KR960013283B1 - 분무 건조된 이부프로펜 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

분무 건조된 이부프로펜
본 발명은 무미(neutral taste)한 분무 건조된 이부프로펜의 치료용 제제에 관한 것으로서, 예를 들면, 저작성 정제 및 신속한 용해성 투여 형태(참조: 미합중국 특허 제4,305,502호, 및 제4,371,516호)로 제형화 될 수 있다. 본 발명은 특히, 가소제가 용해되거나 현탁된, 수중 이부프로펜 및 에틸 셀룰로스 분산액의 분무 건조에 의해 생성되는 무미한 분무 건조된 산제에 관한 것이다. 무미란 산제가 달거나 쓰지도 않은 실질적으로 어떠한 맛도 내지 않음을 의미한다.
진통제 및 해열제로 널리 사용되는 이부프로펜은 고체 형태의 투여형 약제를 통째로 삼키지 못하는 사람들을 위한 저작성 정체로 사용하기에는 맛이 좋지 못하다.
향미제(예: 초콜렛, 바나나, 오렌지, 레몬, 감초, 루트 비어 및 나무딸기)는, 특히 쓴맛의 약제를 제조할 때 사용되어 왔다. 이들 제제는 믿을만한 은폐(masking)성분은 아니다. 민트향은 분필가루 맛(chalkytaste)을 없애는데에 유용할 수 있다. 그러나, 쓴맛은, 이들이 목적하는 향미제의 천연맛을 모방하지 않는 경우, 아주 효과적으로 은폐하기가 매우 어렵다.
또한, 저작성 또는 저작형 정제를 경구투여할 때를 고려하여 입안에서의 감촉을 포함한 기타의 성질을 주목할 필요가 있다.
미합중국 특허 제4,305,502호, 및 제4,371,516호에 기술된 신속한 용해성 투여 형태는 10초 이내에 물에 분해되도록 제조되어 있으므로 입안의 타액중에 신속히 용해된다. 따라서 , 이러한 투여 형태의 사용은 무미하거나 향미제에 의해 은폐될 수 있을 정도로 약한 불쾌한 맛을 갖는 약제에 한정된다, 그러나, 현재까지 쓴맛을 지닌 약제(예: 아세트아미노펜 및 이부프로펜)는 이러한 투여 형태에 사용할 수 없었다.
본 발명에 따라, 저작성 정제 등으로 제형화될 수 있는, 분무 건조된 무미 이부프로펜 치료용 산제가 제공된다. 가소제가 용해되거나 현탁되어 있는 수중 이부프로펜 및 에틸 셀룰로스의 분산액을 분무 건조시켜 산제를 제조한다. 바람직하게는, 분산액중의 이부프로펜을 현탁시키기 위하여소량의 현탁제를 사용한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 고체 형태로 경구 투여하기에 적합한 약제학적 투여 형태가 제공되며, 여기에서 투여 형태는 37℃에서 10초 이내에 물에 의해 분해될 수 있으며, 여기에 혼입되는 약재로서 본 발명의 분무 건조된 무미 이부프로펜 산제가 함유된다.
본 발명에 유용한 이부프로펜은 약제학적 등급의 미분쇄되거나 미립화된 형태이다. 또한, 본 발명에 유용한 에틸 센룰로스는 국제 약전(National Formulary)또는 약제학적 등급의 것들이다.
FMC코포레이션(FMC Corporation Newark, Delaware)에서 시판하는 상품면 AQUACOAT 및 컬로콘 인코포레이티드 (Colorcon Incorporated, West Point, Pennsylvania)에서 시판하는 상표명 SURELEASE가 적합하다.
본 발명에 유용한 가소제에는 디부틸 세바세이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜[예 : 유니온 카바이드 코포레이션(UNION CARBIDE CORP. Danbury , Connecticut)에서 시핀하는 상품명 CARBOWAX 600]이 포함한다. 적합한 가소제는 유니온 캠프 코포레이션(Union Comp Corp., Jacksonville, Florida)에서 시판하는 상품명 UNIFLEX의 디부틸 세바세이트이다.
분무 건조시키기 전에 분산액중에 이부프로펜을 현탁시키기 위한 현탁제는 통상적인 형태의 것(예: 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등)일 수 있다. 무미의 산제중의 이부프로펜의 중량%는 약63내지 77중량%, 바람직하게는 63 내지 73중량%일 수 있으며, 에틸 셀룰로스의 중량%는 약 25내지 40중량%, 바람직하게는 약28내지 40중량%, 보다 바람직하게는 25내지 35중량%이다. 에틸 셀룰로스가 약25중량%인 경우, 산제는 쓴맛이 없이 무미하다. 무미 산제중의 가소제의 중량 %는 약2내지 7중량 %일 수 있다.
분무 건조기는 통상의 실험실용이나 시판형이 사용될 수 있다. 적합한 분무 건조기는 부키 래보러토리스 머스-태크닉 에이지.(Buchi Laboratorismus - Technik AG.),안니드로 캄파니(Anydro Company, Attleboro, Massachusette)및 니로 애터마이저 인코포레이티드(Niro Atomizer Inc., Columbia, Maryland)에서 제조되는 것들이다. 하기 실시예에서 사용되는 분무 건조기는 니로사의 포터블 분무 건조기(Niro Portable Spray Dryer)인 모델 제21231-0001번이다. 작동 조건에는 가변 공기 유입온도, 가변 유출온도, 압축 공기 구동 애터마이저 휠의 가변 공기압 및 가변 공급 속도가 포함된다.
하기 실시예는 본 발명의 분무 건조된 무미 이부프로펜 산제의 제형화 방법을 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예에서, 이부프로펜은 에틸 코포레이션(Ethyl Corporation, Baton Rouge, Louisiana)에서 구입할 수 있으며, 에틸 셀룰로스는 FMC코포레이션에서 시판하는 AQUACOAT 이다. 이는 에톡시 함량이 48.0내지 49.5%인 표준형의 수중 30%고체 분산액이다.
실시예Ⅰ
이 실시예에서, 분무 건조기로 공급되는 혼합물은 하기 물질로 구성된다.
Figure kpo00001
미분된 이부프로펜 약200g을 20메쉬(Tyler)스크린을 통과시켜 선별된 이부프로펜 200g을 준비한다. 탈이온수 1200g을 라이트닌(Lightnin)혼합기가 장착된 스테인레스 스틸 혼합조내에 넣는다. 혼합하면서 폴리비닐피롤리돈 및 이부프로펜 분말을 물에 서서히 가한다. 라이트닌 혼합기가 장착된 다른 스테인레스 스틸 혼합조내에서 디부틸 세바세이트를 30분 동안 상품명 AQUACOAT의 에틸 셀룰로스와 혼합한다. 이어서 , 에틸 셀룰로스- 디부틸 세바세이트 혼합물을 이부프로펜 현탁액에 가하고 30분 동안 혼합한다. 이어서, 분산액을 니로사의 포터블 분무 건조기의 공급 호퍼에 옮긴다.
분무 건조기기 가동이 되는 동안 공기 유출 온도가 약 37내지 39℃이고 분무 속도가 약 32내지 35㎖/분으로 유지되도록 한다.
22%에틸 셀룰로스로 제피된 분무 건조된 산제는 약간 쓴맛을 지닌다. 산제의 함습량은 0.36내지 0.50%이다.
실시예 Ⅱ
이 실시예에서, 분무 건조기로 공급되는 혼합물은 하기 물질로 구성된다.
Figure kpo00002
라이트닌 혼합기가 장착된 혼합조내에 들어있는 수중30% 고체 분산액으로서의 상표명 AQUACOAT의 에틸 셀룰로스 100g에 디부틸 세바세이트 6g을 가한 후, 분생액을 30분 동안 혼합한다. 20메쉬(Tyler)를 통해 미리 선별한 이부프로펜 100g을 미세결정성 셀룰로스가 이미 첨가되어 있는 라이트닌 혼합기가 장착된 다른 혼합조내에 들어었는 탈이온수 494g에 가한다. 이어서,에틸 셀룰로스-디부틸 세바세이트 분산액을 30분 동안 이부프로펜 현탁액과 혼합한다. 미세결정상 셀룰로스를 이부프로펜 현탁액에 가하여 현탁액중의 이부프로펜이 분무 건조기 공급 호포퍼에 침강되지 않도록 한다. 이어서, 분산액을 니로사의 포터블 분무 건조기의 공급 호퍼에 옮긴다. 분무 건조기의 작동조건은 실시예Ⅰ에서와 동일하다.
분부 건조된 산제는 약간 쓴맛을 지니므로 보다 많은 양의 에틸 셀룰로스가 무미 제품의 제조에 필요한다.
실시예Ⅲ
이 실시예에서, 분무 건조기로 공급되는 혼합물은 하기 물질로 구성된다.
Figure kpo00003
라이트닌 혼합기가 장착된 혼합조내에 들어있는 수중30% 고체 분산액으로서의 상표명 AQUACOAT의 에틸 셀룰로스 133.3g에 Citroflex-2 8g을 가한 후, 분산액을 30분 동안 혼합한다. 20메쉬(Tyler)를 통해 미리 선별한 이부프로펜 100g을 미세결정성 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 이미 가해져 혼합된 물 760.8g에 가한다. 에틸 셀룰로스 분산액을 이부프로펜 현탁액에 가한 후, 균질한 현탁액이 형성될 때까지 30분동안 혼합한다. 이어서, 분산액을 니로사의 포터블 분무 건조기의 공급 호퍼에 옮긴다.
분무 건조기가 가동되는 동안 공기 유입 온도가 약80℃이고 공기 유출 온도가 37내지 39℃가 유지되도록 한다. 분무 노즐로의 공급 속도는 약 32내지 35㎖/분이다.
분무 건조된 산제의 함습량은 0.5%이고 무미이다. 수초 후, 입의 후반부에서 약간 쓴 맛이 느껴지므로 약간 더 많은 양의 에틸 셀룰로스가 완전히 만족할만한 제품의 제조에 필요하다.
실시예 Ⅳ
이 실시예는 실시예Ⅲ의 분무 건조된 무미의 이부프로펜 및 하기와 같은 성분을 사용한 신속한 용해성 투여 형태의 제조를 설명한다.
Figure kpo00004
1배치의 상기 현탁액을 제조하는 공정은 두 단계, 즉 젤라틴 기재의 제조 단계 및 약제학적 제제의 첨가 단계로 이루어진다.
젤라틴 기재는 30℃에서 탈이온수에 젤라틴을 가한 후, 젤라틴이 용해될 때까지 혼합하여 제조한다. 이어서, 용액을 25℃로 냉각시키고, 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트, 감미제 및 향미제를 각각 가하여 용해시킨다.
이 실시예에서 사용된 동결건조기는 Virtis 25 SRC모델 동결건조기이다. 신속한 용해성 투여 형태는 트레이(tray)당 10개의 웰을 갖는 열성형된 블리스터(blister)트레이의 각 웰내에 이부프로펜 현탁액 500㎎을 가하여 제조한다. 충전된 트레이를 드라이아이스-메탄올 혼합물을 함유하는 대형 트레이내에 넣는다.
웰내의 현탁액이 동결된 후, 샘플을 -45℃의 저장온도에서 동결건조기 트레이상에 놓는다.
웰내의 탐침에 의해 측정되는 샘플의 온도가 -45℃가 되면, 냉각기를 켜고 동결기를 끈다. 냉각기의 온도가 -40내지 -45℃가 된 후 진공기를 50내지 60밀리토르(millitorr)로 켠다. 이어서,가열기를 켜고 저장온도를 50내지 55℃로 조절한다. 열-건조 주기를 4시간 동안 계속한다. 진공기, 냉각기 및 가열기를 끄고 샘플을 꺼낸다. 각 배치로부터의 웨이퍼(wafer)를 트레이내의 웰로부터 꺼낸다. 이들은 백색으로서 각각 중량이 약165㎎이며, 이중 이부프로펜이 약80㎎이다. 각 배치로부터의 웨이퍼는 혀에 닿았을때 매우 약한 쓴맛과 함께 과일향를 낸다. 37℃에서 물에 넣을 경우, 웨이퍼는 10초내에 분해된다.
실시예 Ⅴ
이 실시예는 실시예Ⅲ의 분무 건조된 무미 이부프로펜 및 하기와 같은 기타 성분들을 사용한 저작성 정제의 제조과정을 기술한다:
Figure kpo00005
실시예Ⅲ의 산제는 이부프로펜 66.4중량% 또는 80㎎을 함유한다. 성분들을 적합한 혼합기내에서 혼합하여 정제로 제형화한다. 정제는 저작시 무미하여 좋은 입안느낌을 준다. 적합한 향미제(예: 민트 향미제)를 정제내에 가하여 맛을 개선시킬 수 있다.

Claims (6)

  1. 분말의 중량을 기준으로 하여 , 이부프로펜 약63내지 77중량%, 에틸 셀룰로스 약 25 내지 40중량% 및 가소제 약2내지 7중량%를 필수적으로 함유하며, 가소제가 용해되거나 현탁되어 있는 수중 이부프로펜 및 에틸 셀룰로스 분산액으로부터 분무 건조된, 분무 건조된 무미 이부프로펜의 치료용 산제.
  2. 제1항에 있어서, 에틸 셀룰로스의 양이 약28내지 40중량%인 산제.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 가소제가 디부틸 세바세이트인 산제.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, 가소제가 트리에틸 시트레이트인 산제.
  5. 약제학적 성분으로서 제11항 내지 4항중의 어느 한 항에서 청구된 분무 건조된 무미 이부프로펜의 치료용 산제를 혼합시킴을 특징으로 하는, 10초 이내에 물에 의해 분해될 수 있는 고체로서의 경구투여용 약제학적 투여 형태.
  6. 약제학적 성분으로서 제1항 내지 4항중의 어느 한 항에서 청구된 분무 건조된 무미 이부프로펜의 치료용 산제를 혼입시킴을 특징으로 하는, 이부프로펜을 함유하는 무미 저작성 고체 정제로서의 경구투여용 약제학적 투여 형태.
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