JPH02243630A - 親水性粉末状テオフィリン成形体および該成形体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は作用物質の速い流体動力学故に、服用直前の、
水への傑出した分散性を有し、かつテオフィリンの苦さ
を広範囲に抑えた、経口用固形テオフィリン成形体の製
造方法に関する。

（従来技術ならびに発明が解決しようとする問題点） テオフィリンならびにその有機塩基を有する水溶性塩は
強力な抗気管支筋鎮痙薬であり、又その管拡張作用によ
って心−循環療法にも広く利用されている。

純テオフィリンの経口投与に際し、作用物質の水への低
溶解性（酸性および中性ｐＨ領域において約０．５％）
に基づく撹拌吸収および生物利用性に長きに渡り問題を
有していることは周知である。

この事実は、上記物質の低治療域を考えるとき、なお−
層重要件を意味する。このためにこれらの問題をテオフ
ィリンの特異な誘導体ないし適切な形成体により克服せ
んとする多くの様々な試みがなされている。

テオフィリンの、有機強塩基（エチレンジアミン、ピペ
ラジン、アルギニン誘導体及びリジン誘導体、コリン、
その他）を有する塩は、大力非常によい水溶性であるが
、この水溶液はただ注射溶液としてのみ有意に使用し得
、胃酸環境における経口的服用に際して上述の生物利用
性の問題から上記作用物質の空洞化及び沈殿現象をもた
らす。

その他、これらのテオフィリンアルカリ性ｍ４体は粘膜
刺激を有する。

他の溶液沈積物はテオフィリンと有機錯体或は溶媒との
結合体であり、例えば７−オキシプロピル−キサンチン
−誘導体、０−カルバモイルフェノキシ酢酸、ベンジル
アルコール等がある（例えば西独特許公開第２４３４３
３５号、ヘルヴイヒ（Ｈｅｌｗｉｇ）著、モダンアルツ
ナイミッテル（Ｍｏｄｅｒｎｅ八ｒｚｎｅｉへｉｔｔｅ
＋）、ヴイッセンシャフトリッヒエフェアラークスゲゼ
ルシャフト（ＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅＶｅ
ｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ　ｔ）刊　シュトッ
トガルト（Ｓｔｕｔｇａｒｔ）、第５版（１９８０年）
　、Ｄ、Ｓ、ジタール（Ｓｉｔａｒ）　、Ｊ、Ｈ，ナト
ー（Ｎａｄｅａｕ）、Ｊ、Ｒ，ルエデイ−（Ｒｕｅｄｙ
）著、Ｃｕｒ、Ｔｈｅｒ、Ｒｅｓ、　　２１巻２３３頁
（１９７７年）参照）。この種の多くの調剤は用いられ
る助材をも作用物質とみなさねばならず、そのため厳密
な意味において本来の作用物質（テオフィリン）以外の
、たびたびたんに調整的に或は増量的にも用い得る併用
物が問題となる。

さらに、市場に出ている調剤は水性／アルコール性テオ
フィリン溶性であり、そのアルコール含有故に問題が生
じ、乳幼児に対する取扱いとして不適切である。

さらにテオフィリンの化学的修飾にも可能性がある。テ
オフィリン分子の７位において置換により、場合によっ
ては例えばヒドロキシエチルテオフィリン、ヒドロキシ
プロピルテオフィリン及びジヒドロキシプロピルテオフ
ィリンのような非常に優れた水溶性かつほぼ中性の反応
誘導体をもたらす。ただし、これらの誘導体はテオフィ
リンに比べて効能は小さく、また中枢興奮性発汗剤とし
ての作用は弱いが。

（発明の目的） 従って本発明の課題はこれらの欠点を克服するテオフィ
リン成形体を製造することである。

（発明の構成） この課題は ａ）５〜１５、ことに８〜１２重量％のテオフィリン、 ｂ）１５〜３０、ことに２０〜２５重量％のレシチン・ ｃ）４５〜８０．ことに５５〜７０重量％の糖、ｄ）Ｏ
〜５、ことに１〜３重量％の流剤およびｅ）Ｏ〜３０、
ことに０．１〜５重量％のその他の添加剤 より成る親水性粉末状テオフィリン成形体ならびに７０
〜１００℃、ことに８０〜８５℃にて上記糖をテオフィ
リン水溶液に溶解せしめ、次いでレシチンおよび場合に
よっては染料、味覚成分、安定化剤および／或はその他
の添加剤を上記溶液に分散かつ場合によっては溶解せし
め、その熱い溶液を飛散乾燥させ、その乾燥した粉末を
ふるいにかけ及び場合によっては１種類の流剤と混和し
及び生成した混合物を場合によっては集塊せしめること
による、上記成形体の製造方法により解決することが見
い出された。

糖としてはサッカロースが好ましいが、原則的にはあら
ゆる種類の糖が挙げられる。

流剤或は液性改善剤としては多孔性のシリカゲルが好ま
しい。が他に、例えば澱粉、マルトデキストリン及びポ
リビニルピロリドンも使用し得る。

他の添加剤としては例えば食品着色料、味覚成分、例工
ばα−トコフェロール或はアスコルビルパルミタートの
ような、酸化防止安定化剤、増量剤および上記添加剤と
して第一に再度、糖を挙げられる。

本発明のことに好ましい実施形に際して、実質的に糖お
よび精製された大豆レシチンから成る親水性マトリック
スにて、テオフィリンを飛散乾燥させることが重要問題
である。ここで得られる乾燥粉末は約１０％のテオフィ
リンを含有する。

この乾燥粉末を水或はミルク、ジュース、茶などのよう
な液体に添加撹拌して作用物質を２０ｇ　／　ｌ！まで
含有する分散体を容易に形成せしめる。

該分散体は、飽和限度を優に越えた濃度を有しているが
、驚くべきことに３０分以上の十分に長い時間において
作用物質を分離しない。

副治療量を用いて、身元のしっかりした健常人に対して
行った試験において、本発明により調製したテオフィリ
ンは上記文献の急速放出形のそれと同様なプラズマ浸閂
動力学を示したが、冒頭に述べた欠点は有しなかった。

ことに驚くべきことに、今まで知られた調製法そのもの
に付随していたテオフィリンのあの刺すような苦味は、
本発明の形成法において何ら味覚改善剤を用いることな
く著明に消えてしまった。このことは誠に本質的利点で
ある。種々の風味は少量の芳香剤を添加することによっ
て得られ得る。

その上、上記混合物は無アルコールであり、従って幼児
にも適する。

このような特徴の組合せから、今までこのような形に具
現され得なかった１つの属性が生じる。

上記作用物質の吸収性は次のように調べられた。

すなわち７人の身元のしっかりした健常人にそれぞれテ
オフィリン１００ｎｖに相当する乾燥粉末１０７３ｔｒ
ｇを経口投与し、得られた血漿像を分析して、動力学的
調査を行った。

上記粉末が、水性液体における撹拌に際して外部に飛び
出すことを避けるために、それを凝集し密にすることは
合目的性であり得る。これは、例えば上記粉末をして２
つのローラ間を通させることによって成し得る。これに
より薄い殻、すなわち極く破壊し易いロールシートを成
形し、ふるいにかけて凝集し密になった粉末を得る。凝
集化するには他に、例えば揺動する粉末に極くわずかの
水をかけて成すことも可能である（例えば流動床におい
て）。

（実施例） 実施例１ ８０〜８５℃の水３０００ｇにテオフィリン９０ｇを溶
解せしめた水溶液に４０５ｇのサッカロースを撹拌下に
添加する。溶液生成後、４０５ｇのメグレツィチンの（
イン川沿岸バツサーブルグのメダル社製大豆レシチン調
合剤）を一部ずつ添加し、能率のよいホモジナイザー（
ウルトラトウラックス）を用いて分散する。レシチン換
算で１重量％のα−トコフェロールを同様に添加分散す
る。上記工程中は温度を８０〜８５℃に維持する。この
熱い懸濁液を飛散乾燥せしめ、得た乾燥粉末を７１０μ
ｍのます目を有するふるいによりより分ける。および液
性改善のために１８ｇのデグサ社製エロージル（Ａｅｒ
ｏｓｉｌ）　２００を添加混合する。

得られた粉末は以下の組成を有する、淡色で、流動性を
有しない粉末であった。

テオフィリン：９．８％ メグレツイチン：４４．１％ サッカロース：４４．１％ エロージル２００：２％ 手続補正書 平成１年１１月１０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ａ）テオフィリン５〜１５重量％、ｂ）レシチン１５〜
   ３０重量％、ｃ）糖４５〜８０重量％、ｄ）液剤０〜５
   重量％およびｅ）その他の添加剤０〜３０重量％より成
   る親水性粉末状テオフィリン成形体。 ２、請求項１による親水性粉末状テオフィリン成形体の
   製造方法において、ａ）テオフィリン水溶液に上記糖を
   ７０〜１００℃にて溶解せしめ、次いでレシチンおよび
   場合によっては染料、味覚成分、安定化剤および／或は
   その他の添加剤を上記溶液に分散かつ場合によっては溶
   解せしめ、ｂ）熱い該溶液を飛散乾燥させ、ｃ）乾燥し
   た粉末をふるいにかけ及び場合によってはｄ）１種類の
   流剤と混和しおよびｅ）場合によっては、生成混合物を
   集塊せしめることを特徴とする方法。