CN104814926A - 一种鲁拉西酮纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种鲁拉西酮纳米混悬剂及其制备方法，本发明涉及药物制剂领域，具体涉及鲁拉西酮纳米混悬剂及其冻干粉的制备方法。本发明中混悬剂，按重量百分比计，包含2％至20％的鲁拉西酮，1％至36％的稳定剂和0％至95％的冻干保护剂，鲁拉西酮与稳定剂的比例为1∶0.5～1∶2，该混悬剂的粒径为130～460nm。本发明还涉及鲁拉西酮纳米混悬剂的制备方法，采用沉淀法联用高压均质法制备，该制备方法适合工业化生产。本发明制备的鲁拉西酮纳米混悬剂质量稳定，提高了鲁拉西酮的溶出速度。

Description

一种鲁拉西酮纳米混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种鲁拉西酮纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

精神分裂症是一种比较常见的精神病，世界卫生组织的数据表明，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰-8.4‰。目前尚未完全阐明精神分裂症的发病机制，精神分裂症的起病人群往往是青壮年，症状繁多，具体表现为思维、感知、意志行为、情感等多方面的精神障碍，而且会产生脱离现实的精神活动与内心体验。精神分裂症一般没有意识障碍和明显的智能障碍，但是会对一些认知功能的损害和不同程度的社会功能的缺损，部分患者还会发生精神活动的衰退。

鲁拉西酮是一种新型的非典型抗精神病药，适用于治疗精神分裂症中的认知缺损，鲁拉西酮对多巴胺D₂受体、5-HT_2A受体、5-HT₇受体、5-HT_1A受体和a_2C肾上腺素受体均具有高度的亲和性。鲁拉西酮于2010年被美国FDA批准上市。鲁拉西酮属于苯并异噻唑衍生物，化学名是(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己甲基}6H-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐。鲁拉西酮水溶性差，能溶于乙醇、甲醇等有机溶剂。

目前上市的鲁拉西酮制剂仅见有普通片剂，应与食物(＞350卡，且不包含脂肪)同时服用，否则会使本品的平均血药浓度(C_max)和药-时曲线下面积(AUC)分别下降3倍和2倍，而吞咽困难是精神分裂症患者常见的不良症状之一，故开发一种能够减弱或消除食物效应的剂型以提高精神病患者的顺应性是非常有价值的。

纳米混悬剂是以表面活性剂为稳定剂和助悬剂的纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散系统。通过将药物颗粒纳米化，可以提高药物的饱和溶解度和溶出速率以及在体内的生物粘附性。纳米混悬剂还可以做成后续各种剂型如片剂、胶囊剂等，大大拓宽了纳米混悬剂的应用范围。

水难溶性药物和食物同时服用时往往会有更好的吸收，这跟药物在体内的溶出速率增加有关，因为在进食状态下，胃排空延迟，胆汁分泌增多，肠液体积增大，肠道pH升高，内脏器官血液流量加大，这些因素都会使得药物在体内的溶出加快。而纳米混悬剂可以提升药物的溶出速率，降低进食状态和空腹状态下溶出速率的差异，这使得纳米混悬剂可以减弱食物造成的药物在体内吸收的差异。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备鲁拉西酮纳米混悬剂的方法。

本发明的目的是这样实现的：一种含鲁拉西酮的纳米混悬剂，按重量百分比计，包含2％至20％的鲁拉西酮，1％至36％的稳定剂和0％至95％的冻干保护剂，鲁拉西酮与稳定剂的比例为1∶0.5～1∶2，该混悬剂的粒径为130～460nm。

本发明所述混悬剂制备方法，其中稳定剂为十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F127和聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或多种；冻干保护剂为蔗糖、甘露醇。

稳定剂中优选十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30配合使用，按重量百分比计，稳定剂中包含20％至80％的十二烷基硫酸钠，7％至57％的泊洛沙姆F68和7％至57％的聚乙烯吡咯烷酮K30；冻干保护剂优选甘露醇，其含量占该混悬剂重量的0.5％～10％。

本发明所述的纳米混悬剂，其制备方法为沉淀法联用高压均质法，按以下步骤进行：

(1)将鲁拉西酮原料药溶于甲醇中得有机相；

(2)将十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30溶于去离子水中得水相；

(3)将有机相滴加入水相中，保持低温，混匀，得初混悬液；

(4)初混悬液经高压均质机500～1500bar循环处理10次，经真空干燥除去有机溶剂，即得鲁拉西酮纳米混悬剂。

本发明所述混悬剂制备方法，其中有机溶剂为甲醇、乙醇或二甲基亚砜。优选甲醇。

本发明鲁拉西酮纳米混悬剂有如下优点：

①相对于市售鲁拉西酮原料药，本发明的纳米混悬剂冻干粉能减小药物的粒径，增加药物的溶解度。

②通过体外溶出试验研究，本发明纳米混悬剂冻干粉末能大大提升药物溶出速率。

③本发明的纳米混悬剂的制备方法，工艺简单，使用高压均质法易于工业化生产。

④本发明的纳米混悬剂，经真空干燥和冷冻干燥后，无有机溶剂残留。

附图说明

图1表示本发明的鲁拉西酮纳米混悬剂的粒径分布图；

图2表示本发明的鲁拉西酮纳米混悬剂的电位分布图；

图3表示本发明的鲁拉西酮纳米混悬剂体外溶出曲线图；

具体实施方式

下面结合实例对本发明进行详述。

发明人参考现有纳米混悬剂制备技术，研究了不同有机相及不同稳定剂对纳米混悬剂性质的影响，其中有机相主要筛选二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷，稳定剂主要研究十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F127和聚乙烯吡咯烷酮K30。

进一步的研究处方中有机相的组成发现，使用乙醇制备纳米混悬剂，有机溶剂的用量较大，粒径在500nm以上；使用二甲基亚砜作为有机相，所得初混悬液呈乳白色，高压均质后混悬液出现悬浮物质；采用二氯甲烷作为有机相，制备的纳米混悬剂放置2h后产生沉淀；而采用甲醇作为有机相，制备的纳米混悬剂有淡蓝色乳光，无可见异物，因此优选甲醇作为有机相。

同时，发明人研究了不同稳定剂对纳米混悬剂的稳定作用效果，研究发现稳定剂的种类对纳米混悬剂的粒径和稳定性有重要影响，部分对比结果如下表所示，通过筛选，最终选择十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68与聚乙烯吡咯烷酮K30作为鲁拉西酮纳米混悬剂的稳定剂。

由于采用多种表面活性剂作为鲁拉西酮纳米混悬剂的稳定剂，因此发明人进一步研究了十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68与聚乙烯吡咯烷酮K30的用量，以纳米混悬剂粒径和多分散系数为指标，按重量百分比计，当稳定剂中包含20％至80％的十二烷基硫酸钠，7％至57％的泊洛沙姆F68和7％至57％的聚乙烯吡咯烷酮K30，纳米混悬剂粒径和多分散指数较小。

发明人通过研究所制纳米混悬剂的稳定性，最终优选稳定剂中包含50％的十二烷基硫酸钠，25％的泊洛沙姆F68和25％的聚乙烯吡咯烷酮K30。

发明人制备的鲁拉西酮纳米混悬剂优选为冻干粉，从而提高制剂的稳定性，其中所选冻干保护剂有甘露醇、蔗糖。

本发明所述的冻干保护剂优选甘露醇，最终使用浓度为1％。

以下均对本发明进一步说明，但不仅限于本发明内容。

本发明的优选配方如下

处方组成	处方量	功能
			鲁拉西酮	40mg	主药
去离子水	20mL	水相溶剂
			甲醇	3mL	有机相溶剂
十二烷基硫酸钠	40mg	稳定剂
			泊洛沙姆F68	20mg	稳定剂
聚维酮K30	20mg	稳定剂
			甘露醇	2.5g	冻干保护剂

实施例1

取鲁拉西酮40mg置于烧杯中，加入3mL甲醇，超声溶解作为有机相；再取十二烷基硫酸钠40mg、泊洛沙姆F68 20mg、聚乙烯吡咯烷酮K30 20mg于另一烧杯中，向其中加入20mL去离子水，经磁力搅拌器搅拌溶解作为水相。在冰水浴条件下，将有机相缓慢注入到水相中，同时用高速分散机在400r/min的速度下分散5min得到初混悬液，将初混悬液以1500bar的压力高压均质循环10次，在25℃下真空干燥24h除去有机溶剂，使用Brookhaven Instruments-ZetaPlus纳米粒径测定仪测得粒径159nm，多分散系数为0.082，zeta电位为-24.8mv。

取2.5g甘露醇加入所制纳米混悬剂中，用磁力搅拌器搅拌溶解，所得混悬液分装至10mL西林瓶中，每瓶2mL，置于-40℃冰箱中预冻4h，冷冻干燥48h。所得冻干粉使用去离子水复溶后，无可见颗粒，检测粒径为236nm，zeta电位为-22.9mv，多分散系数为0.12。

实施例2

取鲁拉西酮40mg置于烧杯中，加入3mL甲醇，超声溶解作为有机相；再取十二烷基硫酸钠40mg、泊洛沙姆F68 20mg、聚乙烯吡咯烷酮K30 20mg于另一烧杯中，向其中加入20mL去离子水，经磁力搅拌器搅拌溶解作为水相。在冰水浴条件下，将有机相缓慢注入到水相中，同时用高速分散机在400r/min的速度下分散5min得到初混悬液，将初混悬液以1500bar的压力高压均质循环10次，在25℃下真空干燥24h除去有机溶剂，使用Brookhaven Instruments-ZetaPlus纳米粒径测定仪测得粒径136nm，多分散系数为0.142，zeta电位为-22.8mv。

实施例3

取鲁拉西酮40mg置于烧杯中，加入3mL甲醇，超声溶解作为有机相；再取十二烷基硫酸钠40mg、泊洛沙姆F68 10mg、聚乙烯吡咯烷酮K30 5mg于另一烧杯中，向其中加入20mL去离子水，经磁力搅拌器搅拌溶解作为水相。在冰水浴条件下，将有机相缓慢注入到水相中，同时用高速分散机在400r/min的速度下分散5min得到初混悬液，将初混悬液以1500bar的压力高压均质循环10次，在25℃下真空干燥24h除去有机溶剂，使用Brookhaven Instruments-ZetaPlus纳米粒径测定仪测得粒径281nm，多分散系数为0.054，zeta电位为-26.4mv。

实施例4

取鲁拉西酮40mg置于烧杯中，加入3mL甲醇，超声溶解作为有机相；再取十二烷基硫酸钠10mg、泊洛沙姆F68 5mg、聚乙烯吡咯烷酮K30 5mg于另一烧杯中，向其中加入20mL去离子水，经磁力搅拌器搅拌溶解作为水相。在冰水浴条件下，将有机相缓慢注入到水相中，同时用高速分散机在400r/min的速度下分散5min得到初混悬液，将初混悬液以1500bar的压力高压均质循环10次，在25℃下真空干燥24h除去有机溶剂，使用Brookhaven Instruments-ZetaPlus纳米粒径测定仪测得粒径425nm，多分散系数为0.236，zeta电位为6.98mv。

实施例5

取鲁拉西酮40mg置于烧杯中，加入5mL甲醇，超声溶解作为有机相；再取十二烷基硫酸钠40mg、泊洛沙姆F68 20mg、聚乙烯吡咯烷酮K30 20mg于另一烧杯中，向其中加入50mL去离子水，经磁力搅拌器搅拌溶解作为水相。在冰水浴条件下，将有机相缓慢注入到水相中，同时用高速分散机在400r/min的速度下分散5min得到初混悬液，将初混悬液以1500bar的压力下高压均质循环10次，在25℃下真空干燥24h除去有机溶剂，使用Brookhaven Instruments-ZetaPlus纳米粒径测定仪测得粒径248nm，多分散系数为0.171，zeta电位为-12.3mv。

本发明中鲁拉西酮纳米混悬剂的稳定性试验

按照实施例1重复制备三批鲁拉西酮纳米混悬剂，室温放置，分别于0，1，2，3周时取不同批次的样品，使用Brookhaven Instruments-ZetaPlus纳米粒径测定仪测量粒径、多分散系数和zeta电位，考察方法的重现性和体系的稳定性。结果表明，样品常温放置3周，粒径有微弱增长，整个体系在较长时间内保持良好的稳定性。

鲁拉西酮纳米混悬剂体外溶出度(实施例1)研究

分别取10mg鲁拉西酮原料药和相当于含鲁拉西酮10mg的纳米混悬剂冻干粉，按《中国药典》2010年版第二法(浆法)，以水为溶出介质，体积为500mL，转速为40r·min^-1，温度为(37±0.5℃)，分别于5、10、15、20、30、45、60、90min取样2mL，过0.22μm滤膜，同时补充相应量同种溶出介质。用高效液相法对所得滤液中鲁拉西酮含量进行定量测定，使用shimadzu C18柱(4.6mm×150mm，5μm)，流动相为乙腈-水(70∶30)，其中水相含0.05％的三乙胺和0.05％的冰醋酸，检测波长为230nm。以自身对照法计算鲁拉西酮相应质量浓度，并计算溶出度，以溶出度为纵坐标，绘制溶出曲线。结果可见自制的鲁拉西酮纳米混悬剂明显提高了溶出速度。

Claims (8)

1.一种含鲁拉西酮的纳米混悬剂，按重量百分比计，包含2％至20％的鲁拉西酮，1％至36％的稳定剂和0％至95％的冻干保护剂，鲁拉西酮与稳定剂的比例为1∶0.5～1∶2，该混悬剂的粒径为130～460nm。

2.根据权利要求1所述的混悬剂，其中稳定剂为十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F127和聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或多种；冻干保护剂为蔗糖、甘露醇。

3.根据权利要求2所述的混悬剂，稳定剂中优选十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30复配，按重量百分比计，稳定剂中包含20％至80％的十二烷基硫酸钠，7％至57％的泊洛沙姆F68和7％至57％的聚乙烯吡咯烷酮K30。

4.根据权利要求2所述的混悬剂，冻干保护剂优选甘露醇，其含量占该混悬剂重量的0.5％～10％。

5.权利要求1中所述鲁拉西酮纳米混悬剂，其制备方法为沉淀法联用高压均质法，按以下步骤进行：

(1)将鲁拉西酮原料药溶于甲醇中得有机相；

(2)将十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30溶于去离子水中得水相；

(3)将有机相滴加入水相中，保持低温，混匀，得初混悬液；

(4)初混悬液经高压均质机500～1500bar循环处理10次，除去有机溶剂，即得鲁拉西酮纳米混悬剂。

6.权利要求5所述鲁拉西酮纳米混悬剂制备方法，其中有机溶剂为甲醇、乙醇或二甲基亚砜。

7.根据权利要求6所述的混悬剂制备方法，其中有机溶剂中优选甲醇。

8.根据权利要求5所述的鲁拉西酮纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中除去有机溶剂的方法为旋转蒸发和/或真空干燥。