DE1492203A1 - Verfahren zur Herstellung von stabilen Loesungen des Theophyllins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von stabilen Lösungen des heophyllins Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabiler Lösungen des Theophyllins mit Hilfe von Papaverinhydrochlorid.
• Theophyllin ist im Wasser nur schwer löslich, in 200 mol wasser lösen sich bei 20 OC nur 1000 mg. Die Möglichkeiten seiner therapeutischen Anwendung werden dadurch stark beeinträchtigt.
• Es war daher bereits vorgeschlagen worden, die Löslichkeit des Theophyllins durch Einführung von Hydroxyalkylgruppen zu verbessern, so wurde z.B. das 7-N-Hydroxyäthyltheophyllin und das 7--Dihydroxypropyltheophyllin hergestellt. Als nachteilig muß hierbei jedoch angesehen werden, daß dadurch auch die pharmakologische Wirksamkeit des Theophyllins geändert wird, insbesondere sind alle Derivate schwächer wirksam als Theophyllin.
• Es war ferner bekannt, wässrige Lösungen von Theophyllin mit Hilfe von Lösungsvermittlern herzustellen, insbesondere wurden hierfür organische Basen, so z.B. Äthylendiamin, Diäthanolamin oder Methylglucamin verwendet.
• Bekannterweise reagieren jedoch solche Lösungen stark alkalisch, was insbesondere bei intraperitonealer Applikation von Nachteil ist. Außerdem sind solche Lösungen schon im neutralen Bereich nicht mehr beständig, so daß bei peroraler Applikation durch die Salzs@ure des Magens das Theophyllin wieaer ausgefällt wir@, wodurch die Resorption des Theophyllins wesentlich herabgesetzt wird.
• Es wurde nun festgeste lt, da# sich stabile Lösungen von Theophyllin, die die erw@hnten Nachteile nicht aufweisen, durch Ve@@endung von Paraverinhydrochlorid als LösunN;sverrittler herste len lassen. @ie Läsungen haben zusätzlich noch die @igenschaft, mehr Theophyllin zu lösen, als den äquimolaren Mengen Papaverinhydrochlorid-Theophyllin entspricht.
• Die nach dem erfindungsgemä#en Verfakren hergeste@lten Lösungen von Theophyllin re gieren sauer und sind überr@schenderweise in eine : pH-Bereich unterhalb von 6 stabil. bine üblicherweise zu erwartende Ausfällung von Theophyllin, wel@hes in szurer Lösung un@@@lich ist, tritt in Anwesenheit von Papaverinhydrochlorid in diesen pli-Bereich nicht ein, so daß eine gute resorption @ew@hrleistet ist und auch die intrapentoneale Applikation keine Schwieri@@eiten bereitet. jies ist besonders deshalb überraschend, da man aus Literaturangabe@ schlie#en mu@te, daß sich Papaverinhydrochlorid as Lösungsvermittler für Theophyllin nicht eignet. So berichten W. Awe und L. Reinecke (Pharm.
• Zeitung 100, 740 (1955)) über die "Incompati@itüt" von Theo hyllin-Papaverinhydrochlorid.
• Während z.B. zur Aufläsung von 10 rç r ; c;:, in @@. 200 r: lasser bei 20 °C nötig sind, benötigt man zur Auflösung derselben @enge von Theo@hyllin nur 7,5 1 Wasser, we ?men ce Theophyllin loch 2000 mg Papaverinhydrochlorid zuetzt. In einer @ol@hen Lösum@liegt Theophyllin und Papaverinh drochlorid in stwa @ uinolaren Mengen vor.
• Die nachfolgende Tabelle gibt die zur Lösung von 1000 mg Theophyllin benötigte Menge Wasser bei 20 0C in Abhängigkeit von der zugesetzten Menge an Papaverinhydrochlorid an.
• Theophyllin Paypaverinhydrochlorid löslich in ml H2O/20 °C.
• 1000 mg - - - ca. 200 1000 mg 500 mg 110 1000 mg 1000 mg 75 1000 mg 1500 mg 30 1000 mg 2000 mg 7,5 Gegenüber den bekannten Lösungen von Theophyllin weisen die erfindungsgemäß hergestellten Lösungen außerdem noch den Vorteil auf, daß die lösungsvermittelnde Komponente selbst ein wertvolles Therapeutikum darstellt. Außerdem ist es erstmalig möglich, wasserlösliche therapeutisch wirksame Kombinationen von Theophyllin, Papaverinhydrochlorid und solchen Wirkstoffen herzustellen, die nur in saurem pH-Bereich löslich sind, z.3. N-Cyclohexyl - N-Methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-~ oniumchlorid.
• Die erfindungsgemäß hergestellten Lösungen sind von hohem therapeutischen Wert, besonders bei der Behandlung von Coronarinsuffizienz, Angina pectoris und Bronchialasthma.
• Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur nähen Erläuterung.
• Beispiel 1 Ein Teil Theophyllin wird in einer Lösung von 1 Teil Papaverinhydrochlorid in 98 Teilen Wasser bei ca. 50 0C gelöet. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden in dieser Lösung 0,5 Teile Cyolaiat und 0t05 Teile Saccharin-Natrium, 0,1 Teil Sorbinsäure und 0,1 Teil Aromastoff zur Geschmacksverbesserung und Konservierung gelöst. Eine solche Lösung ist praktisch unbegrenzt haltbar und zeigt einen pH-Wert von 3,6.
• Beispiel 2 Ein Teil Theophyllin wird in einer Lösung von 1,5 Teilen Papaverinhydrochlorid in 30 Teilen Wasser bei 50 0C gelöst. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden in dieser Lösung 0,5 Teile Cyclamat und 0,05 Teile Saccharin-Natrium, 0,1 Teil Sorbinsäure und 0,1 Teil Aromastoff zur Geschmacksverbesserung und Konservierung gelöst. Auch diese Lösung ist praktisch unbegrenzt haltbar und zeight einen pH-Wett von 3,2.
• Beispiel 3 Ein Teil Theophyllin wird in einer Lösung von 1 Teil Papaverinhydrochlorid in 98 Teilen Wasser bei ca. 50 cc gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,05 Teile N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl) -@@oniumchlorid und kühlt nach dessen Lösung auf Zimmertemperatur ab.
• In diese Lösung gibt man 0,5 Teile Cyclamat und 0,05 Teile Saccharin-Natrium, 0,1 Teil Sorbinsäure und 0,1 Teil Aromastoff sur Geschmacksverbesserung und Konservierung. Die Lösung ist praktisch unbegrenzt haltbar und zeigt einen pH-Wert von 3,6.

Claims (2)

1. Patentansprüche 1.) Verfahren zur Herstellun einer neuen stabile: @@ssrigen Lösung von Theophyllin, dadurch gekennzeichnet, faß als Lösungsvermittler Papaverinhydrochlorid verwe@@et wird.
2. 2.) Verfahren gemä@ @nspruch 1, dadurch gekennzeic@net, da# Theophzllin und Papaverinhydroc@lorid in äqu@olarer Menge in Wasser gelöst wird.