MX2007012103A - Formulaciones deposito inyectables y metodos para proporcionar una liberacion sostenida de composiciones de nanoparticulas. - Google Patents

Formulaciones deposito inyectables y metodos para proporcionar una liberacion sostenida de composiciones de nanoparticulas.

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MX2007012103A
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Jaymin Chandrakant Shah
Parang Suresh
Dawn Renee Wagner
Peter Wisniecki
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Abstract

Se describen formulaciones farmaceuticas que comprenden: un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ziprasidona, que tiene tamano medio de particula maximo; un vehiculo; y preferiblemente al menos dos estabilizantes superficiales; la presente invencion tambien comprende metodos para tratar la psicosis con dicha formulacion, y procesos para fabricar dicha formulacion.

Description

FORMULACIONES DEPOSITO INYECTABLES Y MÉTODOS PARA PROPORCIONAR UNA LIBERACIÓN SOSTENIDA DE COMPOSICIONES DE NANOPARTICULAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticamente activos Particularmente, la presente invención se refiere a ziprasidona, incluyendo nanopartículas de ziprasidona, especialmente nanoparticulas que comprenden uno o más estabilizantes superficiales, y a formulaciones que comprenden nanopartículas de ziprasidona La presente invención comprende una formulación farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ziprasidona, que tiene tamaño de partícula medio máximo, un vehículo, y opcionalmente un estabilizante superficial, por ejemplo al menos dos estabilizantes superficiales La presente invención también comprende métodos para tratar la psicosis con dicha formulación, y procesos para fabricar dicha formulación ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ziprasidona es un compuesto conocido que presenta la estructura Se describe en las Patentes de EE UU N° 4 831 031 y N° 5 312 925 La ziprasidona tiene utilidad como neuroléptico, y por tanto es útil, entre otros, como agente antipsicótico. En la práctica actual, la ziprasidona está aprobada para administración dos veces al día en la forma de una cápsula de liberación inmediata (IR, del inglés "immediate reléase") para el tratamiento agudo y a largo plazo de la esquizofrenia y de manía. Adicionalmente, la ziprasidona se puede administrar en forma de una inyección intramuscular de liberación inmediata (IR) para el control agudo de la agitación en pacientes esquizofrénicos.
Los antipsicóticos atípicos tales como la ziprasidona se asocian con una baja incidencia de efectos secundarios, particularmente de síntomas extrapiramidales (EPS), sedación excesiva o prolongada, y falta de respuesta, con una mayor eficacia en pacientes refractarios al tratamiento. Se cree que estos atributos beneficiosos están relacionados con el antagonismo de los receptores D2 y 5HT2A que es característico de agentes antipsicóticos atípicos. Sin embargo, un problema principal asociado con el tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia es la falta de disposición hacia la medicación. De hecho, convencionalmente se piensa que un número sustancial de pacientes esquizofrénicos no presentan conformidad, o sólo una conformidad parcial, con su medicación. Una baja conformidad puede provocar una recaída en la condición psicótica, negando con ello cualquier beneficio alcanzado mediante el tratamiento en primer lugar.
Cuando la conformidad del paciente supone un problema, son preferibles las formas de dosificación de la medicación que sean de larga duración. Entre dichas formas se encuentra la formulación depósito, que, entre otras cosas, puede ser administrada vía inyección intramuscular o subcutánea. Una formulación depósito se formula especialmente para proporcionar una absorción lenta del fármaco desde el punto de administración, a menudo manteniendo niveles terapéuticos del fármaco en el sistema del paciente durante días o semanas. Por tanto, las formulaciones depósito que comprenden fármacos antipsicóticos pueden ser útiles para aumentar la conformidad del paciente en esquizofrénicos.
La Patente de EE.UU. N° 6.555.544 (concedida el 29 de Abril de 2003) describe una formulación depósito de 9-hidroxirisperidona.
La Patente de EE.UU. N° 6.232.304 (concedida el 15 de Mayo de 2001 ) describe una sal de ziprasidona solubilizada para una formulación de inyección intramuscular de liberación inmediata.
La Patente de EE.UU. N° 6.150.366 (concedida el 21 de Noviembre de 2000) describe una composición farmacéutica que describe ziprasidona cristalina y un vehículo.
La Patente de EE.UU. N° 6.267.989 (concedida el 31 de Julio de 2001 ) describe un fármaco cristalino insoluble en agua al que se adsorbe un modificador superficial en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula definido.
La Patente de EE.UU. N° 5.145.684 (concedida el 8 de septiembre de 1992) describe sustancias farmacéuticas cristalinas de baja solubilidad a las que se adsorbe un modificador superficial en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula definido.
La Patente de EE.UU. N° 5.510.118 (concedida el 23 de Abril de 1996) describe un proceso de homogeneización para obtener sustancias farmacéuticas submicrónicas sin emplear un medio de molienda.
La Patente de EE.UU. N° 5.707.634 (concedida el 13 de Enero de 1998) describe un método que precipita un sólido cristalino a partir de un líquido.
La Solicitud de Patente de EE.UU. Número 60/58541 1 (presentada el 1 de Julio de 2004) describe un método de homogeneización a alta presión para preparar nanopartículas.
El documento WO 00/18374 (presentado el 1 de Octubre de 1999) describe una composición de nanopartículas de liberación controlada.
El documento WO 00/09096 (presentado el 12 de Agosto de 1999) describe una formulación inyectable de nanopartículas de naproxeno.
Por consiguiente, existe una necesidad de obtener nuevas terapias de fármacos para el tratamiento de sujetos que padecen, o que son susceptibles a padecer, psicosis - particularmente, una forma de larga duración de un antipsicótico atípico que proporcione una terapia adecuada que minimice los efectos secundarios a la vez que mejore la conformidad del paciente mediante un régimen de dosificación reducido. Sin embargo, la ziprasidona en poco soluble. Aunque los antipsicóticos de depósito pueden reducir el riesgo de recaída, y por tanto tienen el potencial de conducir a una mayor tasa de éxito en el tratamiento de la esquizofrenia, ha sido difícil formular un depósito de ziprasidona empleando técnicas convencionales de depósito capaces de producir niveles en plasma eficaces de ziprasidona. Otras características adicionales de una formulación de depósito que potenciarán la conformidad del paciente son una buena tolerancia local en la zona de inyección y facilidad de administración. Una buena tolerancia local significa una irritación y una inflamación mínimas en la zona de inyección; la facilidad de administración se refiere al tamaño de la aguja y al tiempo necesario para administrar una dosis de una formulación de fármaco concreta.
Se cree que la invención proporciona una formulación de depósito aceptable de ziprasidona, que es eficaz y que tiene un volumen de inyección aceptable. Además de mejorar la conformidad del paciente y de reducir el riesgo de recaída, una formulación de depósito de nanopartículas de ziprasidona puede reducir la exposición global a la ziprasidona en comparación con las cápsulas orales, manteniendo una exposición suficiente para asegurar la eficacia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende ziprasidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso como formulación de deposito para administración vía inyección intramuscular o subcutánea La ziprasidona o la sal de ziprasidona de la formulación presentan un tamaño de partícula medio máximo En una modalidad, la invención comprende una formulación farmacéutica que comprende (1 ) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado entre ziprasidona y una sal farmacéuticamente aceptable de ziprasidona, compuesto que presenta un tamaño de partícula medio máximo, y (2) un vehículo farmacéuticamente aceptable En otra modalidad, la formulación comprende (1 ) un cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ziprasidona y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, compuesto que presenta un tamaño de partícula medio máximo, (2) un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (3) al menos un estabilizante superficial En otra modalidad, la formulación consiste en al menos dos estabilizantes superficiales Las formulaciones de la invención pueden, por ejemplo, comprender entre uno y diez estabilizantes superficiales, preferiblemente de dos a cinco estabilizantes En otra modalidad, la formulación consiste en dos estabilizantes superficiales o en tres estabilizantes superficiales En otra modalidad más, la formulación consiste en dos estabilizantes superficiales y un agente de relleno En otra modalidad, la presente invención comprende procesos para preparar dicha formulación En otra modalidad, la presente invención comprende el uso de dicha composición como medicamento en el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones del comportamiento con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en demencia, alteraciones del comportamiento en el retraso mental o en el autismo, síndrome de Tourette, trastorno bipolar (por ejemplo manía bipolar, depresión bipolar o para estabilizar el humor en el trastorno bipolar), depresión y ansiedad En otra modalidad adicional, la presente invención comprende método de tratamiento de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones del comportamiento con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en demencia, alteraciones del comportamiento en el retraso mental o en el autismo, síndrome de Tourette, trastorno bipolar (por ejemplo manía bipolar, depresión bipolar o para estabilizar el humor en el trastorno bipolar), depresión y ansiedad.
En otro aspecto, la invención se refiere a nanopartículas de ziprasidona o a nanopartículas de una sal farmacéuticamente aceptable de ziprasidona. En una modalidad, las nanopartículas de ziprasidona o las nanopartículas de una sal farmacéuticamente aceptable de ziprasidona comprenden un estabilizante superficial. En otra modalidad, las nanopartículas de ziprasidona o las nanopartículas de una sal farmacéuticamente aceptable de ziprasidona comprenden al menos dos estabilizantes superficiales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta descripción detallada de modalidades intenta solamente informar a otros expertos en la técnica sobre la invención de esta solicitud, sus principios, y su aplicación práctica, de manera que otros expertos en la técnica puedan aplicar las invenciones en sus numerosas formas, como puedan ser más adecuadas para los requerimientos de un uso particular. La invención, por tanto, no se limita a las modalidades descritas en esta memoria descriptiva, y puede ser modificada de forma muy diversa.
Abreviaturas y definiciones Tabla A-1 : Abreviaturas El término "compuesto" se refiere a una forma de un agente terapéutico o diagnóstico que es un componente de una formulación de depósito inyectable. El compuesto puede ser un compuesto farmacéutico que incluye, sin limitación, compuesto biológicos tales como proteínas, péptidos y ácidos nucleicos o un agente diagnóstico que incluye, sin limitación, agentes de contraste. En una modalidad, el compuesto es cristalino. En otra modalidad, el compuesto es amorfo. En otra modalidad adicional, el compuesto es una mezcla de formas cristalinas y amorfas. En otra modalidad, el compuesto es ziprasidona. En diferentes modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en base libre de ziprasidona y una sal farmacéuticamente aceptable de ziprasidona. La ziprasidona puede ser cristalina, amorfa o una mezcla de cristalino y amorfo. En otra modalidad, el compuesto presenta una baja solubilidad acuosa. La ziprasidona es un fármaco poco soluble en agua, es decir, tiene una baja solubilidad en agua. En otra modalidad, el logP del compuesto es al menos aproximadamente 3 ó más. En otra modalidad, el compuesto presenta un elevado punto de fusión. Un compuesto de alto punto de fusión es aquel con un punto de fusión superior a aproximadamente 130 grados Celsius.
El término "estabilizante superficial" tal como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una molécula que: (1 ) se adsorbe sobre la superficie de un compuesto; (2) o se adhiere físicamente a la superficie de un compuesto; o (3) permanece en disolución con un compuesto, actuando para mantener el tamaño de partícula eficaz del compuesto. Un estabilizante superficial no reacciona químicamente (es decir, no forma un enlace un covalente) con la sustancia fármaco (compuesto). Un estabilizante superficial tampoco forma necesariamente enlaces covalentes consigo mismo o con otros estabilizantes superficiales en una formulación y/o cuando está adsorbido sobre las superficies de compuestos. En una modalidad preferida de la invención, un estabilizante superficial sobre la superficie de un compuesto, o en una formulación de la invención, se encuentra esencialmente libre de enlaces covalentes.
En una modalidad, un primer estabilizante superficial está presente en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula medio eficaz del compuesto. En una segunda modalidad, uno o más estabilizantes superficiales están presentes en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula eficaz del compuesto. En otra modalidad, un estabilizante superficial es un tensioactivo. En otra modalidad, un estabilizante superficial es un inhibidor de cristalización.
El término "tensioactivo" se refiere a moléculas antipáticas que consisten en una porción hidrófoba no polar, representadas por una cadena hidrocarbonada o fluorocarbonada lineal o ramificada que contiene de 8 a 18 átomos de carbono, que está unida a una porción iónica o polar (hidrófila). La porción hidrófila puede ser no iónica, iónica o zwitteriónica, y puede estar acompañada por contraiones. Existen varias clases de tensioactivos: aniónicos, catiónicos, anfotéricos, no iónicos y poliméricos. En el caso de tensioactivos no iónicos y poliméricos, un único tensioactivo puede clasificarse apropiadamente como miembro de ambas categorías. Un ejemplo de grupo de tensioactivos que pueden clasificarse apropiadamente de este modo son los copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno, denominados Pluronics® (Wyandotte), Synperonic PE ® (ICI) y Poloxamers® (BASF). Polímeros tales como HPMC y PVP se clasifican a veces como tensioactivos poliméricos.
Los ejemplos de clases de tensioactivos incluyen, sin limitación: carboxilatos, sulfatos, sulfonatos, fosfatos, sulfosuccinatos, isotionatos, tauratos, compuestos de amonio cuaternario, N-alquilbetaínas, N-alquilaminopropionatos, etoxilatos de alcohol, etoxilatos de alquilfenol, etoxilatos de ácido graso, etoxilatos de monoalcaolamida, etoxilatos de éster de sorbitán, etoxilatos de amina grasa, co-polímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, esteres de glicerol, esteres de glicol, glucósidos, esteres de sacarosa, óxidos de amino, tensioactivos de sulfinilo, éteres de polioxietilenalcilo, éteres de polioxietilenalquilo, glicéridos poliglicolizados, monoalquilatos de glicerilo de cadena corta, sulfonato de poliéter de arilo y alquilo, esteres de ácido graso de polioxietileno, éteres de ácido graso de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, copolímeros de vinilacetato y de vinilalcohol, y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y de pirrolidona de vinilo.
Los ejemplos de tensioactivos incluyen, sin limitación: monoéter de glicol de dodecilhexaoxietileno, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, moestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán, triestearato de sorbitán, trioleato de sorbitan, monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20), moestearato de sorbitán de polioxietileno (20), monooleato de sorbitán de polioxietileno (20), triestearato de sorbitán de polioxietileno (20), trioleato de sorbitán de polioxietileno (20), linolina, etoxilatos de aceite de ricino, Pluronic® F108, Pluronic® F68, Pluronic® F127, cloruro de benzalconio, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato, celulosa no cristalina, aluminosilicato de magnesio, trietanolamina, polivinilalcohol (PVA), tyloxapol®, polivinilpirrolidona (PVP), 1 ,4-bis(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico, laurilsulfato sódico (SLS), aceite de ricino de polioxietileno (35), aceite de ricino hidrogenado de polietileno (60), succinato de alfatocoferilpolietilenglicol 1000, caprilato/caprato de glicerilo PEG 8, glicerillaurato de PEG 32, bromuro de amonio de dodeciltrimetilo, Aerosol OT®, Tetronic 908®, dimiristoil fofatidil glicerol, dioctilsulfosuccinato (DOSS), Tetronic 1508®, Duponol P®, Tritons X-200®, Crodestas F-110®, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), SA90HCO, decanoíl-N-metilglucamida, n-decil ß-D-glucopiranósido, n-decil ß-D-maltopiranósido, n-dodecil ß-D-glucopira-nósido, n-dodecil ß-D-maltósido, heptanoil-N-metilglucamida, n-heptil-ß-D-glucopiranósido, n-heptil ß-D-tioglucósido, n-hexil ß-D-glucopiranósido, nonanoil-N-metilglucamida, n-noil ß-D-glucopiranósido, octanoil-N-metilglucamida, n-octil-ß-D-glucopiranósido, octil ß-D-tioglucopiranósido, dextrina, goma arábiga, almidón, Plasdone® S630, Kollidone® VA 64, polivinil alcohol, cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quatemium®-15), cloruro de distearildimonio (Quaternium®-5), cloruro de amonio de dodecildimetiletilbencilo (Quaternium®-14), Quaternium®-22, Quatemium®-26, Quaternium®-18 hectorite, hidrocloruro de dimetilaminoetilcloruro, hidrocloruro de cisteína, fosfato de éter de oleilo de dietanolamonio POE (10), fosfato de éter de oleilo de dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo, dioctadecilamoniobentonita de dimetilo, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de lautrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de guanidina, HCl de piridoxina, hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de 7-mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuaternio-1 , hidrocloruro de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalconio, hectonita de estearalconio, dihidrofluoruro de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de trimonio de sebo, y bromuro de hexadeciltrimetilamonlo.
El término "copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno" se refiere a cuatro tipos de copolímeros bloque no iónicos, de los cuales el Pluronic® F108 es uno, tal como se describe en la Tabla A-2, inmediatamente a continuación: El término "Pluronic® F108" se refiere a poloxamer 338 y es el copolímero bloque polioxietileno-polioxipropileno que se conforma generalmente en la fórmula HO[CH2CH2?]n[CH(CH3)CH2?]m[CH2CH20]nH en la que los valores medios de n, m y n son respectivamente 128, 54 y 128.
El uso de nombres comerciales en la presente memoria no pretende limitar las especies adecuadas para la invención a las producidas o vendidas por cualquier fabricante particular, sino que pretende ayudar en la definición de las modalidades de la invención.
El término "inhibidor de cristalización" se refiere a un polímero u otras sustancias que pueden inhibir sustancialmente la precipitación y/o la cristalización de un fármaco poco soluble en agua. En una modalidad, un tensioactivo polimérico es un inhibidor de cristalización. En otra modalidad, el inhibidor de cristalización es un polímero celulósico o no celulósico y es sustancialmente soluble en agua. En otra modalidad, el inhibidor de cristalización es HPMC. En otra modalidad, un inhibidor de cristalización es polivinilpirrolidona (PVP).
Debe entenderse que determinados polímeros son más efectivos en la inhibición de la precipitación y/o de la cristalización de un fármaco poco soluble en agua que otros, y que no todos los polímeros inhiben la precipitación y/o la cristalización tal como se describe en la presente memoria de fármacos poco solubles en agua. El experto en la técnica puede determinar fácilmente si un polímero concreto es útil como inhibidor de cristalización para un fármaco concreto poco soluble en agua de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, de acuerdo con el Ensayo 1 , mostrado en la Tabla A-3: Tabla A-3: Método para Evaluar la Eficacia de Inhibidores de Cristalización Un técnico que lleve a cabo el Ensayo 1 descubrirá fácilmente una concentración de polímero adecuada para el ensayo dentro del intervalo de concentraciones de polímero mostrado anteriormente, mediante experimentación rutinaria. En una modalidad particularmente preferida, se selecciona una concentración de polímero tal que cuando se lleva a cabo el Ensayo 1 , la absorbancia aparente de la segunda disolución de muestra no es superior a aproximadamente el 50% de la absorbancia aparente de la primera disolución de muestra.
La mayoría de los estabilizantes superficiales se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipiente, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, 2000. Los estabilizantes superficiales se encuentran disponibles comercialmente y/o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Presentaciones de ejemplos de tensioactivos se pueden encontrar en McCutcheon, Detergents and Emulsifiers, Allied Publishing Co., Nueva Jersey, 2004 y en Van Os, Haak and Rupert, Physico-chemical Properties of Selected Anionic, Cationic and Nonionic Surfactants, Elsevier, Amsterdam, 1993.
Los términos "pKa" y "Constante de Disociación" se refieren a una medida de la fortaleza de un ácido o de una base. El pKa permite la determinación de la carga de una molécula a cualquier pH dado.
Los términos "logP" y "Coeficiente de Reparto" se refieren a una medida de cómo de bien se reparte una sustancia entre un lípido (aceite) y agua. El Coeficiente de Reparto también es un parámetro muy útil que puede usarse en combinación con el pKa para predecir la distribución de un compuesto en un sistema biológico. Factores tales como la absorción, la excreción y la penetración del SCN pueden estar relacionados con el valor de logP de un compuesto, y en determinados casos las predicciones funcionan.
Los términos "solubilidad en agua baja" y "fármaco poco soluble en agua" se refieren a un agente terapéutico o diagnóstico con una solubilidad en agua inferior a aproximadamente 10 mg/mL. En otra modalidad, la solubilidad en agua es inferior a aproximadamente 1 mg/mL.
El término "tamaño de partícula" se refiere al diámetro eficaz, en la dimensión mayor, de las partículas del compuesto. Se cree que el tamaño de partícula es un parámetro importante que afecta a la eficacia clínica de los agentes terapéuticos o diagnósticos de baja solubilidad en agua.
Los términos "tamaño medio de partícula" y "tamaño de partícula medio" se refieren al tamaño de partícula del compuesto que presentan al menos el 50% de las partículas de compuesto, cuando se miden con dispersión de luz dinámica. En un ejemplo de modalidad, un tamaño de partícula medio de entre aproximadamente 120 nm y aproximadamente 400 nm significa que al menos el 50% de las partículas de compuesto tienen un tamaño de partícula de entre aproximadamente 120 nm y aproximadamente 400 nm cuando se mide mediante técnicas estándar, tal como se indica en las modalidades de la presente memoria. En otra modalidad, al menos el 70% de las partículas, en peso, tienen un tamaño de partícula inferior al tamaño indicado. En otra modalidad, al menos el 90% de las partículas tiene el tamaño de partícula definido. En otra modalidad adicional, al menos el 95% de las partículas tienen el tamaño de partícula definido. En otra modalidad, al menos el 99% de las partículas tienen el tamaño de partícula definido. En otras modalidades, se pueden emplear diferentes técnicas de medida (tales como la difracción de láser).
B. Formulaciones La presente invención comprende, en parte, una nueva formulación de depósito de ziprasidona inyectable. La presente invención también comprende método de tratamiento de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones del comportamiento con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en demencia, alteraciones del comportamiento en el retraso mental o en el autismo, síndrome de Tourette, trastorno bipolar (por ejemplo manía bipolar, depresión bipolar o para estabilizar el humor en el trastorno bipolar), depresión y ansiedad, en un paciente que lo necesite. La presente invención también comprende un proceso para sintetizar las nanopartículas de ziprasidona usadas en la formulación, así como para sintetizar la propia formulación.
En una modalidad de la invención, una formulación depósito inyectable comprende: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ziprasidona y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, teniendo el compuesto en forma de nanopartículas un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 2.000 nm; b) un vehículo farmacéuticamente aceptable; y c) al menos dos estabilizantes superficiales; en donde al menos uno de los estabilizantes superficiales se adsorbe sobre la superficie de las nanopartículas; y en donde la cantidad combinada de estabilizantes superficiales es eficaz para mantener el tamaño de partícula medio de las nanopartículas.
En otra modalidad, la invención proporciona una formulación depósito inyectable que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ziprasidona y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, teniendo el compuesto en forma de nanopartículas un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 2.000 nm; y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención proporciona una formulación depósito inyectable que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ziprasidona y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, teniendo el compuesto en forma de nanopartículas un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 2.000 nm; b) un vehículo farmacéuticamente aceptable; y c) un estabilizante superficial en una cantidad eficaz para mantener el tamaño medio de partícula de las nanopartículas.
En otra modalidad, al menos dos estabilizantes superficiales se adsorben sobre la superficie de las nanopartículas.
En otra modalidad, al menos tres estabilizantes superficiales se adsorben sobre la superficie de las nanopartículas.
Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de adición acida y sales de adición básica, así como hemisales.
Las sales de adición acida adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
La ziprasidona también puede existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se usa en esta memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación actualmente aceptado para los hidratos orgánicos es uno que define los hidratos como de lugar aislado, de canal, o coordinados con iones metálicos - véase Polvmorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de lugar aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí mediante las moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua están en una red de canales donde están cerca de otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.
Cuando el disolvente o el agua está unido mediante un enlace fuerte, el complejo tiene una estequiometría bien definida independientemente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están unidos mediante un enlace débil, como en los compuestos higroscópicos y con solvatos en canal, el contenido agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la norma será la no-estequiometría.
Las sales farmacéuticamente aceptables de ziprasidona pueden prepararse por uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con el ácido o base deseada; (ii) retirando un grupo protector lábil de ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseada; o (iii) por medio de la conversión de una sal de ziprasidona en otra por reacción con un ácido o base apropiados, o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se realizan típicamente en disolución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada.
En otra modalidad más, el compuesto es base libre de ziprasidona.
En otra modalidad más, el compuesto es mesilato de ziprasidona. En otra modalidad más, el compuesto es mesilato trihidrato de ziprasidona. En otra modalidad más, el compuesto es HCl de ziprasidona.
En otra modalidad del compuesto, el compuesto es cristalino. En otra modalidad más, el compuesto es base libre de ziprasidona cristalina. En otra modalidad más, el compuesto es mesilato de ziprasidona cristalina. En otra modalidad más, el compuesto es HCl de ziprasidona cristalina.
En otra modalidad de la formulación depósito inyectable, el vehículo farmacéuticamente aceptable es agua.
En otra modalidad de la formulación depósito inyectable, las nanopartículas del compuesto presentan un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 1500 nm. En otra modalidad adicional, las nanopartículas tienen un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm. En otra modalidad adicional, las nanopartículas tienen un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 500 nm. En otra modalidad adicional, las nanopartículas tienen un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 350 nm.
En otra modalidad adicional de la formulación depósito inyectable, las nanopartículas tienen una tamaño medio de partícula de aproximadamente 120 nm a aproximadamente 400 nm. En otra modalidad adicional, las nanopartículas presentan un tamaño medio de partícula de aproximadamente 220 nm a aproximadamente 350 nm.
En otra modalidad de la formulación depósito inyectable, las nanopartículas presentan un tamaño medio de partícula de aproximadamente 250 nm. En otra modalidad adicional, el compuesto es base libre de ziprasidona cristalina y el tamaño medio de partícula es de aproximadamente 250 nm.
En otra modalidad adicional, las nanopartículas tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 120 nm. En otra modalidad adicional, el compuesto es HCl de ziprasidona cristalina y el tamaño medio de partícula es de aproximadamente 120 nm.
En otra modalidad adicional, las nanopartículas tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 400 nm. En otra modalidad adicional, el compuesto es mesilato de ziprasidona cristalina y el tamaño medio de partícula es de aproximadamente 400 nm.
En otras modalidades de formulaciones de base libre de ziprasidona o de sales de ziprasidona descritas anteriormente se encuentran las siguientes sub-Formulaciones. (Las referencias a ziprasidona, en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, se refieren a base libre de ziprasidona o a sal de ziprasidona farmacéuticamente aceptable): Tabla B-1 En otra modalidad, la cantidad en peso de ziprasidona es inferior a aproximadamente el 60% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional, la cantidad en peso de ziprasidona es inferior a aproximadamente el 40% en peso del volumen total de la formulación.
En otra modalidad, la cantidad en peso de ziprasidona es al menos aproximadamente el 15% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional, la cantidad en peso de ziprasidona es al menos aproximadamente el 20% en peso del volumen total de la formulación.
En otra modalidad adicional, la cantidad en peso de ziprasidona es al menos aproximadamente el 40% en peso del volumen total de la formulación.
En otra modalidad, la cantidad en peso de ziprasidona va desde aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 60% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional, la cantidad en peso de ziprasidona va desde aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 60% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional, la cantidad en peso de ziprasidona va desde aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional, la cantidad en peso de ziprasidona va desde aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 40% en peso del volumen total de la formulación.
En otra modalidad de la Formulación 1-F, la cantidad en peso del compuesto es de aproximadamente el 21 % en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad de la Formulación 1-H, la cantidad en peso del compuesto es de aproximadamente el 23% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad de la Formulación 1-M, la cantidad en peso del compuesto es de aproximadamente el 28% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad de la Formulación 1 -F, la cantidad en peso del compuesto es de aproximadamente el 42% en peso del volumen total de la formulación.
En otra modalidad de una formulación de esta invención, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo. En otra modalidad, un primer estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos, tensioactivos no iónicos y tensioactivos poliméricos.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico. En otra modalidad, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico. En otra modalidad, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico. En otra modalidad, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico. En otra modalidad, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo polimérico.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial es un inhibidor de cristalización.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un segundo estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos, tensioactivos no iónicos y tensioactivos poliméricos.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico. En otra modalidad, un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico. En otra modalidad, un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico. En otra modalidad, un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico. En otra modalidad, un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo polimérico.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, se selecciona independientemente un primer estabilizante superficial y un segundo estabilizante superficial del grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos, tensioactivos no iónicos y tensioactivos poliméricos.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, se selecciona un primer estabilizante superficial y un segundo estabilizante superficial de manera independiente del grupo que consiste en inhibidores de cristalización y tensioactivos. En otra modalidad, el primer estabilizante superficial es un inhibidor de cristalización y el segundo inhibidor de cristalización es un tensioactivo.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo polimérico.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo catióníco. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo anfotenco En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo cationico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo polimépco En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo amónico En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo polimépco En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo polimépco En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo polimepco y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo polimérico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo polimérico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo polimérico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un tensioactivo polimérico y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo polimérico.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial es un inhibidor de cristalización y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo aniónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un inhibidor de cristalización y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo catiónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un inhibidor de cristalización y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo anfotérico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un inhibidor de cristalización y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo no iónico. En otra modalidad adicional, un primer estabilizante superficial es un inhibidor de cristalización y un segundo estabilizante superficial es un tensioactivo polimérico.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste en Pluronic® F108 y Tween® 80, y un segundo estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste en Pluronic® F108, Tween® 80 y SLS. En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un primer estabilizante superficial es PVP y un segundo estabilizante superficial es Pluronic® F108. En otra modalidad un primer estabilizante superficial es PVP y un segundo estabilizante superficial es Pluronic® F68. En otra modalidad, un primer estabilizante superficial es PVP y un segundo estabilizante superficial es SLS. En otra modalidad, un primer estabilizante superficial es Pluronic® F108 y un segundo estabilizante superficial es Tween® 80. En otra modalidad, un primer estabilizante superficial es PVP y un segundo estabilizante superficial es Tween® 80.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso de un primer estabilizante superficial va desde aproximadamente 0,5% a aproximadamente 3,0% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad, la cantidad en peso de un primer estabilizante superficial va desde aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 2,0% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional de una formulación de la invención, la cantidad en peso de un primer estabilizante superficial es de aproximadamente 0,5% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso de un primer estabilizante superficial es de aproximadamente 1 ,0% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso de un primer estabilizante superficial es de aproximadamente 2,0% en peso del volumen total de la formulación.
En una modalidad de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso de un segundo estabilizante superficial va desde aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3,0% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso de un segundo estabilizante superficial es de aproximadamente 2,0% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso de un segundo estabilizante superficial es de aproximadamente 1 ,0% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso de un segundo estabilizante superficial es de aproximadamente 0,5% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso de un segundo estabilizante superficial es de aproximadamente 0,1 % en peso del volumen total de la formulación.
En una modalidad de una formulación de la presente invención, hay presente un tercer estabilizante superficial, en el que la cantidad en peso del tercer estabilizante superficial va desde aproximadamente 0,018% a aproximadamente 1 ,0% en peso del volumen total de la formulación.
En otra modalidad adicional de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso del tercer estabilizante superficial es de aproximadamente 0,018% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional, la cantidad en peso del tercer estabilizante superficial es de aproximadamente 0,1 % en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional, la cantidad en peso del tercer estabilizante superficial es de aproximadamente 0,02% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional, la cantidad en peso del tercer estabilizante superficial es de aproximadamente 0,5% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad adicional, la cantidad en peso del tercer estabilizante superficial es de aproximadamente 1 ,0% en peso del volumen total de la formulación.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, un tercer estabilizante superficial es un tensioactivo. En otra modalidad, el tercer estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste en Pluronic® F68, cloruro de benzalconio, lecitina y SLS. En otra modalidad, un tercer estabilizante superficial es Pluronic® F68. En otra modalidad, un tercer estabilizante superficial es cloruro de benzalconio. En otra modalidad, un tercer estabilizante superficial es lecitina. En otra modalidad, un tercer estabilizante superficial es SLS.
En otra modalidad de la invención, la cantidad total en peso de estabilizantes superficiales en una formulación es de aproximadamente 6% o menos, más preferiblemente de aproximadamente 5% o menos.
En una modalidad de una formulación de la presente invención, está presente un agente de relleno, en donde la cantidad en peso del agente de relleno va de aproximadamente 1 ,0% a aproximadamente 10,0% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad de una formulación de la presente invención, la cantidad en peso del agente de relleno es de aproximadamente 1 ,0% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad, la cantidad en peso del agente de relleno es aproximadamente 5,0% en peso del volumen total de la formulación. En otra modalidad, la cantidad en peso del agente de relleno es aproximadamente 10,0% en peso del volumen total de la formulación.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, está presente un agente de relleno, agente de relleno seleccionado del grupo que consiste en trehalosa, manitol y PEG400. En otra modalidad, el agente de relleno es trehalosa. En otra modalidad, el agente de relleno es manitol. En otra modalidad, el agente de relleno es PEG400.
En otra modalidad de una formulación de la presente invención, la formulación consiste esencialmente en un compuesto, un vehículo, un primer estabilizante superficial y un segundo estabilizante superficial, tal como se ha definido previamente en la presente memoria. En otra modalidad, la formulación consiste esencialmente en un compuesto, un vehículo, un primer estabilizante superficial, un segundo estabilizante superficial y un tercer estabilizante superficial, tal como se ha definido previamente en la presente memoria. En otra modalidad adicional, la formulación consiste esencialmente en un compuesto, un vehículo, un primer estabilizante superficial, un segundo estabilizante superficial y un agente de relleno, tal como se ha descrito previamente en la presente memoria. Estas variaciones se resumen en la siguiente tabla: Tabla B-2 En otra modalidad de la Formulación 2 se encuentran las siguientes sub-Formulaciones: Tabla B-3 En otra modalidad de la Formulación 3 se encuentran las siguientes sub- Formulaciones: Tabla B-4 En otra modalidad de la Formulación 4 se encuentran las siguientes sub- Formulaciones: Tabla B-5 Formulaciones adicionales de interés se presentan en la siguiente tabla: Tabla B-6 C. Métodos de Preparación y de Tratamiento Las nanopartículas de compuesto se pueden fabricar usando varios métodos distintos, que incluyen, por ejemplo, molturación, precipitación y homogeneización a alta presión. Los ejemplos de métodos de fabricación de nanopartículas de compuesto se describen en la Patente de EE.UU.
N° 5.145.684, cuyo contenido completo se incorpora aquí a modo de referencia. El tamaño medio de partícula eficaz óptimo de la invención se puede obtener controlando el proceso de reducción de tamaño de partícula, tal como controlando el tiempo de molturación y la cantidad de estabilizante superficial añadido. El crecimiento de cristales y la agregación de partículas también pueden minimizarse moliendo o precipitando la composición a temperaturas más bajas, y almacenando la composición final a temperaturas más bajas. 1. Molturación acuosa En una modalidad de la invención, se proporciona un método de preparación de la formulación depósito inyectable de la invención. La molturación de compuesto en disolución acuosa para obtener una dispersión de nanopartículas comprende dispersar compuesto en agua, seguido de la aplicación de un medio mecánico en presencia de un medio de molturación para reducir el tamaño de partícula del compuesto hasta un tamaño medio de partícula deseado, con los tamaños óptimos proporcionados en otras modalidades en la presente memoria. El compuesto puede reducirse de tamaño eficazmente de forma opcional en presencia de uno o más estabilizantes superficiales. De forma alternativa, el compuesto puede ponerse opcionalmente en contacto con un estabilizante superficial o con estabilizantes superficiales después de la atrición. Preferiblemente, el compuesto se moltura en presencia de al menos un estabilizante superficial, más preferiblemente en presencia de al menos dos estabilizantes; o el compuesto se pone en contacto con al menos uno, más preferiblemente con al menos dos estabilizantes superficiales, después de la atrición. Se pueden añadir otros compuestos, tales como un agente de relleno, a la mezcla compuesto/estabilizante superficial durante el proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar de forma continua o por lotes. La dispersión de fármaco nanoparticulado resultante se puede utilizar en formulaciones de dosificación sólidas o líquidas. En otra modalidad, la dispersión nanoparticulada se puede utilizar en formulaciones depósito adecuadas para inyección.
Los ejemplos de molinos útiles incluyen molinos de baja energía, tales como un molino de rodillos, molino de atrición, molino vibrador y molino de bolas, y molinos de alta energía, tales como molinos Dyno, molinos Netzsch, molinos DC y molinos Planetary. Los molinos de medio incluyen molinos de arena y molinos de esferas. En la molturación de medio, el compuesto se coloca en un reservorio junto con un medio de dispersión (por ejemplo, agua) y al menos dos estabilizantes superficiales. La mezcla se recircula a través de una cámara que contiene medio y un propulsor/eje rotativo. El eje rotativo agita el medio, lo que somete al compuesto a fuerzas de impacto y de cizalla, reduciendo con ello el tamaño de partícula. 2. Medio de molturación Los ejemplos de medios de molturación comprende partículas que son de forma sustancialmente esférica, tal como bolitas, que consisten esencialmente en resina polimérica. En otra modalidad, el medio de molturación comprende un núcleo que tiene un recubrimiento de una resina polimérica adherido sobre él. Otros ejemplos de medio de molturación comprenden partículas esencialmente esféricas que comprenden vidrio, óxido metálico o cerámica.
En general, las resinas poliméricas adecuadas son química y físicamente inertes, sustancialmente libres de metales, disolvente y monómeros, y de dureza y friabilidad suficientes para evitar que sean cortadas o aplastadas durante la molturación. Las resinas poliméricas adecuadas incluyen, sin limitación: poliestirenos reticulados, tales como poliestireno reticulado con divinilbenceno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetales, por ejemplo, Delrin® (E.l. du Pont de Nemours and Co.); polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoroetilenos), por ejemplo, Teflon® (E.l. du Pont de Nemours and Co.), y otros fluoropolímeros; polietilenos de alta densidad; polipropilenos; éteres y esteres de celulosa y esteres tales como acetato de celulosa; polihidroximetacrilato; acrilato de polihidroxietilo; y polímeros que contienen silicona tales como los polisiloxanos. El polímero puede ser biodegradable. Los ejemplos de polímeros biodegradables incluyen poli(láctidos), copolímeros de poli(glicólido) de láctidos y glicólídos, polianhídridos, poli(hidroxietil metacrilato), poli(imino carbonatos), poli(N-acilhidroxiprolina)ésteres, poli(N-palmito¡l hidroxiprolina) esteres, copolímeros de acetato de etilenvinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) y poli(fosfacenos). Para los polímeros biodegradables, la contaminación introducida por propio medio puede metabolizarse de forma ventajosa in vivo para dar productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo.
El medio de molturación preferiblemente oscila en tamaño entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 3 mm. Para la molturación en línea, el medio de molturación ejemplar tiene de aproximadamente 20 µm a aproximadamente 2 mm. En otra modalidad, el medio de molturación ejemplar tiene un tamaño de aproximadamente 30 µm a aproximadamente 1 mm. En otra modalidad, el medio de molturación tiene un tamaño de aproximadamente 500 µm. La resina polimérica puede tener una densidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 3,0 g/mL.
En un ejemplo de proceso de molturación, las partículas se fabrican continuamente. Dicho método comprende la introducción continua de compuesto en una cámara de molturación, la puesta en contacto del compuesto con el medio de molturación en la cámara para reducir el tamaño de partícula del compuesto, y la extracción continua del compuesto nanoparticulado de la cámara de molturación.
El medio de molturación se separa del compuesto nanoparticulado molido usando técnicas de separación convencionales en un proceso secundario, que incluye, sin limitación, filtración simple, tamizado a través de un filtro o pantalla, y otros similares. También se pueden emplear otras técnicas de separación tales como la centrifugación. 3. Precipitación Otro método para formar la dispersión nanoparticulada deseada es mediante microprecipitación. Este es un método de preparación de dispersiones estables de fármacos opcionalmente en presencia de uno o más estabilizantes superficiales, y opcionalmente uno o más agentes activos superficialmente de mejora de la estabilidad coloidal, libre de cualquier rastro de disolventes tóxicos o de impurezas de metales pesados solubilizados. Un ejemplo de método comprende: (1 ) disolver el compuesto en un disolvente adecuado; (2) añadir opcionalmente la formulación de la etapa (1 ) a una disolución que comprende uno o más estabilizantes superficiales para formar una disolución transparente; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) o de la etapa (1 ) usando un no solvente adecuado. La formulación se precipita preferiblemente después de la adición a una disolución de al menos uno, más preferiblemente de al menos dos, estabilizantes superficiales. El método puede ir seguido de la eliminación de cualquier sal formada, si la hay, mediante diálisis o diafiltración, y de la concentración de la dispersión mediante medios convencionales. La dispersión de fármaco nanoparticulado resultante se puede utilizar en formulaciones de dosificación sólidas o líquidas. En otra modalidad, la dispersión nanoparticulada se puede utilizar en formulaciones depósito adecuadas para inyección. 4. Homoqeneización Otro método para formar la dispersión nanoparticulada deseada es mediante homogeneización. Como la precipitación, esta técnica no usa un medio de molturación. En vez de eso, el compuesto, los estabilizantes superficiales y el vehículo - la "mezcla" (o, en una modalidad alternativa, el compuesto y el vehículo añadiéndose los estabilizantes superficiales después de la reducción del tamaño de partícula) constituyen una corriente de proceso impulsada a una zona de proceso, que en un Microfluidizer® (Microfluidics Corp.) se denomina Cámara de Interacción. La mezcla que se va a tratar es inducida hacia la bomba y a continuación es expulsada hacia fuera. La válvula de imprimación del Microfluidizer® purga el aire hacia el exterior de la bomba. Una vez que la bomba se ha llenado con la mezcla, la válvula de imprimación se cierra y la mezcla es introducida en la Cámara de Interacción. La geometría de la Cámara de Interacción genera poderosas fuerzas de cizalla, impacto y cavitación que reducen el tamaño de partícula. Dentro de la Cámara de Interacción, la mezcla presurizada se divide en dos corrientes y se acelera hasta velocidades extremadamente elevadas. Las corrientes de chorro formadas son dirigidas entonces una contra la otra y colisionan en la zona de interacción. El producto resultante tiene un tamaño de partícula muy fino y uniforme. 5. Fabricación de Producto Esterilizado El desarrollo de composiciones inyectables requiere la producción de un producto esterilizado. El proceso de fabricación de la presente invención es similar a los procesos de fabricación conocidos típicamente para suspensiones esterilizadas. Un diagrama de flujos de un proceso de fabricación de una suspensión esterilizada típica es como se indica a continuación: (Acondicionamiento del medio) fj Obtención del compuesto D Reducción del tamaño de partícula D Llenado de viales D (Liofilización) y/o (estabilización terminal) Como se indica mediante las etapas adicionales entre paréntesis, una parte del proceso depende del método de reducción de tamaño de partícula y/o del método de esterilización. Por ejemplo, el acondicionamiento del medio no es necesario para un método de molturación que no use medio. Si la esterilización terminal no es factible debido a inestabilidades químicas y/o físicas, se puede usar un proceso aséptico. La esterilización terminal puede ser una esterilización con vapor o una irradiación de alta energía del producto. 6. Métodos de tratamiento Afecciones Las afecciones que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas,, alteraciones del comportamiento con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en demencia, alteraciones del comportamiento en el retraso mental o en el autismo, síndrome de Tourette, trastorno bipolar (por ejemplo manía bipolar, depresión bipolar o para estabilizar el humor en el trastorno bipolar), depresión y ansiedad Administración y Dosificación Normalmente, una formulación descrita en esta especificación se administra en una cantidad eficaz para tratar las afecciones enumeradas en la presente memoria Las formulaciones depósito de la presente invención se administran mediante inyección, tanto subcutánea como intramuscularmente, y en una dosis eficaz para el tratamiento que se persigue El experto en la técnica determinara fácilmente las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos, necesarias para prevenir o parar el avance o para tratar la afección médica, usando planteamientos preclinicos y clínicos familiares en la técnica médica La dosis eficaz para inyección de una formulación de la invención puede ser determinada generalmente por un medico con conocimientos básicos en la técnica La dosis eficaz se puede determinar teniendo en consideración factores conocidos por los especialistas en la técnica, tales como la indicación que se este tratando, el peso del paciente, y la duración del tratamiento (por ejemplo, días o semanas) deseada El porcentaje de fármaco presente en la formulación también es un factor Un ejemplo de una dosis eficaz para inyección de una formulación de la presente invención se encuentra entre aproximadamente 0,1 mL y aproximadamente 2,5 mL inyectados una vez cada 1 , 2, 3 ó 4 semanas Preferiblemente, la dosis de inyección es de aproximadamente 2 mL o menos, por ejemplo de aproximadamente 1 mL a aproximadamente 2 mL Preferiblemente, el volumen de inyección es de 2 mL, inyectado una vez cada 1 , 2, 3 ó 4 semanas 7 Uso en la preparación de un medicamento En una modalidad, la presente invención comprende métodos para la preparación de una formulación (o "medicamento") que comprende las Formulaciones incluidas en las Formulaciones 1-4, y en las subformulaciones de las mismas, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En otras modalidades, al menos uno, preferiblemente al menos dos estabilizantes superficiales, se adsorben sobre la superficie de las nanopartículas de compuesto en una cantidad eficaz para mantener el tamaño de nanopartícula para su uso en el tratamiento de afecciones que incluyen, sin limitación, psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones del comportamiento con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en demencia, alteraciones del comportamiento en el retraso mental o en el autismo, síndrome de Tourette, trastorno bipolar (por ejemplo manía bipolar, depresión bipolar o para estabilizar el humor en el trastorno bipolar), depresión y ansiedad.
D. Ejemplos de Trabajo Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Se pueden preparar modalidades adicionales de la presente invención usando la información presentada en estos Ejemplos de Trabajo, solos o en combinación con otras técnicas conocidas generalmente en la técnica. En estos ejemplos de trabajo, los porcentajes, cuando se proporcionan para describir componentes de la formulación, están en unidades de peso por volumen, o p/v.
Ejemplo 1 Preparación de la Formulación A Se preparó una suspensión en bruto colocando 8,86 g de base libre de ziprasidona en una cámara de molturación de 100 mL con 48,90 g de medio de molturación (esferas de poliestireno de 500 mieras).
A ésta se añadieron 4,2 mL de disolución al 10% de Pluronic® F108 y otros 4,2 mL de disolución al 10% de Tween® 80. Además, se añadieron 27,8 mL de agua para inyección a la cámara de molturación. La mezcla anterior se agitó hasta obtener una suspensión uniforme. A continuación dicha suspensión fue molida durante 30 minutos a 2.100 RPM en un Nanomill-1 (Fabricante Elan Drug Delivery, Inc.) y se mantuvo la temperatura en 4°C durante la molienda. La suspensión resultante se filtró a vacío para eliminar el medio de molturación y la suspensión fue caracterizada mediante microscopía y dispersión de luz (Brookhaven). Para la observación microscópica, se colocó una gota de suspensión diluida entre un cubreobjetos y un portaobjetos y se observó tanto en campo brillante como en campo oscuro. Para la determinación del tamaño de partícula mediante dispersión de luz, se añadió una gota de suspensión a una cubeta de muestra llena de agua y se midió el tamaño de partícula. Los valores presentados se refieren a diámetros efectivos en nm.
La anterior suspensión tras molturación fluía libremente y no presentó cristales grandes al ser observada en el microscopio a 400X, y no se pudieron ver partículas dispersas individualmente debido al rápido movimiento Browniano de las mismas. El diámetro efectivo de la nanosuspensión de base libre de ziprasidona al 21 % fue de 235 nm.
Ejemplo 2 Preparación de la Formulación B Se preparó una suspensión en bruto colocando 8,84 g de base libre de ziprasidona en una cámara de molturación de 100 mL con 48,90 g de medio de molturación (esferas de poliestireno de 500 mieras).
A ésta se añadieron 4,2 mL de disolución de Pluronic® F108 al 10%. Además, se añadieron 32 mL de agua para inyección a la cámara de molturación. La anterior mezcla se molió usando idénticas condiciones a las empleadas en el Ejemplo 1.
Cuando se detuvo la molturación a los 30 minutos, la anterior suspensión se volvió pastosa y por tanto no se obtuvo una nanosuspensión uniforme no agregada que fluyera libremente. Puesto que la pasta no pudo ser filtrada para separarla del medio de molturación, no se pudo realizar ninguna caracterización adicional.
Ejemplo 3 Preparación de la Formulación C Se preparó una suspensión en bruto colocando 8,82 g de base libre de ziprasidona en la cámara de molturación de 100 mL con 48,87 g de medio de molturación (esferas de poliestireno de 500 mieras).
A ésta se añadieron 4,2 mL de disolución de PVP-K30 al 10%. Además, se añadieron 32 mL de agua para inyección a la cámara de molturación. La anterior mezcla se molió usando idénticas condiciones a las empleadas en el Ejemplo 1.
Cuando se detuvo la molturación a los 30 minutos, la anterior suspensión se volvió pastosa y por tanto no se obtuvo una nanosuspensión uniforme no agregada que fluyera libremente. Puesto que la pasta no pudo ser filtrada para separarla del medio de molturación, no se pudo realizar ninguna caracterización adicional.
Ejemplo 4 Preparación de la Formulación D Se preparó una suspensión en bruto de base libre de ziprasidona al 21 % en una disolución acuosa al 2,5% de Pluronic® F108.
Esta suspensión fue diluida 1 :1 v/v con agua para obtener una suspensión de base libre de ziprasidona al 10,5% con un 1 ,25% de Pluronic® F108 en agua. La suspensión se molió en una cámara de molturación de 100 mL con medio de molturación (esferas de poliestireno de 500 mieras) a 5500 RPM.
Cuando se detuvo el molino al cabo de 1 hora, tras filtración la anterior suspensión fluía libremente y no mostró presencia de cristales grandes al ser observada al microscopio, y se observó el rápido movimiento Browniano de las partículas. El diámetro efectivo de la nanosuspensión de base libre de ziprasidona al 10,5% fue de 181 nm.
Ejemplo 5 Preparación de la Formulación E Se preparó una suspensión en bruto colocando 9,69 g de hidrocloruro de ziprasidona en una cámara de molturación de 100 mL con 48,96 g de medio de molturación (esferas de poliestireno de 500 mieras).
A ésta se añadieron 4,2 mL de disolución al 10% de Pluronic® F108 y otros 4,2 mL de disolución al 10% de PVP. Además, se añadieron 25,4 mL de agua para inyección a la cámara de molturación. La anterior mezcla se molturó en condiciones idénticas a las del Ejemplo 1 durante 3 horas.
Cuando se detuvo el molino al cabo de 3 horas, tras filtración la anterior suspensión fluía libremente y no mostró presencia de cristales grandes al ser observada al microscopio, y se observó el rápido movimiento Browniano de las partículas. El diámetro efectivo de la nanosuspensión de hidrocloruro de ziprasidona al 23% fue de 117 nm.
Ejemplo 6 Preparación de la Formulación F Se preparó una suspensión en bruto colocando 11 ,78 g de mesilato de ziprasidona en una cámara de molturación de 100 mL con 48,89 g de medio de molturación (esferas de poliestireno de 500 mieras).
A ésta se añadieron 8,4 mL de disolución al 10% de PVP y 2,1 mL de disolución al 10% de Pluronic® F108. Además, se añadieron 24,2 mL de agua para inyección a la cámara de molturación. La anterior mezcla se molturó en condiciones idénticas a las del Ejemplo 1 durante 3 horas.
Cuando se detuvo el molino al cabo de 3 horas, tras filtración la anterior suspensión fluía libremente y no mostró presencia de cristales grandes al ser observada al microscopio, y se observó el rápido movimiento Browniano de las partículas. El diámetro efectivo de la nanosuspensión de mesilato de ziprasidona al 28% fue de 406 nm.
Ejemplo 7 Preparación de la Formulación G Se preparó una suspensión en bruto colocando 8,85 g de base libre de ziprasidona en la cámara de molturación de 100 mL con 48,89 g de medio de molturación (esferas de poliestireno de 500 mieras).
A ésta se añadieron 4,2 mL de disolución al 10% de Pluronic® F108, 4,2 mL de disolución al 10% de Tween® 80 y otros 4,2 mL de disolución de Lecitina al 5%. Además, se añadieron 23,8 mL de agua para inyección a la cámara de molturación. La mezcla anterior se agitó hasta obtener una suspensión uniforme. A continuación dicha suspensión fue molida durante 30 minutos a 2.100 RPM en un Nanomill-1 (Fabricante Elan Drug Delivery, Inc.) y se mantuvo la temperatura en 4°C durante la molienda. La suspensión resultante se filtró a vacío para eliminar el medio de molturación y la suspensión fue caracterizada mediante microscopía y dispersión de luz como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8 Preparación de la Formulación H Se preparó una suspensión en bruto colocando 8,87 g de base libre de ziprasidona en la cámara de molturación de 100 mL con 48,9 g de medio de molturación (esferas de poliestireno de 500 mieras).
A ésta se añadieron 4,2 mL de disolución al 10% de Tween® 80 y 8,4 mL de disolución al 10% de Pluronic® F108. Además, se añadieron 23,6 mL de agua para inyección a la cámara de molturación. La mezcla anterior se agitó hasta obtener una suspensión uniforme. A continuación dicha suspensión fue molida durante 30 minutos a 2.100 RPM en un Nanomill-1 (Fabricante Elan Drug Delivery, Inc.) y se mantuvo la temperatura en 4°C durante la molienda. La suspensión resultante se filtró a vacío para eliminar el medio de molturación y la suspensión fue caracterizada mediante microscopía y dispersión de luz como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 9 Estabilidad de una Formulación Ejemplo que Comprende nanopartículas de base libre de ziprasidona al 21 % Se monitorizó el tamaño de partícula de la Formulación A empaquetada en un vial almacenado a 5°C. Para la determinación del tamaño de partícula mediante dispersión de luz, se añadió una gota de suspensión a una cubeta de muestra llena de agua y se midió el tamaño de partícula. Los valores presentados se refieren a diámetros efectivos en nm. Los resultados se presentan en D-1.
Tabla D-1 : Diámetro Efectivo de Partícula de la Formulación A Almacenada a 5°C Ejemplo 10 Estabilidad de una Formulación Ejemplo que Comprende nanopartículas de HCl de ziprasidona al 23% Se monitorizó el tamaño de partícula de la Formulación E empaquetada en un vial almacenado a 5°C. Para la determinación del tamaño de partícula mediante dispersión de luz, se añadió una gota de suspensión a una cubeta de muestra llena de agua y se midió el tamaño de partícula. Los valores presentados se refieren a diámetros efectivos en nm. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Tabla D-2: Diámetro Efectivo de Partícula de la Formulación E Almacenada a 5°C Ejemplo 11 Estabilidad de una Formulación Ejemplo aue Comprende nanopartículas de mesilato de ziprasidona al 28% Se monitorizó el tamaño de partícula de la Formulación F empaquetada en un vial almacenado a 5°C. Para la determinación del tamaño de partícula mediante dispersión de luz, se añadió una gota de suspensión a una cubeta de muestra llena de agua y se midió el tamaño de partícula. Los valores presentados se refieren a diámetros efectivos en nm. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Tabla D-3 Diámetro Efectivo de Partícula de la Formulación F Almacenada a 5°C Eiemplo 12 Esterilización Estabilidad durante el Almacenamiento de la Formulación G La suspensión filtrada del Ejemplo 7 se introdujo en viales de sílex (3 mL). Los viales fueron sellados con un tapón de goma y sobre el tapón se colocó un sello de aluminio. Los viales llenos fueron esterilizados durante 15 minutos a 121°C en un esterilizador de vapor Tras la esterilización la suspensión se caracterizó la suspensión y se midió el tamaño de partícula mediante dispersión de luz Los viales llenos se almacenaron a 5°C y se tomaron muestras varias veces para determinar el tamaño de partícula y la estabilidad de la suspensión.
La siguiente tabla muestra la estabilidad del tamaño de partícula de la Formulación G durante el sellado y el almacenamiento de la formulación esterilizada.
Tabla D-4: Diámetro Efectivo de Partícula de la Formulación G después de Sellado y durante el Almacenamiento a 5°C Ejemplo 13 Esterilización Estabilidad durante el Almacenamiento de la Formulación H La suspensión filtrada del Ejemplo 8 se introdujo en viales de sílex (3 mL). Los viales fueron sellados con un tapón de goma y sobre el tapón se colocó un sello de aluminio. Los viales llenos fueron esterilizados durante 15 minutos a 121°C en un esterilizador de vapor. Tras la esterilización la suspensión se caracterizó la suspensión y se midió el tamaño de partícula mediante dispersión de luz. Los viales llenos se almacenaron a 5°C y se tomaron muestras varias veces para determinar el tamaño de partícula y la estabilidad de la suspensión. La siguiente tabla muestra la estabilidad del tamaño de partícula de la Formulación H durante el sellado y el almacenamiento de la formulación esterilizada.
Tabla D-5: Diámetro Efectivo de Partícula de la Formulación H después de Sellado y durante el Almacenamiento a 5°C Ejemplo 14 Estabilidad de las Nanosuspensiones de Ziprasidona: Monitorización del Tamaño de Partícula Usando Dispersión de Luz Dinámica Sorprendentemente se descubrió que el uso de un único estabilizante superficial no era suficiente para permitir que la post-molturación de la suspensión diera lugar a una suspensión uniforme que fluyera libremente sin cristales grandes. En lugar de eso, tal como se muestra en la Tabla D-6 y en los Ejemplos de Trabajo 2 y 3, el uso de un único estabilizante superficial dio como resultado únicamente una pasta no resoluble. Sin embargo, cuando había presentes dos o más estabilizantes superficiales, se obtuvo una suspensión que fluía libremente. En un examen más minucioso, los datos mostraron que se logra un menor tamaño de partícula (diámetro efectivo inicial), incluso cuando el volumen total de los dos tensioactivos es inferior al volumen total de un único tensioactivo.
Sin pretender establecer una teoría, puede ser que la combinación de dos o más estabilizantes superficiales proporcione una estabilidad superficial mejorada, y que mejore la capacidad del cristal para mantenerse en su tamaño nanopartieulado sin que se produzca agregación La adición de un segundo estabilizante superficial diferente puede permitir la reducción de la cantidad total de estabilizantes superficiales en % p/v, lo que confirma la aparición de una interacción sinérgica entre los estabilizantes superficiales.
Tabla D-6 Nanosuspensiones de Ziprasidona y Tamaño de Partícula La columna 1 es el compuesto de ziprasidona, seleccionado entre base libre (FB), sal de mesilato (Mes) o sal de hidrocloruro (HCl) Ejemplo 15 Preparación de la Formulación (42% de Base Libre de Ziprasidona) Se preparó una suspensión en bruto colocando 21 ,92 g de base libre de ziprasídona en la cámara de molturación de 100 mL con 38,42 g de medio de molturación (esferas de poliestireno de 500 mieras).
A ésta se añadieron 10,44 mL de disolución al 10% de Tween® 80, 10,44 mL de disolución al 10% de Pluronic® F108 y 5,22 mL de Lecitina. Además, se añadieron 13,8 mL de agua para inyección a la cámara de molturación. La mezcla anterior se agitó hasta obtener una suspensión uniforme. A continuación dicha suspensión fue molida durante 80 minutos a 2100 RPM en un Nanomill-1 (Fabricante Elan Drug Delivery, Inc.) y se mantuvo la temperatura en 4°C durante la molienda. La suspensión resultante se filtró a vacío para eliminar el medio de molturación y la suspensión fue caracterizada mediante microscopía y dispersión de luz como se ha descrito en el Ejemplo 1.
La suspensión filtrada se llevó a viales de sílex (2,5 mL). Los viales fueron sellados con un tapón de goma y sobre el tapón se colocó un sello de aluminio. Los viales llenos fueron esterilizados durante 15 minutos a 121°C en un esterilizador de vapor. Tras la esterilización la suspensión se caracterizó la suspensión y se midió el tamaño de partícula mediante dispersión de luz. La siguiente tabla muestra la estabilidad del tamaño de partícula de la formulación de base libre de ziprasidona al 42% tras molturación y sellado.
Tabla D-7: Tamaño Medio de Partícula de la Formula 1 al 42% Tras Molturación y Sellado Ejemplo 16 Esterilización Estabilidad durante el Almacenamiento de un Ejemplo de Formulación J que Comprende Base Libre de Ziprasidona al 40% La Formulación J se preparó como se describe en el Ejemplo 15. La suspensión filtrada se llevó a viales de sílex (3 mL). Los viales fueron sellados con un tapón de goma y sobre el tapón se colocó un sello de aluminio. Los viales llenos fueron esterilizados durante 15 minutos a 121°C en un esterilizador de vapor. Tras la esterilización la suspensión se caracterizó la suspensión y se midió el tamaño de partícula mediante dispersión de luz. Los viales llenos se almacenaron a 5, 25 y 40°C y se tomaron muestras varias veces para determinar el tamaño de partícula y la estabilidad de la suspensión. La siguiente tabla muestra la estabilidad del tamaño de partícula de la Formulación J durante el sellado y el almacenamiento de la formulación esterilizada.
Tabla D-8: Tamaño Medio de Partícula de la Formulación J tras el Sellado y durante el Almacenamiento a 5, 25 y 40°C.
Ejemplo 17 Preparación de una Formulación de Base Libre de Ziprasidona al 21% mediante Alta Presión Homogeneización y Estabilidad durante el Almacenamiento de la Formulación Se preparó una suspensión en bruto colocando 17,71 g de base libre de ziprasidona previamente molidos en una botella de 250 mL con 8,4 mL de Pluronic F108 al 10% p/v, 8,4 mL de Tween 80 al 10% p/v y 55,6 mL de agua. La suspensión se colocó en un baño de refrigeración fijado a 5°C. El homogeneizador de alta presión (Manufacturer Avestin, Inc.) se lavó y se mojó con agua en la disposición de máxima apertura. Se bombeó la suspensión durante tres minutos en condiciones de máxima apertura del homogeneizador, tiempo durante el cual fluyó con suavidad. La caída de presión al atravesar el hueco se aumentó a continuación lentamente hasta 689,5 bar (10.000 psi), y se mantuvo durante 5 minutos. La caída de presión al atravesar el hueco se aumentó a continuación lentamente hasta 1034 bar (15.000 psi), y se mantuvo durante 22 minutos. En ese momento se tomó una muestra de la suspensión homogeneizada en el recipiente de recirculación y se continuó con la homogeneización. La homogeneización se detuvo a los 68 minutos, momento en el cual se bombeó la formulación fuera del homogeneizador. El tamaño de partícula de las muestras de producto final se midió mediante difracción de láser (Malvern Mastersizer). El tamaño medio de partícula (D[4,3j) de la formulación de base libre de ziprasidona al 21 % era de 356 nm después de la homogeneización. Se llevaron 2,7 mL de la anterior formulación y 0,3 mL de lecitina acuosa al 5% p/v a viales y agitaron para mezclar. Todos los viales fueron taponados y sellados durante 15 minutos a 121°C. Los viales sellados se colocaron en hornos de estabilidad y se monitorizó el tamaño de partícula. La estabilidad del tamaño de partícula de la formulación se presenta en la siguiente tabla D-9.
Tabla D-9: Estabilidad del tamaño de partícula de nanosuspensión de base libre de ziprasidona al 21 % sellada preparada mediante homogeneización de alta presión.
Ejemplo 18 Preparación de una Formulación de Base Libre de Ziprasidona al 21 % Seca Liofilizada Proceso de Liofilización La nanosuspensión de base libre de Ziprasidona al 21 % p/v se preparó empleando métodos descritos en los Ejemplos 7 y 8. El lote de Trehalosa al 27% p/v, F108 al 1% p/v, Tween 80 al 1% p/v y Lecitina al 0,5% p/v en agua se usó como diluyente para preparar las muestras para la liofilización. La formulación y el diluyente fueron combinados con una relación de 3 volúmenes de diluyente a 1 volumen de formulación al 21 % y se mezclaron suavemente. Esta suspensión resultante se llevó a viales de vidrio de 5 mL y de 10 mL usando un volumen de llenado de 0,5 mL y se taponó en la posición de liofilización. Dichos viales fueron colocados a continuación en la unidad de congelación-secado FTS LyoStar, y se ejecutó el siguiente programa térmico: 1 ) Las bandejas fueron enfriadas a 0,2°C/min (durante 300 minutos) hasta -40°C y se mantuvieron asi durante 120 minutos 2) Las bandejas fueron calentadas a 1 °C/m?n (durante 10 minutos) hasta -30°C y 20 Pa (150 mTorr) y se mantuvieron así durante 2000 min. 3) Las bandejas fueron calentadas a TC/mín (durante 40 minutos) hasta 10°C y 20 Pa (150 mTorr) y se mantuvieron así durante 720 min 4) Las bandejas fueron calentadas a 1 °C/m?n (durante 20 minutos) hasta 30°C y 20 Pa (150 mTorr) y se mantuvieron así durante 720 min 5) Las bandejas se enfriaron a 1 °C/m?n (durante 15 minutos) hasta 15°C y 20 Pa (150 mTorr) y se mantuvieron hasta que el ciclo pudo ser finalizado manualmente El ciclo de congelación-secado se detuvo manualmente, y los viales fueron taponados y sellados A continuación se colocaron en el refrigerador para su almacenamiento.
La torta seca de los viales fue reconstituida con el mismo volumen del relleno inicial con 0,5 mL de agua o con 0,5 mL de F108 al 1 % p/v, Tween 80 al 1 % p/v, Lecitma al 0,5% p/v en agua (el vehículo de la formulación) Estos viales fueron agitados con lo que la torta se humedeció y se reconstituyó para formar fácilmente una suspensión blanca lechosa Con el fin de determinar si este liófilo también podría ser reconstituido a una mayor concentración, se reconstituyó la torta con 0,125 mL de agua para dar como resultado una concentración equivalente de 21 veces el nivel de fármaco inicial Igualmente, la torta se humedeció y se reconstituyo en la suspensión fácilmente A continuación se analizó el tamaño de partícula de las suspensiones reconstituidas mediante Difracción de Láser Los resultados de tamaño de partícula se presentan en la siguiente Tabla D-10 Como control se utilizó una suspensión refrigerada no liofilizada Tabla D-10: Tamaño de partícula de liófilos de base libre de Ziprasidona reconstituidos Ejemplo 19 Estudio Farmacocinético en Perros Comparando Base Libre de Ziprasidona y sus sales sin Molturar y Micronizadas. con Nanopartículas de Base Libre de Ziprasidona y sus sales Los estudios farmacocinéticos se llevaron a cabo con diversos tamaños de partícula de base libre de ziprasidona, y de sus sales, en formulaciones de suspensión acuosa para determinar el efecto del tamaño de partícula sobre el comportamiento farmacocínético del fármaco in vivo. Las formulaciones de base libre de ziprasidona y de sus sales con un diámetro medio efectivo inferior a 1000 nm demostraron una exposición significativamente mayor (Niveles medios de depósito y Área debajo de la curva) que las formulaciones con tamaños de partícula superiores a 5 µm (mayores AUC y niveles medios de depósito). Véase la Tabla D-11 , presentada en los Ejemplos de Trabajo 1-16.
Tabla D-11 Farmacocinetica de Ziprasidona en Perros después de Administración IM de Vanas Formulaciones de Deposito Los Valores Presentados son media±sd de n=4 perros Todos los documentos mencionados se incorporan a modo de referencia tal como si se hubieran escrito en la presente memoria Cuando se introducen elementos de la presente invención o las modalidades ejemplares de la misma, los artículos «un», «el» y «dicho» significan que son uno o más de los elementos Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretender ser inclusivos y significan que pueden existir elementos adicionales distintos de los elementos enumerados Aunque esta invención se ha descrito en relación a las modalidades específicas, los detalles de estas modalidades no deben interpretarse como limitaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1 - Una formulación farmacéutica inyectable de depósito que comprende a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en base libre de ziprasidona y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, teniendo el compuesto en forma de nanopartículas un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 2 000 nm, b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, y c) al menos dos estabilizantes superficiales, en donde al menos uno de los estabilizantes superficiales se adsorbe sobre la superficie de las nanoparticulas, y en donde la cantidad combinada de los estabilizantes superficiales es eficaz para mantener el tamaño medio de partícula de las nanopartículas
2 - La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que al menos dos estabilizantes superficiales se adsorben sobre la superficie de las nanopartículas
3 - Una formulación farmacéutica inyectable de depósito que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre base libre de ziprasidona y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, teniendo el compuesto en forma de nanopartículas un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 2 000 nm, y un vehículo farmacéuticamente aceptable
4 - Una formulación farmacéutica inyectable de deposito de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende al menos un estabilizante superficial
5 - La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto es cristalino
6 - La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que las nanopartículas tienen un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm
7 - La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la cantidad en peso del compuesto es al menos de aproximadamente el 15% del volumen total de la formulación
8 - La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la cantidad en peso del compuesto esta entre aproximadamente el 20% en peso y aproximadamente el 60% en peso del volumen total de la formulación
9 - La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 5-8, en la que uno de los estabilizantes superficiales se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de cristalización, tensioactivos amónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos, tensioactivos no iónicos y tensioactivos polimepcos, y en donde otro de los estabilizantes superficiales se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotepcos, tensioactivos no iónicos y tensioactivos polimépcos
10 - La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 5-8, en la que uno de los estabilizantes superficiales es un primer tensioactivo y dicho primer tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polivmilpirrolidona y Pluronic® F108, y otro de los estabilizantes superficiales es un segundo tensioactivo y dicho segundo tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en lauplsulfato sódico, mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20), Pluronic® F108 y Pluronic® F68
11 - La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 5-10, que comprende un tercer estabilizante superficial, en donde el tercer estabilizante superficial es un tercer tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en lecitina y cloruro de benzalconio
12.- Una formulación farmacéutica inyectable de depósito que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en base libre de ziprasidona, mesilato de ziprasidona e hidrocloruro de ziprasidona, teniendo el compuesto en forma de nanopartículas un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 1200 nm; b) agua; c) un primer estabilizante superficial adsorbido sobre la superficie de las nanopartículas; y d) un segundo estabilizante superficial; en donde la cantidad en peso del compuesto está entre aproximadamente el 20% en peso y aproximadamente el 60% en peso del volumen total de la formulación; en donde la cantidad en peso de un primer estabilizante superficial está entre aproximadamente 0,5% en peso y aproximadamente 2,0% en peso del volumen total de la formulación; en donde la cantidad en peso de un segundo estabilizante superficial está entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 2,0% en peso del volumen total de la formulación; y en donde la cantidad del primer estabilizante superficial y la cantidad del segundo estabilizante superficial son eficaces combinadas para mantener el tamaño medio de partícula de las nanopartículas.
13.- Nanopartículas de base libre de ziprasidona o de una sal de ziprasidona farmacéuticamente aceptable, que tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 2000 nm o menos.
14.- Nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 13, que comprenden al menos un estabilizante superficial adsorbido sobre sus superficies.
15.- Nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 14, que comprenden al menos bilizantes superficiales adsorbidos sobre sus superficies.
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