KR20080098818A - 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제 및 이의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 안정한 서상화된 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제의 제조방법을 이용하여, 의약품의 제조에 일반적으로 사용되고 있는 혼합기 등 통상의 기구 및 장치를 이용하고 제조할 수 있고, 젤란검을 점증제로 사용함으로써, 현탁 안정성을 향상시켜 시간이 경과하여도 상분리 또는 침전 등의 문제를 일으키지 않으면서, 시판제제와 비교하여 우수한 용출패턴을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 종래기술에 비하여 보다 안전하고 간편하면서도 경제성이 우수한 현탁액 제제로, 안정하고 서상화된 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.

메게스트롤 아세테이트, 현탁액 제제, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 젤란검

Description

메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제 및 이의 제조방법{Suspension formulation containing megestrol acetate and preparation method thereof}

도 1은 본 발명의 실시예 1의 현탁액 제제의 현탁 안정성을 나타내고,

도 2는 본 발명의 실시예 2의 현탁액 제제의 현탁 안정성을 나타내고,

도 3은 본 발명의 실시예 3의 현탁액 제제의 현탁 안정성을 나타내고,

도 4는 본 발명의 실시예 4의 현탁액 제제의 현탁 안정성을 나타내고,

도 5는 본 발명의 현탁액 제제와 시판제제의 현탁 안정성 비교를 나타내며,

도 6은 본 발명의 범위를 벗어나도록 제조된 현탁액 제제의 현탁 안정성을 나타낸다.

본 발명은 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

액체 제형 예를 들어, 용액, 현탁액 및 시럽 등은 약물을 대상자에게 전달하는 중요한 방법이다. 이러한 제형은 고체 제형을 삼키는 것이 어려운 일부 환자에게 투여하는데 용이함을 제공하고, 투여되는 약물의 맛 또는 질감을 개선시켜 특정 환자군에서의 수용을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 또한 액체 제형의 잇점은 투여량의 계량을 연속적으로 가변시킬 수 있고, 무한한 투여량 유연성을 제공한다는 것이다.

특히, 현탁액은 더욱 유리한 액체 제형으로, 용액에서 화학적으로 불안정한 일부 활성물질은 현탁시에 안정해진다. 또한, 일부 활성물질은 용액 상태에서 불쾌한 맛을 지니나, 비용해된 입자의 현탁시에는 풍미가 좋아진다. 현탁액은 현탁되는 매질 또는 비히클로 이루어진 외부층에는 필수적으로 불용성이지만 외부층 전체에 균일하게 분산된 미립자 물질로 구성된 내부(현탁된)층을 지니는 특이한 종류의 분산제이다.

서상화된 현탁액은 별개의 입자들이 함께 망상구조를 이루는 미립자 물질의 느슨한 집합상(서상)를 지닌다. 안정한 서상으로 정의된 서상(floccule)은 일반적으로 망상구조 내에 갇힌(entrapped) 액체매질 또는 비히클을 함유하며, 약한 집합체 내에서 함께 덩어리가 되는 경향이 있다. 서상화된 현탁액은 정지 상태에서 케이크화되지 않고 교반에 의하여 용이하게 분산된다. 서상화된 현탁액 제제는 탈서상화 또는 응집화에 견딤으로써 가능한 케이크화에 견딜 수 있는 안정한 서상을 제 공하기 위하여 계면활성제, 습윤제 및 보호콜로이드/현탁화제의 조절이 일반적으로 필요하다. 본 발명의 활성성분인 메게스트롤 아세테이트는 물에 쉽게 습윤되지 않는 물질로 현탁액 제제로 이용하는 것이 바람직하다.

메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)는 17-알파-아실옥시-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온으로, 항종양제로 이용되고 있는 활성물질이고, 브리스톨-마이어스 스퀴브사에 의해 상표명 메게이스(Megace)로 유통되고 있다. 상기 메게스트롤 아세테이트는 라브리(Labrie)의 미국 등록특허 제4,656,885호에 항-안드로겐과 함께 황체호르몬을 투여함을 특징으로 하는 여성 유방암의 치료에 대한 결합요법이 개시되어 있다. 특히, 여기에는 항-안드로겐이 통상적인 약학적 부형제(예를 들어, 스프레이 건조된 유당 및 스테아린산 마그네슘)와 함께 경구투여용 정제 또는 캡슐제로 제형화된다는 것이 개시되어 있다. 또한, 미국 등록특허 제4,760,053호에는 메게스트롤 아세테이트의 사용을 포함하는 결합 치료요법에 의한 성스테로이드(sex steroid) 관련 종양의 치료에 관하여 보고되어 있다. 그러나 여기에는 치료를 위한 약학적 제제의 형태 또는 조성은 기재되어 있지 않다.

또한, 라브리의 미국 등록특허 제4,775,661호에는 메게스트롤 아세테이트가 적합한 스테로이드성 항-안드로겐(antiandrogens)으로써 개시되어 있는 여성 유방암을 치료하기 위한 결합요법에 관하여 보고되어 있다. 더구나 활성물질로서 메게스트롤 아세테이트는 폴리에틸렌글리콜과 같은 결합제와 혼합될 수 있고 미감증가 물질을 정제 또는 당의정 핵 내에 함유할 수 있다는 것이 공개되어 있다.

로엔(J.H.Von Roenn) 등에 의한 문헌(Annals. of Internal Medicine, 109, 840-841, 1988)에는 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염에 관련된 악성종양의 치료를 위한 메게스트롤 아세테이트의 용도가 기재되어 있다. 그러나 제제의 형태 또는 조성은 보고되어 있지 않다.

대한민국 등록특허 제10-0211192호에는 폴리소르베이트 및 폴리에틸렌글리콜과 배합된 미분화된 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 안정한 서상화된 수종 현탁제를 형성하는 경구용 약학적 조성물의 제조하는 방법이 공지되어 있다. 그러나, 상기와 같은 종래의 같은 종래의 현탁액 제제는 용출시험 과정 중 응집현상이 발생하여 메게스트롤 아세테이트의 방출 속도가 느려지는 문제점이 있으며, 특히 장시간 보관할 경우 상분리가 발생되는데, 특히 원심분리(3000 분당회전, 1 분) 조건에서 뚜렷한 상분리가 발생하는 등의 문제점이 있었다.

이에, 본 발명자들은 안정한 서상화된 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제를 제조하기 위해 연구하던 중, 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하고 더욱 간단한 방법으로 현탁액 제제를 얻을 수 있는 방법을 발견함으로써, 상분리가 없는 안정한 서상화된 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제를 제조하는데 성공하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제를 제공하는 데 있다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 미분화된 메게스트롤 아세테이트와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 물에 용해시켜 현탁화된 용액을 얻는 단계(단계 1); 점증제인 젤란검과 완충제, 감미제 및 보존제를 혼합하고 물에 용해시켜 용액을 얻는 단계(단계 2); 및 상기 단계 1 및 단계 2에서 얻은 두 용액 혼합하고, 착향제를 첨가하여 현탁액 제제를 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제의 제조방법을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 현탁액 제제의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 하기 화학식 1로 표시되는 미분화된 메게스트롤 아세테이트와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 물에 용해시켜 현탁화된 용액을 얻는 단계이다.

상기 화학식 1의 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)는 17-알파-아실옥시-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온으로, 항종양제로 이용되고 있는 약제이다. 메게스트롤 아세테이트는 라브리(Labrie)의 미국 등록특허 제4,656,885호에 항-안드로겐과 함께 황체호르몬을 투여함을 특징으로 하는 여성 유방암의 치료에 대한 결합요법이 개시되어 있다. 특히, 여기에는 항-안드로겐이 통상적인 약학적 부형제(예를 들어, 스프레이 건조된 유당 및 마그네슘 스테아레이트)와 함께 경구투여용 정제 또는 캡슐제로 제형화된다는 것이 개시되어 있다. 또한, 미국 등록특허 제4,760,053호에는 메게스트롤 아세테이트의 사용을 포함하는 결합 치료요법에 의한 성스테로이드(sex steroid) 관련 종양의 치료에 관하여 보고되어 있다. 그러나 치료에 사용된 약학적 제제의 형태 또는 조성은 기재되어 있지 않다.

상기 마크로골 15 히드록시스테아레이트(상품명; Solutol HS15, BASF)는 비이온성 계면활성제로, 본 발명에서는 현탁화제 및 소포제로써의 두 가지 역할을 모두 수행한다. 일반적으로는 점증제 또는 현탁화제를 이용하는 제조과정에서 발생하는 기포를 제거하기 위해 소포제를 사용하고 있으나, 본 발명에서는 흔히 쓰이는 폴리소르베이트 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 별도의 소포제를 사용하지 않고도 제조할 수 있으며, 이로 인하여 진공을 이용한 기포 제거 공정 또한 필요로 하지 않는 장점을 갖는다. 그러면서도 본 발명은 현탁액 제제의 문제점으로 지적되는 시간 경과시의 상분리가 없다는 이점도 함께 나타낼 수 있다.

상기 단계 1의 마크로골 15 히드록시스테아레이트의 양은 0.1 내지 1.0 중량%/용적 농도인 것이 바람직한데, 상기 마크로골 15 히드록시스테아레이트의 양이 0.1 중량%/용적 미만인 경우, 현탁 안정성이 떨어져 상분리 또는 침전 발생의 문제가 있고, 1.0 중량%/용적을 초과하는 경우, 과량의 계면활성제에 따른 떫은맛이 나는 문제가 있다. 또한, 상기 단계 1의 메게스트롤 아세테이트의 양은 치료에 적합한 양을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 현탁액 제제의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 점증제인 젤란검과 완충제, 감미제 및 보존제를 혼합하고 물에 용해시켜 용액을 얻는 단계이다.

상기 점증제로는 약학적 첨가물로 일반적으로 이용되는 잔탄검 대신에 점도 및 맛을 향상시키기 위하여 젤란검(상품명; Gellan gum LT100, CPKelco)을 사용한 것이 바람직하다. 일반적으로 잔탄검을 현탁액 제제 조제에 이용하는 경우 점도가 증가하여 현탁화 할 수 있으나 기포를 발생시키는 문제가 있다. 잔탄검은 기포 발생의 원인물질로, 발생된 기포는 조제 과정 중 최종 표선 조절을 어렵게 한다. 따 라서 발생된 거품을 제거하기 위해 별도의 소포제를 사용하는 것이 필수적이다. 또한, 잔탄검 이용시 용출과정 중 잔탄검이 응집되어 현탁액의 용출율을 방해함으로써, 경구 투여시에 체내흡수율을 저해시키는 단점이 있다. 그러나 본 발명에서 사용하는 젤란검은 일반적으로 식품의 점착성 및 점도를 증가시키고 현탁 안정성을 증진하며 식품의 물성 및 촉감을 향상시키기 위해 이용되는 식품첨가물이다. 따라서, 본 발명은 현탁 안정성을 향상시키기 위하여 젤란검을 사용하므로, 제조된 현탁액 제제의 상분리 또는 침전이 억제될 뿐만 아니라 기포가 발생하지 않으므로 별도의 소포제를 필요로하지 않는다.

상기 단계 2의 젤란검의 양은 0.4 내지 0.7 중량%/용적 농도인 것이 바람직한데, 상기 젤란검의 양이 0.4 중량%/용적 미만인 경우, 현탁 안정성 저해, 상분리 및 침전 발생의 문제가 있고, 0.7 중량%/용적을 초과하는 경우, 과도한 점도 증가에 따라 젤리가 형성되는 문제가 있다.

상기 완충제는 pH 지수를 조절하기 위하여 첨가하는 화학물질로, 락트산, 구연산 및 아세트산 또는 그들의 나트륨염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있고, 구연산 및 구연산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 완충제를 이에 한정하는 것은 아니다.

상기 감미제는 경구 투여용 약학적 제제에서 맛이 나쁠 경우 그 맛을 좋게 하기위하여 쓰는 물질로, 유당, 백당, 솔비톨, 과당, 포도당 등을 사용할 수 있고, 백당을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 감미제를 이에 한정하는 것은 아니다.

상기 보존제는 약학적 제제를 오래 보존하기 위하여 첨가하는 물질로, 해롭지 않아야 하고 치료효과를 변화시키지 않으며 약학적 제제의 품질을 평가하는 시험에 지장을 주어서는 안된다는 조건을 만족하여야 한다. 상기 보존제로는 안식향산나트륨, 실리산칼륨, 프로피온산나트륨, 프로피온산캄슘, 파라옥시안식향산메틸 등을 사용할 수 있고, 안식향산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 보존제를 이에 한정하는 것은 아니다.

본 발명에 따른 현탁액 제제의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 단계 1 및 단계 2에서 얻은 두 용액 혼합하고, 착향제를 첨가하여 현탁액 제제를 얻는 단계이다. 상기 단계 1에서 얻은 메게스트롤 아세테이트 용액과 단계 2에서 얻은 젤란검과 완충제, 감미제 및 보존제를 혼합하여 얻은 용액을 서로 혼합한 다음, 여기에 착향제를 첨가 혼합하여 본 발명의 안정한 서상화된 현탁액 제제를 얻을 수 있다.

상기 착향제는 약학적 제제에 향을 더하여 불쾌감을 상쇄시키는 물질로, 후르츠향, 오렌지향, 레몬향, 라임향 등을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되는 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제를 제공한다.

본 발명의 제조방법에 의해 제조되는 현탁액 제제는 물을 용매로 사용하여 이루어진 수성 현탁액으로, 안정한 서상화된 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제이다. 상기 현탁액은 액체 속에 고체의 미립자가 분산되어 있는 액체 제 형을 말한다. 이때, 본 발명의 현탁액 제제는 상기 제조방법에 의해 0.4 내지 0.7 중량%/용적 농도의 젤란검, 0.1 내지 1.0 중량%/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 미분화된 메게스트롤 아세테이트를 함유한다.

본 발명에 따른 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제는 종래기술과 비교하여 하기와 같은 장점을 갖는다.

첫째, 종래의 기술에 비하여 보다 안전하고 간편하면서도 경제성이 우수하다.

둘째, 의약품의 제조에 일반적으로 사용되고 있는 혼합기 등 통상의 기구 및 장치를 사용한다.

셋째, 점증제로 사용된 젤란검이 현탁 안정성을 향상시켜 시간이 경과하여도 상분리 또는 침전 등의 문제를 일으키지 않는다.

넷째, 시판제제인 메게이스 현탁액과 비교하여 우수한 용출패턴을 나타낸다.

또한, 본 발명의 현탁액 제제는 경구투여시 시판제제와 비교하여 입안에서의 잔류감이 거의 나타나지 않을 뿐 아니라, 점도가 높아 소분(小分)과정 또는 1회 복용 포장에 잔류물이 남아 정확한 용량 투여가 어려운 시판제제와는 달리, 점도가 낮아 계량 소분과정에서 손실을 최소화할 수 있으며 정확한 용량 투여가 가능하다.

본 발명의 안정한 서상화된 현탁액 제제는 도 1의 외관 사진에 나타난 바와 같이, 시판제제와 비교하여 상분리 또는 침전이 없이 현탁 안정성이 우수함을 알 수 있다. 또한, 0.5% 라우릴황산나트륨 용액에서의 용출시험을 수행한 결과, 젤란 검의 사용량에 비례하여 현탁액 제제의 점도가 증가하고, 용출률은 용출시험법 테스트 1에서 점도가 다른 실시예 1 내지 4 모두 85% 이상으로 나타나, 시판제제와 비교하여 우수함을 확인할 수 있었다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 현탁액 제제는 젤란검을 점증제로 사용함으로써, 현탁 안정성을 향상시켜 시간이 경과하여도 상분리 또는 침전 등의 문제를 일으키지 않으면서, 시판제제인 메게이스 현탁액과 비교하여 우수한 용출패턴을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 종래기술에 비하여 보다 안전하고 간편하면서도 경제성이 우수한 현탁액 제제로, 안정하고 서상화된 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.

상기 제제는 필요에 따라서 본 발명의 현탁액 이외에 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 또는 글리신)을 함유할 수 있으며, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등혼합물 또는 흡수제, 착색제, 보존제 및 감미제를 더 함유할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1~4> 본 발명에 따른 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제 제의 제조

하기 표 1과 같은 구성성분 및 구성비율(중량비)을 사용하여 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제를 제조하였다. 물에 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 첨가하고 가온 용해한 후, 여기에 미분화된 메게스트롤 아세테이트를 첨가하여 균질하게 현탁시켰다. 또한, 90 ℃로 가온한 물에 젤란검을 분산시킨 다음, 구연산, 구연산나트륨, 안식향산나트륨 및 백당을 첨가하여 용해시켰다. 이렇게 제조된 상기 두 용액을 60 ℃에서 균질하게 혼합하고, 40 ℃까지 냉각한 후, 착향제를 첨가하고 혼합하여 현탁액 제제를 얻었다. 제조 후 얻은 현탁액 제제의 점도를 표 1에 함께 나타내었다. 또한, 실시예 1 내지 실시예 4의 각각의 외관사진을 도 1 내지 도 4에 나타내었으며, 실시예 1과 시판제제인 메게스트롤 현탁액(대원제약)의 현탁 안정성 비교한 외관사진을 도 5에 나타내었다.

원료	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
마크로골 15 히드록시스테아레이트	0.50	0.50	0.50	0.10
메게스트롤 아세테이트	4.00	4.00	4.00	4.0
물	15.70	15.70	15.70	16.10
구연산	0.17	0.17	0.17	0.17
구연산나트륨	0.01	0.01	0.01	0.01
안식향산나트륨	0.20	0.20	0.20	0.20
물	74.28	74.27	74.25	74.28
젤란검(LT100)	0.04	0.05	0.07	0.04
백당	5.00	5.00	5.00	5.00
레몬 라임 후레바	0.10	0.10	0.10	0.10
합계	100.0	100.0	100.0	100.0
점도(cp)	37.1	86.4	827.6	32.8

실시예 1 내지 4의 현탁액 제제는 젤란점의 사용량에 따라 점도의 차이는 있었으나 모두 유사한 용출 패턴을 나타내었고, 도 1 내지 도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 4의 현탁액 제제는 상분리 또는 침전이 나타나지 않았다. 도 5에 나타난 바와 같이, 시판제제(오른쪽)는 뚜렷한 상분리가 관찰되는 반면, 본 발명의 실시예 1의 현탁액 제제(왼쪽)는 시판제제에 비해 상분리 없이 현탁 안정성이 뛰어남을 확인할 수 있다.

<비교예 1~3> 본 발명의 범위를 벗어나는 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제의 제조

하기 표 2와 같은 구성성분 및 구성비율(중량비)을 사용하여 실시예 1 내지 3과 동일한 방법으로 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제를 얻었다. 제조 후 얻은 현탁액 제제의 점도를 표 2에 함께 나타내었다.

원료	비교예 1	비교예 2	비교예 3
마크로골 15 히드록시스테아레이트	2.00	1.00	1.00
메게스트롤 아세테이트	4.00	4.00	4.00
물	15.20	15.20	15.20
구연산	0.17	0.17	0.17
구연산나트륨	0.01	0.01	0.01
안식향산나트륨	0.20	0.20	0.20
물	74.28	74.24	74.29
젤란검(LT100)	0.04	0.08	0.03
백당	5.00	5.00	5.00
레몬 라임 후레바	0.10	0.10	0.10
합계	100.0	100.0	100.0
순도(cp)	-	1012.9	22.1

본 발명의 범위보다 계면활성제가 많이 사용된 비교예 1의 제제의 경우 떫은맛이 발생했으며, 젤란검이 많이 사용된 비교예 2의 제제는 점도가 높아져 젤리를 형성하였다. 또한, 본 발명의 범위보다 젤란검이 적게 사용된 비교예 3의 제제는 도 6에 나타난 바와 같이, 현탁 안정성이 저해되어 상분리 및 침전이 관찰되었다.

<실험예 1> 0.5% 라우릴황산나트륨 용액에서의 용출시험

0.5% 라우릴황산나트륨 용액(900 ml)을 사용하여 미국약전 2법(패들법)을 이용하여 25 분당회전(revolution per minute, rpm) 속도로, 30분간 용출시험을 실시하였다. 미국약전 메게스트롤 현탁액 용출시험법 테스트 1, 2 및 3에 따라 시험하였다. 이때 사용된 시판제제는 메게이스 현탁액(보령제약) 및 메게스트롤 현탁액(대원제약)이다. 용출시험 결과는 현탁액 제제의 점도와 함께 표 3 내지 표 5에 나타내었다.

테스트 1. 메게스트롤 160 mg을 취하여 용출액에 투입하고 시험	점도 (cp)	10 분 경과시	20 분 경과시	30 분 경과시
보령제약	219.7	34	53	68
대원제약	496.8	22	44	50
실시예 1	37.1	92	94	96
실시예 2	86.4	89	93	97
실시예 3	827.6	87	92	95
실시예 4	32.8	93	94	97

테스트 2. 메게스트롤 현탁액 10 ml를 패들 작동과 동시에 투입하여 시험	점도 (cp)	10 분 경과시	20 분 경과시	30 분 경과시
보령제약	219.7	45	68	82
대원제약	496.8	36	57	78
실시예 1	37.1	94	96	96
실시예 2	86.4	92	96	97
실시예 3	827.6	91	94	95
실시예 4	32.8	94	94	97

테스트 3. 메게스트롤 현탁액 10 ml를 패들 작동과 동시에 10~15초간 투입하여 시험	점도 (cp)	10 분 경과시	20 분 경과시	30 분 경과시
보령제약	219.7	71	87	91
대원제약	496.8	68	84	88
실시예 1	37.1	95	96	97
실시예 2	86.4	94	94	96
실시예 3	827.6	93	94	97
실시예 4	32.8	96	95	97

본 발명의 실시예 1 내지 4의 제조된 현탁액 제제의 경우 젤란검의 사용량이 비례하여 점도는 증가되었으나, 대체로 본 발명의 현탁액 제제의 점도는 시판제제의 경우보다 낮다. 또한, 실시예 3의 경우 시판제제보다 점도는 높게 나타났다. 그러나, 용출시험 결과, 점도가 가장 높아 용출시험에 불리할 것으로 예상되는 실시예 3은 시판제제보다도 점도가 높았음에도 불구하고, 용출율은 테스트 1에서도 85% 이상으로 우수한 결과를 나타냈다. 또한, 실시예 1 내지 4 모두 테스트 2 및 3에서 90% 이상의 우수한 용출율을 나타내어 본 발명의 현탁액 제제가 시판제제보다 우수함을 알 수 있었다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의하면 안정한 서상화된 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제의 제조방법을 이용하여, 의약품의 제조에 일반적으로 사용되고 있는 혼합기 등 통상의 기구 및 장치를 이용하고 제조할 수 있고, 젤란검을 점증제로 사용함으로써, 현탁 안정성을 향상시켜 시간이 경과하여도 상분리 또는 침전 등의 문제를 일으키지 않으면서, 시판제제와 비교하여 우수한 용출패턴을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 종래기술에 비하여 보다 안전하고 간편하면서도 경제성이 우수한 현탁액 제제로, 안정하고 서상화된 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (4)

1. 미분화된 메게스트롤 아세테이트와 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 물에 용해시켜 현탁화된 용액을 얻는 단계(단계 1);

   점증제인 젤란검, 완충제, 감미제 및 보존제를 혼합하고 물에 용해시켜 용액을 얻는 단계(단계 2); 및

   상기 단계 1 및 단계 2에서 얻은 두 용액 혼합하고, 착향제를 첨가하여 현탁액 제제를 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 마크로골 15 히드록시스테아레이트의 양은 0.1 내지 1.0 중량%/용적 농도인 것을 특징으로 하는 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 젤란검의 양은 0.4 내지 0.7 중량%/용적 농도인 것을 특징으로 하는 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제의 제조방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조되는 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제.

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