JP6648013B2 - シクロスポリンａを含む製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、シクロスポリンＡを含む経口投与される調節放出組成物、および胃腸管の障害の処置または防止におけるその使用に関する。このような組成物を調製するための方法も開示されている。
シクロスポリンＡは、免疫抑制の性質および抗炎症性の性質を有する環状ポリペプチドである。この化合物は、腎臓、肝臓、心臓、心臓−肺の組合せ、肺、または膵臓の移植後の臓器拒絶反応の防止について、骨髄移植後の拒絶反応の防止；移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）；乾癬；アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、およびネフローゼ症候群の処置および予防について承認されている（Ｎｅｏｒａｌ（商標）製品概要２４／０２／２０１２）。シクロスポリンＡは、重度の難治性尋常性乾癬、Ｂｅｃｈｅｔ病、貧血、重症筋無力症、ならびに過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎を含む大腸炎、胃腸の移植片対宿主疾患（ＧＩ−ＧＶＨＤ）、結腸直腸癌、および腺癌を含めたＧＩ管に影響する様々な状態の処置を含めた一連の他の疾患の処置にも有用であり得る。一連のまたは他の疾患は、シクロスポリンＡを用いた処置から恩恵を得ることができる。その全体が参照により本明細書に組み込まれている（Ｌａｎｄｆｏｒｄら、（１９９８）、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ；１２８：１０２１〜１０２８）。シクロスポリンＡは、潰瘍性大腸炎（Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒら、速報（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、Ｌａｎｃｅｔ．、１９９０；３３６：１６〜１９；Ｃｏｈｅｎら、Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ （ａ ｆｉｖｅ−ｙｅａｒ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）、Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９９；９４：１５８７〜１５９２）を含む炎症性腸疾患（Ｓａｎｄｂｏｒｎ ＷＪ、ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．、１９９５；１：４８〜６３）を含めたいくつかの胃腸の状態を処置するのに使用されている。
しかし、シクロスポリンＡは、高血圧、腎機能障害、および神経毒性を含めたいくつかの望ましくない副作用を有する（Ｆｅｕｔｒｅｎら、Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｕｔｏ−ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｋｉｄｎｅｙ ｂｉｏｐｓｙ ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｆｏｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９２；３２６：１６５４〜１６６０；Ｗｉｊｄｉｃｋｓら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９５；４５：１９６２〜１９６４；およびＰｏｒｔｅｒら、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１９９０；１５０：２８０〜２８３）。
シクロスポリンＡは、エタノールおよびポリエトキシ化ヒマシ油（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）中の５０ｍｇ／ｍｌのシクロスポリンＡの溶液である静脈内投与製剤；Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）として入手可能である。製品は、エタノール、トウモロコシ油、およびリネオイルマクロゴールグリセリド中のシクロスポリンＡの溶液を含有する軟ゼラチンカプセル剤（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）軟ゼラチンカプセル剤）を含めた経口投与製剤として、ならびにオリーブ油、エタノール、およびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（ポリエトキシ化オレイン酸グリセリド）中に溶解したシクロスポリンを含有する経口投与溶液（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）経口液剤）としても入手可能である。より最近、ＤＬ−α−トコフェロール、無水エタノール、プロピレングリコール、トウモロコシ油−モノ−、ジ−トリグリセリド、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油中に溶解したシクロスポリンＡを含有するマイクロエマルジョン濃縮製剤が承認された（Ｎｅｏｒａｌ（商標））。経口投与後、Ｎｅｏｒａｌ（商標）製剤は、マイクロエマルジョンを形成し、経口投与されるＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）と比較して生物学的利用能が改善されていると言われる。これらの経口投与されるシクロスポリンＡ組成物は、すべて瞬時放出組成物であり、シクロスポリンＡは、胃および小腸内で高濃度で存在することになり、そこからこれは、全身的に吸収される。
Ｓａｎｄｂｏｒｎら（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；３１：７６〜８０）は、経口および静脈内ならびに油および水ベース浣腸後のシクロスポリンの相対的な全身吸収を判定した。浣腸投与後に観察されるごくわずかな血漿シクロスポリン濃度に基づいて、シクロスポリンは、可溶化されている場合でも、結腸から吸収されにくいことが示唆された。しかし浣腸は、炎症性腸疾患の処置においてかなりの有効性を実証した（Ｒａｎｚｉ Ｔら、Ｌａｎｃｅｔ １９８９；２：９７）。炎症性腸疾患の処置における静脈内または経口投与されるシクロスポリンの有効性は、用量依存性であり、十分な濃度が結腸に到達するのを保証するのに高い用量を必要とする。全身毒性は、用量および継続時間依存性であることが知られている。
ＷＯ２００８／１２２９６５には、少なくとも結腸中でシクロスポリンを放出する経口シクロスポリンミニカプセル組成物が開示されている。ＷＯ２０１０／１３３６０９には、中に油の液滴が分散されている水溶性ポリマーマトリックスを含む組成物が開示されている。開示された組成物は、活性成分も含有する。
潰瘍性大腸炎などの下部ＧＩ管の状態を処置するために、下部ＧＩ管、特に結腸中の高レベルのシクロスポリンＡ、および管腔内容物からＧＩ管の組織、特に結腸組織中へのシクロスポリンＡの吸収をもたらす経口投与されるシクロスポリンＡ組成物の必要性が残っている。このような組成物は、望ましくは、シクロスポリンＡへの全身性血液曝露を最小限にし、それによりシクロスポリンＡの全身曝露に関連した望ましくない副作用を最小限にする。特に、経口投与される製品Ｎｅｏｒａｌおよび／または静脈内投与されるシクロスポリンＡ、例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）と比較して低曝露／曲線下面積（ＡＵＣ）および／または低ピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）を有する経口投与される組成物の必要性がある。
本発明によれば、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約９００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約５５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、もしくは約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満の平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、組成物が提供される。適切には、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１００〜約９００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、例えば、約２００〜約９００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約３５０〜約７５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約１５０〜約４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１６０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約２００〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
一実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に６７２±２９６ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、組成物が提供される。
別の実施形態は、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に４７４±２４７ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、組成物を提供する。
本発明による組成物は、同じ用量のシクロスポリンＡのＮｅｏｒａｌ（商標）の経口投与と比較して、経口投与後により低いＡＵＣ０−２４をもたらす。一実施形態によれば、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約８５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約５５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、もしくは約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満の平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす、組成物が提供される。適切には、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１００〜約５００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約５００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約８５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、例えば、約３００〜約７００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１６０〜約３８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜約３８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１８０〜約３８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２００〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす
さらなる実施形態は、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に６１０±２８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４をもたらす、組成物を提供する。
別の実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に４０８±２３１ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４をもたらす、組成物が提供される。
シクロスポリンＡの高いピーク血中濃度および関連したＡＵＣは、望ましくない副作用をもたらし、シクロスポリンＡを含有する組成物にとって利用可能な治療ウインドウを潜在的に低減する場合がある。一実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約２５０ｎｇ／ｍｌ未満のシクロスポリンＡの平均最大全血濃度（Ｃｍａｘ）、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらす、組成物が提供される。一つの特定の実施形態では、Ｃｍａｘは、約１０〜約２２０ｎｇ／ｍｌである。別の特定の実施形態では、Ｃｍａｘは、約２０〜約２２０ｎｇ／ｍｌである。別の特定の実施形態では、Ｃｍａｘは、約７５〜約１５０ｎｇ／ｍｌである。別の特定の実施形態では、Ｃｍａｘは、約２０〜約５０ｎｇ／ｍｌである（これらの実施形態では、Ｃｍａｘは、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後のＣｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘである）。
別の特定の実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に１３８±６３ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらす、組成物が提供される。
別の実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に８３±４８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらす、組成物が提供される。
対象に医薬組成物を経口投与した後、薬物は、組成物から放出され、胃および／またはＧＩ管から全身的に吸収される。血液中で薬物のピーク濃度に到達するのに要する時間は、Ｔｍａｘである。本発明による調節放出組成物は、ＮｅｏｒａｌのＴｍａｘと比較してより長いＴｍａｘをもたらす。実施例は、本発明の組成物のより長いＴｍａｘは、より低い血液曝露（より低いＡＵＣ）をもたらし、同じ用量のシクロスポリンＡで経口投与されるＮｅｏｒａｌ（商標）と比較してより低いＣｍａｘももたらすことを示す。
一実施形態は、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、シクロスポリンＡの最大全血濃度に到達するのに要する時間（Ｔｍａｘ）が、空腹状態のヒトに単回用量として組成物を経口投与して約３から約１０時間の間後に起こる、組成物を提供する。ある特定の実施形態では、Ｔｍａｘは、約４時間から約１０時間の間、または約４時間から約８時間の間、または約５から約６時間の間に起こる。別の実施形態では、Ｔｍａｘは、組成物の単回用量の経口投与後約５時間で起こる。これらの実施形態では、シクロスポリンＡの最大全血濃度に到達するのに要する時間（Ｔｍａｘ）は、空腹状態のヒトに約２５〜約２５０ｍｇのシクロスポリンＡ、例えば、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１５０ｍｇのシクロスポリンＡ（任意選択でシクロスポリンＡ約７５ｍｇ）を含有する単回用量として組成物を経口投与して約３から約１０時間の間後に起こる。適切には、これらの実施形態では、対応する平均Ｃｍａｘは、空腹状態のヒトに７５ｍｇのシクロスポリンＡを含有する単回用量として組成物を経口投与した後、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満、例えば、約２０〜約２２０ｎｇ／ｍｌ、約７５〜約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１５〜約６０ｎｇ／ｍｌ、もしくは約２０〜約５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘである。
本発明の組成物は、Ｎｅｏｒａｌの経口投与と比較して低い血液曝露（ＡＵＣ）をもたらし、したがって本発明の組成物の平均ＡＵＣ：Ｎｅｏｒａｌ（商標）の平均ＡＵＣの比は、１未満であり、Ｎｅｏｒａｌと比較して本発明の組成物によってもたらされるシクロスポリンＡへの相対的に低い全身性血液曝露を反映する。
したがって一実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ：同じ質量のシクロスポリンＡの単回用量として経口投与した場合のＮｅｏｒａｌ（商標）の平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆの％比が、最小二乗平均を使用して計算して６０％未満である、組成物が提供される。適切には、比は、最小二乗平均を使用して計算して１５〜５０％である。さらなる実施形態では、比は、最小二乗平均を使用して計算して２５〜５０％である。さらなる実施形態では、比は、最小二乗平均を使用して計算して１５〜３５％である。
別の実施形態は、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均全血ＡＵＣ０−２４：同じ質量のシクロスポリンＡの単回用量として経口投与した場合のＮｅｏｒａｌ（商標）の平均全血ＡＵＣ０−２４の％比が、最小二乗平均を使用して計算して５５％未満である、組成物を提供する。適切には、平均ＡＵＣ０−２４値の比は、最小二乗平均を使用して計算して１０％〜５０％である。
Ｎｅｏｒａｌ（商標）の投与と比較した本発明による組成物のシクロスポリンＡの相対的な最大血中濃度（Ｃｍａｘ）も低い。したがって、本発明の別の実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均Ｃｍａｘ：同じ質量のシクロスポリンＡの単回用量として経口投与した場合のＮｅｏｒａｌ（商標）の平均Ｃｍａｘの％比が、最小二乗平均を使用して計算して４０％未満である、組成物が提供される。適切には、平均Ｃｍａｘ値の比は、最小二乗平均を使用して計算して５％〜３０％である。別の実施形態では、平均Ｃｍａｘ値の比は、最小二乗平均を使用して計算して１０％〜３０％である。別の実施形態では、平均Ｃｍａｘ値の比は、最小二乗平均を使用して計算して５％〜２０％である。
本発明による調節放出組成物は、上述したように、かつ上述したＣｍａｘおよびＡＵＣなどの相対的に低いＰＫパラメーターによって示されるように、Ｎｅｏｒａｌ（商標）と比べて低い全身性血液曝露をもたらす。本発明の組成物は、同じシクロスポリンＡの用量のＮｅｏｒａｌの経口投与と比較して、下部ＧＩ管（特に結腸）中の相対的に高いレベルのシクロスポリンＡももたらす。結腸中でのシクロスポリンＡの局所的放出は、活性形態、例えば、可溶化形態でのシクロスポリンＡをもたらし、この場合、これは、下部ＧＩ管のいくつかの状態、特に結腸に影響するもの、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎の処置または防止において有益であることが予期される。結腸から血液への全身性のシクロスポリンＡの吸収は、上部ＧＩ管と比較して低いが、本発明による組成物は、管腔内容物から結腸の粘膜および粘膜下層中に直ちに吸収される形態でシクロスポリンＡを放出する。結腸中の相対的に高いレベルの活性シクロスポリンＡは、シクロスポリンＡを投薬された対象に由来する糞便試料の分析によって例示される。本発明による組成物を投与した後の糞便試料中のシクロスポリンＡの濃度は、Ｎｅｏｒａｌを経口投与された対象中のものより有意に高い。Ｎｅｏｒａｌ（商標）カプセル剤の経口投与は、活性シクロスポリンが放出され、吸収に利用可能になる前に胆汁塩との乳化を必要とする。したがって、Ｎｅｏｒａｌ（商標）を投与した後のシクロスポリンＡの生物学的利用能は、食物摂取量、胆汁の流れ、および胃腸の運動性に依存する。ヒトにおけるシクロスポリンＡ代謝の主要な経路は、チトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ ３Ａ４）およびチトクロムＰ４５０ ２Ｊ２（ＣＹＰ ２Ｊ２）を介するものであり、３種の主要な代謝産物が形成される（２種のヒドロキシル化された代謝産物ＡＭ１、ＡＭ９、および１種のＮ−脱メチル化ＡＭ４Ｎ）。これらの代謝産物は、最小限の、もしあれば、免疫抑制活性を有する。主要な代謝は、ＣＹＰ ３Ａ４を介するものであり、これは、肝臓および小腸において主に見つかる。結腸中のＣＹＰ ３Ａ４発現は、より低い。同様に、ＣＹＰ ２Ｊ２の発現は、小腸中で最大であり、その後肝臓、次いで結腸が続く。
糞便試料中のシクロスポリンＡ代謝産物、例えば、ＡＭ１、ＡＭ４Ｎ、およびＡＭ９代謝産物の濃度の分析は、本発明による組成物が局部組織中で吸収され、代謝されることを示す。しかし、上述したように、シクロスポリンＡへの全血曝露（全身曝露）は、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の経口投与から生じる全血曝露より有意に低い。したがって、糞便分析は、結腸中のシクロスポリンＡの相対的な局所的利用可能能の尺度、および本発明の組成物を経口投与した後のシクロスポリンＡの局所的組織吸収の尺度をもたらす。本発明による組成物の経口投与は、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の経口投与と比較して糞便試料中のシクロスポリンＡ：シクロスポリンＡ代謝産物の高い比をもたらす。
したがって一実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後、組成物を投薬して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度の比が、１：１、例えば、２：１〜１００：１、４：１〜８０：１、２０：１〜４０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜３０：１、３０：１〜５０：１、または２：１〜１２：１、例えば、３：１〜１２：１；４：１〜１２：１；４：１〜１０：１、５：１〜１２：１、５：１〜８：１、もしくは９：１〜１２：１である、組成物が提供される。適切には、シクロスポリン代謝産物は、シクロスポリンＡの主要な代謝産物、例えば、シクロスポリンＡのＡＭ１、ＡＭ４Ｎ、およびＡＭ９代謝産物である。上記比は、シクロスポリンＡ：ＡＭ４ＮおよびＡＭ９代謝産物の濃度の和の比であり得る。任意選択で、上記比は、シクロスポリンＡ：ＡＭ１、ＡＭ４Ｎ、およびＡＭ９代謝産物の濃度の和の比であり得る。シクロスポリンＡ：代謝産物濃度の比は、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回用量を経口投与して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中で測定され得る。任意選択で、比は、７５ｍｇの単回用量以外のシクロスポリンＡの用量、例えば、３７．５ｍｇまたは１５０ｍｇを経口投与した後に測定されてもよい。任意選択で、シクロスポリンＡ：代謝産物濃度の比は、上記に述べた１２〜２８時間の期間と異なる時点で収集される糞便試料中で測定されてもよく、ただし、ＧＩ管を通じたシクロスポリンの移行を可能にするのに十分な時間が組成物の投与から経過している。これらの実施形態では、組成物は、適切には、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約３から約１０時間の間後、約４〜約１０時間後、約４〜約８時間後、または約５〜約６時間後、例えば、約５時間後に起こる全血中のＴｍａｘをもたらす。組成物は、シクロスポリンＡへの低い全身性血液曝露をもたらし、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に例えば、約３５０〜約７５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらし得る。
本発明による調節放出組成物は、等価な治療用量のシクロスポリンＡで投与されるとき、例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）のような静脈内投与シクロスポリンＡと比較して、下部ＧＩ管（特に結腸）中で相対的に高い濃度のシクロスポリンＡをもたらすことが予期される。２〜４ｍｇ／ｋｇ／日のＩＶ用量のシクロスポリンは、潰瘍性大腸炎患者の処置において効果的であることが公知である（Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９４；３３０：１８４１〜１８４５）。７５ｍｇの用量の本発明の調節放出組成物の比較は、２ｍｇ／ｋｇの用量のシクロスポリンのＩＶ投与と比較して、結腸中でより高いシクロスポリン濃度を示すことが予期される。
Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）などのシクロスポリンのＩＶ投与は、腸内の代謝を回避し、したがって、ＩＶ投与後の結腸中のシクロスポリン代謝産物の濃度は、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の経口投与後に観察されるものより低い。しかし、薬物への全身曝露は、ＩＶ投与経路が使用される場合高い。本発明による調節放出組成物は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）ＩＶの使用と比較して結腸中で同様のまたはより低い濃度のシクロスポリン代謝産物をもたらすが、シクロスポリンへの全身曝露はより低いことが予期される。
本発明の調節放出組成物は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）のＩＶ投与と比較して結腸組織中で同様のまたはより高いレベルのシクロスポリンＡをもたらすが、結腸中でのシクロスポリンの局所放出の結果としてシクロスポリンＡの糞便濃度がより高いことが予期される。結腸中のシクロスポリンの相対的に高い局所濃度は、有益な治療効果をもたらすことが予期される。
シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、組成物を経口投与した後の成人患者における結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比が、約５０：１〜約５００：１、任意選択で約８０：１〜約３００：１、または任意選択で約１００：１〜約２５０：１であり、シクロスポリンＡの濃度は、組成物の１日１回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して４〜６時間後に実質的に同時に採取される結腸内糞便および結腸組織の試料中で測定され、投薬レジメンは、７日にわたる組成物の１日１回の経口投与を含む、組成物も提供される。
適切には、組成物の１日１回の経口投薬レジメンは、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回の一日用量をもたらす。しかし、他の用量、例えば、３７．５ｍｇまたは１５０ｍｇを１日当たり１回投与してもよい。任意選択で、投与レジメンは、７日にわたる１日２回の投与レジメン、例えば、１日当たり２回３７．５ｍｇ、１日当たり２回７５ｍｇ、または１日当たり２回１５０ｍｇであってもよい。
「実質的に同時に」採取される試料への本明細書での言及は、試料が同じ時点の近くで得られることを意味し、例えば、結腸組織および／または結腸内糞便および／または血液試料は、互いに約２時間、１時間、または３０分以内に採取され、適切には、試料は、すべて同じ時点で採取される。
シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、組成物を経口投与した後の成人患者における結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡの平均全血濃度の比が、約１０：１〜約２００：１、例えば、約２０：１〜約１００：１、または約２０：１〜約４０：１であり、
組織中のシクロスポリンＡの濃度は、組成物の１日１回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して４〜６時間後に採取される結腸組織の試料中で測定され、投薬レジメンは、７日にわたる組成物の１日１回の経口投与を含み、
血液中のシクロスポリンＡの濃度は、組織試料と実質的に同時に患者から採取される全血の試料中で測定される、組成物も提供される。
適切には、組成物の１日１回の経口投薬レジメンは、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回の一日用量をもたらす。しかし、他の用量、例えば、３７．５ｍｇまたは１５０ｍｇを１日当たり１回投与してもよい。任意選択で、投与レジメンは、７日にわたる１日２回の投与レジメン、例えば、１日当たり３７．５ｍｇを２回、１日当たり７５ｍｇを２回、または１日当たり１５０ｍｇを２回であってもよい。
血液試料および組織試料は、実質的に同時に患者から採取される。したがって、組織中のシクロスポリンの濃度と血液中のものとの比は、同じ時点での結腸組織と血液との間の濃度勾配を再現する。７日の投薬レジメンの最後の用量から４〜６時間後の血液および組織試料の採取は、組成物の最後の用量のＴｍａｘと時を同じくすることが予期される。さらに、７日の投薬レジメンは、結腸中の定常状態条件をもたらし、したがって、測定されるデータ中のばらつきを低減することが予期される。
本発明による組成物と対照的に、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）のようなＩＶ投与シクロスポリンは、より低い比の結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの濃度：シクロスポリンＡの全血濃度をもたらす。実施例に例示したように、２４時間にわたる注入剤（２ｍｇ／ｋｇ／日）として投与されるＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ（２ｍｇ／ｋｇ）で処置された患者は、約５．７５の組織：全血比を有し、ここで組織および血液試料は、ＩＶ注入の最後の時間中に実質的に同時に得られた。組織中のシクロスポリンＡの濃度は、シクロスポリン７５ｍｇの１日１回の用量で本発明の組成物を経口投与した後に観察されるものと同様であることが予期される。しかし、ＩＶ注入から生じる高い全身曝露に起因して、組織：血液比は、本発明によるものより有意に低い。したがって、本発明の組成物は、結腸組織中のシクロスポリンに対して治療的に活性な濃度をもたらすが、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）ＩＶと比較して有意により低い全身曝露を伴うことが予期される。
本発明の組成物の経口投与から生じるシクロスポリンＡの低い全身曝露は、結腸組織中の全血ＡＵＣ０−２４ｈｒシクロスポリン濃度の比によっても例示され得る。本発明による組成物は、結腸組織中の低い比のＡＵＣ：シクロスポリン濃度をもたらすことが予期される。対照的に、シクロスポリンのＩＶ投与は、シクロスポリンのＩＶ投与から生じる高い血中レベルおよびしたがって全身曝露に起因して有意により高い比をもたらすことになる。したがって本発明の組成物は、シクロスポリンＡの低いＡＵＣおよび高い組織濃度をもたらす。
したがって、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比は、約０．０５〜約１、例えば、約０．０５〜約０．５、または約０．０５〜約０．２５であり、
結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度は、組成物の１日１回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して４〜６時間後に採取される結腸組織の試料中で測定され、投薬レジメンは、７日にわたる組成物の１日１回の経口投与を含み、
平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒは、投薬レジメンにおいて投与される組成物の最後の用量を経口投与した後に判定される、組成物も提供される。
適切には、組成物の１日１回の経口投薬レジメンは、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回の一日用量をもたらす。しかし、他の用量、例えば、３７．５ｍｇまたは１５０ｍｇを１日当たり１回投与してもよい。任意選択で、投与レジメンは、７日にわたる１日２回の投与レジメン、例えば、１日当たり３７．５ｍｇを２回、１日当たり７５ｍｇを２回、または１日当たり１５０ｍｇを２回であってもよい。
本発明の組成物からのシクロスポリンＡの局所放出は、ＧＩ管に沿った特定の場所における管腔内容物中のシクロスポリン濃度の測定によって、かつ／またはＧＩ管からの組織生検中のシクロスポリンＡの濃度の分析によっても判定され得る。実施例は、シクロスポリンＡを投与して２４時間後のブタモデルにおける下部ＧＩ管の管腔内容物および組織中のシクロスポリンＡの濃度の分析を例示する。本発明による組成物は、シクロスポリンＡを経口投与して２４時間後に、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の投与と比較して、管腔内容物およびＧＩ管組織中のより高いピークレベルのシクロスポリンＡをもたらす。
一実施形態によれば、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、体重約１８ｋｇの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して２４時間後に、胃腸管腔内容物中の平均ピークシクロスポリンＡの濃度：同じ質量のシクロスポリンＡの単回用量としてＮｅｏｒａｌ（商標）を経口投与して２４時間後の胃腸管腔内容物中の平均ピークシクロスポリンＡの濃度の比が、２．５：１〜１２：１、例えば、３．５：１〜１２：１、４：１〜１２：１、４．５：１〜６：１、３．５：１〜８：１、３．５：１〜７：１、３．５：１、〜６：１、３．５：１〜１２：１、２．５：１〜８：１、２．５：１〜７：１である、組成物が提供される。
別の実施形態は、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、体重約１８ｋｇの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して２４時間後に、結腸組織中の平均ピークシクロスポリンＡの濃度：同じ質量のシクロスポリンＡの単回用量としてＮｅｏｒａｌ（商標）を経口投与して２４時間後の結腸組織中の平均ピークシクロスポリンＡの濃度の比が、２：１〜１２：１、例えば、３：１〜１２：１、例えば、５：１〜１２：１、５．５：１〜１２：１、５．５：１〜８：１、２：５：１〜１０：１、２．５：１〜８：１、２．５：１〜６：１、３：１〜１０：１、３：１〜８：１、３：１〜６：１である、組成物を提供する。
別の実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、体重約１８ｋｇの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して２４時間後に、胃腸管腔内容物中の平均ピークシクロスポリンＡの濃度：結腸組織中の平均ピークシクロスポリンＡの濃度の比が、３．５：１〜１５：１、例えば、３．５：１〜１２：１、４：１〜１２：１、４：１〜１０：１、６：１〜１２：１、７：１〜１２：１、７．５：１〜１０：１、または約８：１である、組成物が提供される。適切には、この実施形態では、比は、２ｍｇ／ｋｇのシクロスポリンＡを含有する単回用量を投与した後に測定される。
特に高いレベルのシクロスポリンＡが、Ｎｅｏｒａｌの投与と比較して、本発明による組成物の経口投与後に、結腸内の内側粘膜および粘膜下層組織中に観察される。
別の実施形態によれば、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、体重約１８ｋｇの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して２４時間後に、粘膜中の平均シクロスポリンＡの濃度：横行結腸組織の外筋層中の平均シクロスポリンＡの濃度の比が、１：１〜５：１、例えば、２：１〜４：１、特に２：１〜３：１である、組成物が提供される。適切には、この実施形態では、比は、２ｍｇ／ｋｇのシクロスポリンＡを含有する単回用量を投与した後に測定される。
別の実施形態によれば、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、体重約１８ｋｇの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して２４時間後に、横行結腸組織の粘膜中の平均シクロスポリンＡの濃度：同じ質量のシクロスポリンＡの単回用量としてＮｅｏｒａｌ（商標）を経口投与して２４時間後の横行結腸組織の粘膜中の平均シクロスポリンＡの濃度の比が、５：１〜１０：１、例えば、６：１〜９：１、適切には、６．５：１〜８．５：１である、組成物が提供される。
上述した個々の実施形態を、記載した他の実施形態の１つまたは複数と組み合わせて、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、管腔内容物中のシクロスポリンＡの濃度、ＧＩ管組織中のシクロスポリンＡの濃度；および管腔内容物：ＧＩ管組織中のシクロスポリンＡの比の実施形態の１つまたは複数の組合せによって規定される本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが理解されるべきである。
本発明による組成物は、下部ＧＩ管内、特に結腸中の要求される場所に活性形態（例えば、組成物に関して以下で論じられる可溶化形態）でシクロスポリンＡを提供する経口投与後のシクロスポリンＡの放出の特定の速度および程度をもたらす。
一実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃の試験液温度でＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの２０％未満を放出し、１２時間後にシクロスポリンＡの少なくとも５０％を放出し、溶出試験の最初の２時間について、試験液は、７５０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌであり、２時間において、２％ ＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ 第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され、ｐＨがｐＨ６．８に調整される（すなわち、試験の第２の部分における試験液の体積が１０００ｍｌである）、組成物が提供される。一実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの０〜１０％を放出し、１２時間後にシクロスポリンＡの６０〜１００％を放出する。別の実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの２０％未満を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１０〜４０％を放出し、１２時間においてシクロスポリンＡの少なくとも５０％を放出する。さらなる実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの２０％未満を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１５〜４０％を放出し、１２時間においてシクロスポリンＡの少なくとも７５％を放出する。さらなる実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの１０％未満を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１０〜３０％を放出し、１２時間においてシクロスポリンＡの少なくとも７０％を放出する。さらなる実施形態では、組成物は、２段階溶出試験において４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約５０〜約７５％を放出し、例えば、組成物は、２段階溶出試験において４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約５５％〜約７５％、特に約５５〜７０％を放出する。
別の実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの０〜１０％を放出し、１２時間後にシクロスポリンＡの５０〜１００％を放出する。別の実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの２０％未満を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの５〜４０％を放出し、１２時間においてシクロスポリンＡの少なくとも５０％を放出する。
さらなる実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの２０％未満を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１０〜４０％を放出し、１２時間においてシクロスポリンＡの少なくとも６０％を放出する。さらなる実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの１０％未満を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１０〜３０％を放出し、１２時間においてシクロスポリンＡの少なくとも５０％を放出する。さらなる実施形態では、組成物は、２段階溶出試験において４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約３０〜約７５％を放出し、例えば、組成物は、２段階溶出試験において４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約４０％〜約７５％、特に約４５〜７０％を放出する。
別の実施形態では、本発明の組成物は、２段階溶出試験において、２時間後にシクロスポリンＡの１５％未満（例えば、０〜１０％）を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１０％〜４０％（例えば、１０〜３５％、または適切には１５％〜３５％）を放出し、４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約２５％〜約７０％（例えば、４０％〜７０％）を放出する。
一実施形態では、本発明の組成物は、２段階溶出試験において、２時間後にシクロスポリンＡの１５％未満（例えば、０〜１０％）を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１５％〜４０％（例えば、２０〜３５％、または適切には２５％〜３５％）を放出し、４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約３０％〜約７０％（例えば、５５％〜７０％）を放出する。
適切には、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２４時間以内にシクロスポリンＡの少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を放出する。したがって、上記溶出プロファイルのすべてにおいて、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２４時間以内にシクロスポリンＡの少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を放出する。
上記実施形態に記載したｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、上記または以下に記載した実施形態、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、管腔内容物中のシクロスポリンＡの濃度、ＧＩ管組織中のシクロスポリンＡの濃度、管腔内容物中のシクロスポリンＡ：ＧＩ管組織中のシクロスポリンＡの比、糞便中のシクロスポリンＡの濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度の比、結腸内糞便中のシクロスポリンＡの濃度：結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度、または結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度：全血中のシクロスポリンＡの濃度のいずれか１つまたは組合せに関する実施形態のそれぞれに適用可能であることが理解されるべきである。
したがって、一実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、２段階溶出試験において、２時間後にシクロスポリンＡの１５％未満（例えば、０〜１０％）を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１５％〜４０％（例えば、２０〜３５％、または適切には２５％〜３５％）を放出し、４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約３０％〜７０％（例えば、５５％〜７０％）を放出し、
空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物を投薬して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度の比が、１超：１である、組成物が提供される。適切には、比は、２：１〜１２：１、例えば、３：１〜１２：１、４：１〜１２：１、４：１〜１０：１、５：１〜１２：１、５：１〜８：１、または９：１〜１２：１である。適切には、シクロスポリン代謝産物濃度は、糞便中のＡＭ４ＮおよびＡＭ９代謝産物濃度の合計である。適切には、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回用量を経口投与して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンおよび代謝産物の濃度。この実施形態では、組成物は、適切には、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約３から約１０時間の間後、例えば、４〜１０時間後、または特に約５時間後に起こる全血中のＴｍａｘをもたらす。適切には、この実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に、約３５０〜約７５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。適切には、この実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に、約７５〜約１５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらす。
別の実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、２段階溶出試験において、２時間後にシクロスポリンＡの１５％未満（例えば、０〜１０％）を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１０％〜４０％（例えば、１０〜３５％、または適切には１５％〜３５％）を放出し、４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約３０％〜７０％（例えば、４０％〜７０％）を放出し、
空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物を投薬して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度の比が、２：１〜１００：１、４：１〜８０：１、２０：１〜４０：１、または２０：１〜３５：１である、組成物が提供される。適切には、この実施形態では、シクロスポリン代謝産物濃度は、糞便中のＡＭ１、ＡＭ４Ｎ、およびＡＭ９代謝産物濃度の合計である。適切には、シクロスポリンおよび代謝産物の濃度は、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回用量を経口投与して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中で測定される。適切には、この実施形態では、組成物は、約２０〜約２２０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２０〜約５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘをもたらす。適切には、この実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１５０〜約５５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、例えば、約１５０〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１６０〜約３８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜約３８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１８０〜約３８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２００〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。適切には、この実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約４〜約１０時間の間後、例えば、約４．５〜約６．５時間後、または約５〜約６時間後に起こる全血中のＴｍａｘをもたらす。
別の実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、２段階溶出試験において、２時間後にシクロスポリンＡの１５％未満（例えば、０〜１０％）を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１５％〜４０％（例えば、２０〜３５％、または適切には２５％〜３５％）を放出し、４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約３０％〜７０％（例えば、５５％〜７０％）を放出し、
体重約１８ｋｇの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して２４時間後に、胃腸管腔内容物中の平均ピークシクロスポリンＡの濃度：結腸組織中の平均ピークシクロスポリンＡの濃度の比が、３．５：１〜１５：１、例えば、３．５：１〜１２：１、４：１〜１２：１、４：１〜１０：１、６：１〜１２：１、７：１〜１２：１、７．５：１〜１０：１、または約８：１である、組成物が提供される。適切には、この実施形態では、比は、２ｍｇ／ｋｇのシクロスポリンＡを含有する単回用量を投与した後に測定される。
別の実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、２段階溶出試験において、２時間後にシクロスポリンＡの１５％未満（例えば、０〜１０％）を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１５％〜４０％（例えば、２０〜３５％、または適切には２５％〜３５％）を放出し、４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約３０％〜７０％（例えば、５５％〜７０％）を放出し、
体重約１８ｋｇの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して２４時間後に、粘膜中の平均シクロスポリンＡの濃度：横行結腸組織の外筋層中の平均シクロスポリンＡの濃度の比が、１：１〜５：１、例えば、２：１〜４：１、特に２：１〜３：１である、組成物が提供される。適切には、この実施形態では、比は、２ｍｇ／ｋｇのシクロスポリンＡを含有する単回用量を投与した後に測定される。
別の実施形態では、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物であって、２段階溶出試験において、２時間後にシクロスポリンＡの１５％未満（例えば、０〜１０％）を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１０％〜４０％（例えば、１０〜３５％、または適切には１５％〜３５％）を放出し、４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約３０％〜７０％（例えば、４０％〜７０％）を放出し、組成物を経口投与した後の成人患者における結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比が、約５０：１〜約５００：１、任意選択で約８０：１〜約３００：１、または任意選択で約１００：１〜約２５０：１であり、
シクロスポリンＡの濃度は、組成物の１日１回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して４〜６時間後に実質的に同時に採取される結腸内糞便および結腸組織の試料中で測定され、投薬レジメンは、７日にわたる組成物の１日１回の経口投与を含む、組成物が提供される。適切には、組成物の１日１回の経口投薬レジメンは、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回の一日用量をもたらす。しかし、他の用量、例えば、３７．５ｍｇまたは１５０ｍｇを１日当たり１回投与してもよい。任意選択で、投与レジメンは、７日にわたる１日２回の投与レジメン、例えば、１日当たり３７．５ｍｇを２回、１日当たり７５ｍｇを２回、または１日当たり１５０ｍｇを２回であってもよい。
一実施形態では、組成物は、マトリックスおよびシクロスポリンＡを含む。例えば、マトリックスは、透水性ポリマー、水膨潤性ポリマー、水溶性ポリマー、ヒドロゲル形成性ポリマー、および生分解性ポリマーから選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスであり、またはそれを含む。特定の実施形態では、マトリックスは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであり、またはそれを含む。
別の実施形態では、組成物は、組成物からのシクロスポリンＡの放出を制御またはモジュレートするためのコーティング（調節放出コーティング）を含む。有利なことに、コーティングは、組成物からのシクロスポリンの遅延放出および／または持続放出をもたらすためのポリマーコーティングである。適当なこのような調節放出コーティングは、“調節放出コーティング）の下で以下により詳細に記載されており、これらには、制御放出ポリマー、持続放出ポリマー、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、および胃腸管内の細菌酵素による分解に特異的に感受性のポリマー、または２種もしくはそれ超のこのようなポリマーの組合せから選択されるコーティングであり、またはそれを含むコーティングが含まれる。特定の実施形態では、コーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースであり、もしくはそれを含むコーティングであり、またはそれを含む。さらなる具体的な実施形態では、コーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースおよび水溶性多糖、例えば、選択されたペクチンもしくはキトサン、またはこれらの組合せ、特にペクチンであり、あるいはそれを含む。
意外にも、上述したさらなる調節放出コーティングでコーティングする前に水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含むサブコートでコーティングされているシクロスポリンＡを含む組成物は、有利な性質をもたらすことが判明した。特に、サブコーティングが存在すると、サブコートを有さない組成物と比較して組成物からのシクロスポリンＡのより高い総放出および／またはシクロスポリンの放出のより大きい速度がもたらされることが判明した。サブコートの存在から生じるシクロスポリンＡの放出のより大きい程度および／または速度は、サブコートを含まない組成物と比較して、新規のｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態学的プロファイルを有する組成物をもたらす。ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験は、本発明によるサブコーティングされた組成物が、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出プロファイルにおけるバッチ間ばらつきを低減することも示した。
したがって、サブコーティングされた組成物は、サブコーティングされていない組成物と比較して患者間および／または患者内ばらつきの低減を実証することが予期される。
本発明の一実施形態によれば、シクロスポリンＡを含む組成物は、第１のコーティング、および第１のコーティングの外側の第２のコーティングをさらに含み、
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含み、
第２のコーティングは、組成物からのシクロスポリンＡの放出を制御もしくはモジュレートするための上記に規定したコーティング、適切には、ポリマーコーティングであり、またはそれを含む。第１および第２のコーティングは、適切には、シクロスポリンＡを含むコア上のコーティングである。したがって、第１のコーティングは、本明細書に記載のサブコーティングであり、第２のコーティングは、適切には本明細書に記載の調節放出コーティングである。第１および第２のコーティングは、適切には異なるポリマーである。
この実施形態では、第１のコーティングは、適切には、水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性エステルであり、またはそれを含む。特に第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含む。水溶性セルロースエーテルは、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースから選択される水溶性セルロースエーテルであり得る。適切には、第１のコーティングは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにこれらの組合せから選択される１種もしくは複数の水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含む。特定の実施形態では、第１のコーティングは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む。第１のコーティング（サブコート）中に存在する水溶性セルロースエーテルおよびその水溶性誘導体（例えば、セルロースエーテルの水溶性エステル）は、適切には、第１のコーティングの乾燥重量の少なくとも４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、８５重量％、または９０重量％を形成する。
実施形態では、上述したコーティングは、ヒドロゲル形成性ポリマーおよびシクロスポリンＡを含むコアに塗布され得る。したがって一実施形態では、組成物は、コアを含み、コーティングは、コアの外側にあり、コアは、水溶性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含む。
さらなる実施形態では、組成物は、コア、コアの外側の第１のコーティングであって、上述した水溶性セルロースエーテルまたはその水溶性誘導体である、第１のコーティング、および第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含み、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含む。適切には、第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテル、例えば、ＨＰＭＣであり、またはそれを含む。
特定の実施形態では、コアは、固体コロイドの形態を有し、コロイドは、連続相および分散相を含み、連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む。コアを形成するのに使用され得る適当な連続相および分散相は、以下に、かつ本発明の詳細な説明により詳細に規定されている。
適切には、コアの連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであり、またはそれを含む。実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドガム、もしくはキトサンであり、またはそれを含む。特定の実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルまたはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体、または２種もしくはそれ超のこのようなポリマーの混合物であり、あるいはそれを含む。さらなる実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含む。特に、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンであり、またはそれを含む。一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは、セルロースまたはセルロース誘導体を含まず、例えば、セルロースエーテルを含まない。
実施形態では、シクロスポリンＡは、コアの分散相中にあり、またはそれに含まれている。
分散相は、固体、半固体、または液体であり得る。特に、分散相は、液体であり得る。他の特定の事例では、分散相は、半固体であり得、例えば、これは、ワックス状であり得る。
分散相は、疎水性相、例えば、固体、半固体、または液体である疎水性相であり得る。適切には、分散相は、液体脂質および任意選択で、それと混和性の溶媒であり、またはこれらを含み、任意選択でシクロスポリンＡは、分散相中に可溶性である。
シクロスポリンＡは、分散相中に溶解され得る。シクロスポリンＡは、分散相中に懸濁されてもよい。分散相は、本明細書の他の場所で記載された通りであり得、例えば、これは、直前の２つの段落中に記載された通りであり得る。
したがって、分散相は、溶媒をさらに含み得、溶媒は、分散相および水と混和性であり、任意選択で溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に、溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。溶媒はまた、約２００〜約４００の平均分子量を有するＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ２００またはＰＥＧ４００から選択されるポリ（エチレングリコール）であり得、またはそれを含み得る。
特定の実施形態では、分散相は、液体脂質および溶媒であり、またはこれらを含み、溶媒は、液体脂質および水と混和性であり、任意選択で、溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に、溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。さらなる実施形態では、分散相は、中鎖モノ、ジ、またはトリグリセリド（特に、中鎖トリグリセリド）、ポリエトキシ化ヒマシ油、および２−（エトキシエトキシ）エタノールを含む油相であり、またはそれを含む。
実施形態では、組成物は、１種または複数の界面活性剤をさらに含み、適当な界面活性剤は、本発明の詳細な説明においてより詳細に記載されている。組成物が固体コロイドの形態でのコアを含み、コロイドが連続相および分散相を含み、連続相がヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む実施形態では、界面活性剤は、連続相、分散相、または連続相および分散相の両方中に存在し得る。したがって一実施形態では、コアは、少なくとも連続相中に存在する界面活性剤をさらに含み、界面活性剤は、約１〜約１５のＨＬＢ値を有する。別の実施形態では、コアは、少なくとも連続相中に存在する界面活性剤をさらに含み、界面活性剤は、１０超、例えば、２０超、例えば、約１０〜約１５のＨＬＢ値を有する。さらなる実施形態では、分散相は、１〜１０、例えば、１〜５の範囲内のＨＬＢ値を有する界面活性剤をさらに含む。
一実施形態では、組成物は、コアおよびコアの外側のコーティングを含み、コアは、固体コロイドの形態であり、コロイドは、連続相および分散相を含み、分散相は、
シクロスポリンＡ、
中鎖モノ、ジ、またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
非イオン性界面活性剤（例えば、ポリエトキシ化ヒマシ油）、および
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）を含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチン、および寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含み、より任意選択で水溶性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンであり、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、
任意選択で可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特に、ソルビトールから選択される可塑剤、ならびに
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の界面活性剤であり、またはこれらを含み、コア上のコーティングは、本明細書に記載のコーティングのいずれかである。適切には、コーティングは、第１のコーティング、および第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含み、
第１のコーティングは、上述した水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含み（例えば、第１のコーティングは、本明細書に記載の水溶性セルロースエーテル、特にＨＰＭＣであり、またはそれを含み）、
第２のコーティングは、組成物からのシクロスポリンＡの放出を制御またはモジュレートするのに上記で規定されたコーティング、適切にはポリマーコーティングであり、またはそれを含む。
例えば、直前の段落で述べた第１のコーティングおよび第２のコーティングを含む実施形態では、特定の第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、第１のコーティングの外側の特定の第２のコーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースであり、またはそれを含み、より特定すると、第２のコーティングは、エチルセルロース、および任意選択で水溶性のおよび天然に存在する多糖、例えば、ペクチン、もしくは別の水溶性の天然に存在する多糖から選択される多糖であり、またはこれらを含む。したがって、第２のコーティングは、ペクチンもしくは別の前記多糖を含有する場合があり、またはこれは、ペクチンおよび他の前記多糖を実質的に含まない場合がある。したがって、調節放出ポリマーとしてエチルセルロースを含み、ペクチンまたは別の前記多糖をさらに含む第２のコーティング、および調節放出ポリマーとしてエチルセルロースを含み、ペクチンまたは別の前記多糖をさらに含まない第２のコーティングが開示されている。
上述した組成物のコアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含み得、
（ｉ）水性液体中にヒドロゲル形成性ポリマーを溶解させて溶液を形成することと、
（ｉｉ）液体中にシクロスポリンＡを溶解または分散させて、液体中のシクロスポリンＡの溶液または分散液（特に溶液）（油相）を形成することと、
（ｉｉｉ）水溶液（ｉ）および溶液または分散液（ｉｉ）を混合してコロイドを形成することと、
（ｉｖ）ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
（ｖ）ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固体化させ、またはゲル化もしくは固体化を可能にしてヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成することと、
（ｖｉ）固体を乾燥させることと
を含むプロセスによって得られるコアの特性を有する。
適切には、水性相プレミックス（ｉ）は、例えば、本明細書の他の場所で記載した陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）をさらに含む。
溶液または分散液（ｉｉ）（油相）は、適当な疎水性液体中にシクロスポリンＡを溶解または分散させることによって調製され得る。疎水性液体は、例えば、本明細書に記載の油または液体脂質のいずれかであり得る。例として、疎水性液体は、飽和もしくは不飽和脂肪酸もしくはトリグリセリド、またはポリエチレングリコールとのこれらのエステルもしくはエーテルであり得、あるいはそれを含み得る。油相の特定の油は、トリグリセリドであり、またはそれを含み、例えば、中鎖トリグリセリドを含む油であり、またはそれを含み、任意選択で、油は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪酸、例えば、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸のトリグリセリドを含む。
一実施形態では、上記プロセスによって得られるコアの特性を有するコアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、およびヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散した非水性相を含むコアであり、コアは、ゼラチン、ＳＤＳ、ソルビトール、ポリエトキシ化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２−（エトキシエトキシ）エタノールであり、またはこれらを含み、水溶液（ｉ）は、ゼラチン、ソルビトール、およびＳＤＳであり、またはこれらを含み、溶液または分散液（ｉｉ）は、ポリエトキシ化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２−（エトキシエトキシ）エタノール、およびシクロスポリンＡであり、またはこれらを含む。
組成物の製造中にある特定の界面活性剤を使用することは、水溶液（ｉ）、およびシクロスポリンＡを含む油相（ｉｉ）の混合から生じるコロイド（例えば、エマルジョン）を安定化させるのに特に有効であることが判明している。コロイドが水中油型エマルジョンを含む場合、油相中の最大で１０（特に最大で８）のＨＬＢを有する界面活性剤の存在は、組成物の調製中にエマルジョンを安定化するのに特に有効であることが判明している。このような界面活性剤の存在は、コロイド（水中油型エマルジョン）を形成した後のシクロスポリンＡ結晶の形成を阻害することが判明している。最大で１０のＨＬＢを有する界面活性剤の存在は、製造の間、油相中に溶液中のシクロスポリンＡを維持し、対象に組成物を経口投与した後に組成物から可溶化形態のシクロスポリンＡの好都合な放出ももたらし得る。少なくとも油相中に最大で１０のＨＬＢを有する界面活性剤を含む組成物は、油相中により高いＨＬＢ値を有する界面活性剤を使用することと比較して、組成物からのシクロスポリンＡの高い放出速度および／または放出の程度を呈する場合がある。組成物中の少なくとも油相中に最大で１０のＨＬＢを有する界面活性剤が存在すると、組成物からシクロスポリンを放出した後のシクロスポリンＡの析出が阻害され、それにより、ＧＩ管内、例えば、結腸中で可溶化形態でのより高いレベルのシクロスポリンが保持され得る。組成物が油相、および最大で１０のＨＬＢを有する界面活性剤を含む本明細書に記載の組成物は、本発明のさらなる独立した態様を形成する。
したがって、固体コロイドの形態を有するコアを含む経口投与される調節放出組成物であって、コロイドは、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む連続相、ならびにシクロスポリンＡおよび油相であり、またはこれらを含む分散相を含み、油相は、油および１種または複数の界面活性剤を含み、油および界面活性剤は、最大で１０のＨＬＢ、例えば、０〜１０の範囲内のＨＬＢを有する、組成物が提供される。
油相中に存在する界面活性剤は、最大で１０のＨＬＢ値を有する本明細書に記載の界面活性剤のいずれかであり得る。油相中に存在する界面活性剤は、最大で８、最大で７、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、および６〜７から選択されるＨＬＢ値を有し得る。適切には、油相中に存在する界面活性剤は、上記ＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤である。
油は、本明細書に記載の油のいずれかであり得る。適切には、油は、それ自体界面活性剤でない。しかし、ある特定の油、特に天然源に由来するものは、界面活性の性質を有し得る構成成分を含むことになる。例えば、多くのトリグリセリド油は、モノおよびジグリセリド構成成分も含み、したがっていくらかの界面活性剤様の性質を呈する場合がある。したがって油は、適切には、０〜１０のＨＬＢ値を有するが、適切には、油は、０に近いＨＬＢ、例えば、０〜３、任意選択で約０、約１、または約２のＨＬＢを有する。
油相中に存在する油および界面活性剤は、ともに独立して０〜１０のＨＬＢ値を有し得る。油は、１〜５のＨＬＢを有し得、界面活性剤は、２〜８、任意選択で３〜７、２〜６、または３〜４のＨＬＢを有し得る。適切には、油および界面活性剤は異なる。
シクロスポリンＡは、油中に可溶性であり得る。シクロスポリンＡは、油相中に使用される界面活性剤中に可溶性であり得る。適切には、シクロスポリンＡは、油および界面活性剤の両方中に可溶性である。適切には、シクロスポリンＡの実質的にすべてが油相中に溶解され得る。
油相は、溶媒をさらに含み得、溶媒は、分散相および水と混和性であり、任意選択で溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に、溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。
コアのヒドロゲル形成性ポリマーは、本明細書に記載のヒドロゲル形成性ポリマーのいずれかであり得る。
組成物は、油相中に存在する界面活性剤に加えて追加の界面活性剤をさらに含む場合がある。特に、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む連続相は、１種または複数の界面活性剤をさらに含む場合がある。連続相中に存在し得る界面活性剤は、組成物の水性（連続）相中に含めるのに適していると本明細書に記載した界面活性剤のいずれかである。適切には、連続相は、１種または複数の陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択される少なくとも１種の界面活性剤を含み、特に、連続相中の界面活性剤は、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであり、またはそれを含む。
上記実施形態では、本プロセスによって得られるコアの特性を有するコア、および上述した経口投与される調節放出コア組成物は、コーティングされてもよい。適切には、コアは、任意選択の第１のサブコーティング、および放出を制御または調節するコーティング、好ましくはポリマーコーティングでコーティングされる。任意選択の第１のサブコーティングおよび調節放出コーティングは、本発明による調節放出組成物を提供するための上述した、および本明細書に記載のコーティングのいずれかであり得る。コーティングされたコアは、コアにコーティングを塗布する、例えば、上述した第１のおよび／または第２のコーティングを塗布することによって得ることができる。コーティングが塗布される前に、コアは、上述したステップ（ｉ）〜（ｖｉ）を有するプロセスによって作製され得る。コーティングを塗布するのに適した方法は、以下に記載されており、コーティング組成物をコア上にスプレーコーティングすることによってコーティングを塗布することを含む。
一つの特定の実施形態では、上述した経口投与される調節放出組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約９００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ超の平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
別の特定の実施形態では、上述した経口投与される調節放出組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約９００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満の平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
一実施形態では、組成物は、ミニビーズの形態である。適切には、ミニビーズの最大断面寸法は、０．１〜５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜３ｍｍまたは１ｍｍ〜２ｍｍの場合のように１ｍｍ〜５ｍｍである。ミニビーズは、球状であり得る。球状ミニビーズは、１．５以下、例えば、１．１〜１．５のアスペクト比を有し得る。
組成物は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、任意選択で１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、または２５〜２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、３５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２５０ｍｇのシクロスポリンＡを含む経口投与用単位剤形に製剤化される場合がある。適切には、組成物は、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、ＨＰＭＣカプセル剤、圧縮錠剤、またはサッシェ剤から選択される複数のミニビーズ単位剤形である。ミニビーズは、本明細書の他の場所で記載されている通りであり得る。
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載のプロセスのいずれかによって調製されるコアを提供する。プロセスは、例えば、本明細書に記載のコーティングプロセスのいずれかを使用して、任意選択のサブコーティングを塗布し、かつ／または調節放出コーティングを塗布することによって、コアを任意選択でコーティングすることをさらに含み得る。
本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための本明細書に記載のシクロスポリンＡを含む調節放出組成物を提供する。特に、ＧＩＴの状態を処置または防止するのに使用するための組成物が提供される。特定の実施形態では、組成物は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、重症筋無力症、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢症、および／もしくは疼痛症状を伴った）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、炎症性障害、例えば、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、または肉芽腫性大腸炎のいずれかの処置または防止で使用するためのものである。組成物は、骨髄移植後の拒絶反応の防止で使用するためのものであり得る。組成物は、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症、または肛門周囲瘻を含めた肛門周囲クローン病の防止または処置で使用するためのものであり得る。組成物は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、またはネフローゼ症候群の処置または予防で使用するためのものであり得る。組成物は、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患の処置または防止で使用するためのものであり得る。特に、組成物は、潰瘍性大腸炎の処置または防止で使用するためのものであり得る。
本発明のさらなる態様は、ＧＩＴの状態を処置または防止するための医薬の製造で使用するための本明細書に記載の調節放出組成物の使用を提供する。ＧＩ管の状態としては、本明細書に開示のものがある。
本発明のさらなる態様は、その必要のある対象、好ましくはヒトにおけるＧＩ管の状態を処置または防止するための方法であって、哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載の調節放出組成物を投与することを含む、方法を提供した。処置または防止され得るＧＩ管の状態および投与量としては、本明細書に開示の状態および投与量がある。
添付の特許請求の範囲の主題が参照により本明細書に含まれる。したがって本明細書は、特許請求の範囲と一緒に読まれるべきであり、特許請求の範囲に述べられた特徴は、本明細書の主題に適用可能である。例えば、プロセスの請求項で記載された特徴は、本明細書に述べられた生成物にも適用可能であり、この場合、特徴は、生成物において顕在化されている。例えば、生成物の請求項で述べられた特徴は、本明細書に含まれる該当するプロセスの主題にも適用可能である。同様に、プロセスとの関連で本明細書に述べられた特徴は、本明細書に述べられた生成物にも適用可能であり、この場合、特徴は、生成物において顕在化されている。また、生成物との関連で本明細書に述べられた特徴は、本明細書に含まれる該当するプロセスの主題にも適用可能である。
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して、本明細書で以下にさらに記載される。
本明細書の実施例２に記載されるヒトＰＫ研究で用いられる４種の処置製剤のシクロスポリンＡ ７５ｍｇの投与後の、平均全血シクロスポリンＡ濃度と時間プロファイルを示す図である。試験１は比較製剤を指し、試験２は製剤Ｉ（中程度のコーティング）であり、試験３は、製剤ＩＩ（高程度のコーティング）、およびＮｅｏｒａｌ（商標）は、参考経口投与したＮｅｏｒａｌ（商標）用量である。ａ）は線形スケールのデータを示し、ｂ）は対数スケールのデータを示す。 ヒトＰＫ研究で用いられる処置のそれぞれについての糞便試料中のシクロスポリンＡ、ならびに代謝産物ＡＭＮ４およびＡＭ９の相対％を示す図である（実施例２、糞便分析を参照）。高速は比較製剤を指し、中速は製剤Ｉを指し、遅延は製剤ＩＩを指し、Ｎｅｏｒａｌ（商標）は、Ｎｅｏｒａｌでの参考処置である。ｙ軸は、シクロスポリンＡまたはシクロスポリンＡ代謝産物ＡＭ９およびＡＭ４Ｎの相対％を示す。 ２ｍｇ／ｋｇシクロスポリンＡを投薬した、製剤ＩＩＩの経口投与を経口投与したＮｅｏｒａｌ（商標）およびＳａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）（ｉ．ｖ）と比較する、実施例３に記載されるブタ研究での平均全血シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）濃度と時間プロファイルを示す図である。データは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝３）を表す。 実施例３に記載されるブタＰＫ研究において、製剤ＩＩＩ、Ｎｅｏｒａｌ（商標）、およびＳａｎｄｉｍｍｕｎのそれぞれについて、２ｍｇ／ｋｇシクロスポリンＡの単回経口投薬の２４時間後に採取されたＧＩ管に沿った特定の位置において胃腸組織セクション中のシクロスポリンＡの平均濃度（ｎｇ／ｇ）を示す図である。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）を表す。図中、ＤＵＭは十二指腸であり、ＩＬＭは回腸であり、ＣＡＣは盲腸であり、ＰＣＮは近位結腸であり、ＴＣＮは横行結腸であり、ＤＣＮは下行結腸であり、ＲＴＭは直腸である。ＬＯＱは定量化限界である。 ブタＰＫ研究において、製剤ＩＩＩ、Ｎｅｏｒａｌ（商標）、およびＳａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）のそれぞれについて、２ｍｇ／ｋｇシクロスポリンＡの単回経口投薬の２４時間後に採取されたＧＩ管に沿った特定の位置において胃腸管腔内容物中のシクロスポリンＡの濃度（ｎｇ／ｇ）を示す図である。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）を表す。図中、ＤＵＭ、ＩＬＭ、ＣＡＳ、ＰＣＮ、ＴＣＮ、ＲＴＭ、およびＬＯＱは、図４に記載した通りである。 ２ｍｇ／ｋｇシクロスポリンＡの用量において本発明による製剤ＩＩＩ、Ｎｅｏｒａｌ（商標）、およびＳａｎｄｉｍｍｕｎでブタに投薬された２４時間後に測定された横行結腸組織のセクションの粘膜、粘膜下、および外筋層中のシクロスポリンＡの濃度を示す図である。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）を表す。 横行結腸中の横行組織層を示す図である。 エチルセルロース：ペクチン調節放出コーティングを含むが、ＨＰＭＣサブコーティングを含まないミニビーズと比較して、ＨＰＭＣサブコーティングおよびエチルセルロース：ペクチン（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）：ペクチン−Ｓ：Ｐ）調節放出外側コーティングを含むミニビーズ由来の溶出プロファイルを示す図である。ｙ軸は、ｘ軸上の時間に対する放出された％のシクロスポリンＡを示す。Ｅ５は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５（ＨＰＭＣコーティング）を指す。 ミニビーズの３つの別々のバッチについて、ＨＰＭＣサブコートを含まないミニビーズと比較して、ＨＰＭＣサブコートを含むミニビーズについてのインビトロ溶出プロファイルのバッチとバッチの変動性を示す図である。サブコートを含むバッチは、５％の重量増加ＨＰＭＣサブコート（Ｏｐａｄｒｙ）、および１１．５％の重量増加エチルセルロース：ペクチン（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）：ペクチン−Ｓ：Ｐ（９８：２））外側コートを有していた。サブコーティングされていないバッチは、ＨＰＭＣサブコートを有さず、９％の重量増加エチルセルロース：ペクチン（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）：ペクチン−Ｓ：Ｐ（９８：２））外側コートを有していた。ｙ軸は、ｘ軸上の時間に対する放出された％のシクロスポリンＡを示す。１番、２番、および３番は、第２および第３のバッチを指す。
本発明の組成物が障害を有する患者の処置で使用される場合、処置は、患者、例えば、ＧＩＴ（胃腸管）の健康を維持すること、患者、例えば、ＧＩＴの健康を回復させ、または改善すること、および例えば、ＧＩＴにおける障害の進行を遅延させることの任意の１つまたは複数を企図する。用語「処置」および本発明によって包含される療法は、以下およびその組合せを含む：（１）状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）のリスクを低減し、またはそれを阻害する、例えば、その開始および／または進行を遅延させること；（２）状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に苦しんでおり、またはそれに罹りやすい場合があるが、まだ状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の臨床的または準臨床的症状を経験していない、または示していない患者（例えば、ヒトまたは動物）において発達している状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の臨床症状を防止する、例えば、そのリスクを低減し、またはその出現を遅延させること；（３）状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を阻害すること（例えば、疾患の発症、もしくは維持処置の場合におけるその再発、またはその少なくとも１つの臨床的もしくは準臨床的な症状を阻止し、低減し、または遅延させること）；および／あるいは（４）状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を軽減すること（例えば、状態（ｓｔａｔｅ）、障害、もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、またはその臨床的または準臨床的症状の少なくとも１つを後退させること）。本発明の製剤が患者の処置で使用される場合、処置は、患者の健康を維持すること；患者の健康を回復させ、または改善すること；および障害の進行を遅延させることの任意の１つまたは複数を企図する。処置される患者への利益は、統計的に有意であり得、または患者もしくは医師にとって少なくとも知覚できるものであり得る。医薬は、必ずしもこれが投与されるあらゆる患者において臨床効果を生じるわけでないことが理解されることになり、本段落は、それに応じて理解されるべきである。本明細書に記載の製剤および方法は、疾患の療法および／または予防に使用するものである。
処置は、ＧＩ管障害を罹患しており、その状態が例えば処置のために引き続いて改善している患者の維持療法を含み得る。このような患者は、症候性のＧＩＴ障害を罹患している場合があり、または罹患していない場合がある。維持療法は、ＧＩＴ障害の（再）発生または進行を阻止し、低減し、または遅延させることを目的とする。
「有効量」は、所望の処置を実現する、例えば、所望の治療的または予防的応答をもたらすのに十分な量を意味する。治療的または予防的応答は、ユーザー（例えば、臨床医）が療法に対する有効な応答として認識する任意の応答であり得る。さらに、治療的または予防的応答の評価に基づいて適切な処置継続時間、適切な用量、および任意の潜在的な組合せ療法を判定することは、当業者のスキルの範囲内である。
用語「乾燥」および「乾燥した」は、本開示の組成物に適用する場合、それぞれ、５重量％未満の遊離水、例えば、１重量％未満の遊離水を含有する組成物への言及を含み得る。しかし、主に、「乾燥」および「乾燥した」は、本開示の組成物に適用する場合、最初の固化した組成物中に存在するヒドロゲルが十分に乾燥して硬質組成物を形成していることを意味する。
組成物に塗布されるコーティングの「％重量増加」への言及は、コーティングの乾燥重量（すなわち、組成物に塗布されるコーティングの固形分）に対する％重量増加である。
記載した製剤の成分および賦形剤は、意図された目的に適している。例えば、医薬製剤は、薬学的に許容される成分を含む。
別段に述べられていない場合、本発明の組成物の成分、構成成分、賦形剤などは、本明細書の他の場所で論じられる意図された目的の１つまたは複数に適している。
疑いを回避するために、表題「背景技術」の下で本明細書に先に開示した情報は、本発明に関連しており、本発明の開示の一部として読まれるべきであると本明細書に表明する。
本明細書の記載および特許請求の範囲全体にわたって、単語「含む」および「含有する」、ならびにこれらの変形は、「それだけに限らないが、〜を含む」を意味し、これらは、他の部分、添加剤、構成成分、整数、またはステップを除外するように意図されていない（かつ除外しない）。本明細書の記載および特許請求の範囲全体にわたって、単数形は、脈絡により別段に要求されていない限り複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用されている場合、本明細書は、脈絡により別段に要求されていない限り複数および単一を企図していると理解されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分、または基は、これらと不適合でない限り、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であることが理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）に開示の特徴のすべて、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップのすべては、このような特徴および／またはステップの少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除いて任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、任意の上記の実施形態の詳細に制限されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）に開示の特徴の任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップの任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せに及ぶ。
読者の注目は、本願に関連して本明細書と同時に、またはそれの前に提出され、本明細書とともに公衆の縦覧に利用できるすべての論文および文書に向けられており、すべてのこのような論文および文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、他の特徴の中でも、経口投与されるＮｅｏｒａｌおよび／または静脈内投与されるシクロスポリンＡ、例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）と比較して、好都合な薬物動態学的プロファイルを有するシクロスポリンＡを含む経口投与される調節放出組成物を提供する。
「Ｎｅｏｒａｌ」への言及は、ＤＬ−α−トコフェロール中のシクロスポリンＡ、無水エタノール、プロピレングリコール、トウモロコシ油−モノ−、ジ−トリグリセリド、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油からなる規制認可されたシクロスポリンＡ製剤へのものである。この製剤は、例えば、経口投与後に水と接触するとマイクロエマルジョンを形成するプレエマルジョン濃縮物である。Ｎｅｏｒａｌ（商標）は、以下の製剤：Ｎｅｏｒａｌ（商標）軟ゼラチンカプセル剤１０ｍｇ（販売承認番号ＰＬ００１０１／０４８３；Ｎｅｏｒａｌ（商標）軟ゼラチンカプセル剤２５ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇ（販売承認番号：ＰＬ００１０１／０３８７〜０３８９；、およびＮｅｏｒａｌ（商標）経口液剤：（販売承認番号ＰＬ００１０１／０３９０）として欧州において現在承認されている。ＮＥＯＲＡＬ軟ゼラチンカプセル剤は、エタノール：１１．８％ｖ／ｖエタノール（９．４％ｍ／ｖ）を含有する（１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇのカプセル剤）。プロピレングリコール：１０ｍｇ／カプセル（１０ｍｇのカプセル剤）；２５ｍｇ／カプセル（２５ｍｇのカプセル剤）；５０ｍｇ／カプセル（５０ｍｇのカプセル剤）；１００ｍｇ／カプセル（１００ｍｇのカプセル）。ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセリン／ポリオキシル４０硬化ヒマシ油：４０．５ｍｇ／カプセル（１０ｍｇのカプセル剤）、１０１．２５ｍｇ／カプセル（２５ｍｇのカプセル剤）、２０２．５ｍｇ／カプセル（５０ｍｇのカプセル剤）、４０５．０ｍｇ／カプセル（１００ｍｇのカプセル剤）。
「Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ」への言及は、エタノールおよびポリエトキシ化ヒマシ油を含む注入用の規制認可されたシクロスポリンＡ濃縮物へのものである。この製品は、５０ｍｇ／ｍｌのシクロスポリン、２７８ｍｇ／ｍｌのエタノール、および６５０ｍｇ／ｍｌのポリエトキシ化ヒマシ油を含有する濃縮物として市販されており、記載されている（販売承認番号００１０１／０１５３）。
本発明による組成物は、同じ用量のシクロスポリンＡでのＮｅｏｒａｌ（商標）の経口投与と比較して、経口投与後のシクロスポリンＡへのより低い平均全血曝露をもたらす。シクロスポリンＡの全血曝露は、シクロスポリンＡを含有する組成物の単回用量を投与した後、全血シクロスポリンＡの濃度−時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによって判定され得る。投薬の開始（ｔ＝０）から最後の測定濃度（ｔ）まで計算された濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、「ＡＵＣ０−ｔ」と呼ばれる。したがって、「ＡＵＣ０−２４ｈｒ」への言及は、ｔ＝０と投与後の２４時間における最後の測定点との間のＡＵＣである。ＡＵＣ０−ｔは、周知の方法を使用して、例えば、線形台形分析によって計算され得る。無限大まで外挿された濃度−時間曲線下面積は、「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」である。ＡＵＣ０−ｉｎｆは、
として公知の方法を使用して計算され、式中、Ｃｔ＝その処置についてのフィッティングされた最後のノンゼロ濃度であり、ＡＵＣ０−ｔは、上記に定義した通りであり、Ｋｅｌ＝消失速度定数である。Ｋｅｌは、全血濃度値−時間プロファイルの自然ｌｏｇ（Ｌｎ）の回帰分析によって計算される。
用語「Ｃｍａｘ」は、シクロスポリンＡを含有する組成物の単回用量を投与した後の全血中のシクロスポリンの最大濃度を指す。
用語「Ｔｍａｘ」は、シクロスポリンＡを含有する組成物を経口投与した後にＣｍａｘに到達するのに要する時間を指す。
統計分析について、ＰＫデータは、統計的検定を行う前に対数変換される。一般に、統計的検定は、分散分析手順（ＡＮＯＶＡ）を使用し、各薬物動態パラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）についての９０％信頼区間を計算して実施される。
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘの測定および分析は、当技術分野で周知であり、実施例においてさらに詳細に記載されている方法および技法を使用して、または標準的な教科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２２版、もしくはＢａｓｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ、Ｓａｒａ Ｅ．Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ、２０１１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓなどを参照することによって実施することができる。すべての場合において、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘへの言及は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡを含有する組成物を投与した後に測定された平均値である。適切には、ＰＫ試験で使用される対象は、体重約７０ｋｇ（例えば、７０ｋｇ±１２ｋｇ）の成人である。適切には、対象は、約２５ｋｇ／ｍ２（例えば、２５ｋｇ／ｍ２±２．５ｋｇ／ｍ２）のボディー・マス・インデックスを有する。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、「シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回用量を経口投与した後の」ＡＵＣまたはＣｍａｘとしてＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ値をもたらす。シクロスポリンＡは、およそ線形の薬物動態学的プロファイルを呈することが公知である。ＥＵ ＨＭＡ’ｓ Ｐｕｂｌｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ “Ｄｏｃｐｈａｒｍａ” ｓｏｆｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ ＤＫ／Ｈ／９６８／１−３／ＭＲ、４ページ。
したがって、「空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後の特定の値のＡＵＣもしくはＣｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣもしくはＣｍａｘ」への言及は、ＡＵＣまたはＣｍａｘ値が、投与されるシクロスポリンＡの用量の質量に正比例することを意味すると理解されるべきである。例として、単回用量のシクロスポリンＡ １５０ｍｇが投与される場合、対応するＡＵＣおよびＣｍａｘ値は、単回用量のシクロスポリンＡ ７５ｍｇで得られるもののおよそ２倍となる。同様に、単回用量の３７．５ｍｇのシクロスポリンＡの投与は、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの投与後に得られるもののおよそ半分のＡＵＣおよびＣｍａｘ値をもたらすことが予期される。シクロスポリンＡの用量比例は、シクロスポリンＡの投与量の広範な範囲、例えば、０．１〜１０００ｍｇ、適切には約１ｍｇから約５００ｍｇの間、より特定すると約５ｍｇから約３５０ｍｇの間にわたって適用可能である。
ＡＵＣ０−ＩＮＦ
上述したように、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約９００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満の平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。適切には、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約８５０、約８００、約７５０、約７００、約６５０、約５５０、約５００、約４５０、約４００、約３７５、約３５０、約３００、約２５０、または約２００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満であり、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆである。
適切には、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約２００〜約９００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約２００〜約９００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２００〜約８５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２５０〜約８００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約４００〜約７５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。
組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１２０〜約４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす場合がある。実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１４０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１８０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２００〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約１８０〜約３２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす
特定の実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約３５０〜約７５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。したがって、この実施形態では、シクロスポリンＡ ２５ｍｇを含有する単回用量の投与は、約１１７〜約２５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。シクロスポリンＡ ３５ｍｇを含有する単回用量の投与は、約１６３〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。シクロスポリンＡ ５０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約２３３〜約５００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。シクロスポリンＡ １００ｍｇを含有する単回用量の投与は、約４６７〜約１０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。シクロスポリンＡ １５０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約７００〜約１５００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。シクロスポリンＡ １８０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約８４０〜約１８００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。シクロスポリンＡ ２００ｍｇを含有する単回用量の投与は、約９３３〜約２０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。シクロスポリンＡ ２１０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約９８０〜約２１００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。シクロスポリンＡ ２５０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約１１６７〜約２５００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。シクロスポリンＡの他の用量（例えば、１から５００ｍｇの間）は、本明細書に記載のＡＵＣ０−ｉｎｆ値において同じ線形比例を示すことが予期される。ＡＵＣ０−ｉｎｆに関する用語「約」は、±５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌを意味する。
ＡＵＣ０−２４ＨＲ
上述したように、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約８５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満の平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約８００、約７５０、約７００、約６５０、約５５０、約５００、約４５０、約４００、約３５０、約３００、約２５０、約２００、もしくは約１５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満の平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。
適切には、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１５０〜約８５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約２００〜約８００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２５０〜約８００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約３００〜約７５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約３７５〜約７００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。
組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１２０〜約４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす場合がある。実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、１４０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１８０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２００〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約１８０〜約３２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。
特定の実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約３００〜約７００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。したがって、この実施形態では、シクロスポリンＡ ２５ｍｇを含有する単回用量の投与は、約１００〜約２３３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。シクロスポリンＡ ３５ｍｇを含有する単回用量の投与は、約１４０〜約３２７ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。シクロスポリンＡ １５０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約６００〜約１４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。シクロスポリンＡ １８０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約７２０〜約１６８０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。シクロスポリンＡ ２１０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約８４０〜約１９６０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。シクロスポリンＡ ２５０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約１０００〜約２３３３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒをもたらす。シクロスポリンＡの他の用量（例えば、１から５００ｍｇの間）は、本明細書に記載のＡＵＣ０−２４ｈｒ値において同じ線形比例を示すことが予期される。ＡＵＣ０−２４ｈｒに関する用語「約」は、±５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌを意味する。
一実施形態で上述したように、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約２５０ｎｇ／ｍｌ未満のシクロスポリンＡの平均全血濃度（Ｃｍａｘ）、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらす。実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは約２０ｎｇ／ｍｌ未満の平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらす。
適切には、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約２０〜約２２０ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらす。実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約３０〜約２００ｎｇ．ｍｌ、約５０〜約１８０ｎｇ／ｍｌ、約７０〜１７５ｎｇ／ｍｌ、約１０〜約７０ｎｇ／ｍｌ、約１５〜約６０ｎｇ／ｍｌ、約２０〜約５０ｎｇ／ｍｌ、約２５〜約５５ｎｇ／ｍｌ、約２５〜約４５ｎｇ／ｍｌ、もしくは約２５〜約４５ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらす。
特定の実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約７５〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘをもたらす。したがって、この実施形態では、シクロスポリンＡ ２５ｍｇを含有する単回用量の投与は、約２５ｎｇ／ｍｌ〜約５０ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘをもたらす。シクロスポリンＡ ３５ｍｇを含有する単回用量の投与は、約３５ｎｇ／ｍｌ〜約７０ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘをもたらす。シクロスポリンＡ １５０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約１５０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘをもたらす。シクロスポリンＡ １８０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約１８０ｎｇ／ｍｌ〜約３６０ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘをもたらす。シクロスポリンＡ ２１０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約２１０ｎｇ／ｍｌ〜約４２０ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘをもたらす。シクロスポリンＡ ２５０ｍｇを含有する単回用量の投与は、約２５０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘをもたらす。シクロスポリンＡの他の用量（例えば、１から５００ｍｇの間）は、本明細書に記載のＣｍａｘ値において同じ線形比例を示すことが予期されるはずである。Ｃｍａｘに関する用語「約」は、±１０ｎｇ／ｍｌを意味する。
Ｔｍａｘ
シクロスポリンＡの最大全血濃度に到達するのに要する時間（Ｔｍａｘ）は、単回用量として組成物を経口投与して約３から約１０時間の間後に起こる。適切には、Ｔｍａｘは、約４時間から約１０時間の間、約４時間から約８時間の間、約４．５時間から約８時間の間、約４時間から約６時間の間、約５時間から約１０時間の間、約６時間から約８時間の間、または約４．５時間から約５．５時間の間、または約４．５時間〜約６時間の間、または約５時間から約６時間の間に起こる。適切には、Ｔｍａｘは、組成物の単回用量として経口投与して約３時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約８時間、または約９時間から選択される時間後に起こる。特に、Ｔｍａｘは、組成物の単回用量を経口投与して約５時間後に起こる。Ｔｍａｘに関する用語「約」は、±１５分を意味する。
認識されるように、ここで述べられるＴｍａｘ値は、Ｃｍａｘに到達するのに要する時間である。したがって、ここでのＴｍａｘの時間のいずれも、本明細書に開示のＣｍａｘ値のいずれにも適用され得る。
したがって、一実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約７５〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらし、組成物は、約４時間〜約８時間、適切には約４時間〜約６時間、特に、約５時間、または約５．５時間、または約６時間のＴｍａｘをもたらす。
一実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１０〜約７０ｎｇ／ｍｌ、約１５〜約６０ｎｇ／ｍｌ、約２０〜約５０ｎｇ／ｍｌ、約２５〜約５５ｎｇ／ｍｌ、約２５〜約４５ｎｇ／ｍｌ、もしくは約２５〜約４５ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＣｍａｘをもたらし、組成物は、約４時間〜約８時間、適切には約４時間〜約６時間、特に、約５時間、または約５．５時間、または約６時間のＴｍａｘをもたらす。
ここで引用される個々のＡＵＣ値は、開示されるＣｍａｘ値のいずれにも適用可能であることも理解されるべきである。
したがって、一実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約３５０〜約７５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆおよび約７５〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘをもたらす。適切には、組成物は、約４時間〜約８時間、適切には、約４時間〜約６時間、特に、約５時間、または約５．５時間、または約６時間のＴｍａｘをもたらす。
一実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、例えば、約１４０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１８０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２００〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約１８０〜約３２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆおよび約２５〜約４５ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘをもたらす。適切には、組成物は、約４時間〜約８時間、適切には、約４時間〜約６時間、特に、約５時間、または約５．５時間、または約６時間のＴｍａｘをもたらす。
さらなる実施形態によれば、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約３００〜約７００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒおよび約７５〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒおよびＣｍａｘをもたらす。適切には、組成物は、約４時間〜約８時間、適切には、約４時間〜約６時間、特に、約５時間のＴｍａｘをもたらす。
別の実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、１４０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１８０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２００〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、もしくは約１８０〜約３２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒおよび約２５〜約４５ｎｇ／ｍｌの平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−２４ｈｒおよびＣｍａｘをもたらす。適切には、組成物は、約４時間〜約８時間、適切には、約４時間〜約６時間、特に、約５時間のＴｍａｘをもたらす。
上述したように、本発明の組成物のＡＵＣおよびＣｍａｘ値は、Ｎｅｏｒａｌ（商標）を経口投与した後に得られるものより低い。したがって、本発明による組成物のＡＵＣとＮｅｏｒａｌ（商標）のＡＵＣとの％比は、シクロスポリンＡの所与の用量について１００％未満である。同様に、本発明による組成物のＣｍａｘとＮｅｏｒａｌ（商標）のＣｍａｘとの％比も１００％未満である。
記載した比は、最小二乗平均値を使用して計算される比である。「最小二乗平均」への言及は、線形モデルから推定される効果（平均）の線形結合（和）を指す周知の統計ツールである（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｉｗｅｂ．ｕｉｄａｈｏ．ｅｄｕ／ａｑ／ｓｔａｔｐｒｏｑ／ｓａｓ／ｗｏｒｋｓｈｏｐｓ／ｑｌｍ／ｌｓｍｅａｎｓ．ｈｔｍを参照）。
ＡＵＣ０−ｉｎｆ比
空腹状態のヒトに本発明の組成物の単回用量を経口投与した後、組成物の平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ：同じ質量のシクロスポリンＡの単回用量として経口投与される場合のＮｅｏｒａｌ（商標）の平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆの％比は、最小二乗平均を使用して計算して６０％未満である。適切には、比は、最小二乗平均を使用して計算して約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、または約２０％未満である。適切には、平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆ比は、最小二乗平均を使用して計算して約１５％〜約６０％、例えば、約１５％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４０％、約２５％〜約４０％、約３０％〜約４０％、約１０％〜約３５％、または約２０％〜約３０％の比である。例えば、最小二乗平均を使用して計算して約２５％または約３５％。ＡＵＣ値の比に関する用語「約」は、適切には±５％である。
ＡＵＣ０−２４ｈｒ比
空腹状態のヒトに本発明の組成物の単回用量を経口投与した後、組成物の平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ：同じ質量のシクロスポリンＡの単回用量として経口投与される場合のＮｅｏｒａｌ（商標）の平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒの％比は、最小二乗平均を使用して計算して５５％未満である。適切には、比は、最小二乗平均を使用して計算して約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、または約１５％未満である。適切には、平均全血ＡＵＣ０−２４ｈｒ比は、最小二乗平均を使用して計算して約１０％〜約５０％、例えば、約１０％〜約４５％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約４０％、約１０％〜約３０％、または約２５％〜約４０％の比である。例えば、最小二乗平均を使用して計算して約２０％または約３５％。ＡＵＣ値の比に関する用語「約」は、適切には±５％である。
Ｃｍａｘ比
空腹状態のヒトに本発明の組成物の単回用量を経口投与した後、組成物の平均全血Ｃｍａｘ：同じ質量のシクロスポリンＡの単回用量として経口投与される場合のＮｅｏｒａｌ（商標）の平均全血Ｃｍａｘの％比は、最小二乗平均を使用して計算して４０％未満である。適切には、Ｃｍａｘ値の比は、最小二乗平均を使用して計算して約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％未満である。適切には、Ｃｍａｘ比は、最小二乗平均を使用して計算して約５％〜約３５％、約５％〜約２５％、約１５％〜約２５％、または約５％〜約１５％である。例えば、Ｃｍａｘ比は、最小二乗平均を使用して計算して約２０％または約１０％である。Ｃｍａｘ値の比に関する用語「約」は、適切には±５％である。
ＡＵＣ比およびＣｍａｘ比についてのＴｍａｘは、本明細書に記載のＴｍａｘ値のいずれかである。したがって、実施形態では、組成物は、組成物を経口投与した後、約３時間〜約１０時間、例えば、約４時間〜約８時間、適切には、約４時間〜約６時間、特に、約５時間のＴｍａｘをもたらす。
糞便試料中のシクロスポリンＡの濃度
本発明の組成物は、下部ＧＩ管、特に結腸中でシクロスポリンＡを放出する（好ましくは可溶化形態で、例えば、シクロスポリンＡを含有する油滴中の溶液としてまたはミセルとして）。したがって、組成物は、管腔内容物中の高い局所的シクロスポリンＡの濃度をもたらし、さらに、ＧＩ管の組織中へのシクロスポリンＡの吸収をもたらす。本発明の組成物を経口投与した後の管腔濃度および組織濃度のシクロスポリンＡは、Ｎｅｏｒａｌの経口投与から生じるものと比べてより高い。しかし、上記に論じたように、本発明による組成物は、シクロスポリンＡへの相対的に低い全身性血液曝露をもたらす。理論に束縛されることを望むわけではないが、組成物の溶出プロファイルは、組成物が経口投与後の最初の４時間中に相対的に少量のシクロスポリンＡを放出するようなものであると考えられる。絶食したヒトに経口投与した後の最初の４時間において、組成物は、胃からＧＩ管におけるシクロスポリンＡの全身吸収の主要部位である十二指腸、空腸、および回腸を通過することが予期され、したがって、シクロスポリンの全身吸収は、Ｎｅｏｒａｌと比較して低い。組成物中のシクロスポリンＡの大部分は、組成物が結腸を通過する際の４から２０時間の間の時間に放出されることが予期される。しかし、結腸では、シクロスポリンＡの全身吸収は、小腸におけるものと比較して低い。したがって組成物は、結腸の管腔内容物中に高濃度のシクロスポリンＡをもたらす。結腸の管腔内容物中のシクロスポリンＡの存在（好ましくは可溶化形態での）は、管腔内容物と結腸組織との間に相対的に高い薬物濃度勾配をもたらし、親油性シクロスポリンの固有層（例えば、上皮細胞、粘膜、および粘膜下層）中への吸収を推進することが予期され、そこでこれは、結腸に影響する状態に対して治療効果をもたらす。ミニビーズの形態で本発明の組成物を提供することは、特に有利であることが予期され、理由は、個々のミニビーズが結腸全体にわたって分散し、結腸全体にわたるシクロスポリンＡの放出をもたらすためである。このようなミニビーズ形態は、組成物の下で以下により詳細に記載されている。
本発明による組成物から生じるｉｎ−ｖｉｖｏでの相対的に高い局所濃度の管腔内容物中のシクロスポリンＡおよび低い全身曝露のｐｒｏｘｙ ｅｘ−ｖｉｖｏ測定法は、本発明による組成物を経口投与された患者から採取した糞便試料を分析することによってもたらされる。シクロスポリンＡおよびシクロスポリンＡの主要代謝産物について患者に投薬して１２〜２８時間後に採取した糞便試料の分析は、本発明の組成物が、等価な用量のＮｅｏｒａｌの経口投与と比較して高レベルのシクロスポリンＡおよび低レベルのシクロスポリンＡ代謝産物を有することを示す。シクロスポリンＡは、いくつかの代謝産物に代謝され、主要なものは、ＡＭ１、ＡＭ９、およびＡＭ４Ｎである（Ｈｅｒｍａｎｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、３０（２００２）１２６３〜１２７６）。糞便試料は、すべてのシクロスポリンＡ代謝産物の濃度について分析される場合がある。しかし、糞便試料は、好都合なことにはＡＭ４ＮおよびＡＭ９代謝産物の濃度について分析される。シクロスポリンＡおよび代謝産物の濃度は、常法を使用して、例えば、実施例に記載の液体クロマトグラフィー／質量分析法を使用して判定され得る。シクロスポリンＡは、結腸から全身的に吸収されにくいが、本発明の組成物によってもたらされる結腸管腔中の高濃度のシクロスポリンＡが、結腸組織（例えば、上皮細胞、粘膜、および粘膜下層）中への吸収を推進することが予期される。結腸からの全身吸収は芳しくないが、例えば、局所的に発現されるＣＹＰ酵素を介したシクロスポリンＡのいくらかの代謝が予期され、したがって、糞便試料中のシクロスポリン代謝産物の存在は、シクロスポリンＡの局所的組織吸収の徴候を示す。糞便中のシクロスポリンＡの濃度と比べた代謝産物の濃度は、Ｎｅｏｒａｌなどの高度に全身的に吸収される製剤によって観察されるものよりはるかに低い。
本発明の組成物は、１超：１、例えば、２：１〜１２：１である、組成物を投薬して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度（例えば、平均のＡＭ４ＮおよびＡＭ９代謝産物濃度の和、または平均のＡＭ１、ＡＭ９、およびＡＭ４Ｎ代謝産物濃度の和）の比をもたらす。別の実施形態では、比は、２：１〜１００：１である。適切には、糞便試料中のシクロスポリンＡ：シクロスポリンＡ代謝産物の比は、４：１〜８０：１、４：１〜３５：１、２０：１〜３０：１、１０：１〜９０：１、１０：１〜８０：１、２０：１〜６０：１、３０：１〜５０：１、３：１〜１２：１、４：１〜１２：１、５：１〜１２：１、５：１〜８：１、または９：１〜１２：１である。上記比は、糞便試料中のシクロスポリンＡに対するシクロスポリン代謝産物の相対濃度（ｎｇ／ｇ）に基づいて計算される。実施形態では、比は、糞便試料中のシクロスポリンＡの濃度：ＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９代謝産物濃度の濃度の比である。他の実施形態では、比は、糞便試料中のシクロスポリンＡの濃度：ＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９＋ＡＭ１代謝産物濃度の濃度の比である。適切には、代謝産物濃度は、糞便試料中に存在する各代謝産物の平均濃度の和として測定される。一実施形態では、「シクロスポリンＡ代謝産物の濃度」は、試料中に存在するＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９代謝産物の平均濃度の和を指す。別の実施形態では、「シクロスポリンＡ代謝産物の濃度」は、試料中に存在するＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９＋ＡＭ１代謝産物の平均濃度の和を指す。したがって、一実施形態では、シクロスポリンＡの平均濃度：ＡＭ１、ＡＭ９、およびＡＭ４Ｎ代謝産物の濃度の比は、１超：１例えば、２：１〜１００：１、４：１〜８０：１、２０：１〜４０：１、２０：１〜３５：１であり、適切には、糞便試料中のシクロスポリンＡ：代謝産物濃度の比は、シクロスポリンＡ ７５ｍｇの単回用量を経口投与した後に判定される。しかし、１日２回の投薬などの他の用量および用量レジメンも使用され得る。上述したように、濃度は、組成物を投薬して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中で判定され得る。しかし、濃度は、組成物を経口投与した後の他の時点で収集される糞便中で判定されてもよく、ただし、腸を通じた移行にとって十分な時間が組成物を経口投与した後に経過しており、その結果、シクロスポリンおよびその代謝産物が収集される糞便試料中に存在することになる。収集される糞便試料中で測定されるシクロスポリンと代謝産物との比は、糞便が収集される特定の時点に関係なくおよそ同じになることが予期される。したがって、１２〜２８時間における糞便試料の収集への本明細書での言及は、限定的であるように意図されていない。適切には、シクロスポリンと代謝産物との比は、定期的な一日用量の組成物に曝露された対象から採取された糞便の試料中で測定される。長期の日々の投薬の後、シクロスポリンおよび代謝産物の定常状態の濃度が実現されることになり、したがって糞便中のシクロスポリンおよび代謝産物の測定濃度においてより小さいばらつきが存在し得ることが予期される。したがって、シクロスポリン：代謝産物の濃度は、例えば、組成物の１日１回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して４〜６時間後に収集される糞便試料中で測定されてもよく、投薬レジメンは、７日にわたる組成物（例えば、シクロスポリンＡ ７５ｍｇを含有する）の１日１回の経口投与を含む。
本発明による組成物との比較によって、本明細書の実施例は、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の経口投与がおよそ０．６：１であるシクロスポリンＡ：シクロスポリン代謝産物の比をもたらすことを示し、下部ＧＩ管、特に結腸中の相対的に高い全身曝露および相対的に低い局所的組織曝露を反映する。
管腔内容物およびＧＩ組織中のシクロスポリンＡ
下部ＧＩ管の管腔内容物中のシクロスポリンＡの高い濃度およびＧＩ管の組織中のシクロスポリンＡの濃度は、ＧＩ管に沿った特定のポイントで採取される管腔内容物および組織試料中のシクロスポリンＡの濃度を測定することによって判定され得る。このような分析は、適切には、動物モデル、例えば、実施例に記載のブタで実施される。代わりに、結腸内糞便および結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度は、実施例に記載のプロトコールに記載されているように、ヒト患者において測定される場合もある。本明細書に述べたように、組成物は、例えば、結腸の粘膜および粘膜下層（すなわち、内側組織）中に高濃度のシクロスポリンＡをもたらす。結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度は、結腸組織の切片を採取し、組織の層（例えば、粘膜、粘膜下層、および外筋層）を分離し、それぞれの組織層のそれぞれにおけるシクロスポリン濃度を測定することによって測定され得る。結腸組織の切片中のシクロスポリンの測定は、本明細書で実施例に例示されている。
上記に論じたように、本発明の組成物によってもたらされる高い結腸管腔シクロスポリンＡの濃度の存在は、結腸の多くの炎症疾患と関連した主な標的の調節不全免疫細胞が優位を占める結腸の固有層中へのシクロスポリンＡ（好ましくは可溶化形態での）の吸収を促進するように作用する濃度勾配をもたらすことが予期される。したがって、本発明の組成物は、患部結腸組織の局所的局部的処置をもたらし、潰瘍性大腸炎および少なくとも結腸に影響する他の炎症疾患などの状態の処置に有用であることが予期される。対照的に、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の経口投与は、内側結腸組織に対して相対的に低い管腔濃度のシクロスポリンＡをもたらす。同様に、上記に論じたように、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）のようなシクロスポリンＡの静脈内投与は、腸内の代謝を低減するので、本発明による経口投与される組成物と同様の糞便代謝産物濃度を与えることが予期される。しかし、シクロスポリンのＩＶ投与は、有意により高い全身曝露をもたらすことになり、さらに、本発明による組成物の経口投与と比較して、結腸組織中で治療濃度のシクロスポリンをもたらすのに、相対的に高い用量のＩＶシクロスポリンが要求される場合がある。
したがって、本発明の組成物は、Ｎｅｏｒａｌおよび／またはＳａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）より低い用量で治療上の利益をもたらし、したがって、シクロスポリンＡへの全身曝露と関連した副作用をさらに最小限にすることが予期され得る。組成物からのいくらかの放出またはシクロスポリンＡがＧＩ管を通過する際に起こり得、シクロスポリンの放出は、結腸だけに限定されているわけではない場合がある。したがって、本発明の組成物は、少なくとも結腸、およびＧＩ管の他の部分、例えば、直腸および回腸中で局所的に作用するシクロスポリンＡをもたらす場合があり、したがって組成物は、結腸だけでなく、本明細書に記載のＧＩ管の他の部分にも影響する状態の処置または防止において治療上の利益をもたらし得る。
管腔内容物または組織中のシクロスポリンＡの濃度は、適切には、実施例に記載されている通り、ブタに組成物を投与して２４時間後の組織および／または管腔内容物中のシクロスポリンＡのピーク濃度を測定することによって判定される。用語「ピーク濃度」は、ブタのＧＩ管に沿って測定される管腔内容物および／または組織中の最高シクロスポリンＡの濃度を意味する。認識されるように、ピーク濃度は、分析が、特にピーク管腔濃度が観察されるＧＩ管に沿った場所に関して、２４時間と異なる時点で実施される場合、変動し得る。例えば、２４時間より早い時点、例えば、１８時間での測定は、近位結腸に向かうＧＩ管中でより高いピーク管腔内容物をもたらすことが予期される。同様に、２４時間より遅い時点、例えば、２８時間での測定は、遠位結腸または直腸に向かうＧＩ管中でより低くなるピーク管腔内容物を明らかにすることが予期される。
図４および５は、ブタモデルにおいて、本発明の組成物が、経口投与されるＮｅｏｒａｌ（商標）または静脈内投与されるＳａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）と比較して、結腸組織および結腸の管腔内容物中で高レベルのシクロスポリンＡをもたらすことを示す。したがって、本発明の組成物は、少なくとも結腸組織、例えば、近位結腸、横行結腸、または遠位結腸組織中で吸収される形態でのシクロスポリンＡをもたらす。
ヒトにおける結腸組織および結腸内糞便中のシクロスポリン濃度の測定は、実施例に記載されているように実施され得る。適切には、結腸組織の試料は、例えば、結腸組織の試料を得るためにピンチ生検鉗子を使用してＳ字結腸鏡検査によって、シクロスポリンを含有する組成物で経口処置された患者から得られる。適切には、Ｓ字結腸鏡検査は、軟性Ｓ状結腸鏡検査である。Ｓ字結腸鏡検査は、好ましくは、得られる組織試料がｉｎ−ｖｉｖｏの組織状態を可能な限り厳密に再現するように未準備の腸（空気および水を除く）内で実施され、これは、さもなければ広範な腸の準備によって妨害される場合がある。生検は、適切にはサイズが約５ｍｍであり、理想的には少なくとも５つの生検が、対象からおよそ１ｃｍ離して採取される。好ましくは、生検は、可能な限り脾彎曲部に近い生検が得られる。代わりに、生検は、Ｓ字結腸内から得てもよい。各生検は、分析の前に、生理食塩水ですすがれ、ブロット乾燥され、次いで低温、適切には約−７０℃で貯蔵されるべきである。組織試料は、組織中に存在するシクロスポリンＡの濃度について直接分析され得る。しかし、好ましくは、測定されるシクロスポリン濃度が上皮組織および粘膜組織中に存在するシクロスポリンの濃度であるように、組織表面上に存在する粘膜層が試料から最初に除去される。粘液層は、Ｎ−アセチルシステインなどの適当な溶媒で洗浄することによって除去され得る。
結腸内糞便の試料は、適切には、組織および結腸内糞便中のシクロスポリン濃度の測定値が、結腸内のおよそ同じ位置に存在する濃度を表すように、組織生検として結腸内のおよそ同じ場所から収集される。
組織生検および結腸内糞便試料は、結腸中の定常状態濃度に到達するのにシクロスポリン投薬の十分な継続時間後に得られるべきである。例えば、生検および糞便試料は、適切には、組成物での日々の経口投薬の７日後に実施され得る。生検および結腸内糞便試料は、適切には、７日の投与レジメンにおける最後の用量から４〜６時間後以内に同時に得られる。
組成物を経口投与した後の成人患者における結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比は、３０超：１、例えば、約４０超：１または約５０超：１であると予期される。結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比は、約３０：１〜約５００：１、約５０：１〜約５００：１、任意選択で約８０：１〜約３００：１、または任意選択で約１００：１〜約２５０：１であり得る。対照的に、実施例は、ＳａｎｄｉｍｍｕｎのＩＶ投与が、約２：１のシクロスポリンＡの結腸内糞便：組織比をもたらすことを示す。
溶出プロファイル
本発明の組成物は、組成物からの放出シクロスポリンＡについて特定のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有する組成物をもたらす。組成物は、胃ならびに上部ＧＩ管、例えば、十二指腸および空腸などの中でのシクロスポリンＡの最小限の放出、ならびに少なくとも結腸中のより高い放出を示す。ｉｎ−ｖｉｖｏ放出は、２段階ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出試験を使用してモデル化してもよく、この試験では、組成物が胃環境のｐＨをシミュレートするのに２時間にわたって０．１Ｎ ＨＣｌに曝露され、次いで小腸および下部ＧＩ管中のｐＨをシミュレートするのに２２時間にわたってｐＨ６．８に曝露される（２％ ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する十分な量の０．２Ｍ 第三リン酸ナトリウム溶液を添加することによって）。
「７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃の試験液温度でＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階溶出試験であって、溶出試験の最初の２時間について、試験液は、７５０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ であり、２時間において、２％ ＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ 第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され、ｐＨがｐＨ６．８に調整される、２段階溶出試験」への言及は、７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の温度で試験液を用いて運転される装置ＩＩ（パドル装置）を使用するＵＳＰ＜７１１＞溶出試験に従って実施されるｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験である。試験の開始時（ｔ＝０）に、試料は、酸性試験液中に配置される。２時間後、液のアリコートが後続の分析のために採取され、直ちに（適切には５分以内）、溶出試験の第２段階が開始される。溶出試験の第２段階では、２％ ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ 第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され、ｐＨが、必要に応じて２Ｎ ＮａＯＨまたは２Ｎ ＨＣｌを使用して６．８±０．０５に調整される。試験液の試料は、試験の第２段階中の諸時点に、例えば、試験の開始から（すなわち、第１段階の開始におけるｔ＝０から）４、６、１２、および２４時間に採取される。試料は、液中に溶解したシクロスポリンＡについて分析される。「％放出」は、試験の開始時の組成物中のシクロスポリンの量と比べた、特定に時点におけるそれぞれの試験液における溶液中のシクロスポリンＡの量である。試料中のシクロスポリンＡの濃度は、実施例に例示した逆相ＨＰＬＣなどの標準技法を使用して測定され得る。本明細書の「２段階溶出試験」への言及は、この試験法も指す。
本発明による組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルは、発明の概要の下で上述されている。さらなる実施形態では、組成物は、２段階溶出試験において４時間後に（すなわち、ｐＨ６．８の試験液中に配置されて２時間後に）、組成物がシクロスポリンＡの約１５％〜約４０％を放出するｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルをもたらす。例えば、一実施形態では、組成物は、２段階溶出試験において４時間後に約２５％〜約３５％、適切には約３０％のシクロスポリンＡを放出する。さらなる実施形態では、組成物は、２段階溶出試験において４時間後に約１５％〜約２５％、適切には約２０％のシクロスポリンＡを放出する。
これらのおよび他の実施形態では、組成物は、適切には、２段階溶出試験において１２時間後にシクロスポリンＡの実質的にすべてが放出される。例えば、組成物は、２段階溶出試験において１２時間後に７０％超、例えば、７５％超、適切には８０％超、８５％超、または特に、９０％超を放出する。
これらのおよび他の実施形態では、２段階溶出試験において、調節放出組成物は、２時間後にシクロスポリンＡの１５％未満（例えば、０〜１０％）を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１０％〜４０％（例えば、１０％〜３５％、または適切には１５％〜３５％）を放出し、４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約３０％〜７０％（例えば、４０％〜７０％）を放出する。
組成物
調節放出組成物は、マトリックスおよびシクロスポリンＡを含み得る。マトリックスは、ヒドロゲル形成性ポリマーで形成することができ、ポリマーへの追加の賦形剤を含有し得る。シクロスポリンＡは、マトリックス内に含有される。シクロスポリンＡは、溶液もしくは懸濁液、またはこれらの組合せ中に存在し得るが、本発明は、シクロスポリンＡの溶液または懸濁液を含む製剤に限定されず、それは、例えば、リポソームまたはシクロデキストリン中にカプセル化されたシクロスポリンＡを含む。マトリックスは、シクロスポリンＡが含まれている含有物を含有する場合があり、例えば、含有物は、シクロスポリンＡが溶解または懸濁されている疎水性媒体を含み得る。したがって、シクロスポリンＡは、マトリックス中に直接溶解もしくは懸濁されている場合があり、またはこれは、活性成分が溶解もしくは懸濁されている含有物によってマトリックス中に間接的に溶解もしくは懸濁されている場合がある。
したがって、組成物は、マトリックス形成性ポリマー、特に、ヒドロゲル形成性ポリマーを含み得る。組成物のマトリックスは、透水性ポリマー、水膨潤性ポリマー、および生分解性ポリマーから選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスであり得、またはそれを含み得る。特に、マトリックスは、以下でより詳細に記載されるヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む。
マトリックス材料は、水溶性ポリマー、オリゴ糖、および／またはワックスであり得、またはこれらを含み得る。マトリックス材料は、疎水性ポリマー（例えば、ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ヒアルロン酸；リポタンパク質；ポリ（エステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ウレタン）、もしくはポリ（アクリルアミド）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）および対応するコポリマー（ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）；ＰＬＧＡ）；シロキサン、ポリシロキサン；ジメチルシロキサン／−メチルビニルシロキサンコポリマー；ポリ（ジメチルシロキサン／−メチルビニルシロキサン／−メチルヒドロゲンシロキサン）ジメチルビニルもしくはトリメチルコポリマー；シリコーンポリマー、例えば、シロキサン；アルキルシリコーン；シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸マグネシウム、珪藻土シリカ、またはこれらの組合せから選択される）を含み得、またはそれであり得る。
組成物からのシクロスポリンＡの調節放出は、マトリックス材料の性質によって実現され得る。例えば、マトリックスは、中にシクロスポリン−Ａが含有されている、例えば、溶解または分散されている浸透性または浸食性ポリマーであり得、経口投与後、マトリックスは、徐々に溶解または浸食され、それによりマトリックスからシクロスポリンＡを放出する。浸食は、生分解性ポリマーマトリックスの生分解によっても実現される場合もある。マトリックスが浸透性である場合、水がマトリックスに浸透し、マトリックスは、薬物をマトリックスから拡散させる。ポリマー調節放出マトリックス材料としては、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳酸−ｃｏグリコール酸コポリマー）、ポリエチレングリコールブロックコポリマー、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ無水物エステル、ポリ無水物イミド、ポリアミド、およびポリホスファジンがある。したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーで形成されたマトリックスは、１種または複数のこのような調節放出ポリマーを含み得る。
調節放出コーティング
本発明の好適な実施形態では、シクロスポリンＡの調節放出は、シクロスポリンＡを含有するコア上の１つまたは複数の適当なコーティングの使用によって完全または部分的に実現される。用語「調節放出」は、制御放出、延長（もしくは持続）放出および遅延放出、またはこれらの任意の組合せ、例えば、組成物を経口投与した後の組成物からのシクロスポリンＡの遅延および制御放出を包含するように意図されている。したがって、本明細書で使用する「放出を制御またはモジュレートするための」コーティングへの言及は、このセクションおよび他の場所で記載されている調節放出コーティングを含む。
したがって、本発明の一実施形態によれば、コアを含む調節放出組成物であって、コアは、シクロスポリンＡを含み、コアは、コアからのシクロスポリンＡの放出をモジュレートするためにコアの外側に調節放出コーティングを有する（すなわち、コーティングされている）、組成物が提供される。
調節放出コーティングは、本明細書中の他の場所で記載された量で存在し得る。
コアは、好ましくは、より詳細に以下で記載されるミニビーズの形態である。調節放出コーティングは、フィルムであり得、またはこれは、膜であり得る。調節放出コーティング、例えば、フィルムまたは膜は、胃の後まで放出を遅延させるように機能を果たすことができ、したがってコートは、腸溶コートであり得る。コートは、他の賦形剤、例えば、可塑剤を含む、好ましくはポリマーの特質の１種もしくは複数の物質（例えば、以下でより詳細に記載されるメタクリレートなど；多糖など）、または１種を超えるこのような物質の組合せを含み得る。好適な可塑剤としては、これらが使用される場合、親水性可塑剤、例えば、以下に記載するように、コーティングとしてポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ファミリーを使用する場合、特に好適であるクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）がある。エチルセルロースを用いたコーティングに関して以下でより詳細に記載される別の好適な可塑剤は、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。代替または追加の任意選択で含められる賦形剤は、流動促進剤である。流動促進剤は、粉末または他の媒体にその流動性を改善するために添加される物質である。典型的な流動促進剤は、コーティングとしてポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ファミリーを使用する場合、特に好適であるタルクである。
調節放出コーティングは、以下に記載するように塗布することができ、厚さおよび密度に関して様々であり得る。調節放出コーティングの量は、それが塗布される乾燥組成物（例えば、ビーズ）に加えられる（により増加する）追加の重量によって規定される。調節放出コーティングに起因する重量増加は、適切には、ビーズの乾燥重量の０．１％〜５０％、例えば、５％〜４０％、または１％〜１８％、または１〜１５％の範囲内、より好ましくは、３％〜１０％の範囲内、または５〜１２％の範囲内、または７〜１２％の範囲内である。
調節放出コーティングの厚さは、１μｍ〜１ｍｍであり得るが、適切には、１μｍ〜１５０μｍ、例えば、１〜１００μｍである。適切には、調節放出コーティングは、約１０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１０μｍ〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５０μｍ〜約５００μｍの組成物上のコーティング厚をもたらす。したがって、厚さは、約１００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、１００μｍ〜約７５０μｍ、または約１００μｍ〜約５００μｍであり得る。厚さは、約２５０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約２５０μｍ〜約７５０μｍ、または２５０μｍ〜約５００μｍであり得る。厚さは、約５００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５００μｍ〜約７５０μｍであり得る。したがって、厚さは、約１０μｍ〜約１００μｍ、例えば、約１０μｍ〜約５０μｍ、または約５０μｍ〜約１００μｍであり得る。
調節放出コーティングのポリマーコーティング材料は、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、またはこれらの混合物を含み得る。メタクリル酸コポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ（Ｅｖｏｎｉｋ）などが特に適している。これらのポリマーは、胃抵抗性および腸溶性ポリマーである。これらのポリマーフィルムは、純水および希酸中で不溶性である。これらは、これらのカルボン酸の含有量に応じてより高いｐＨで溶解し得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌは、ポリマーコーティング中の単一構成成分として、または任意の比の組合せで使用することができる。ポリマーの組合せを使用することによって、ポリマー材料は、様々なｐＨレベルで、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓが別個に可溶性であるｐＨ間で溶解性を呈することができる。特に、コーティングは、この段落に記載の１種または複数のコポリマーを含む腸溶コーティングであり得る。述べられるべき特定のコーティング材料は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ−５５である。
商標「ＥＵＤＲＡＧＩＴ」は、メタクリル酸コポリマー、特に、ＥｖｏｎｉｋによってＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）の下で販売されているものを指すのに以下で使用される。
調節放出コーティングは、主要な割合（例えば、総ポリマーコーティング含有量の５０％超）の少なくとも１種の薬学的に許容される水溶性ポリマー、および任意選択で軽微な割合（例えば、総ポリマー含有量の５０％未満）の少なくとも１種の薬学的に許容される不水溶性ポリマーを含むポリマー材料を含むことができる。代わりに、膜コーティングは、主要な割合（例えば、総ポリマーコーティング含有量の５０％超）の少なくとも１種の薬学的に許容される不水溶性ポリマー、および任意選択で軽微な割合（例えば、総ポリマー含有量の５０％未満）の少なくとも１種の薬学的に許容される水溶性ポリマーを含むポリマー材料を含むことができる。
アンモニオメタクリレートコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ（Ｅｖｏｎｉｋ）などは、本発明で使用するのに適している。これらのポリマーは、生理的ｐＨ範囲全体にわたって純水、希酸、緩衝液、および／または消化液中で不溶性である。ポリマーは、ｐＨとは無関係に水および消化液中で膨潤する。膨潤状態において、次いでこれらは、水および溶解した活性剤に対して浸透性となる。ポリマーの浸透性は、ポリマー中のエチルアクリレート（ＥＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、およびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル（ＴＡＭＣｌ）基の比に依存する。例えば、１：２：０．２のＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌ比を有するポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ）は、１：２：０．１の比を有するもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳ）より浸透性である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬのポリマーは、高浸透性の不溶性ポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳのポリマーは、低浸透性の不溶性フィルムである。このファミリーにおける拡散制御ｐＨ非依存性ポリマーは、ＲＳ３０Ｄであり、これは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびポリマーを浸透性にするために塩として存在する四級アンモニウム基を有する低含有量のメタクリル酸エステルのコポリマーである。ＲＳ３０Ｄは、水性分散液として入手可能である。
アミノメタクリレートコポリマーは、任意の所望の比で組み合わせることができ、比は、薬物放出速度を調節するために修正することができる。例えば、９０：１０のＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬの比を使用することができる。代わりに、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬの比は、約１００：０〜約８０：２０、もしくは約１００：０〜約９０：１０、またはその間の任意の比とすることができる。このような製剤では、浸透性のより低いポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳが一般にポリマー材料の大部分を占め、より可溶性のＲＬが、これが溶解するとき、溶質がコアと接触して、活性剤を制御された様式で逃れさせることができるギャップを形成することを可能にする。
薬物の放出の所望の遅延ならびに／あるいは薬物の脱出および／または固定化もしくは水溶性ポリマーマトリックスの溶解を可能にするためのコーティングの穿孔および／またはコーティング内での組成物の曝露を実現するために、アミノメタクリレートコポリマーを、ポリマー材料内でメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。約９９：１〜約２０：８０の範囲内のアンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳ）とメタクリル酸コポリマーとの比を使用することができる。２つのタイプのポリマーを、同じポリマー材料中に組み合わせ、またはビーズに塗布される別個のコートとして提供することもできる。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＦＳ３０Ｄは、メタクリル酸、アクリル酸メチル、およびメタクリル酸メチルからなるアニオン性水性系アクリル酸ポリマー分散液であり、ｐＨ感受性である。このポリマーは、より少ないカルボキシル基を含有し、したがって、より高いｐＨ（＞６．５）で溶解する。このようなシステムの利点は、これが、慣例的な粉末積層および流動床コーティング技法を使用して合理的な加工時間内に大規模で容易に製造することができることである。さらなる例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ３０Ｄ−５５であり、これは、官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの水性分散液である。これは、３０％の水性分散液として入手可能である。
上述したＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマーに加えて、いくつかの他のこのようなコポリマーを、薬物放出を制御するのに使用することができる。これらとしては、メタクリル酸エステルコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＮＥおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＮＭの範囲などがある。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマーについてのさらなる情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＡｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１０９〜１１４ページにおける「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ」中に見つけることができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のいくつかの誘導体も、ｐＨ依存性溶解性を呈し、調節放出コーティングのために本発明で使用してもよい。このような誘導体の例として、ＨＰＭＣエステル、例えば、上部腸管中で急速に溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ならびにイオン化可能カルボキシル基の存在が高いｐＨ（ＬＦグレードについて５．５超、およびＨＦグレードについて６．８超）でポリマーを溶解させるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を述べることができる。これらのポリマーは、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から市販されている。遅延放出コーティングに有用であると本明細書で記載した他のポリマーと同様に、ＨＰＭＣおよび誘導体（例えば、エステル）を、他のポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ−３０Ｄと組み合わせてもよい。
調節放出コーティングをもたらすのに、他のポリマー、特に、腸溶またはｐＨ依存性ポリマーを使用してもよい。このようなポリマーとして、フタレート、ブチレート、スクシネート、および／またはメリテートの群を挙げることができる。このようなポリマーとしては、それだけに限らないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸水素セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、デンプンアセテートフタレート、アミロースアセテートフタレート、ポリビニル酢酸フタレート、およびポリビニルブチレートフタレートがある。
ｐＨ非依存性ポリマー調節放出コーティング
特定の実施形態では、調節放出コーティングは、その溶出プロファイルおよび／または本発明の組成物中に組み込まれたシクロスポリンＡを放出するその能力においてｐＨ非依存性であるポリマーコーティングであり、またはそれを含む。ｐＨ非依存性ポリマー調節放出コーティングは、調節放出ポリマー、任意選択で複数の調節放出ポリマー、および１種または複数の他の任意選択の構成成分を含む。他の構成成分は、製剤の性質をモジュレートする機能を果たし得る。例は既に示されている（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＲＬ）。
ｐＨ非依存性ポリマー調節放出コーティングの別の例は、エチルセルロースを含むコーティングである。剤形をコーティングするのに使用するためのエチルセルロース組成物は、エチルセルロースに加えて、液体組成物の場合では、液体ビヒクル、１種または複数の他の構成成分を含み得ることが理解されるであろう。他の構成成分は、組成物の性質、例えば、フィルムコーティングの柔軟性などのコーティングの安定性または物理的性質をモジュレートする機能を果たし得る。エチルセルロースは、このような組成物における唯一の制御放出ポリマーであり得る。エチルセルロースは、剤形をコーティングするのに使用するためのコーティング組成物の乾燥重量の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在し得る。したがって、エチルセルロースコーティングは、エチルセルロースに加えて他の構成成分を含み得る。エチルセルロースは、エチルセルロースコーティングの少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも重量８０％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在し得る。適切には、エチルセルロースコーティングは、フィルムの柔軟性を改善し、コーティングの塗布中のコーティング組成物の成膜性を改善するために、以下に記載される可塑剤をさらに含む。
本発明の組成物に塗布され得る特定のエチルセルロースコーティング組成物は、乳化剤、例えば、オレイン酸アンモニウムを活用して水中に均質に懸濁された、サブミクロン〜ミクロンの粒径範囲、例えば、サイズが約０．１〜１０ミクロンのエチルセルロースの分散液である。エチルセルロース分散液は、任意選択で、かつ好ましくは可塑剤を含有し得る。適切には、可塑剤として、例えば、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、または中鎖トリグリセリドが挙げられる。コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、所望の性質コーティングに応じて変動することになる。典型的には、可塑剤は、可塑剤およびエチルセルロースの合計重量の１〜５０％、例えば、約８〜約５０％を占める。このようなエチルセルロース分散液は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，５０２，８８８号に従って製造され得る。本発明で使用するのに適しており、市販されている１つのこのようなエチルセルロース分散液は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、Ｐａ．、ＵＳＡによって商標Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）の下で販売されている。この販売製品では、エチルセルロース粒子は、例えば、オレイン酸および可塑剤とブレンドされ、次いで、任意選択で押出および溶融される。次いで、溶融した可塑化したエチルセルロースは、例えば、圧力下で、任意選択で高せん断混合デバイスで、例えば、アンモニア処理水中で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、例えば、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのに、ｉｎ ｓｉｔｕで形成することができる。次いで追加の精製水を添加して最終的な固形分を実現することができる。参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，１２３，４０３号も参照。
商標「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）」は、エチルセルロースコーティング材料、例えば、乳化剤、例えば、オレイン酸アンモニウムを活用して水中に均質に懸濁された、サブミクロン〜ミクロンの粒径範囲、例えば、サイズが約０．１〜１０ミクロンのエチルセルロースの分散液を指すのに以下で使用される。特に、商標「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）」は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）商標の下でＣｏｌｏｒｃｏｎによって販売されている製品を指すのに本明細書で使用される。
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）分散液は、ｐＨに対して相対的に非感受性である再現可能なプロファイルで活性成分の放出速度を調整するコーティングとして使用され得る成膜性ポリマー、可塑剤、および安定剤の組合せの一例である。薬物放出の主要な手段は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）分散膜を通じた拡散によるものであり、フィルム厚によって直接制御される。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）の使用が特に好適であり、コーティングされた組成物の溶解を調節するためにコーティングとして塗布されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）の量を増減することが可能である。別段に明記されていない限り、用語「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ」の使用は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０２０、Ｅ−７−１９０３０、Ｅ−７−１９０４０、またはＥ−７−１９０５０に適用し得る。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０２０は、オレイン酸およびセバシン酸ジブチルとブレンドされ、次いで押出および溶融されたエチルセルロースを含み得る。次いで溶融した可塑化したエチルセルロースは、圧力下で、高せん断混合デバイスで、アンモニア処理水で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのにｉｎ ｓｉｔｕで形成される。次いで追加の精製水が添加されて最終的な固形分が実現される。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｅ−７−１９０３０は、材料中に分散したコロイド無水シリカをさらに含む。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｅ−７−１９０４０は、特に、コロイド無水シリカおよびオレイン酸を含む配合物において、特に、セバシン酸ジブチルの代わりに中鎖トリグリセリドを含み得る。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０５０は、溶融および押出の前にエチルセルロースをオレイン酸とブレンドすることから得ることができる。次いで溶融した可塑化したエチルセルロースは、圧力下で、高せん断混合デバイスで、アンモニア処理水中で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのにｉｎ ｓｉｔｕで形成される。しかし、中鎖トリグリセリド、コロイドの無水シリカ、およびオレイン酸を含む配合物が好適である。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０４０が特に好適である。
本発明は、エチルセルロースの組合せ、例えば、他のコーティング構成成分、例えば、アルギン酸ナトリウム、例えば、商標名Ｎｕｔｒａｔｅｒｉｃ（商標）の下で入手可能なアルギン酸ナトリウムを含むＳｕｒｅｌｅａｓｅ配合物を使用することも企図する。
上記に論じたＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ポリマーに加えて、適合性である場合、本明細書に開示のコーティングポリマーの任意の組合せをブレンドして追加の制御または標的化放出プロファイルをもたらすことができる。
遅延放出コーティングは、ポリマー材料の浸透性を増大させるための少なくとも１種の可溶性賦形剤をさらに含むことができる。これらの可溶性賦形剤は、孔形成剤と呼ぶこともでき、または孔形成剤である。適切には、少なくとも１種の可溶性賦形剤、または孔形成剤は、可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖、および糖アルコールの中から選択される。このような可溶性賦形剤としては、それだけに限らないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ナトリウム、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど、有機酸、例えば、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、および酒石酸など、糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース、およびスクロースなど、糖アルコール、例えば、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトールなど、キサンタンガム、デキストリン、ならびにマルトデキストリン；ならびに結腸中に通常見つかる細菌酵素による分解に感受性の多糖（例えば、多糖としては、コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアーガム、およびアミラーゼ、キトサンなどがある）、ならびに上記のいずれかの誘導体がある。一部の実施形態では、ポリビニルピロリドン、マンニトール、および／またはポリエチレングリコールを、可溶性賦形剤として使用することができる。少なくとも１種の可溶性賦形剤は、ポリマーコーティングの総乾燥重量に対して約０．１重量％〜約１５重量％、例えば、ポリマーコーティングの総乾燥重量に対して例えば、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約５％、約１％〜約３％、適切には、約２％の範囲の量で使用することができる。調節放出コーティングは、ＨＰＭＣを含まない場合がある。
放出を遅延させ、または延長するなどのための放出速度の調節は、任意の数の方法で実現することができる。機構は、腸内の局所的なｐＨに依存性であっても非依存性であってもよく、所望の効果を実現するのに局所的な酵素活性を利用することもできる。調節放出製剤の例は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；および同第５，７３３，５６６号に記載されており、これらのすべては、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。
結腸細菌酵素による（かつ任意選択で、または代わりに膵臓のまたは他の関連した酵素による）分解に感受性である第２のポリマーのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）または他のｐＨ非依存性ポリマー物質（例えば、多糖、特にヘテロポリサッカライド）の添加は、第２のポリマーが分解されるＧＩ管の１つまたは複数の部位へのシクロスポリンＡの標的化放出をもたらすのに役立つ。コーティング中に存在する添加される第２のポリマーの量を変更することによって、溶出プロファイルが最適化されて、組成物からのシクロスポリンＡの要求される放出がもたらされる場合がある。
特定の実施形態では、調節放出コーティングは、少なくとも結腸中でのシクロスポリンＡの放出をもたらす。したがって、一実施形態では、コーティングは、エチルセルロース（好ましくは上述したような、特に、例えば、オレイン酸アンモニウムなどの乳化剤、および／または例えば、セバシン酸ジブチルもしくは中鎖トリグリセリドなどの可塑剤とともに配合された）、ならびに結腸中に通常見つかる細菌酵素による分解に感受性の多糖の組合せを含む。このような多糖としては、コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアーガム、およびアミラーゼ、キトサンなど、ならびに上記のいずれかの誘導体がある。キトサンが結腸特異的な放出プロファイルを得ることに関連して使用されてもよく、追加的にまたは代替として、ペクチンもそのように使用され得る。
コーティング目的のために多糖をそれ自体で使用することが試みられており、大した成果もなかった。非デンプン多糖のほとんどは、良好な成膜性を欠くという欠点を被っている。また、これらは、ＧＩ管中で膨潤し、多孔質となり、薬物の早期放出をもたらす傾向がある。膵臓のアルファアミラーゼによる分解に対して耐性であるが、結腸細菌酵素によって分解し得る非晶質アミロースでさえ、水性媒体中での膨潤という不利点を有するが、これは、アミロースフィルム中に不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロースおよび／またはアクリレートを組み込むことによって制御することができる。しかしアミロースは、水溶性でなく、水不溶性の多糖は除外されないが、細菌酵素分解に感受性の水溶性多糖（ＷＳＰ）は、本発明のこの実施形態に従ってコーティングとして使用される場合、特に有利な結果をもたらす。本発明のこの実施形態における特に好適な多糖は、ペクチンである。入手可能な異なるグレードの、すなわち、異なるメチル化の程度（ＤＭ）、すなわち、メタノールでエステル化されたカルボニル基の百分率を伴ったペクチン、例えば、高メトキシ（ＨＭ）ペクチンとして公知の５０％超のＤＭを有するペクチン、もしくは低メトキシ（ＬＭ）ペクチン、またはＨＭペクチンおよびＬＭペクチンを含むペクチンの組合せを含めて、様々な種類のペクチンが使用され得る。様々なアセチル化の程度（ＤＡｃ）を有するペクチンを使用することもこの実施形態では可能である。総合すると、ＤＭおよびＤＡｃ、または置換の程度は、エステル化の程度（ＤＥ）として公知である。様々なＤＥのペクチンが本発明によって使用され得る。ペクチンの代替として、アルギン酸ナトリウムを本発明の一実施形態による多糖として使用してもよい。しかし、他の実施形態は、アミロースおよび／またはアミロースを含有するデンプンを好都合なことには含み得る。例えば、５６％のアミロース百分率を有するＨｙｌｏｎ Ｖ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ Ｆｏｏｄ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）、または７０％のアミロース百分率を有するＨｙｌｏｎ ＶＩＩを含めて、異なる百分率のアミロースを含有する様々なグレードのデンプンを使用してもよい。残りの百分率は、アミロペクチンである。多糖のペクチン、アミロース、およびアルギン酸ナトリウムは、シクロスポリンＡの結腸送達を実現するのに特に好適である。
水溶性多糖、適切にはペクチンは、その他ではエチルセルロース（好ましくはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））によってもたらされる、コーティング中の孔の形成剤として作用することができることが判明した。「孔」とは、組成物の表面からコアへのシャフト様の穴を意味するのではなく、むしろ本発明のコーティング上かつコーティング内で確率論的に起こるコーティングの弱点または非存在の範囲を意味する。上述したように、孔形成は、ポリマーコーティング内に他の可溶性賦形剤を含めてポリマー材料の浸透性を増大させることによっても実現され得る。
孔形成剤は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）に関連して以前に記載されている（例えば、ＵＳ２００５／０２２０８７８を参照）。
本発明の特定の実施形態によれば、調節放出コーティングは、エチルセルロース、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）および水溶性多糖（ＷＳＰ）を含み、ＷＳＰに対するＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）の割合は、理想的には、コーティングの乾燥重量に対して９０：１０〜９９：１、好ましくは９５：５〜９９：１、より好ましくは９７：３〜９９：１の範囲内、例えば、約９８：２である。
適切には、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅがコーティングとして使用されるこの実施形態、および本明細書に記載の他の実施形態では、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）およびＷＳＰ）を含むコーティングの塗布に起因する組成物の重量増加は、１〜３０％の範囲内である（例えば、３％〜２５％、５％〜１５％、８％〜１４％、１０％〜１２％、１２％〜１８％、または１６％〜１８％、適切には、重量増加は、約１１％、約１１．５％、または約１７％である）。ＷＳＰがこの実施形態において使用される場合、ＷＳＰはペクチンであることが特に好適である。エチルセルロース、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）を含むコーティングを使用する特に好都合な重量増加は、５〜１２％、８〜１２％、５〜１０％の範囲内、適切には、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、または約１２％のものである。
したがって一実施形態では、調節放出コーティングは、エチルセルロースおよび水溶性多糖（特にペクチン）を含み、水溶性多糖（ＷＳＰ）は、調節放出コーティングの乾燥重量に対して０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。適切には、ＷＳＰは、調節放出コーティングの総乾燥重量に対して約０．５％〜約１０％、例えば、約０．５％〜約５％、約１％〜約３％、適切には約２％の量で存在する。この実施形態では、ＷＳＰは、好ましくはペクチンである。この実施形態では、調節放出組成物は、適切には可塑剤をさらに含む。適当な可塑剤としては、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）に関して上述したものがある。適切には、この実施形態における調節放出コーティングの塗布に起因する組成物の重量増加は、１〜３０％の範囲内である（例えば、３％〜２５％、１％〜２０％、５％〜１５％、８％〜１４％、１０％〜１２％、１２％〜１８％、または１６％〜１８％、適切には、重量増加は、約１１％、約１１．５％、または約１７％である）。
サブコーティング
調節放出コーティングを塗布する前に、シクロスポリンＡを含むコアをサブコーティングすることは予測できない利点をもたらすことが見出された。サブコーティングの存在は、本発明による調節放出組成物の溶出特質を増強することが見出された。特に、サブコーティングの存在は、組成物からのシクロスポリンＡの放出の速度を増大すること、およびまた、サブコーティングを用いることなく調製された組成物と比較して、一定期間に放出されるシクロスポリンＡの量を増大することが見出された。より厚いコーティングが存在するため、調節放出外側コーティングに加えてサブコーティングの存在は、組成物から、かつ所定の時間における薬物の放出を遅延させ、または阻害し、そこに、より少ない放出された薬物があるよう作用すると予測されたため、これらの知見は予測できない。しかしながら、実施例で説明される通り、これらの予測と対照的に、シクロスポリンＡの放出の程度も速度も、サブコーティングを含まない組成物と比較して、増大される。したがって、サブコートおよびサブコートの外側の調節放出コーティングを含む本発明による調節放出組成物は、固有の溶出プロファイルをもたらす。サブコーティングの存在はまた、特にコアがミニビーズの形態である場合、バッチ間の変動性を低減することも見出された。それ故、サブコーティングはまた、より一定の溶出プロファイルの結果として、患者内変動性および患者間変動性を低減し得る。本発明によるサブコーティングされた組成物の固有の特質（特に溶出プロファイル）は、本発明による調節放出組成物の好ましい薬物動態特質に寄与することが予想される。
したがって、実施形態において、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物が提供され、組成物は、第１のコーティングおよび第１のコーティングの外側の第２のコーティングをさらに含み、
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含み、
第２のコーティングは、調節放出コーティングであり、またはそれを含む。
適切には、この実施形態において、第１のコーティング（サブコーティング）は、シクロスポリンＡを含むコアに塗布される。特定の実施形態において、コアは、ポリマーマトリックス、特に水溶性ポリマーマトリックス中のシクロスポリンＡであり、またはそれを含む。なおより具体的には、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含む。このようなコアは、以下でより詳細に記載される。第１のコーティングは、適切には、コアの外側表面上のコーティングである。
第１のコーティングは水溶性であり、適切には、第１のコーティングは、組成物の経口投与後の下部消化管の環境で可溶性であり、例えば、第１のコーティングは、ｐＨ５．５以上、適切には、ｐＨ６．５以上で水中に可溶性である。
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体、または２種もしくはそれ超のこのような材料の組合せであり、またはそれを含む。セルロースエーテルの水溶性誘導体は、セルロースエーテルの水溶性エステルであり、またはそれを含んでもよい。したがって、実施形態において、第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルまたはセルロースエーテルの水溶性エステルであり、またはそれを含む。好ましくは、第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、第１のコーティングは、セルロースエーテルの水溶性誘導体、例えば、セルロースエーテルの水溶性エステルであり、またはそれを含んでもよい。
適切には、第１のコーティング（すなわち、サブコーティング）の材料は、組成物上の調節放出コーティングとは異なる。例えば、第１のコーティングが、その誘導体の水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含む場合、調節放出コーティングの主要な構成成分（例えば、５０％より多い）は、第１のコーティングのものと異なるポリマーであり、またはそれを含む。したがって、第１および第２のコーティングは、適切には、材料の２つの層を組成物の一部としてもたらす。調節放出コーティングが構成成分の混合物を含む場合、外側の調節放出コーティングの少数の構成成分がサブコーティングの材料と同一であってもよいことは、理解されるべきである。例として、第１のコーティングがＨＰＭＣであり、またはそれを含み、調節放出コーティング（第２のコーティング）がエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、少量（例えば、５０％未満、４０％未満、３０％未満、または３０％）の第１のコーティング材料、この例ではＨＰＭＣを任意選択でさらに含んでもよい。このような実施形態において、サブコートおよび調節放出コーティングは、異なると見なされる。
水溶性セルロースエーテルは、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、エチルメチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ（商標）およびＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）として入手可能）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標）として入手可能）またはヒドロキシメチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）、Ｂｅｎｅｃｅｌ（商標）として入手可能）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）；およびカルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される水溶性セルロースエーテルであってもよい。適切には、水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されてもよい。
第１のコートのポリマー、例えば、水溶性セルロースエーテルは、組成物へのフィルムまたはコーティングとしての塗布に適した低粘度ポリマーであってもよい。ポリマーの粘度は、約２〜約６０ｍＰａ・ｓ、例えば、約２〜約２０ｍＰａ・ｓの粘度、約２〜約８ｍＰａ・ｓの粘度、より適切には、約４〜約１０ｍＰａ・ｓ、例えば、約４〜約６ｍＰａ・ｓの粘度であってもよい。あるいは、ポリマーの粘度は、丁度述べられた範囲のいずれかまたは全ての外側にあってもよく、例えば、２０ｍＰａ・ｓより上であってもよい。ポリマーの粘度は、ＡＳＴＭ標準的方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３）を用いたＵｂｂｅｌｏｄｅ粘度計を用いて、水中の２％のポリマー溶液の粘度を２０℃で測定することにより、決定され得る。
第１のコートは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）であり、またはそれを含んでもよい。ＨＰＭＣは、セルロースを修飾して、ヒドロキシ基をメトキシ基およびヒドロキシプロピル基で置換することにより、調製される。セルロース鎖中のそれぞれのアンヒドログルコース単位は、３つのヒドロキシル基を有する。アンヒドログルコース単位上の置換基の量は、置換の程度として表されてもよい。それぞれの単位上の全３つのヒドロキシル基が置換されるなら、置換の程度は３である。環上の置換基の数は、ＨＰＭＣの特質を決定する。置換の程度はまた、存在するメトキシ基およびヒドロキシプロピル基の重量％として表されてもよい。適切には、ＨＰＭＣは、約１９〜約３０％のメトキシ置換、および約７〜約１２％のヒドロキシプロピル置換を有する。特にＨＰＭＣは、２５〜３０％のメトキシ置換、および７〜１２％のヒドロキシプロピル置換を有する。適切には、ＨＰＭＣは、組成物へのフィルムまたはコーティングとしての塗布に適した低粘度ＨＰＭＣである。ＨＰＭＣの粘度は、適切には、約２〜６０ｍＰａ・ｓ、例えば、約２〜約２０ｍＰａ・ｓであり、より適切には、約４〜約１０ｍＰａ・ｓの粘度である。ＨＰＭＣの粘度は、ＡＳＴＭ標準的方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３）を用いたＵｂｂｅｌｏｄｅ粘度計を用いて、水中の２％のＨＰＭＣ溶液の粘度を２０℃で測定することにより、決定される。このようなＨＰＭＣは、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５を含むＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅとして入手可能である。
第１のコーティングがセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含む場合、誘導体は、例えば、セルロースエーテルの水溶性エステルであってもよい。セルロースエーテルの水溶性エステルは周知であり、１種または複数の適切なアシル化剤で形成された、セルロースエーテルのエステルを含んでもよい。アシル化剤は、例えば、適切な酸もしくは酸無水物、またはアシルハロゲン化物であってもよい。したがって、セルロースエーテルのエステルは、混合エステルを付与するための単一のエステル部分、または２つもしくはそれ超のエステル部分を含有してもよい。セルロースエーテルの水溶性エステルの例は、セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）の水溶性のフタル酸エステル、酢酸エステル、コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、または酪酸エステルであり得る。適切には、セルロースエーテルの水溶性エステルは、セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）の水溶性のフタル酸エステル、酢酸−コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、酢酸−プロピオン酸エステル、または酢酸−酪酸エステルである。
１つの実施形態において、セルロースエーテルの水溶性エステルは、サブコーティングに関連して上で記載された水溶性セルロースエーテルのいずれかの水溶性エステルであり、またはそれを含んでもよい。
セルロースエーテルの特定の水溶性エステルは、ＨＰＭＣの水溶性エステルである。ｐＨ５．５超で水に可溶性であるＨＰＭＣのエステルは、イオン化可能なカルボキシル基の存在がポリマーを高いｐＨ（ＬＦグレードについて５．５超、およびＨＦグレードについて６．８超）で可溶化させる、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、またはそれを含んでもよい。これらのポリマーは、信越化学工業株式会社から市販される。
第１のコートは、ヒプロメロースを含み、またはヒプロメロースであってもよく、例えば、それは、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物から作製されてもよく、第１のコートは、少なくとも５０重量％のヒプロメロース、任意選択で少なくとも７５重量％のヒプロメロース、例えば、少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％もしくは９０重量％のヒプロメロースを含んでもよい。それ故、第１のコートを形成させるために用いられるコーティング材料は、先行する文章で述べられた、乾燥重量百分率のヒプロメロースを含んでもよい。
第１のコートが、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物を用いることが所望される場合、Ｃｏｌｏｒｃｏｎにより市販される製品、Ｏｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅを含む、このような混合物に対応する市販品が、入手可能である。より一般的には、商標ＯｐａｄｒｙおよびＯｐａｄｒｙ ＩＩの下で市販される、述べられた種々の製品が存在し得る。さらに、非限定的な例は、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−７７０６−Ｇ ｗｈｉｔｅ、Ｏｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ ０３Ｂ９２３５７、Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ ０３Ｂ９０８４２を含む。これらの組成物は、使用の少し前に水中に希釈され得る乾燥フィルムコーティング組成物として入手可能である。ＯｐａｄｒｙおよびＯｐａｄｒｙ ＩＩ製剤は、セルロースフィルム形成性ポリマー（例えば、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＣ）を含み、ポリデキストロース、マルトデキストリン、可塑剤（例えば、トリアセチン、ポリエチレングリコール）、ポリソルベート８０、着色剤（例えば、二酸化チタン、１種または複数の染料またはレーキ）、および／または他の適切なフィルム形成ポリマー（例えば、アクリレート−メタアクリレートコポリマー）を含有してもよい。適切なＯＰＡＤＲＹまたはＯＰＡＤＲＹ ＩＩ製剤は、可塑剤、および１種または複数のマルトデキストリン、ならびにポリデキストロース（ａ）トリアセチン、およびポリデキストロース、またはマルトデキストリンもしくはラクトース、あるいはｂ）ポリエチレングリコール、およびポリデキストロースまたはマルトデキストリンを含むが、これらに限定されない）を含んでもよい。特に好ましい市販品は、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ（ＨＰＭＣ／ＨＰＣベース）、およびＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（ＰＶＡ／ＰＥＧベース）である。
第１のコーティングはまた、水、および第１のコーティングのポリマーを含む単純溶液として塗布されてもよい。例えば、ポリマーがＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌである場合、第１のコーティングは、ＨＰＭＣの水溶液または水分散液としてコアに塗布されてもよい。任意選択で、コーティング溶液は、アルコールのような他の溶媒を含んでもよい。あるいは、コーティングは、揮発性有機溶媒中の溶液または分散液として塗布されてもよい。
適切には、第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、０．５重量％〜４０重量％（例えば、０．５重量％〜３０重量％、０．５重量％〜２０重量％、１重量％〜２５重量％、１〜２０重量％、１重量％〜１５重量％、１重量％〜６重量％、１重量％〜４重量％、４重量％〜６重量％、６重量％〜１０重量％、９重量％〜１５重量％、または１２重量％〜１５重量％）の第１のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
別の実施形態において、第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、９〜３０重量％、適切には、９重量％〜２０重量％、または特に１０重量％〜１５重量％から選択される範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する。
適切には、第１のコーティング（サブコーティング）は、約１０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１０μｍ〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５０μｍ〜約５００μｍの組成物上のコーティング厚をもたらす。それ故、厚さは、約１００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、１００μｍ〜約７５０μｍ、または約１００μｍ〜約５００μｍであってもよい。厚さは、約２５０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約２５０μｍ〜約７５０μｍ、または２５０μｍ〜約５００μｍであってもよい。厚さは、約５００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５００μｍ〜約７５０μｍであってもよい。それ故、厚さは、約１０μｍ〜約１００μｍ、例えば、約１０μｍ〜約５０μｍ、または約５０μｍ〜約１００μｍであってもよい。
コーティング方法に関連して以下でより詳細に記載される通り、第１のコートが塗布される前に、本発明の組成物を乾燥させることが好ましい。
第２のコーティングは、第１のコーティングの外側であり、上で記載された調節放出コーティング上のいずれかであってもよい。特に、第２のコーティングは、上で記載されたｐＨ依存性ポリマー調節放出コーティングであり、またはそれを含む。例えば、第２のコーティングは、腸溶性コーティングまたはｐＨ依存性コーティングであり、またはそれを含んでもよい。第２のコーティングは、細菌酵素または他の酵素により分解可能なポリマーを含むポリマーの混合物を含んでもよい。特定の実施形態において、第２のコーティングは、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）コーティング）を含む。別の特定の実施形態において、第２のコーティングは、エチルセルロース、および水溶性多糖、特に、結腸の細菌による分解に感受性のもの、適切には、ペクチンを含む。したがって、第２のコーティングは、上で記載されたＳｕｒｅｌｅａｓｅ−ペクチン混合物を含んでもよい。第２のコーティングは、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））および孔形成体であり、またはそれを含んでもよく、孔形成体は、下部消化管で見られるもののような水性環境に置かれた場合、コーティングの透水性を増強するよう作用する水溶性賦形剤である。適切な孔形成体は、上で記載されたものを含む。適切な孔形成体は、上で記載されたものを含む。実施形態において、第２のコーティングは孔形成体を含まず、故に、第２のコーティングはペクチンを含み得ない。
したがって、本発明の１つの実施形態において、コア、第１のコーティング、および第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む調節放出組成物が提供され、
コアは、ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含み、
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、
第２のコーティングは、調節放出コーティング、特にｐＨ依存性調節放出コーティングであり、またはそれを含み、
第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前の組成物の乾燥重量に対して、（ｉ）１重量％〜２０重量％、（ｉｉ）８重量％〜１２重量％、例えば、約１０重量％、（ｉｉｉ）４重量％〜６重量％、例えば、約５重量％、または（ｉｖ）約６重量％〜約１０重量％、例えば、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約８．５重量％、約９重量％もしくは約９．５重量％から選択される範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第２のコーティングは、第２のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、（ａ）５〜４０重量％、（ｂ）１０重量％〜１２重量％、例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％、（ｃ）１６重量％〜１８重量％、例えば、約１７重量％、または（ｄ）約８重量％〜約１２重量％、例えば、約８．５重量％、約９重量％、約９．５重量％、約１０重量％、約１０．５重量％もしくは約１１重量％から選択される、第２のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
適切には、この実施形態において、コアは、水溶性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含む。より具体的には、コアは、以下により詳細に記載される通り、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含む。
この実施形態における第１および第２のコーティングは、適切には、上でまたは以下で記載される第１および第２のコーティングのいずれかである。したがって、必要であれば、この段落に記載されるコーティングは、本明細書に記載される組成物のいずれかに塗布されて、調節放出コーティングをもたらし得ることが意図される。コーティングは、本出願に記載されるポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含むコアに、調節放出コーティングをもたらすのに特に有用である。
サブコーティングの存在は、中でも、サブコーティングを含まない組成物と比較して、溶出中に組成物から放出されるシクロスポリンＡの量を増大する。したがって、シクロスポリンＡを含む調節放出組成物が提供され、組成物は、本明細書に記載される第１のコーティング（サブコーティング）および第２のコーティング（調節放出コーティング）を含み、第１のコーティングは、本明細書に記載される２段階溶出試験において測定される場合、８時間〜１８時間の期間全体にわたって、第１のコーティングを含まない対応する組成物からのシクロスポリンＡの％放出より高い、シクロスポリンＡの％放出をもたらす量で存在する。例えば、サブコーティングされた組成物は、２段階溶出試験で１０時間から１６時間の間、適切には、１０時間から１４時間の間の期間において、より具体的には、約１０時、約１２時間、約１４時間、または約１６時間において、より高い％放出をもたらす。本発明のサブコーティングされた組成物は、例えば、サブコーティングを含まない同一の組成物と比較して、２段階溶出試験中の所定の時間点において２％もしくはそれ超、５％もしくはそれ超、１０％もしくはそれ超、２０％もしくはそれ超、または３０％もしくはそれ超のシクロスポリンＡ放出をもたらしてもよい。例えば、２〜３０％、特に２〜２０％超のシクロスポリンＡ。この実施形態において、より高い％放出への言及は、絶対的百分率増加を指すことは理解されるべきである。例として、コーティングされていない組成物が、特定の時間点において１０％のシクロスポリンＡを放出し、コーティングされた組成物が、１０％超のシクロスポリンＡを放出するなら、これは、コーティングされた組成物が、同一の時間点において２０％のシクロスポリンＡを放出することを意味する。
外側バリアまたは保護コーティング
本明細書に記載される組成物は、調節放出コーティングの外側の保護コーティングを含んでもよい。保護コーティングは、例えば、組成物を最終剤形に製剤化することから生じる損傷から、または組成物の取り扱い、輸送もしくは貯蔵中に、調節放出コーティングを保護することを助け得る。保護コーティングは、組成物の外側表面に適切に塗布される。保護コーティングは、保護コーティングが調節放出コーティングと接触するように、調節放出コーティングに直接塗布されてもよい。保護コーティングは、使用での場合、適切には、組成物からのシクロスポリンＡの放出に逆に影響しない水溶性コーティングである。適切には、保護コーティングは、水溶性ポリマーであり、またはそれを含む。保護コーティングは、水溶性セルロースまたはＰＶＡフィルム形成性ポリマーを含んでもよい。適切には、保護コーティングは、本明細書に記載されるＯｐａｄｒｙ（ＨＰＭＣ／ＨＰＣベース）、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（ＰＶＡ／ＰＥＧベース）、またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ）であり、またはそれを含んでもよい。保護コーティングは、約２〜約５０μｍの層として存在してもよい。適切には、保護コーティングは、保護コーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、約０．５〜約１０％の重量増加を付与するように塗布される。
ポリマーマトリックスコア
適切には、本発明の組成物はコアを含み、コアは、機械的強度をもたらすためにシクロスポリンＡ相、および連続相またはマトリックス相を含む。実施形態において、シクロスポリンＡ相は、連続相またはマトリックス内の分散相であり、またはそれを含む。連続相またはマトリックス相は、水溶性ポリマーマトリックスを適切に含み、特に、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む。コアは、ポリマーマトリックスを含んでもよく、マトリックス形成性ポリマーは、ヒドロゲル形成性ポリマー、またはこの組合せである。任意選択で、コアは、特定の調節放出プロファイルをもたらすために、上で記載された、調節放出コーティングまたはサブコーティング、および調節放出コーティングでコーティングされてもよい。
シクロスポリンＡは、コアのヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス内の分散疎水性相（連続相または水相）として存在してもよい。例えば、分散相は、脂質およびシクロスポリンＡを含んでもよい。コアは、シクロスポリンＡ相を水相内に分散させてコロイドを形成させ、次に、組成物を固体化させ（ゲル化させ）、これにより、シクロスポリンＡをヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス内に固定化することにより、調製されてもよい。
コアは、固体コロイドの形態を有してもよく、コロイドは、連続相および分散相を含み、連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含み、分散相は、シクロスポリンＡであり、またはそれを含む。分散相は、シクロスポリンＡを含有するビヒクル、例えば、それを溶液または懸濁液として含有するビヒクルを含んでもよい。ビヒクルは、疎水性であってもよく、シクロスポリンＡの溶液もしくはシクロスポリンＡの懸濁液を含み、またはシクロスポリンＡの溶液もしくはシクロスポリンＡの懸濁液であってもよい。分散相は、例として、液体、半固体、または固体であってもよい。
コアは、シクロスポリンＡがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス内に分散された、乾燥されたコロイドの特性を有してもよい。したがって、コアは、乾燥されたコロイドの形態を有してもよく、コロイドは、連続相および分散相を含み、連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含み、分散相は、シクロスポリンＡであり、またはそれを含む。分散相は、シクロスポリンＡを含有するビヒクル、例えば、それを溶液または懸濁液として含有するビヒクルを含んでもよい。ビヒクルは、疎水性であってもよく、シクロスポリンＡの溶液もしくはシクロスポリンＡの懸濁液を含み、またはシクロスポリンＡの溶液もしくはシクロスポリンＡの懸濁液であってもよい。分散相は、例として、液体、半固体、または固体であってもよい。乾燥されたコロイドは、乾燥されたエマルジョンであってもよく、すなわち、コアは、乾燥されたコロイドの特性を有してもよい。
水溶性ポリマー、特にヒドロゲル形成性ポリマー、およびシクロスポリンＡを含む分散相を含むこのようなコアは、以下でより詳細に記載される。
連続相ポリマーマトリックス（水相）
ポリマーマトリックスに関連して明細書のこの段落は、製剤の重量パーセントの点から組成要素の量を列挙する。明細書のこの段落の文脈において、意味するものは、コアの乾燥重量、すなわち、コーティングを除く、重量パーセントである。
コアは、マトリックスまたは連続相、および任意選択で、だが必須ではなく、分散相または不連続相を含んでもよいことが思い出されるであろう。適切には、コアの連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む。ヒドロゲル形成性ポリマーは、ヒドロゲルを形成する能力があるポリマーである。ヒドロゲルは、水性液体媒体の容量に広がる親水性ポリマー鎖のネットワーク（マトリックス）を含む、静止時に、流動を示さない固体材料または半固体材料として記載されてもよい。
コアは、ゼラチン、寒天、アガロース、ペクチン、カラギーナン、キトサン、アルギネート、デンプン、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、セルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、架橋結合ポリビニルアルコール、アクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、メタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールモノメチルアクリレート、ビニルピロリドン、アクリルアミドポリマーおよびコポリマー、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−プロピルアクリルアミド、メタクリルアミドポリマーおよびコポリマー、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、Ｎ−２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、およびビニルピロリドン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるヒドロゲル形成性ポリマーを含んでもよい。特定の実施形態において、上の物質のいずれかの２成分または３成分などの組合せが見越される。
さらなる実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルもしくはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体、または１種もしくは複数のこのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物からなる群から選択される。
ヒドロゲル形成性ポリマーはまた、親水コロイド、すなわち、コロイド粒子が水中に分散され、入手可能な水の量により、ゲルの形成が可能になる、コロイド系としても言及され得る。実施形態において、非可逆性（単一状態）親水コロイドに相対する、可逆性親水コロイド、好ましくは、熱可逆性親水コロイド（例えば、寒天、アガロース、ゼラチンなど）を用いることが好ましい。熱可逆性親水コロイドは、ゲルおよびゾル状態で存在し、熱の付加または排出を伴う状態の間で交互に起こり得る。ゼラチン、寒天、およびアガロースは、熱可逆性の再水和可能なコロイドであり、特に好ましい。例えば、コハク酸化ゼラチンまたはフタル酸化ゼラチンのようなゼラチン誘導体も考慮される。本発明により用いられ得る熱可逆性親水コロイドは、個別に、または組合せにおいてに関わらず、例えば、カラギーナン（海藻から抽出される）、ゼラチン（ウシ、ブタ、魚、または野菜供給源から抽出される）、寒天（海藻由来）、アガロース（寒天から得られる多糖）、およびペクチン（柑橘類の皮、リンゴ、および他の果実から抽出される）のような天然供給源に由来するものを含む。非動物性ベースの親水コロイドは、ある種の適用、例えば、宗教上または健康上の理由のため動物製品を摂取することを望まないベジタリアンまたは個体への投与に好ましいかもしれない。カラギーナンの使用に関連して、米国特許出願公開第２００６／００２９６６０（Ａ１）号（Ｆｏｎｋｗｅら）が参照され、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。ヒドロゲル形成性ポリマーは、１つもしくは複数の他の熱可逆性親水コロイド、例えば、丁度挙げられた熱可逆性親水コロイドの１つもしくは複数の他のものとのゼラチンの組合せを含み、または１種もしくは複数の他の熱可逆性親水コロイド、例えば、丁度挙げられた熱可逆性親水コロイドの１種もしくは複数の他のものとのゼラチンの組合せであってもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーは、寒天とのゼラチンの組合せを含み、または寒天とのゼラチンの組合せであってもよく、任意選択で、少なくとも１種のさらなる熱可逆性親水コロイドが、組合せ、例えば、丁度挙げられたものに含まれてもよい。
熱可逆性コロイドは、他のヒドロゲル形成性ポリマーを超える利益を提示する。熱可逆性コロイドのゲル化または硬化は、例えば、液体冷却バスにおいて、または気流によりコロイドを冷却することにより起こる。化学的にもたらされる、他のヒドロゲル形成性ポリマーのゲル化は、硬化方法が起こるのに時間がかかり得るので、組成物内容物のゲル化媒体への漏出を導き得る。組成物の内容物の漏出は、組成物内の有効成分の不正確な量を導き得る。熱可逆性コロイドはまた、熱可逆性ゲルとしても公知であり、それ故、ヒドロゲル形成体は、熱可逆性ゲル化剤であることが好ましい。
好都合であるヒドロゲル形成体に塗布され得る別の用語は、「サーモトロピック」であり、サーモトロピックゲル化剤（読者が推論するであろうものが、本発明で用いられるヒドロゲル形成体として好ましい）は、温度の変化によりゲル化を生じるものであり、このようなゲル化剤は、ゲル化が化学的に誘導されるもの、例えば、ゲル化がイオンにより誘導されるイオンチャネル型ゲル化剤、例えば、キトサンより迅速にゲル化することができる。それ故、本発明の実施形態において、ヒドロゲル形成体は、サーモトロピックゲル形成性ポリマー、またはこのようなポリマーの組合せである。
コアを調製するための組成物の製造は、ヒドロゲル形成性ポリマーが溶液として存在し、好ましくは、水溶液であることが必要であり得る。ヒドロゲル形成性ポリマーは、本明細書に記載される通り、製造中の水相の５重量％から５０重量％の間、好ましくは、１０重量％から３０重量％の間、なおより好ましくは、１５重量％から２０重量％の間を表す。加えて、ヒドロゲル形成性ポリマーは、８〜３５％（例えば、１５〜２５％、好ましくは、１７〜１８％）ヒドロゲル形成性ポリマー、６５％〜８５％（好ましくは、７７〜８２％）水、および任意選択で１〜５％（好ましくは、１．５〜３％）ソルビトールを含んでもよい。水相プレミックス中の本界面活性剤（例えば、陰イオン性界面活性剤）が、０．１〜５％（好ましくは、０．５〜４％）の量で存在し得る場合、全ての部分は、水相の重量による。
実施形態において、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーの組成の乾燥重量に対して、少なくとも２５重量％、適切には、少なくとも４０重量％を構成する。例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーは、組成物の２５〜７０％、例えば、４０〜７０％、適切には、４５〜６０％存在し、ここで、％は、組成物の乾燥重量に対する重量による。
実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、薬学的に許容されるポリマーである。
ある種の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーはゼラチンである。ある種の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ゼラチンを含む。ある種の実施形態において、ゼラチンは、組成物の少なくとも４０％、例えば、４０〜７０％、適切には、４５〜６０％を構成し、％は、組成物の乾燥重量に対する重量による。
ヒドロゲル形成性ポリマーは、可塑剤、例えば、ソルビトールもしくはグリセリン、またはこれらの組合せを任意選択で含んでもよい。特に１種または複数の可塑剤が、ゼラチンと組み合わされてもよい。
ヒドロゲル形成性ポリマーが含み、またはである実施形態において、１９２５年にＯ．Ｔ．Ｂｌｏｏｍにより開発されたゲルまたはゼラチンの強度の測定値である、「ブルーム強度」が、本明細書により参照される。試験は、ゲル４ｍｍの表面を、それを破壊することなく偏向させるのに、プローブ（普通は、直径０．５インチを有する）により必要とされる重量（グラム）を決定する。結果は、ブルーム（グレード）で表され、通常３０から３００ブルームの間の範囲になる。ゼラチンにおいてブルーム試験を行うために、６．６７％のゼラチン溶液が、試験される前に１７〜１８時間１０℃にて保たれる。
ヒドロゲル形成性ポリマーが、ゼラチンを含み、またはゼラチンであるとき、ゼラチンのブルーム強度は、１２５ブルーム〜３００ブルーム、２００ブルーム〜３００ブルーム、好ましくは、２５０ブルーム〜３００ブルームの範囲にあってもよい。より高いブルーム強度のゼラチンは、より高い濃度のより低いブルーム強度のゼラチンにより置き換えられ得ることは、理解されるべきである。
本発明により、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、ゼラチンは、種々の手段により供給され得る。例えば、それは、動物の皮膚、白色結合組織、または骨のようなコラーゲン材料の部分的加水分解により、得ることができる。Ａタイプゼラチンは、酸処理によりブタ皮膚から主にもたらされ、ｐＨ７からｐＨ９の間の等電点を示し、一方、Ｂタイプゼラチンは、骨および動物（ウシ）の皮膚のアルカリ処理からもたらされ、ｐＨ４．７からｐＨ５．２の間の等電点を示す。Ａタイプゼラチンが、若干好ましい。本発明で使用するためのゼラチンはまた、冷水魚の皮からもたらされてもよい。ＡタイプゼラチンとＢタイプゼラチンの混合物を本発明で用いて、ビーズ製造に必要な粘度およびブルーム強度特性を有するゼラチンが得られ得る。
より低い温度のゼラチン（またはゼラチン誘導体、もしくは融点低下剤とのゼラチンの混合物）、またはより低い温度で固体化されることができる他のポリマーマトリックス（例えば、アルギン酸ナトリウム）がまた用いられ得る。それ故、低い温度のゼラチンを含み、または低い温度のゼラチンであるポリマーが、好ましいマトリックスポリマーであると考えられる。
本発明により、ポリマーが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、本発明の組成物の硬さを調整するための可塑剤または軟化剤をゼラチンに添加することにより、出発ゼラチン材料を製造前に好ましく修飾して、「軟ゼラチン」が作られる。可塑剤の添加は、溶出、および／または例えば、コーティングのようなさらなる処理を最適化するのに望ましい、増強された柔らかさおよび柔軟性を達成する。ゼラチンまたは別のヒドロゲル形成性ポリマーとの組合せに有用な本発明の可塑剤は、グリセリン（１，２，３−プロパントリオール）、Ｄ−ソルビトール（Ｄ−グルシトール）、ソルビトールＢＰ（非結晶化ソルビトール溶液）もしくはＤ−ソルビトールの水溶液、ソルビタン（例えば、Ａｎｄｉｄｒｉｂｏｒｂ ８５／７０）、マンニトール、マルチトール、アラビアゴム、トリエチルシトレート、トリ−ｎ−ブチルシトレート、ジブチルセバケートを含む。他のまたは類似の低分子量ポリオール、例えば、エチレングリコール、およびプロピレングリコールもまた考慮される。あまり好ましくないが、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもまた用いられ得る。グリセリン、およびＤ−ソルビトールは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．、ＵＳＡ、またはＲｏｑｕｅｔｔｅ、Ｆｒａｎｃｅから得られ得る。他の機能のため含まれるいくつかの活性剤および賦形剤が、可塑剤として作用してもよい。
軟化剤または可塑剤は、利用する場合、本発明の組成物の乾燥重量によって３０％まで上昇する割合、好ましくは、最大２０％、より好ましくは、最大１０％、なおより好ましくは、３から８％の間、最も好ましくは、４％から６％の間で理想的に組み込まれ得る。
本質的ではないが、本発明の組成物の崩壊の速度を増強することが特に所望される場合、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはまた、崩壊剤を任意選択で含有してもよい。含まれ得る崩壊剤の例は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムである。
結晶化阻害剤（例えば、組成物の乾燥重量によって、およそ１％）もまた、本発明の組成物に含まれてもよい。例は、例えば、乳化剤のような他の役割を果たし得るヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣまたはＨＰＭＣ、ヒプロメロースなど）である。
別の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、例えば、米国特許第４，６５９，７００号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）において、Ｋｕｍａｒ Ｍａｊｅｔｉ Ｎ．Ｖ． Ｒａｖｉにより、Ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、４６、１、２０００において、およびＰａｕｌらにより、ＳＴ．Ｐ． Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１０、５、２０００（これらの全３つの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）により記載される添加剤を含み、または含まないバイオゲルの形態で存在し得るキトサンである。キトサン誘導体、例えば、チオール化実体も考慮される。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、非親水コロイドガムであってもよい。例は、アルギン酸の架橋結合塩である。例えば、褐藻の壁から抽出されたアルギン酸ナトリウムガムの水溶液は、２価および３価の陽イオンに曝露された場合、ゲル化という周知の特質を有する。典型的な２価の陽イオンは、多くの場合、カルシウムクロライド水溶液の形態のカルシウムである。この実施形態において、架橋結合またはゲル化は、このような多価の陽イオン、特にカルシウムとの反応を通じて生じることが好ましい。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、少ない含水量を有してもよく、それ故、組成物は、少ない含水量を有してもよい。以下で記載される通り、コアの製造中、シクロスポリンＡを含む分散相は、ヒドロゲル形成性ポリマーの水溶液と混合され、組成物がゲル化され、例えば、ミニビーズであるコアがもたらされる。適切には、コアを、形成後に乾燥させて、コアに存在する含水量が低減される。
ある種の実施形態において、組成物は、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない。実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない。
コアの連続相（水相）を形成するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、界面活性剤をさらに含んでもよい。組成物で用いられ得る界面活性剤は、以下の段落「界面活性剤」で記載される。
コアの連続する水相に存在し得る界面活性剤は、例えば、陽イオン性界面活性剤、両性（双性イオン）界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、例えば、ペルフルオロ−オクタン酸塩（ＰＦＯＡまたはＰＦＯ）、ペルフルオロ−オクタンスルホン酸塩（ＰＦＯＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、および他のアルキル硫酸塩、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）としても公知のラウレス硫酸ナトリウム、およびアルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびに非イオン性界面活性剤、例えば、ペルフルオロカーボン、ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル（例えば、例えば、Ｂｒｉｊ ３５のようなＢｒｉｊ）、Ｍｙｒｊ（例えば、Ｍｙｒｊ ４９、５２、または５９）、Ｔｗｅｅｎ ２０もしくは８０（ポリソルベートとしても公知）（Ｂｒｉｊ、Ｍｙｒｊ、およびＴｗｅｅｎ製品は、Ｃｒｏｄａから市販される）、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖が隣接するポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心の疎水性鎖から構成される非イオン性トリブロックコポリマーであるポロキサマー、または上記の組合せからなる群から選択される界面活性剤を含む。特に、界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤およびこの組合せから選択され、またはそれを含んでもよく、陰イオン性界面活性剤は、任意選択でこの節で言及されるものである。特定の種類の界面活性剤は、硫酸塩を含む。水相中の好ましい陰イオン性界面活性剤は、ＳＤＳである。さらなる界面活性剤の混合物、例えば、ペルフルオロカーボンを含む混合物も考慮される。
本発明の実施形態において、コアは、理論により結び付けられることなく、水相（ポリマーマトリックス）を分けると少なくとも部分的に考えられる、親水性界面活性剤を含む。
コアの水相におけるこのような包含向けのこのような界面活性剤は、好ましくは、本発明の組成物の製造および処理を促進するための容易に拡散する界面活性剤または拡散可能な界面活性剤である。界面活性剤は、少なくとも１０、任意選択で少なくとも１５、例えば、少なくとも２０、または少なくとも３０、および任意選択で３８〜４２、例えば、４０のＨＬＢを有してもよい。このような界面活性剤は、任意の特定のタイプ（イオン性、非イオン性、双性イオン）のものであることができ、組成物の乾燥重量の割合として、０．１％〜６％、例えば、０．１％〜５％、０．１％〜４％もしくは０．１％〜３％、より好ましくは、少なくとも１％、特に１．０から４．５もしくは５％の間、理想的には、２〜４％範囲内もしくは丁度外側、例えば、２〜３％、またはおよそ２％もしくはおよそ４％の割合で含んでもよい。
特に指定または要求されない限り、全ての百分率および比は、重量による。
１つの実施形態において、陰イオン性界面活性剤は、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩もしくはリン脂質、またはこれらの組合せから選択される陰イオン性界面活性剤であってもよい。
コアの調製中の水相への導入の時点における界面活性剤の物理的形態は、コアの製造の軽減において役割を果たす。かくして、液体界面活性剤が用いられ得るが、特に水相がゼラチンを含む場合、室温で固体形態（例えば、結晶、顆粒、または粉末）である界面活性剤を利用することが好ましい。
一般に、界面活性剤の混合物を利用して、例えば、一般に、より短期間の安定性を促進（処理の助け）する、より短鎖の界面活性剤、およびより長期間の安定性を促進（保存可能期間の助け）する、より長鎖の界面活性剤を含む本発明の組成物の最適な長期間の安定性を達成することができる。いくつかの実施形態において、より短鎖の界面活性剤は、最大Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル）を界面活性剤の疎水性部分として有し、一方、より長鎖の界面活性剤は、Ｃ１０またはそれ超のアルキル（例えば、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル）を界面活性剤の疎水性部分として有する。Ｃ１０アルキル界面活性剤は、他の賦形剤の固有性および活性成分の固有性に依存して、処理を促進し、もしくは保存可能期間の延長を促進し、または両方を促進し得ることが想定される。より高いアルキルは、本発明の特定の実施において、Ｃ１１〜Ｃ２２またはＣ１２〜Ｃ２２アルキルであってもよく、いくつかの実施形態において、Ｃ１８以下の長さを有する。
分散相
上で記載されたコアのポリマーマトリックス（例えば、ヒドロゲル形成性ポリマー）は、分散相をさらに含む。適切には、分散相は、シクロスポリンＡであり、またはそれを含む。実施形態において、分散相は、シクロスポリンＡを含む。このような実施形態において、シクロスポリンＡは、好ましくは、分散相中に可溶性である。シクロスポリンＡが、分散相中に可溶性である実施形態が好ましく、これは、このような組成物が、可溶化された形態のシクロスポリンＡを放出し、例えば、結腸粘膜への吸収を増強することにより、放出の部位において薬物の治療作用を増強し得るためである。
実施形態において、シクロスポリンＡは、分散相であり、またはその中に含まれる。
適切には、分散相は、油相を含み、任意選択で油相は、液体脂質および任意選択でそれと混和性の溶媒であり、またはそれを含む。シクロスポリンＡは、油相中に存在してもよい。適切には、シクロスポリンＡは、油相中に可溶性である。
分散相は、油の組合せを含んでもよい。液体脂質は、短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド組成物、またはこれらの組合せであってもよい。中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含む。本発明で有用な市販のトリグリセリド組成物、特にＭＣＴ組成物は、天然の産物からもたらされる混合物であり、少量の、ＭＣＴではない化合物を通常または常に含有し、それ故、用語「中鎖トリグリセリド組成物」は、このような組成物を含むと解釈されるべきであることが理解されるであろう。短鎖トリグリセリドは、Ｃ２〜Ｃ５脂肪酸から選択される少なくとも１種の短鎖脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含む。長鎖トリグリセリドは、少なくとも１３個の炭素原子を有する少なくとも１種の長鎖脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含む。
液体脂質は、トリグリセリドおよび／もしくはジグリセリドであり、またはそれを含んでもよい。このようなグリセリドは、中鎖グリセリドもしくは短鎖トリグリセリド、またはこれらの組合せから選択されてもよい。
液体脂質は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド組成物であってもよい（少量の、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドではない化合物を含有してもよいことは理解されるであろう）。
油相中に任意選択で含まれる当該溶媒は、液体脂質とも水とも混和性であってもよい。適切な溶媒の例は、商標Ｃａｒｂｉｔｏｌ（商標）、Ｃａｒｂｉｔｏｌ ｃｅｌｌｏｓｏｌｖｅ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）、Ｄｉｏｘｉｔｏｌ（商標）、Ｐｏｌｙ−ｓｏｌｖ ＤＥ（商標）、およびＤｏｗａｎａｌ ＤＥ（商標）、またはより純粋なＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）ＨＰ（９９．９）の下で市販される２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから市販されるＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＰまたはＨＰが好ましい。別の可能性のある共溶媒は、ポリ（エチレングリコール）である。分子量１９０〜２１０のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２００）、または３８０〜４２０のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４００）が、この実施形態で好ましい。多くの代替の製造元または供給業者が可能であるが、適切なＰＥＧは、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造される名称「Ｃａｒｂｏｗａｘ」の下で市販により得ることができる。
分散相は、コアの乾燥重量によって１０〜８５％を表してもよい。
上で考察された通り、分散相は、任意の薬学的に適切な油、例えば、液体脂質を含む油相であってもよい。油相は、油滴として存在してもよい。コアの乾燥重量に関して、油相は、割合１０％〜８５％、例えば、１５％〜５０％、例えば、２０％〜３０％、または３５％〜４５％を含んでもよい。用語「油」は、周囲温度または周囲温度に近い温度、例えば、１０℃から４０℃の間、または１５℃から３５℃の間において全体的または部分的に液体であり、疎水性だが、少なくとも１種の有機溶媒中に可溶性である、任意の物質を意味する。油は、植物油（例えば、ニーム油）および石油化学油を含む。
油相中に含まれ得る油は、例えば、オメガ−３油、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アルファ−リノール酸（ＡＬＡ）、共役リノール酸（ＣＬＡ）のようなポリ不飽和脂肪酸を含む。好ましくは、超高純度、例えば、純度最大９８％または９８％より上のＥＰＡ、ＤＨＡ、またはＡＬＡ、またはＣＬＡが用いられる。オメガ油は、例えば、任意の適当な植物、例えば、ｓａｃｈａ ｉｎｃｈｉから供給されてもよい。このような油は、単独で、例えば、ＥＰＡ、もしくはＤＨＡ、もしくはＡＬＡ、もしくはＣＬＡ、または任意の組合せで用いられてもよい。任意の比の２成分、３成分などの組合せを含むこのような構成成分の組合せ、例えば、商標Ｅｐａｘ ６０００の下で市販される１：５の比のＥＰＡとＤＨＡの２成分混合物も考慮される。油相の油部分は、この節で言及される油を含み、またはこの節で言及される油であってもよい。
油相中に含まれ得る油は、特に、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、ニーム油を含む天然のトリグリセリドベースの油である。油は、飽和ココナッツ油およびパーム核油由来のカプリルおよびカプリン脂肪酸、ならびに例えば、商標Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）下で供給されるグリセリンであり、またはそれを含んでもよく、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０、８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１８：（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８２９：（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８４０：（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）を含む、範囲が入手可能であり、それから本発明の油相の１種または複数の構成成分が選択され得る。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０／８１２は、Ｃ８／Ｃ１０比のみが異なるＭＣＴ組成物であり、その低いＣ１０含量のため、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０の粘度および曇点はより低いことに、注意されたい。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）範囲が、Ｓａｓｏｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから市販される。上で注意された通り、油相中に含まれ得る油は、必ずしも、室温で液体または完全に液体である必要はない。ワックスタイプの油もまた可能であり、これらは、製造温度で液体であるが、通常の周囲温度で固体または半固体である。油相の油部分は、この節において述べられた油を含み、またはこの節において述べられた油であってもよい。
本発明による油相中に含まれ得る代替またはさらなる油は、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより製造されるＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、特に製品番号ＷＬ１３４９のような他の中鎖トリグリセリド組成物である。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０、８１２はまた、中鎖トリグリセリド組成物である。
したがって、油相は、中鎖モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドであり、またはそれを含んでもよい。
本明細書で述べられる中鎖グリセリド（例えば、モノ、ジ−またはトリ−グリセリド）は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸、例えば、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含むものである。
油相は、段落「界面活性剤」の下で以下に記載される１種または複数の界面活性剤をさらに含んでもよい。例えば、油相は、１種または複数の非イオン性界面活性剤または両性界面活性剤を含んでもよい。特に油相は、以下の「界面活性剤」の下で挙げられる１種または複数の非イオン性界面活性剤を含んでもよい。油相中の界面活性剤の存在はまた、シクロスポリンＡの増強された可溶化ももたらし（すなわち、可溶化剤として作用し）、および／または分散相がコアの調製中に水性ポリマー相と混合される場合、増強された乳化をもたらし（すなわち、乳化剤として作用し）得る。
油相中の界面活性剤は、例えば、エチレンオキシドをヒマシ油と反応させることにより調製され得るポリエトキシ化ヒマシ油（ポリエチレングリコールエーテル）を含んでもよい。市販の調製物、例えば、リシノール酸のポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、およびグリセロールのポリエチレングリコールエーテルのような少数の構成成分を含有するそれらの市販の調製物もまた、界面活性剤／可溶化剤として用いられてもよい。好ましい例は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬとして既に公知の、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬである。油相中に存在し得る別の界面活性剤は、例えば、リン脂質である。
実施形態において、油相中の界面活性剤は、ソルビタンベースの界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸、グリセリル脂肪酸、またはポロキサマーから選択される非イオン性界面活性剤であり、またはそれを含んでもよい。
実施形態内で、油のＨＬＢは、範囲０〜１０（任意選択で１〜８、例えば、１〜６、ときに１〜５）であってもよい。
１つの実施形態において、油相は、範囲０〜１０（好ましくは、１〜５）内のＨＬＢを有する油、および範囲１〜２０、任意選択で１〜１５内のＨＬＢを有する界面活性剤（適切には、非イオン性界面活性剤）を含む。
別の実施形態において、油相は、範囲０〜１０（好ましくは、１〜５）内のＨＬＢを有する油、および範囲１０〜２０、任意選択で１１〜２０（好ましくは、１１〜１５）内のＨＬＢを有する界面活性剤（適切には、非イオン性界面活性剤）を含む。
別の実施形態において、油相は、油および界面活性剤（適切には、非イオン性界面活性剤）を含み、油と界面活性剤共に、範囲０〜１０内のＨＬＢを有する。例えば、油は、１〜５、例えば、１〜４、または１〜２のＨＬＢを有し、界面活性剤は、ＨＬＢ２〜８、例えば、３〜７、２〜６、または３〜４を有する。
低いＨＬＢ（ＨＬＢ１０未満）を有する適切な油は、中鎖トリグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシルグリセリド）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。市販品に関して、より低いＨＬＢ範囲内の特に好ましい油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ（例えば、１３４９ ＷＬ）、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、およびＭｉｇｌｙｏｌ ８１０である。
低いＨＬＢ油中で用いられ得る高いＨＬＢを有する界面活性剤の一例は、ポリエトキシ化ヒマシ油（ポリエチレングリコールエーテル）、例えば、市販品Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬを含む。
実施形態において、油相は、重量によって１〜４：１、例えば、重量によって１．２〜３．０：１、好ましくは、重量によって１．５〜２．５：１、最も好ましくは、重量によって１．８〜２．２：１（高いＨＬＢ：低いＨＬＢ）の比で高いＨＬＢの界面活性剤および低いＨＬＢの油を含み、コアの調製中、水相中の油滴の固定化前および固定化後にエマルジョンを有利に安定化させる。この文脈において、「安定化させる」は、特に、実施形態がｉｎ ｖｉｔｒｏでの組成物の溶出および／または分散を改善することを意味する。この実施形態において、「高い」ＨＬＢは、１０より上、好ましくは、１０〜１４、より好ましくは、１２から１３の間が一般的に意図される。「低い」ＨＬＢにより、１０未満、好ましくは、１〜４、より好ましくは、１〜２の範囲内にあることが、一般的に意図される。
上記実施形態における油相は、上で述べられたさらなる溶媒（共溶媒）、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、または低分子量ＰＥＧをさらに含んでもよいことは理解されるべきである。
特定の油相は、油（低いＨＬＢ）、高いＨＬＢ非イオン性界面活性剤、および共溶媒を含む。例えば、次の３つの市販品：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＰまたはＨＰ（共溶媒として）、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０（油として）、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬ（界面活性剤）。Ｍｉｇｌｙｏｌは、低いＨＬＢを有し、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬは、高いＨＬＢを有する。それ故、油相は、次のおよび任意選択で医薬有効成分、２−エトキシエタノール、ＭＣＴ、特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤、ならびにポリエトキシ化ヒマシ油の組合せを含み、またはそれからなってもよい。
シクロスポリンＡは、好ましくは、油相中に可溶性である。コアの調製に関連して以下で考察される通り、シクロスポリンＡは、油相中に適切に溶解され、油相はヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相と混合される。
分散相（油相）は、グリセリド組成物であり、またはそれを含んでもよく、任意選択で、分散相は、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリドもしくは脂肪酸トリグリセリド、またはこれらの組合せであり、またはそれを含み、あるいは分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド組成物であり、またはそれを含む。
実施形態において、分散相は、界面活性剤であり、またはそれを含んでもよい。適切な界面活性剤は、疎水性鎖および親水性鎖を含む界面活性剤を含み、マクロゴールエステル、マクロゴールエーテル、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、および両親媒性ポリマーからなる群から選択され得る。本発明での使用に適したマクロゴールエステルは、少なくとも６個の炭素原子、任意選択で少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪酸のマクロゴールエステルであり、いくつかの脂肪酸は、２２個以下の炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸を有する。脂肪酸は、飽和または不飽和であってもよいが、特に飽和である。述べられるべきは、マクロゴール２５セトステアリルエーテル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）Ａ２５）、マクロゴール６セトステアリルエーテル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）Ａ６）、マクロゴールグリセロールリシノリエート３５（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）、マクロゴール−グリセロールヒドロキシステアレート４０（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＲＨ ４０）、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート（ポリオキシル−１５−ヒドロキシステアレート、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５、Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ １５として既に公知）である。本発明での使用に適したマクロゴールエーテルの例は、少なくとも６個の炭素原子、任意選択で、少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪アルコールのマクロゴールエーテルであり、いくつかの脂肪アルコールは、２２個以下の炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪アルコールを有する。脂肪アルコールは、飽和または不飽和であってもよいが、１つの実施形態において、飽和である。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＨＳ １５は、エチレンオキシド１５モルを１２−ヒドロキシステアリン酸１モルと反応させることにより得られ、それ故、界面活性剤は、エチレンオキシド１０〜２５モルを１２−ヒドロキシステアリン酸１モルと反応させること（により、得られる界面活性剤の特性を有すること）により得られ得る界面活性剤であり、またはそれを含んでもよく、エチレンオキシドのモル数は、１２〜２５、任意選択で１５〜２０、例えば、１５、または２０であり得る。
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＨＳ １５は、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−およびジ−エステル、ならびに約３０％の遊離ポリエチレングリコールからなる。エステル部分の主な構成成分は、次の化学構造：
（式中、ｘおよびｙは整数であり、１２−ヒドロキシ基の小さな部分は、ポリエチレングリコールでエーテル化され得る）
を有する。
界面活性剤であり、またはそれを含む分散相は、例えば、シクロスポリンＡと関連し、故に、組織での取り込み／吸収を増強する形態で、ＧＩ管の粘膜組織に薬物を提示する、ミセルのような自己集合構造を形成させることにより、ＧＩＴである組織へのシクロスポリンＡの吸収を増強し得る。
用語「自己集合構造」は、水性環境の存在下で自発的に形成するミセル、ベシクル、マイクロエマルジョン、リオトロピック相、層状もしくは他の自己組織化構造の任意のタイプ、またはこれらの組合せを指す。公知の通り、このような自己集合構造は、例えば、界面活性剤を含み、またはそれからなる自己集合構造形成物質が、ある種の臨界濃度より上で存在する場合、形成する。用語は、例えば、ミセル、反転ミセルおよびリポソーム、ならびにこれらの組合せを含む。本明細書において言及される自己集合構造は、ミセルを含み、またはミセルであってもよい。自己集合構造についてのさらなる情報は、Ｒａｏｕｌ Ｚａｎａによる「Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ Ｍｉｃｅｌｌｅｓ， Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ， Ｖｅｓｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｌｙｏｔｒｏｐｉｃ Ｐｈａｓｅｓ」、詳細には、Ｃｈａｐｔｅｒ １（その全てが、本明細書において参照により組み込まれる）において見ることができる。本発明のビーズまたは他の組成物からの自己集合構造の放出は、組成物を水と接触させ、動的光散乱法のような適切な分析方法を用いてこのような構造について観察することにより、決定され得る。
油相はまた、既に述べられた溶媒または共溶媒と同じであり、または異なってもよい、１種または複数の揮発性溶媒または非揮発性溶媒を含んでもよい。このような溶媒は、例えば、処理、例えば、コアに存在する構成成分の最初の溶出後、本発明の組成物に残存し、かつコア組成物において特定の機能を有さなくてもよい。あるいは、このような溶媒は、存在するなら、油相内で溶解された状態（溶液中）のシクロスポリンを維持するために機能し、または分散、出現などを促進するために機能し得る。他の実施形態において、溶媒は、処理中に部分的または完全に蒸発し、それ故に、たとえあったとしても少量のみで存在してもよい。関連する実施形態において、特に、油にも水にも可溶性である溶媒が用いられる場合、溶媒は、コアの水相に部分的または完全に存在してもよい。このような溶媒の例は、エタノールである。別の例は、共溶媒として既に述べられた、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＰまたはＨＰ（２−（エトキシエトキシ）エタノール）である。
したがって、コアは、連続相、ならびにシクロスポリンＡ、高いＨＬＢ非イオン性界面活性剤化合物、低いＨＬＢ油、任意選択で共溶媒を含む分散相を形成するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでよい。
コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む連続相、ならびにシクロスポリンＡおよび油相であり、またはそれを含む分散相を含んでもよく、油相は、油、および１種または複数の界面活性剤を含み、油および界面活性剤は、最大１０のＨＬＢを有する。最大１０のＨＬＢを有する界面活性剤の存在は、分散相が連続相と混合されて、コロイド、例えば、水中油型エマルジョンを形成する場合、例えば、油相からのシクロスポリンの結晶化を阻害することにより、組成物の製造中に好都合な作用をもたらすことが見出された。このような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
油相中の最大１０のＨＬＢを有する界面活性剤の存在は、経口投与後に、組成物からのシクロスポリンＡの放出の速度および程度を増強し得る。界面活性剤の存在は、下部消化管、特に結腸において見られるもののような水性媒体に組成物から放出された後、可溶化された形態のシクロスポリンＡの高い割合を維持するよう作用し得る。
組成物は、固体コロイドの形態を有するコアを含む、経口投与される組成物を含んでもよく、コロイドは、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む連続相、ならびにシクロスポリンＡおよび油相であり、またはそれを含む分散相を含み、油相は、油、および１種または複数の界面活性剤を含み、界面活性剤は、最大１０のＨＬＢ、例えば、範囲１〜１０内のＨＬＢを有する。組成物は、適切には、調節放出組成物である。しかしながら、コアを用いて、例えば、調節放出コーティングを含まないコアを用いることにより、瞬時放出組成物がもたらされてもよい。
油相に存在する界面活性剤のＨＬＢ値は、最大８、最大７、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、または６〜７であってもよく、例えば、ＨＬＢ値は、約１、約２、約３、約４、約５、約６または約７であってもよい。界面活性剤は、上で記載された範囲を有するＨＬＢ値を有する任意の界面活性剤、例えば、本明細書における段落「界面活性剤」の下、または説明および実施例のその他の場所で記載される界面活性剤のいずれかであってもよい。界面活性剤は、適切には、非イオン性界面活性剤である。シクロスポリンＡは、界面活性剤中に可溶性であってもよく、例えば、シクロスポリンＡは、界面活性剤中約２００ｍｇ／ｇより高い溶解度を有してもよい。したがって、界面活性剤は、約２００ｍｇ／ｇより高い、任意選択で約２５０ｍｇ／ｇより高いシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、約２００ｍｇ／ｇ〜約５００ｍｇ／ｇ、任意選択で約２５０ｍｇ／ｇ〜約５００ｍｇ／ｇ、約２００ｍｇ／ｇ〜約４００ｍｇ／ｇ、約２２５ｍｇ／ｇ〜約３７５ｍｇ／ｇ、約２５０ｍｇ／ｇ〜約３７５ｍｇ／ｇ、約２００ｍｇ／ｇ〜約３００ｍｇ／ｇ、約３００ｍｇ／ｇ〜約４００ｍｇ／ｇ、約２５０ｍｇ／ｇ〜約３５０ｍｇ／ｇ、約２２５ｍｇ／ｇ〜約２７５ｍｇ／ｇ、約３５０ｍｇ／ｇ〜約４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。好ましくは、界面活性剤は、約２００ｍｇ／ｇ〜約４００ｍｇ／ｇ、または約２２５ｍｇ／ｇ〜約３７５ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有する。界面活性剤中のシクロスポリンの溶解度は、Ｌｉｑｕｉｓｏｌｉｄ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、Ｚｈａｏらによる、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｓｅｌｆ Ｍｉｃｒｏ−Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ−Ａ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１１、２（９）巻、２２９９〜２３０８ページ）（本明細書において参照により組み込まれる）に記載されるプロトコールに従い行われてもよい。
界面活性剤は、最大６のＨＬＢ、および２００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および約２００ｍｇ／ｇ〜約４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および約２５０ｍｇ／ｇ〜約４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および約２２５ｍｇ／ｇ〜約２７５ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および約２５０ｍｇ／ｇ〜約３５０ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。
界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、およびポリオキシエチレンエーテルから選択される界面活性剤であり、またはそれを含んでもよく、界面活性剤は、最大１０、最大８のＨＬＢ値、または特に、上で記載されたＨＬＢ値、例えば、１〜８、もしくは１〜４を有する。
界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、またはスクロース脂肪酸エステルから選択される界面活性剤であり、またはそれを含んでもよく、界面活性剤は、最大１０、最大８のＨＬＢ値、または特に、上で記載されたＨＬＢ値、例えば、１〜８、もしくは１〜４を有する。
界面活性剤は、脂肪酸グリセリドであり、またはそれを含んでもよく、界面活性剤は、最大１０、最大８のＨＬＢ値、または特に、上で記載されたＨＬＢ値、例えば、１〜８、もしくは１〜４を有する。
界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノ、ジ−またはトリ−脂肪酸エステルであり、またはそれを含んでもよく、界面活性剤は、上で記載されたＨＬＢ値、例えば、１〜８、または１〜４を有する。脂肪酸は、例えば、１種または複数のＣ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸、より具体的には、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸であり、またはそれを含んでもよい。脂肪酸は、飽和または不飽和であってもよい。特定の界面活性剤は、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ ８５として市販される）であり、またはそれを含む。別の特定の界面活性剤は、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ ４０として市販される）であり、またはそれを含む。
界面活性剤は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、適切には、例えば、１種または複数のＣ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸とのエステルであり、またはそれを含み、その酸は、飽和または不飽和であってもよい。適切には、界面活性剤は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよび脂肪酸グリセリドを含む混合物であり、またはそれを含み、脂肪酸は、Ｃ１５〜Ｃ２０脂肪酸であり、飽和または不飽和であってもよい。特定の界面活性剤は、オレオイルポリエチレングリコールとオレオイルグリセリドの混合物、例えば、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳとして市販される）であり、またはそれを含む。
界面活性剤は、ポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ポリグリセリル−ジオレエートであり、またはそれを含んでもよい。したがって、界面活性剤は、乳化剤として作用してもよく、ポリグリセリル−３ジオレエート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅの下で販売される製品）であってもよい。
最大１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤：油の重量比は、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：２、約３：１〜約１：１、または約２．５：１〜１．５：１であってもよい。適切には、重量比は、約１：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約１：１．５、または約１：２であってもよい。
最大１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤は、コアの乾燥重量に対して、約５重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１５重量％、または約１０重量％〜約１４重量％の量で組成物に存在してもよい。「コアの乾燥重量」への言及は、水以外のコーティングされていないコアに存在する構成成分の重量を意味することは理解されるべきである。
油は、本明細書に記載される油、特に、段落「分散相」に記載される油のいずれかであってもよい。油は、短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド組成物、またはこれらの組合せであり、またはそれを含んでもよい。中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含む。特定の油相は、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０、８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１８（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）として市販されるもののようなトリグリセリドベースの油であり、またはそれを含む。
油は、コアの乾燥重量に対して、約２重量％〜約２５重量％、約３重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約１０重量％、または約５重量％〜約１０重量％の量で組成物に存在してもよい。
油相はまた、溶媒を含んでもよい。適切な溶媒は、分散相に関連して本明細書で記載される通りであり、油とも水とも適切に混和性である。溶媒は、コアの乾燥重量に対して、約１重量％〜３０重量％、約５重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、または約１２重量％〜約２２重量％の量で組成物に存在してもよい。特定の溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）ＰまたはＨＰとして市販される）である。
ヒドロゲル形成性ポリマーは、本明細書に記載されるヒドロゲル形成性ポリマー、詳細には、「連続相ポリマーマトリックス」の下で記載されるものの１種または複数であり、またはそれを含んでもよい。適切には、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルもしくはメタクリルエステルのポリメリセートおよびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体からなる群から選択されるヒドロゲル形成性ポリマー、または１種もしくは複数のこのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物であり、またはそれを含む。特定のヒドロゲル形成性ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せ、特にゼラチンおよび／または寒天、より具体的には、ゼラチンから選択される。ヒドロゲル形成性ポリマーは、ポリマーが、その中で、分散相が分散されて、例えば、固体コロイドをもたらす、固体マトリックスを形成するように、ゲル化状態のコアに適切に存在する。ヒドロゲル形成性ポリマーは、好ましくは、十分にゲル化されて、取り扱われ、および剤形にさらに処理され、または例えば、本明細書に記載される調節放出コーティングでコーティングされることを可能にする十分に固いコアをもたらす。
ヒドロゲル形成性ポリマーは、コアの乾燥重量に対して、約２０重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約５５重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、または約４０重量％〜約４５重量％の量で存在してもよい。
連続相は、特に、ヒドロゲル形成性ポリマーが、ゼラチンであり、またはそれを含む場合、適切な可塑剤を含んでもよい。特定の可塑剤は、ソルビトールである。存在する場合、可塑剤は、例えば、コアの乾燥重量に対して、最大約２０重量％、または最大約１０重量％、適切には、約３重量％〜約８重量％、または約４重量％〜約６重量％で存在してもよい。
連続相は、界面活性剤を含んでもよい。連続相に存在する界面活性剤は、好ましくは、油相に存在する界面活性剤とは異なる。連続相に存在し得る適切な界面活性剤は、段落「連続相ポリマーマトリックス」の下で本明細書に記載される通りである。したがって、連続相に存在し得る特定の界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、両性（双性イオン）界面活性剤、または陰イオン性界面活性剤であってもよい。適切には、連続相に存在する界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、より具体的には、親水性陰イオン性界面活性剤であり、またはそれを含む。連続相中の界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル硫酸塩、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の界面活性剤であり、またはそれを含んでもよい。連続相に存在する界面活性剤、特に陰イオン性界面活性剤は、コアの乾燥重量に対して、０．１重量％〜６重量％、例えば、０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜４重量％、０．１重量％〜３重量％、１重量％〜４重量％、１．５重量％〜４．５重量％、または２．５重量％〜４．５重量％の量、好ましくは、２〜４重量％の量で組成物に存在する。
シクロスポリンＡは、適切には、コアの乾燥重量に対して、約５重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１５重量％、または約９重量％〜約１４重量％の量で組成物に存在する。
特定の実施形態において、固体コロイドの形態を有するコアを含む、経口投与される調節放出組成物が提供され、コロイドは、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む連続相、および分散相を含み、
分散相は、
シクロスポリンＡ
短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド組成物、またはこれらの組合せ、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドであり、またはそれを含む油、
最大１０、最大８、最大７、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、または６〜７、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７の値のＨＬＢを有する１種または複数の非イオン性界面活性剤、任意選択で、界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり、またはそれを含み、
任意選択で溶媒、溶媒は、油および水と混和性であり、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、
であり、またはそれを含み、
連続相は、
ヒドロゲル形成性ポリマー、例えば、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せ、任意選択で、ゼラチンもしくは寒天、またはこれらの組合せであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマー、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンであり、またはそれを含み、
陰イオン性界面活性剤、任意選択で、陰イオン性界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル硫酸塩、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムから選択され、
任意選択で可塑剤、例えば、ソルビトール
であり、またはそれを含む。
別の実施形態において、固体コロイドの形態を有するコアを含む、経口投与される調節放出組成物が提供され、コロイドは、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む連続相、および分散相を含み、
分散相は、
約８％〜約１５％のシクロスポリンＡ、
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、好ましくは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、またはそれを含む、約２％〜約２０％、例えば、約３％〜約１０％の油、
最大１０、最大８、最大７、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、または６〜７、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７の値のＨＬＢを有する１種または複数の非イオン性界面活性剤、任意選択で、界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり、またはそれを含み、任意選択で、非イオン性界面活性剤は、約８％〜約１５％の量で存在し、
任意選択で約１２％〜約２２％の溶媒、溶媒は、油および水と混和性であり、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール
であり、またはそれを含み、
連続相は、
約３０％〜約７０％、例えば、約３０％〜約５０％のヒドロゲル形成性ポリマー、任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せ、任意選択でゼラチンもしくは寒天、またはこれらの組合せであり、またはそれを含み、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであり、またはそれを含み、
陰イオン性界面活性剤、任意選択で、陰イオン性界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル硫酸塩、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムから選択され、任意選択で、陰イオン性界面活性剤は、約０．１％〜約５％、適切には、２％〜４％の量で存在し、
任意選択で最大約１０％の可塑剤、例えば、ソルビトール
であり、またはそれを含み、
ここで、全ての％は、コアの乾燥重量に対する重量％である。
別の実施形態において、固体コロイドの形態を有するコアを含む、経口投与される調節放出組成物が提供され、コロイドは、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む連続相、および分散相を含み、
分散相は、
約８％〜約１５％のシクロスポリンＡ、
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、またはそれを含む、約３％〜約１０％の油、
最大７、例えば、１〜７、または２〜４の値のＨＬＢを有する１種または複数の非イオン性界面活性剤、
界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり、またはそれを含み、任意選択で、非イオン性界面活性剤は、約８％〜約１５％の量で存在し、
任意選択で約１２％〜約２２％の溶媒、溶媒は、油および水と混和性であり、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール
であり、またはそれを含み、
連続相は、
ゼラチンもしくは寒天、またはこれらの組合せから選択される約３０％〜約５０％のヒドロゲル形成性ポリマー、任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであり、またはそれを含み、
０．１％〜約５％、適切には、２％〜４％の陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、
任意選択で最大約１０％の可塑剤、例えば、ソルビトール
であり、またはそれを含み、
ここで、全ての％は、コアの乾燥重量に対する重量％である。
特定の実施形態において、コアは、固体コロイドの形態であり、コロイドは、連続相および分散相を含み、連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーを含み、
分散相は、
シクロスポリンＡ、
中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド、例えば、中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
非イオン性界面活性剤（例えば、ポリエトキシ化ヒマシ油）、および
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）
であり、またはそれを含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せから選択される親水コロイド、任意選択で、ゼラチン、および寒天、またはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーがゼラチンであり、またはそれを含み、
任意選択で可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびトリエチルシトレート、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤、および
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の界面活性剤
であり、またはそれを含む。
さらなる特定の実施形態において、コアは、３００〜７００ｍｇ／ｇの量でゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、コアは、２０〜２００ｍｇ／ｇの量でシクロスポリンＡ、中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド（例えば、中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）をさらに含み、コアは、次の構成成分
１５０〜２５０ｍｇ／ｇの量の共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）、
８０〜２００ｍｇ／ｇの量の非イオン性界面活性剤、および
１５〜５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン性界面活性剤
をさらに含み、
ここで、重量は、コアの乾燥重量に対する。
適切には、上の節の実施形態において、シクロスポリンＡは、６０〜１５０ｍｇ／ｇ、例えば、８０〜１２０ｍｇ／ｇ、または特に８０〜１００ｍｇ／ｇの量で存在してもよい。非イオン性界面活性剤および陰イオン性界面活性剤は、本明細書で定義される通りであり、例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしくはリン脂質（特にＳＤＳ）から選択される陰イオン性界面活性剤、あるいはソルビタンベースの界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸、またはグリセリル脂肪酸もしくはポロキサマーから選択される非イオン性界面活性剤である。特定の非イオン性界面活性剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）である。
上で記載された、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含むコアは、本明細書に記載される通り、適切にコーティングされて、本発明による調節放出組成物がもたらされる。これらの実施形態のための特定のコーティングは、水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む第１のコーティング（サブコーティング）
調節放出コーティング、特にｐＨ依存性調節放出コーティング、より特定には、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））を含むコーティング、なおより具体的には、エチルセルロース、およびペクチン（例えば、本明細書に記載されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ペクチンコーティング）のような水溶性多糖を含むコーティングであり、またはそれを含む第１のコーティングの外側の第２のコーティング
を含むコーティングであり、
第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、（ｉ）１重量％〜２０重量％、（ｉｉ）８重量％〜１２重量％、例えば、約１０重量％、または（ｉｉｉ）４重量％〜６重量％、例えば、約５重量％から選択される範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第２のコーティングは、第２のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、（ａ）５〜４０重量％、（ｂ）１０重量％〜１２重量％、例えば、約１１重量％、もしくは約１１．５重量％、または（ｃ）１６重量％〜１８重量％、例えば、１７重量％から選択される第２のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
本明細書に記載される組成物は、上で記載された適切な外側保護コーティングで、任意選択でさらにコーティングされる。
界面活性剤
組成物は、１種または複数の界面活性剤を含有してもよく、例えば、界面活性剤は、コア（ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスにおける、および分散相における、または両方におけるを含む）に存在してもよい。界面活性剤はまた、コアに塗布されるコーティングの１種または複数に存在してもよい。
適切な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、双性イオン性、または非イオン性であることができる。本明細書の記載および請求項において、用語「界面活性剤」は、「表面活性剤」についての短縮形として利用される。この説明および請求の目的のため、界面活性剤の４種の主要な分類が存在し、それ故に、界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および両性（双性イオン）であってもよいと仮定される。非イオン性界面活性剤は、全体に残存し、水溶液中で電荷を有さず、正および負のイオンに解離しない。陰イオン性界面活性剤は、水溶性であり、負の電荷を有し、水中に置かれた場合、正および負のイオンに解離する。負の電荷は、水の表面張力を下げ、表面活性剤として作用する。陽イオン性界面活性剤は、正の電荷を有し、また、水中に置かれた場合、正および負のイオンに解離する。この場合において、正のイオンは、水の表面張力を下げ、界面活性剤として作用する。両性（双性イオン）界面活性剤は、酸性溶液において正の電荷を仮定し、陽イオン性界面活性剤として行動し、またはそれは、アルカリ溶液において負の電荷を仮定し、陰イオン性界面活性剤として作用する。
界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤およびこの組合せから、非イオン性界面活性剤およびこの組合せから、ならびに陰イオン性界面活性剤（例えば、単一のこのような界面活性剤もしくはこの複数）と非イオン性界面活性剤（例えば、単一のこのような界面活性剤またはこの複数）の組合せから選択されてもよい。
界面活性剤はまた、１９４９年および１９５４年にＧｒｉｆｆｉｎにより、後にＤａｖｉｅｓにより（本来は、非イオン性界面活性剤について）記載された、分子の異なる領域についての値を計算することにより決定される、界面活性剤が親水性または親油性であることの程度の測定値である、その親水性と親油性のバランス（ＨＬＢ）に従い分類され得る。方法は、全体分子の分子量、および親水性部分および親油性部分の分子量に式を適用して、通常の範囲は０から２０の間であるが、最大４０の任意（半経験的）のスケールを付与する。０のＨＬＢ値は、完全な疎水性分子に対応し、２０の値は、親水性構成成分の完全性を作り上げる分子に対応する。ＨＬＢ値を用いて、分子の界面活性特質を推測することができる。
ＨＬＢ数は、系が考案された、非イオン性以外の界面活性剤に割り当てられるが、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および両性（双性イオン）界面活性剤についてのＨＬＢは、あまり意味を有さず、しばしば相対数または比較数を表し、数学的計算の結果を表さない。これは、２０という「最大値」より上の界面活性剤を有することが可能であるためである。しかしながら、ＨＬＢ数は、良好な性能を達成するために、所定のエマルジョン系について所望される適用であるＨＬＢ要件を記載するのに有用であり得る。
非イオン性界面活性剤
界面活性剤は、次の非イオン性界面活性剤から選択される少なくとも１種の界面活性剤であり、または含んでもよい。
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルとジエステル界面活性剤の混合物、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、油およびアルコールのトランスエステル化産物、低級アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリル化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセリド界面活性剤、ステロールおよびステロール誘導体界面活性剤、ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル界面活性剤、ポリエチレングリコールアルキルフェノール界面活性剤、ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマー、脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質、リン酸エステル、カルボン酸塩、アシル乳酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩、ならびに陽イオン性界面活性剤。
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧ４−１００モノラウレート、ＰＥＧ４−１００モノオレエート、ＰＥＧ４−１００モノステアレート、ＰＥＧ−ラウレート、ＰＥＧ−オレエート、ＰＥＧステアレート、およびＰＥＧリシノレート。ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧジラウレート、ＰＥＧジオレエート、ＰＥＧジステアレート、ＰＥＧジパルミテート。ＰＥＧ−脂肪酸モノ−およびジエステルの混合物。
ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧグリセリルラウレート、ＰＥＧグリセリルステアレート、ＰＥＧグリセリルオレエート。
ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧソルビタンラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧソルビタンモノステアレート、ＰＥＧソルビタントリステアレート、ＰＥＧソルビタンテトラステアレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンオレエート、ＰＥＧソルビタントリオレエート、ＰＥＧソルビタンテトラオレエート、ＰＥＧソルビタンモノイソステアレート、ＰＥＧソルビトールヘキサオレエート、ＰＥＧソルビトールヘキサステアレート。
プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、プロピレングリコンカプリレート／カプレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート。
ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンセスキステアレート。
低級アルコール脂肪酸エステル、例えば、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルリノレート、イソプロピルリノレート。
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７。
ポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ポリグリセリルステアレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルイソステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルリシノレート、ポリグリセリルリノレート、ポリグリセリルペンタオレエート、ポリグリセリルジオレエート、ポリグリセリルジステアレート、ポリグリセリルトリオレエート、ポリグリセリルセプタオレエート、ポリグリセリルテトラオレエート、ポリグリセリルデカイソステアレート、ポリグリセリルデカオレエート、ポリグリセリルモノオレエート、ジオレエート、ポリグリセリルポリリシノレート。
ＰＥＧアルキルエーテル、例えば、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウリルエーテル、ＰＥＧセチルエーテル、ＰＥＧステアリルエーテル。
ＰＥＧアルキルフェノール、例えば、ＰＥＧノニルフェノール、ＰＥＧオクチルフェノールエーテル。
天然油または水素化油でのアルコールまたは多価アルコールのトランスエステル化産物、例えば、ＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧ水素化ヒマシ油、ＰＥＧコーン油、ＰＥＧアーモンド油、ＰＥＧアプリコットカーネル油、ＰＥＧオリーブ油、ＰＥＧ−６ピーナッツ油、ＰＥＧ水素化パーム核油、ＰＥＧパーム核油、ＰＥＧトリオレイン、ＰＥＧコーングリセリド、ＰＥＧアーモンドグリセリド、ＰＥＧトリオレエート、ＰＥＧカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、植物油およびソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル、ペンタエリスリチルテトライソステアレート、ペンタエリスリチルジステアレート、ペンタエリスリチルテトラオレエート、ペンタエリスリチルテトラステアレート、ペンタエリスリチルテトラカプリレート／テトラカプレート、ペンタエリスリチルテトラオクタノエート。
油溶性ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ならびにこれらの異性体、類似体、および誘導体。誘導体は、例えば、これらの油溶性ビタミン物質の有機酸エステル、例えば、コハク酸とのビタミンＥまたはビタミンＡのエステル。これらのビタミンの誘導体は、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、および種々の分子量のＰＥＧ部分を有する他のトコフェリルＰＥＧスクシネート誘導体、例えば、ＰＥＧ１００〜８０００。
ステロールまたはステロール誘導体（例えば、ＰＥＧ化ステロールのようなエステル化またはエーテル化ステロール）、例えば、コレステロール、シトステロール、ラノステロール、ＰＥＧコレステロールエーテル、ＰＥＧコレスタノール、フィトステロール、ＰＥＧフィトステロール。
糖エステル、例えば、スクロースジステアレート、スクロースジステアレート／モノステアレート、スクロースジパルミテート、スクロースモノステアレート、スクロースモノパルミテート、スクロースモノラウレート、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルマルトトリオシド、アルキルグリコシド、誘導体、および他の糖類、グルカミド。
カルボン酸塩（特に、カルボン酸エステル）、例えば、エーテルカルボン酸塩、サクシニル化モノグリセリド、ナトリウムステアリルフマル酸塩、コハク酸化ステアロイルプロピレングリコール水素、モノ−およびジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ−、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、アシル乳酸塩、脂肪酸のラクチル酸エステル、カルシウム／ナトリウムステアロイル−２−ラクチレート、カルシウム／ナトリウムステアロイルラクチレート、アルギン酸塩、プロピレングリコールアルギネート。
脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはこれらの組合せ。
陰イオン性界面活性剤
陰イオン性界面活性剤は、次の陰イオン性界面活性剤から選択されてもよい。
脂肪酸塩および胆汁酸塩、例えば、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウロソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−メチルタウロコール酸ナトリウム。
リン脂質、例えば、タマゴ／ダイズレシチン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン。
一般式ＲＯ−ＰＯ３ −Ｍ＋（式中、Ｒ基は、エステル形成基、例えば、アルキル、アルケニル、またはアリール基がリン酸塩部分に結合することを介して、ＰＥＧ部分により任意選択で置換されるアルキル、アルケニル、またはアリール基である）を有するリン酸エステル。Ｒは、長鎖（例えば、Ｃ９超）アルコールまたはフェノールの残基であってもよい。具体的な例は、ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−１０オレイルエーテルホスフェート、リン酸または無水物での脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートのエステル化産物を含む。
硫酸塩およびスルホン酸塩（特に、これらのエステル）、例えば、エトキシ化アルカリ硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン、α−オレフィンスルホン酸塩、アシルイセチオン酸塩、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸塩、スルホコハク酸オクチル二ナトリウム、ウンデシレンアミデオ−ＭＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム、アルキルリン酸塩、およびアルキルエーテルリン酸塩。
特定の陰イオン性界面活性剤は、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムのようなＣ１０〜Ｃ２２アルキル硫酸塩を含む。
陰イオン性界面活性剤は、ペルフルオロ−オクタン酸塩（ＰＦＯＡまたはＰＦＯ）、ペルフルオロ−オクタンスルホン酸塩（ＰＦＯＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、および他のアルキル硫酸塩、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）としても公知のラウレス硫酸ナトリウム、およびアルキルベンゼンスルホン酸塩であってもよい。特定の分類の界面活性剤は、アルキル硫酸塩を含む。好ましい陰イオン性界面活性剤はＳＤＳである。
陽イオン性界面活性剤
陽イオン性界面活性剤は、次の陽イオン性界面活性剤から選択されてもよい。
臭化三アンモニウムヘキサデシル、塩化アンモニウムドデシル、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（Ｎ−ラウリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）、エトキシ化アミン、ポリオキシエチレン−１５ココナッツアミン、アルキル−アミン／ジアミン／四級アミン、およびアルキルエステル。
乳化剤
界面活性剤は、乳化剤として作用してもよく、このような界面活性剤は、トリセテアレス−４リン酸塩、エチレングリコールパルミトステアレート、およびジエチレングリコールパルミトステアレートの混合物（例えば、商標ＳＥＤＦＯＳ（商標）７５の下で販売される）、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート（例えば、商標Ｓｐａｎ（商標）の下で販売される製品）、ＰＥＧ−８ミツロウ、例えば、商標Ａｐｉｆｉｌ（登録商標）の下で販売され、セチルアルコール、セテス−２０、およびステアレス−２０の混合物（例えば、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（商標）６１ ＷＬ ２６５９）、グリセリルモノステアレートＥＰ／ＮＦおよびＰＥＧ−７５パルミトステアレートの混合物（例えば、Ｇｅｌｔｏ（商標）６４）、ＰＥＧ−６ステアレートおよびＰＥＧ−３２ステアレートの混合物（例えば、Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）１５００）、ＰＥＧ−６パルミトステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、およびＰＥＧ−３２パルミトステアレートの混合物（例えば、Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）６３）、トリグリセロールジイソステアレート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ Ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（登録商標）の下で販売される製品）、ポリグリセリル−３ジオレエート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅの下で販売される製品）から選択される非イオン性乳化剤を含む。
他の賦形剤
調節放出組成物は、次のさらなる物質または物質のカテゴリーの１種または複数を任意選択で含有する。例えば、組成物は、例えば、タンパク分解性酵素阻害剤、もしくは酸分解に対して保護する物、または両方（例えば、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム）、例えば、粘液またはバイオ接着性のような接着性実体、シクロスポリンＡの溶解度を最大にするための賦形剤、ＧＩＴでのシクロスポリンＡの透水性を最大にするための賦形剤のような保護剤を含有してもよい。上皮バリアの透水性を増強するための典型的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、キトサンおよびこれらの誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、および／または一酸化窒素供与体を含むが、これらに限定されない。先行するリストは、回腸での透水性を増強するための特定の目的のものである。
結腸での透水性を増強するために、典型的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、キトサンおよびこれらの誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤、および／または種々の有効な医薬成分に共有結合した一酸化窒素供与体基を含む、一酸化窒素供与体を含むが、これらに限定されない。
組成物は、吸収リミッター、例えば、オメガ３油のようなエッセンシャルオイル、例えば、ニームのような天然の植物抽出物、イオン交換樹脂、例えば、アゾ結合のような細菌分解性結合リンカー、例えば、アミロースのような多糖、グアールガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グアールガムおよびローカストビーンガム、核因子カッパーＢ阻害剤、例えば、フマル酸、クエン酸およびその他のような酸、ならびにその修飾物を含むが、これらに限定されない、回腸および結腸でのシクロスポリンＡの治療可能性を増強するための賦形剤をさらに含んでもよい。
組成物は、例えば、クルクミノイド、フラバノイドもしくはクルクミンをより具体的に含み、ベータ−カロチン、またはα−トコフェロール、アスコルビン酸塩、またはラザロイドのような酸化防止剤を含むが、これらに限定されない、小腸のようなＧＩＴでの吸収と関連する全身性副作用を低減するための賦形剤をさらに含んでもよい。
組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸またはＢＨＴ−ブチルヒドロキシトルエンのような）、風味マスキング、または感光性構成成分もしくは光防護性構成成分をさらにまたは別々に含んでもよい。酸化防止剤は、コアの水相中（例えば、親水性酸化防止剤）または分散相中（例えば、例えば、ビタミンＥのような疎水性酸化防止剤）に、例えば、最大１重量％、好ましくは、０．０１〜０．５０重量％、より好ましくは、０．１０〜０．２０重量％取り込まれてもよい。
組成物は、ビタミンＡ／Ｂ／Ｃ／Ｅ、カルチノイド／ベータ−カロチン、および鉄、マンガン、マグネシウム、セレンまたは亜鉛のような免疫増強栄養剤をさらに含んでもよい。このような栄養剤は、組成物に存在してもよく、または組成物がコーティングを有するなら、例えば、それがビーズの形態であるなら、栄養剤は、コーティングに含まれてもよい。
組成物はまた、着色剤、風味マスキング剤、希釈剤、充填剤、結合剤などを含む、医薬組成物で用いられる他の周知の賦形剤も含んでもよい。このような最適なさらなる構成成分の存在は、採用された特定の剤形にもちろん依存するであろう。
形、サイズ、および幾何学
本発明の組成物は、無制限な数の形およびサイズに形成することができる。組成物を作製する方法を記載する以下の段落において、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る型に注ぐこと、または導入することを含む、種々の方法が付与される。したがって、組成物は、どのような形が望まれても、適当な型（例えば、ディスク、ピル、または錠剤の形の）を作ることにより、作ることができる。しかしながら、型を使用することは必須ではない。例えば、組成物は、例えば、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る平らな表面に注ぐことから生じるシートに形成されてもよい。
好ましくは、組成物は、以下で記載される通り作製される球または球形様の形の形態であってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、実質的に球形、継ぎ目のないミニビーズの形態である。ミニビーズ表面上の継ぎ目の不存は、より一貫したコーティング、流動性などを可能にするので、例えば、さらなる処理、例えば、コーティングでの利点である。ミニビーズ上の継ぎ目の不存はまた、ビーズの溶出の一貫性を増強する。
本発明によるミニビーズの好ましいサイズまたは直径範囲を選んで、ミニビーズの経口投与の際の胃での保持が回避される。剤形が大きいほど、胃で可変期間保持され、食物と一緒にのみ幽門括約筋を通過し、一方、粒子が小さいほど、食物と独立して幽門を通過する。したがって、適当なサイズ範囲（以下を参照）の選択は、投薬後の治療作用をより一貫させる。例えば、伝統的な圧縮されたピルのような単一の巨大な一体型経口フォーマットと比較して、ＧＩ管に放出されるビーズの集団は（本発明の剤形により予見される通り）、より高い腸管腔分散を許可し、故に、より広い上皮範囲への曝露を介して吸収を増強し、ＧＩ管（例えば、結腸）のある種の部分でのより広い局所コーティングを達成する。回盲部での滞留時間の低減は、別の可能性のある利点である。
本発明の組成物は、好ましくは、マトリックス材料の可能性のある薄皮を除き、かつ任意のコーティング相を除き、内部の（すなわち、部分間での）均一を意味する一体型である。
本発明の組成物により提供されるミニビーズは、一般的に、直径０．５ｍｍ〜１０ｍｍの範囲にあり、上限、好ましくは、５ｍｍ、例えば、２．５ｍｍを伴う。特に好都合な上限は、２ｍｍまたは１．７ｍｍである。下限は、好ましくは、１ｍｍ、例えば、１．２ｍｍ、より好ましくは、１．３ｍｍ〜、最も好ましくは、１．４ｍｍ〜であり得る。１つの実施形態において、直径は、０．５〜２．５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜３ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍｍ、１．２ｍｍ〜３ｍｍ、または１．２ｍｍ〜２ｍｍである。ミニビーズは、その最小サイズに関わらず、２．５ｍｍ以下の直径を有してもよい。ビーズは、その最小サイズに関わらず、２ｍｍ以下の直径を有してもよい。
本明細書に記載されるミニビーズは、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１．１〜１．５、１．１〜１．３、または１．１〜１．２のアスペクト比を有してもよい。本明細書に記載されるミニビーズの集団、例えば、少なくとも１０個のビーズは、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１〜１．５、１〜１．３、または１〜１．２の平均アスペクト比を有してもよい。この節で述べられるアスペクト比は、コーティングされたミニビーズに任意選択で適用され、コーティングされていないミニビーズに任意選択で適用される。平均アスペクト比は、粒子サイズ分析器、例えば、Ｉｎｎｏｐｈａｒｍａ Ｌａｂｓ、Ｄｕｂｌｉｎ １８、ＩｒｅｌａｎｄのＥｙｅｃｏｎ（商標）ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｅｒを用いて、ミニビーズの集団、例えば、少なくとも１０個のミニビーズについて適切に決定される。
それ故、開示のミニビーズは、上で開示されたサイズ、および１〜１．５のアスペクト比を有してもよい。開示のビーズは、上で開示されたサイズ、および１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１．１〜１．５、１．１〜１．３、または１．１〜１．２のアスペクト比を有してもよい。
ビーズサイズ（直径）は、任意の適切な技術、例えば、顕微鏡検査、ふるい分け、沈降、光学的感知ゾーン法、電気的感知ゾーン法、またはレーザー光散乱により測定されてもよい。本明細書の目的のため、ビーズサイズは、ＵＳＰ Ｇｅｎｅｒａｌ試験＜７８６＞ Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ（ＵＳＰ ２４−ＮＦ １８、（Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、２０００）、１９６５〜１９６７ページ）に従った分析用ふるい分けにより測定される。
実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散型である。他の実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散型ではない。「単分散型」により、ビーズの集団（例えば、少なくとも１００個、より好ましくは、少なくとも１０００個）について、ミニビーズが、３５％またはそれ未満、任意選択で２５％またはそれ未満、例えば、１０％またはそれ未満、任意選択で８％またはそれ未満、例えば、５％またはそれ未満のような１５％またはそれ未満のそれらの直径の変動係数（ＣＶ）を有することが意味される。特定の種類のポリマービーズは、２５％またはそれ未満のＣＶを有する。この明細書で言及される場合、ＣＶは、「平均」が平均粒子直径であり、標準偏差が粒子サイズの標準偏差である場合の平均で割った１００倍（標準偏差）として定義される。ＣＶのこのような決定は、ふるいを用いて行うことが可能である。
本発明は、３５％のＣＶ、および１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍの平均直径を有するミニビーズを含む。本発明はまた、２０％のＣＶ、および１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍの平均直径を有するミニビーズ、ならびに１０％のＣＶ、および１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍの平均直径を有するミニビーズも含む。１つの種類の実施形態において、ミニビーズの９０％は、０．５ｍｍ〜２．５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜２ｍｍの直径を有する。
剤形
本発明の調節放出組成物は、医薬上の使用に適した経口投与可能な剤形として調製される。組成物がミニビーズの形態である実施形態において、本発明は、複数のミニビーズを、例えば、カプセル剤、錠剤、スプリンクル剤、またはサッシェ剤として含む剤形を提供する。
実施形態において、ビーズの集団を含む剤形は、単回の単位剤形で提示され、例えば、ビーズを、例えば、胃で放出する単回の硬ゲル剤またはＨＰＭＣカプセル剤に含有されてもよい。あるいは、ビーズは、サッシェ剤、あるいはビーズが、食物上に、もしくは飲料中にまきちらされること、または栄養管、例えば、鼻と胃の管もしくは鼻と十二指腸の栄養管を介して投与されることを可能にする他の容器で提示されてもよい。あるいは、ビーズは、例えば、ビーズの集団が、以下に記載される単回の錠剤に圧縮されるなら、錠剤として投与されてもよい。あるいは、ビーズは、専門的な瓶のキャップに充填、例えば、圧縮されてもよく、あるいはそうでなければ、例えば、瓶のキャップを締める際、ビーズが液体または瓶もしくはバイアルの他の内容物に放出されるように、特殊化した瓶のキャップまたは密封した容器（もしくは密封されるべき容器）の他の要素内、またはビーズが、このような内容物中でかき混ぜながら、またはかき混ぜることなく、分散（または溶解）されるように、空間を充填してもよい。例は、Ｈｕｍａｎａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （ＨＰＩ） Ｓ．ｐ．Ａ、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙにより製造されるＳｍａｒｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃａｐである。
剤形は、本発明のビーズをさらに発展させて、例えば、圧縮（当業者に公知の適当な油または粉末ベースの結合剤および／または充填剤を用いた）を介してビーズのより大きな塊を作ることができるような方法で、製剤化されてもよい。より大きな（例えば、圧縮された）塊は、それ自体、ピル剤形、錠剤形、カプセル剤形などを含む、様々な形を取り得る。ビーズ実施形態のこのバージョンが解決する特定の問題は、粉末またはペレットで充填された硬ゲルカプセル剤で典型的に見られる「デッドスペース」（安定した微粒子内容物より上）、および／または「空っぽの空間」（微粒子内容物要素の間）である。デッドスペース／空っぽの空間を有するこのようなペレットまたは粉末充填カプセル剤において、患者は、カプセル剤がこのようなデッドスペースを含有しないなら必要でない、より大きなカプセル剤を飲み込むことが要求される。本発明のこの実施形態のビーズは、ずっと低減された、例えば、本質的にはないデッドスペース／空っぽの空間を残して、望まれ得るカプセル剤またはシェルの内部形態に採用されるカプセル剤内に容易に圧縮され得る。あるいは、ビーズを、例えば、不活性であり得、または例えば、透水性増強もしくは増強された溶出のような機能的特質を有し得、またはビーズ中の任意の有効成分と同一または異なる有効成分を含み得る油のようなビヒクル中に懸濁させることにより、デッドスペースまたは空っぽの空間を用いて利点を得ることができる。例えば、硬ゼラチンカプセル剤は、コーティングされていないビーズおよび／またはコーティングされたビーズと組み合わされた液体媒体で充填されてもよい。液体媒体は、本明細書に記載される界面活性剤相の組成要素の１種または複数であってもよく、またはそれは、１種または複数の界面活性剤であってもよい。特に好ましいが、非限定的な例は、コーン油、ソルビタントリオレエート（商標ＳＰＡＮ ８５の下で販売される）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（商標Ｌａｂｒａｆａｃの下で販売される）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＰまたはＨＰの下で販売される）、およびポリソルベート８０（商標Ｔｗｅｅｎ ８０の下で販売される）である。
代表的な実施形態において、剤形のビーズは、例えば、少なくとも次の材料、ヒドロゲル形成性ポリマー、およびシクロスポリンＡ、適切には、ヒドロゲル形成性ポリマー中でのシクロスポリンＡの分散液を形成させるための油のような疎水性材料に溶解されたシクロスポリンＡを一緒に混合することにより、本明細書に記載される通り、調製される。分散液は、単一のノズル開口部から適切な冷却液体に射出させることにより、固体化されたビーズ内に固定される。乾燥している液体を取り除いた後、ビーズは、調節放出コーティング（適切には、調節放出コーティング下のサブコート）でコーティングされ、コーティングされたビーズは、医薬上の使用に適したカプセル、例えば、硬ゲル、ゼラチン、またはＨＰＭＣカプセルに充填される。
適切には、剤形は、シクロスポリンＡ ０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、任意選択で１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、または２５〜２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２５０ｍｇを含む経口投与のためのから含有する単位剤形として調製される。
内容物の決定および組成物の分配
本発明による組成物の構成成分の１種または複数の固有性および／または分配は、当業者に公知の任意の方法により決定することができる。組成物の１種または複数の構成成分の分配は、例えば、近赤外（ＮＩＲ）化学画像化技術により決定することができる。ＮＩＲ化学画像化技術を用いて、組成物、例えば、ミニビーズの表面または断面の画像が作成され得る。この技術により生み出される画像は、組成物の１種または複数の構成成分の分配を示す。ＮＩＲ化学画像化技術に加えて、ミニビーズのような組成物の１種または複数の構成成分の分配は、例えば、飛行時間型２次イオン質量分析（ＴｏＦＳＩＭＳ）により決定することができる。ＴｏＦＳＩＭＳ画像化は、組成物内の１種または複数の構成成分の分配を明らかにすることができる。ＴｏＦＳＩＭＳ分析またはＮＩＲ分析により生み出される画像は、組成物の表面全体の構成成分の分配、または組成物の断面を示すことができる。この節に記載される方法は、例えば、ポリマーマトリックス、例えば、乾燥されたコロイド溶液または分散液を含む組成物に適用可能である。
製造方法
種々の方法を用いて、本発明の調節放出組成物が調製され得る。
調節放出組成物が、シクロスポリンＡを水不溶性ポリマーマトリックス中に含む実施形態において、組成物を作成する基本的な方法は、マトリックス材料、例えば、水不溶性ポリマーマトリックス材料（例えば、本明細書で別の場所でより一般的に記載される、ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ヒアルロン酸、リポタンパク質、ポリ（エステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ウレタン）、またはポリ（アクリルアミド）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、および対応するコポリマー（ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド酸；ＰＬＧＡ）、シロキサン、ポリシロキサン、ジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサンコポリマー、ポリ（ジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサン／−メチルヒドロゲンシロキサン）ジメチルビニルまたはトリメチルコポリマー、シリコーンポリマー、アルキルシリコーン、シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、珪藻土シリカなど）の液体形態を、シクロスポリンＡと混合して、懸濁液、溶液、またはコロイドの形態をとり得る混合物を形成させる。混合物を処理して、組成物、例えば、ミニビーズが形成される。例えば、組成物は、造型または高温溶融押し出し方法を用いて所望の形態に形づくられて、ビーズを形成してもよい。
シクロスポリンＡおよび水溶性ポリマーマトリックスを含むコアを調製する方法は、以下で記載される。一般的には、これらのコアは、調節放出コーティング（および適切には、サブコーティング）でコーティングされて、本発明の最終的な調節放出組成物が付与される。
一般的には、本明細書に記載される製造方法は、液体の混合を含む。このような混合方法は、液体状態で混合されるべき物質が液体形態にある温度で行われなければならない。例えば、熱可逆性ゲル化剤は、それらが、液体状態にある温度、例えば、５０〜７５℃、例えば、５０〜７０℃、または５５〜７５℃、例えば、６０〜７０℃の温度で、特定の実施形態において、水性ゼラチンを含む組成物を混合する場合、約５５℃または６５℃の温度で混合されなければならない。同様に、組成物の他の構成成分は、構成成分、例えば、分散相中で用いられ得るワックスまたは界面活性剤を溶融するために、加熱する必要があってもよい。
本明細書に記載されるヒドロゲル形成性ポリマーおよびシクロスポリンＡを含むコアは、例えば、水、ヒドロゲル形成性ポリマー、および界面活性剤を含む材料を混合して、水性連続相を形成させ、分散相を混合することにより、作製されてもよい。水相および分散相の少なくとも１つは、シクロスポリンＡを含む。適切には、両方の相は、一緒に混合される前は、透明な液体であり得る。例えば、分散相は、シクロスポリンＡ（例えば、油、任意選択の界面活性剤、シクロスポリンＡ、および界面活性剤を含む分散相）を水相と共に含み、コロイドを形成してもよい。コロイドは、シクロスポリンＡ分散相が水性連続相に分散される、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態を有してもよい。次に、ヒドロゲル形成性ポリマーがゲル化を引き起こし、またはゲル化が可能になる。適切には、方法は、コア組成物を所望の形態、例えば、ミニビーズに製剤化すること、または処理することを含み、形成方法は、液滴が冷却されて、例えば、ミニビーズを形成する、冷却媒体、例えば、水と非混和性の冷却液体に通過させ、または通過を可能にする液滴を形成するための造型を含むが、好ましくは、水性コロイドを単一のノズル開口部を通して射出することを含む。
材料の混合は、水性プレミックス（または水相）と分散相プレミックス（例えば、油相プレミックス）を混合することを含んでよく、水性プレミックスは、水および水溶性物質を含み、一方、分散相プレミックスは、例えば、有効成分を含有するビヒクルを含む。ビヒクルは、疎水性液体、例えば、液体脂質であってもよく、またはそれは、自己集合構造を形成するための、材料、例えば、界面活性剤であり、もしくはそれを含んでもよい。特に分散相プレミックスは、シクロスポリンＡ、油、および他の油溶性構成成分、例えば、界面活性剤、および任意選択の溶媒を含んでもよい。プレミックスは、既に述べられた通り、それらが形成すべき相に適した１種または複数の界面活性剤を含有してもよい。
水性プレミックスは、水溶性組成要素、すなわち、ヒドロゲル形成性ポリマーおよび水溶性賦形剤の水中溶液を含み、またはそれから通常なる。水性プレミックスは、本明細書において別の場所で記載される通り、ヒドロゲル形成性ポリマー用の可塑剤を含んでもよい。水性プレミックスは、例えば、ポリマー粘度を増大し、乳化を改善し、これにより、処理中の活性剤の沈殿を妨げる助けとなるための界面活性剤を含んでもよい。ＳＤＳは、このような界面活性剤の例である。任意の事象において、水性プレミックスの組成要素を、構成成分を溶解／溶融するのに十分な期間、例えば、１時間〜１２時間かき混ぜて、完成した水性プレミックスが形成されてもよい。
分散相プレミックスは、シクロスポリンＡを分散液、または好ましくは、上で記載されたビヒクル中の溶液、例えば、上で記載された油および／または界面活性剤を含む液体として含んでもよい。故に、例えば、油相プレミックスは、液体脂質、例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）組成物、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドである中鎖トリグリセリド、およびシクロスポリンＡであってもよい。適切には、油相プレミックスを周囲温度で撹拌して、油中のシクロスポリンＡの溶液が形成される。いくつかの実施形態において、油相プレミックスの構成成分は、例えば、１０分〜３時間の期間混合され（またはそうでなければ、かき混ぜられ）て、プレミックスが形成される。
２種のプレミックスは、例えば、数秒〜１時間、例えば、３０秒〜１時間、適切には、５分〜１時間の期間合わされ、かき混ぜられて、水性ヒドロゲル形成性ポリマー中の分散相の分散液が形成され、次に、その分散液をさらに処理して、最終的な製剤が形成されてもよい。２種のプレミックスを、混合容器内でかき混ぜることにより、分散液中に合わせてもよく、それらは、連続流混合機において追加または代替で合わされてもよい。
それ故、シクロスポリンＡおよびヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含むコアを作製する基本的方法は、ヒドロゲル形成性ポリマー（またはポリマーの混合物）の液体形態（好ましくは、溶液）を、シクロスポリンＡ（および他の分散相構成成分）と混合して、ポリマー中の分散液を形成させ、方法においてその後、ヒドロゲルを形成させることである。方法は、水性ポリマー相プレミックスおよび分散相プレミックスを一緒に混合することを通常は含む。要求される最終的な組成物を考慮して（本明細書において別の場所で記載される通り）、分散相プレミックスおよび液体のヒドロゲル形成性ポリマー（すなわち、ヒドロゲル形成性ポリマーの溶液または懸濁液）は、１：１〜１：１０、特に１：４〜１：９、例えば、１：５〜１：８、好ましくは、約１：７の重量比で混合されてもよい。一般に、磁気的または機械的システム、例えば、コロイド（例えば、水性ヒドロゲルが連続相である、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態にあってもよい）を形成するための水相中の分散相の分散液を達成するための当業者が良く知っているオーバーヘッド撹拌機を用いた、構成成分の優しい撹拌のみが要求される。連続撹拌が好ましい。混合はまた、インライン混合システムを用いて達成されてもよい。任意の適当な実験室撹拌装置または産業的スケールの混合機、例えば、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｒｒｅｒ（Ｓｔｕａｒｔにより製造される）またはオーバーヘッド撹拌機（ＫＮＦまたはＦｉｓｈｅｒによる）が、この目的のため利用され得る。例えば、水のような内容物の蒸発を最小にするような方法で、機器を設定することが好ましい。本発明の方法の１つの実施形態において、この目標を達成するために、撹拌のため閉鎖システムを利用することが好ましい。インライン混合は、閉鎖システム処理に特に適し得る。適切には、２種の構成成分の混合は、５０〜７０℃、または５５〜７５℃、例えば、６０〜７０℃の温度で生じる。
２種の相の混合は、水性ヒドロゲル形成性ポリマーが水性連続相であるコロイドをもたらし、シクロスポリンＡを含む水相に可溶性でない構成成分が分散相である。コロイドは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態を有してもよい。
分散相が、界面活性剤であり、またはそれを含む実施形態において、分散相プレミックス中の界面活性剤の量は、分散相プレミックスを水性プレミックスと合わせる際、合わされた混合物中の界面活性剤濃度は、ミセルが、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相中で形成されるように、用いられた界面活性剤についてのＣＭＣを越えないように、選択され得る。用いられる界面活性剤の濃度に依存して、ミセル以外の自己集合構造も形成され得る。特定の界面活性剤についてのＣＭＣは、例えば、Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２章、Ｈｏｌｍｂｅｒｇらにおいて記載される周知の方法を用いて決定されてもよい。実施形態において、水相と、界面活性剤であり、またはそれを含む分散相の混合は、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相が連続相である、透明な液体、例えば、マイクロエマルジョンの形成をもたらしてもよい。マイクロエマルジョンは、水相中の自己集合構造の熱力学的に安定な分散液であり、自己集合構造のサイズは、透き通った見た目を付与するのに十分に小さい。水相と界面活性剤相の混合から得られる分散相として存在する自己集合構造のサイズは、約０．５ｎｍ〜２００ｎｍ、例えば、約１ｎｍ〜５０ｎｍ、または約５ｎｍ〜２５ｎｍであってもよい。形成された自己集合構造のサイズ、および組成物（例えば、マイクロエマルジョン）の光学等方性のような他の特性は、動的光散乱法のような周知の技術を用いて決定されてもよい。
ポリマーマトリックスが、ソルビトールを添加したゼラチンから実質的になる場合、ポリマーマトリックスの水相は、適量のソルビトール（および所望される場合界面活性剤）を水に添加し、溶液中まで約５０〜７５℃、例えば、６０〜７５℃まで加熱し、次に、ゼラチンを添加することにより調製されるが、添加の正確な順序およびタイミングは重大ではない。典型的な「ゼラチン溶液」は、８〜３５％（例えば、１５〜２５％、好ましくは、１７〜１８％）のゼラチン、６５％〜８５％（好ましくは、７７〜８２％）の水、および任意選択で１〜５％（好ましくは、１．５〜３％）のソルビトールを含む。水相中の界面活性剤（例えば、陰イオン性界面活性剤）を提示する場合、プレミックスは、０．１〜５％（好ましくは、０．５〜４％）の量で存在してもよく、全ての部分は、水相の重量による。
任意選択で、標準的ゼラチンに要求される処理温度は、より低い融点のゼラチン（またはゼラチン誘導体、もしくは融点低下剤とのゼラチンの混合物）、あるいは例えば、アルギン酸ナトリウムのような他のポリマーマトリックス材料の使用により、所望の標的温度、例えば、３７℃まで低減することができる。ゼラチン液滴が、機械的押し出しにより形成され、例えば、冷却バスにおいて直ちに冷却されるなら、シクロスポリンＡのより高い温度のゼラチンへの曝露の持続が制限され、故に、有効成分の任意の熱依存性分解の程度を低減するように、ビーズ形成ノズルまたは他の液滴方法からの射出の直前に、さらなる適当な入り口チューブを用いて、周囲温度のシクロスポリンＡを含有する油相が、より高温の液体ゼラチン溶液に導入され得る（および混合物が、直ちにホモジナイズされ得る）。この方法は、例えば、２００８／１３２７０７（Ｓｉｇｍｏｉｄ Ｐｈａｒｍａ）（その全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、押し出し型装置と併せて、ホモジナイザー、例えば、スクリューホモジナイザーのような任意の適当なデバイスを用いてもよい。
コロイドは、上で記載された通り、撹拌しながら分散相プレミックスを液体水相と合わせることにより、形成される。次に、得られたコロイド分散液は、上で記載された固体化されたコアの組成物を有するが、液体の水がコア組成物に依然存在する。
任意選択で、シクロスポリンＡは、水相と、シクロスポリンＡに加えてビヒクルを含むタイプの分散相の他の構成成分を混合した後に加えられてもよいが、シクロスポリンＡは、プレミックスとして分散相の任意の他の構成成分と一緒に加えられることが好ましい。
次に、得られたコロイドは、ポリマーマトリックスを含有する水相が、固体化の際に、意図される型、容器、シート、または液滴／ビーズの形態を取るように、型もしくは他の容器に注がれ、または導入され、あるいはシートまたはシートの間に注がれ、あるいは液滴を他の液体に送達される（または押し出される）。遅延なく、型形成、例えば、ビーズ形成に進むことが好ましい。
固体化（ゲル化）は、型に入れられた形が、ゲル化され、または固体化されるように、例えば、型、容器、シート、液滴／ビーズなどの周囲の温度を変えることにより、または固体化液体もしくは硬化溶液を適用することにより、マトリックスのポリマーに依存して、様々な方法で生じ得る。ある種の実施形態において、温度変化も、固体化液体または硬化溶液の適用も、一緒に、または同時に利用される。
シクロスポリンＡを含むコアがミニビーズの形態をとる好ましい実施形態において、ミニビーズは、例えば、コロイドを、固体化に作用する液体に滴下することにより、形成されてもよい。ビーズ化されるべき組成物の粘度がある種の点に到達する場合、滴形成はより困難になり、故に、特殊化した装置が好ましい。
用語「乾燥」の使用により、乾燥ステップが、乾燥コアを産み出すのに必須であること（これは除外されないが）を暗示すると考えられず、むしろ、固体または固体化された水性外部相が、実質的に水のない、または利用可能な水のないことを暗示すると考えられる。水相（外部相）の固体化は、化学的（例えば、架橋結合による）、または物理的（例えば、冷却または加熱することによる）を含む種々の手段を通じて生じてもよい。この点において、用語「水相」は、それにも関わらず、水だが、コアの外部（連続）相を示すためにこの書類において利用され、ある種の実施形態において、コアの大部分が不存である（またはコアの架橋結合マトリックス内にトラップされる）。しかしながら、コアの外部相は、水溶性であり、水性媒体に溶解する。
固体化が、温度を上昇させること、または低減することにより達成され得る場合において、固体化液体の温度は、所望の速度でコアの固体化を達成するために適合され得る。例えば、ゼラチンが、ヒドロゲル形成性ポリマーとして用いられるとき、固体化液体は、エマルジョンの温度より低い温度にあり、故に、ポリマーマトリックスの固体化、すなわち、ゲル化を生じる。この場合では、固体化液体は、冷却液体と呼ばれる。
固体化が、例えば、固体化液体の構成成分への曝露の際の架橋結合導入により、化学的に達成され得る場合において、固体化液体中のこのような構成成分の濃度、および／またはその温度（または他の特性もしくは内容物）を調整して、固体化の所望の速度および程度が達成され得る。例えば、アルギネートがポリマーマトリックスとして選択されるなら、固体化液体の１つの構成成分は、アルギネートの架橋結合、および結果固体化を誘導することが可能なカルシウム含有実体（例えば、塩化カルシウムのような）であってもよい。あるいは、同一または類似のカルシウム含有実体は、ビーズ形成の前に、液体エマルジョンの水相に含まれ（例えば、分散され）、例えば、より高いまたはより低いｐＨを、エマルジョンの液滴が滴下し、または導入される固体化液体に適用することにより、架橋結合を誘導することの引き金がひかれてもよい。このような静電気的架橋結合は、カルシウムイオン利用可能性（濃縮）および他の物理的条件（特に温度）の制御により、得られたミニビーズの特性に関して変動され得る。固体化液体は、ガス（例えば、空気）もしくは液体、または両方であってもよい。例えば、ゼラチンがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスとして用いられる場合、固体化液体は、当初ガス状（例えば、冷却空気を介して通過する液滴）で、次に続いて液体（例えば、冷却液体に通過する液滴）であり得る。逆の配列がまた適用されてもよく、一方、ガス状または液体冷却液体単独も用いられてもよい。あるいは、液体がスプレー冷却されてもよく、ここで、エマルジョンが冷却ガスにスプレーされて、固体化に作用する。
固定化マトリックスを形成することが定められたゼラチンまたは他の水溶性ポリマー（もしくはポリマー混合物）の場合では、固体化液体は、固体化してコアのミニビーズを形成するので、コロイドの液滴を受け取るためにバス（冷却バス）に便宜上置かれ得る、非水性液体（例えば、中鎖トリグリセリド、鉱油、または好ましくは、最小の湿潤を確かにする低いＨＬＢを有する類似のもの）であることが好ましい。非水性液体の使用は、冷却が行われる温度の選択のより高い柔軟性を可能にする。
液体冷却バスが利用される場合、標準的ゼラチンがヒドロゲル形成性ポリマーとして用いられるとき、それは、２０℃未満で一般的に維持され、好ましくは、範囲５〜１５℃、より好ましくは、８〜１２℃内で維持される。トリグリセリドが、冷却バス中の冷却液体として選ばれるなら、好ましい例は、ＳａｓｏｌのＭｉｇｌｙｏｌ ８１０である。
アルギネートがポリマーマトリックスとして選択されるなら、ミニビーズを作製する典型的な方法は、油液滴が、上で記載された通り分散される３％アルギン酸ナトリウム溶液の、アルギン酸カルシウムを生み出すための０．１Ｍ塩化カルシウムを含有する４℃の架橋結合バスへの液滴添加を含む（カルシウムは、ミニビーズに分散して、架橋結合または設定に作用すると考えられるので、この方法は、「分散設定」として言及され得る）。シリンジポンプ、またはＩｎｏｔｅｃｈ機械を用い、液滴は、清潔なニードル、または本明細書において別の場所で考察される通り振動し得る他のノズル（本明細書において別の場所で記載される）を通じて作られ、または押し出され得る（例えば、ポンプが用いられるなら、５ｍＬ／ｈにおいて）。４．５ｍｍのチューブを通った１５から２０Ｌ／分の間の気流が、所望される場合、ニードルを越えて下方に適用されて、液滴サイズが低減され得る。次に、新たに形成されたミニビーズは、塩化カルシウムバス中で最大１時間撹拌され得る。カラギーナンがポリマーマトリックスとして用いられるなら、塩も、例えば、冷却オイル中に滴下することによる温度の低減も、固体化を得るために用いられてもよい。
アルギネートを用いた場合の代替のアプローチは、カルシウムイオンが、親水コロイド粒子のゲル化を生じるためにその活性化の前に水相中に分散される、内部ゲル化である。例えば、これは、アルギネートの架橋結合を生じ、次に、例えば、イオンの十分な分散が完了した後のｐＨの変化により活性化される、イオンの不活性な形態の添加により達成され得る（Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ、１９８３ａ、Ｈｏｅｆｌｅｒ、２００４（共に、参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。このアプローチは、迅速なゲル化が所望される場合、および／または分散アプローチが、架橋結合バスへのその分散により、薬物の喪失を導き得る場合、特に有用である。
アルギネート以外の別のイオンチャネル型ポリマーが用いられる場合、適切な、アルギネートと関連して本明細書に記載されるものと類似の方法が用いられてもよい。
形の形成、型抜き、またはビーズ形成後、得られた形または形態は、適当なら、洗浄され、次に乾燥されてもよい。固体化液体中で固体化されたミニビーズの場合、上で記載されたその生産の方法での任意の最終ステップは、固体化液体からの固体化されたミニビーズを取り除くことを含む。これは、固体化液体（例えば、中鎖トリグリセリド）が排水され、ミニビーズが保持され、好ましくは、例えば、ミニビーズが形成され、またはその形成の５、１０、１５、２０、２５、または３０分以内を有する限り、遅延することなく行われることを通じて、メッシュバスケットでの収集により、達成されてもよい。次に、過剰の固体化液体は、遠心分離（または過剰の液体を取り除くのに適合した他の装置または機械）を用いて、続いて水もしくは遊離水を取り除くミニビーズの乾燥によって、および／または先行するステップで溶解もしくは活性成分の溶出を促進するために用いられるいくつかもしくは全ての任意のさらなる溶媒、例えば、エタノールもしくはイソプロピルアルコールを取り除くこと、任意選択で続いて、洗浄（例えば、酢酸エチルを用いて）、ならびに過剰の溶媒（例えば、酢酸エチル）を取り除くための続く「乾燥」ステップにより、取り除かれてもよい。イソプロピルアルコールは、好ましくは、油相または水相中の残渣を低減するための処理で後に取り除かれる溶媒の例である。乾燥は、空気による水の蒸発またはエントレインメントを導く１５℃から２５℃の間、好ましくは、約２０℃の温かい空気を用いたドラム乾燥機（例えば、用いられるなら、Ｓｐｈｅｒｅｘ機器トレーンの一部であり得るＦｒｅｕｎｄドラム乾燥機）のような当該技術分野で公知の任意の適当な方法により達成され得る。あるいは、乾燥は、４０℃から６０℃の間の温かい空気を用いた流動床乾燥機（例えば、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１）を用いて行われてもよい。大抵の場合でポリマーマトリックスとして（例えば、水性固定化相の主な組成要素として）のゼラチンの使用は、乾燥ステップを要求し、ミニビーズについて、これは、好ましくは、上で記載された空気中での乾燥により達成される。得られた組成物（本発明の組成物）は、上でより詳細に記載された通り、本質的に乾燥している。
一般に、ミニビーズは、最終的なミニビーズの球形型または実質的に球形型を作るために、液体分散液（水相と界面活性剤相の混合物）と例えば、ガスまたは液体のような適当な固体化液体の間の表面張力の適用により作られてもよい。
あるいは、ミニビーズは、ある種の直径を有する開口部またはノズルを通じた液体分散液の射出または押し出し、任意選択で選択された振動（選択された頻度を用いて）および／または重力流の対象を通じて生み出されてもよい。ミニビーズを形成するために用いられ得る装置の例は、カプセル化造粒装置、滴ペレット形成装置、スプレー冷却またはスプレー凝結装置、例えば、Ｆｒｅｕｎｄ Ｓｐｈｅｒｅｘ、ＩＴＡＳ／Ｌａｍｂｏ、Ｇｌｏｂｅｘ、Ｉｎｏｔｅｃｈ、ＧＥＡ Ｎｉｒｏ、Ｄｒｏｐｐｏ、Ｂｕｃｈｉ、Ｇｅｌｐｅｌｌ処理装置を含む。本発明によるミニビーズを製造することが所望され得る、Ｆｒｅｕｎｄにより製造されるＳｐｈｅｒｅｘ装置の操作は、米国特許第５，８８２，６８０号（Ｆｒｅｕｎｄ）（その全体の内容が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。最終的な選択（および別々に選択された振動の振幅）は、ビーズ化されるべき分散液の粘度に依存するが、２〜２００Ｈｚ、適切には、１０〜１５Ｈｚの領域にある振動頻度を選択することが好ましい。ポリマーマトリックスを選択して、より低い温度で固体化させるなら、それは、溶液の流動性を維持するためにある種の温度において開口部／ノズルへのラインを維持するのに適当であり得る。適切には、コロイドは、冷却油または他の硬化媒体への落下を生じ、または可能にされ、種を形成するための硬化を可能にし、その後、種が冷却油から回収され、乾燥される滴を形成するために、例えば、０．１ｍｍ〜５ｍｍ（例えば、０．５〜５ｍｍ）の直径を有する単一のノズル開口部を通じて射出される。
それ故に、本発明は、水および水溶性／分散可能な材料を含む（それ故、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む）水性プレミックス、およびシクロスポリンＡ、任意選択でビヒクルおよび他の賦形剤（例えば、油および油溶性／分散性材料）を含む分散プレミックス（例えば、油相プレミックス）を形成すること、ならびに２種のプレミックスを合わせて、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相内のコロイド（分散相）を形成することを含む、ポリマーマトリックス中にシクロスポリンＡを含むコアを製造する方法を含む。次に、コロイドは、形作られた単位、例えば、ミニビーズに形成され得、シクロスポリンＡを含むコアを提供する。より具体的には、シクロスポリンＡおよびポリマーマトリックス（適切には、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス）を含むコアの製造は、
（ｉ）水溶性組成要素（例えば、本明細書において別の場所で記載される、ヒドロゲル形成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤）の水中の溶液を含む水相プレミックスを形成することと、
（ｉｉ）典型的には、分散液、好ましくは、液体中のシクロスポリンＡの溶液を含む分散相プレミックスを形成することであって、任意選択で液体は油（任意選択で他の分散相組成要素（例えば、本明細書において別の場所で記載される、界面活性剤、溶媒など）と一緒の）である、ことと、
（ｉｉｉ）水相プレミックス（ｉ）、および分散相プレミックス（ｉｉ）を混合して、コロイドを形成することと、
（ｉｖ）ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
（ｖ）ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固体化させ、またはゲル化もしくは固体化を可能にして水溶性ポリマーマトリックスを形成することと、
（ｖｉ）固体を乾燥させること
を含み得る。
いくつかの製造方法は、以下のステップ（Ａ）〜（Ｄ）を含み、あるいは、製造方法は、単一の、ステップ（Ａ）〜（Ｄ）の１つまたは任意の組合せを含んでもよい。
（Ａ）水相の例示的な調製
水相構成成分は、かき混ぜ、例えば、超音波処理または撹拌下で水、例えば、精製水に加えられる。温度は、例えば、６０〜７０℃、特に６５℃まで徐々に増大されて、固体の完全な溶出が達成される。水相構成成分は、ヒドロゲル形成性ポリマー、例えば、ゼラチンまたは寒天、任意選択で１種または複数の他の賦形剤、例えば、Ｄ−ソルビトール（可塑剤）、および界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）を含む。可能性のある水相構成成分は、本明細書において別の場所で記載される。
ゼラチンは、Ａタイプゼラチンであってもよい。いくつかのあまり好ましくない実施において、ゼラチンはタイプＢである。ゼラチンは、１２５〜３００、任意選択で２００〜３００、例えば、２５０〜３００、特に２７５のブルーム強度を有してもよい。水相の構成成分は、例えば、１時間〜１２時間の期間かき混ぜられて、水相（水性プレミックス）の調製が完了してもよい。
（Ｂ）分散相の例示的な調製
シクロスポリンＡは、かき混ぜながら、例えば、超音波処理または撹拌しながら、適切には、周囲温度において他の分散相構成成分（例えば、油、界面活性剤、および共溶媒）と混合されて、分散し、または好ましくは、シクロスポリンＡを溶解する。
（Ｃ）２つの相の例示的な混合
水相と分散相が混合される。２つの相は、所望の重量で混合されてもよく、例えば、水相に対する分散相の重量比は、１：１〜１：１０、例えば、１：４〜１：９、任意選択で約１：５または約１：７のような１：５〜１：８であってもよい。得られたコロイドは、６０〜７０℃の温度、特に６５℃の温度においてかき混ぜられ、例えば、超音波処理され、または撹拌されて、均一な分散液が達成され、次に、均一な分散液がミニビーズに形成される。特に、均一な分散液は、単一のノズル開口部を通って射出されて、冷却媒体に落ちる液滴が形成される。ノズルは、適切に振動されて、液滴形成が促進される。ノズルは、２〜２００Ｈｚ、任意選択で１５〜５０Ｈｚの頻度で振動されてもよい。あるいは、分散液（コロイド）は、振動することなくノズルから単純に射出されて、液滴を形成することができる。
冷却媒体は、例えば、空気または油であってもよく、油は、例えば、中鎖トリグリセリド、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１ ＯＮの場合、適切には生理的に許容可能である。冷却媒体は、しばしば１５℃未満、例えば、１０℃未満だが０℃より上の冷却温度にあってもよい。いくつかの実施形態において、冷却温度は８〜１０℃である。ノズルサイズ（直径）は、典型的には、０．５〜７．５ｍｍ、例えば、０．５〜５ｍｍ、任意選択で０．５〜４ｍｍである。いくつかの実施形態において、ノズル直径は、１〜５ｍｍ、例えば、２〜５ｍｍ、任意選択で３〜４ｍｍであり、特に、３．４ｍｍであり得る。
３．４ｍｍのノズルを通した流速は、５〜３５ｇ／分、任意選択で１０〜２０ｇ／分であり、異なるサイズのノズルのため、ノズル範囲に適切に調整され得る。
（Ｄ）ミニビーズの例示的な処理
冷却したミニビーズは回収され、例えば、それらは、１５〜６０分の滞留時間後、例えば、およそ３０分後に冷却油から回収されてもよい。冷却液体（例えば、油）から回収されたビーズは、遠心されて、過剰の冷却液体が除去され、次に乾燥されてもよい。適切には、乾燥は、室温、例えば、１５〜２５℃、任意選択で２０〜２５℃において実行される。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、６〜２４時間、例えば、約１２時間の期間行われ、ミニビーズの場合、室温において乾燥される。乾燥されたミニビーズは、適切には、水と少なくとも部分的に混和性の揮発性非水性液体で洗浄されてもよく、例えば、それらは、酢酸エチルで洗浄されてもよい。洗浄されたミニビーズは、室温、例えば、１５〜２５℃、任意選択で２０〜２５℃において乾燥されてもよい。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、６〜４８時間、例えば、約２４時間の期間行われてもよく、ミニビーズの場合、室温で乾燥される。乾燥は、任意の適切な手段により、例えば、適切には、真空下でドラム乾燥機を用いて、または単に温かい空気をミニビーズのバッチを通過させることにより、または温かい空気を伴った適切な機器、例えば、仮に流動床乾燥機においてミニビーズを流動させることにより、達成されてもよい。乾燥後、ミニビーズは、１〜１０ｍｍ、任意選択で２〜５ｍｍを通して、オーバーサイズのビーズが取り除かれ、次に０．５〜９ｍｍ、任意選択で１〜４ｍｍの孔サイズを有するふるいを通じて、サイズ未満のビーズが取り除かれる。
ふるい分け方法により拒否されるミニビーズをリサイクルすることが可能であることは認識され得る。
本発明のさらなる態様として、本明細書に記載される方法のいずれか（の特性を有すること）により得られ得る組成物が提供される。それ故に、本明細書に記載される方法を用いて、コアの水性連続マトリックス相を形成する適当な構成成分中のコアの分散相を形成する適当な構成成分を分散させることにより、本明細書において実施形態に記載される特定のコアのいずれかが提供され得ることは理解されるべきである。
先行する節は、例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中のシクロスポリンＡを含むコーティングされていないコアの形成を記載する。コアを適切にコーティングして、本発明による調節放出組成物が提供される。適切には、コアは、サブコートで第１のコーティングがされ、次に、調節放出コーティングでさらにコーティングされる。適切なサブコート、および調節放出コーティングは、本明細書に記載されるもののいずれかである。任意選択で、組成物は、本明細書に記載される任意選択の外側保護コーティングでさらにコーティングされる。コーティングは、周知の方法、例えば、以下で記載されるスプレーコーティングを用いて塗布され、所望のサブコートおよび調節放出コーティング重量増加が付与される。
２つの同心円開口部（中心および外側）と共に上で記載される方法（任意選択で振動しているノズルを通じたエマルジョンの射出）の１つに関して、外側の液体は、本明細書に記載されるコーティング（ミニビーズの外側）を形成してもよい。Ｆｒｅｕｎｄにより製造されたＳｐｈｒｅｘ機械（Ｆｒｅｕｎｄについて、米国特許第５，８８２，６８０号を参照）が好ましくは用いられる（この特許の全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。他の類似の射出装置または押し出し装置、例えば、本明細書において上で記載された射出装置もまた用いられてもよい。
Ｓｐｈｒｅｘ機械の使用は、非常に高い単分散性を達成する。例えば、典型的には１００ｇ中、ミニビーズのバッチ９７ｇは、直径１．４から２ｍｍの間、または１から２ｍｍの間であった。所望のサイズ範囲は、異なるサイズの粒子の拒絶／スクリーニングについて当該技術分野で公知の方法により達成され得る。例えば、バッチをまず例えば、２ｍｍのメッシュ、続いて１．４ｍｍのメッシュを通して通過させることにより、より大きな／小さなミニビーズを拒絶／スクリーニングすることが可能である。
ミニビーズをスプレーコーティングすることが所望される場合、１．４〜２ｍｍの直径範囲が良好なサイズである（より小さいなら、コーティング機械のスプレーは、ミニビーズを迂回し得、大き過ぎるなら、ミニビーズは、一貫したコーティングを達成するために必須である流動化が困難であり得る）。
コーティング方法
コーティング方法は、例えば、ポリマーコートの溶液（具体的に上で記載される）を組成物に塗布するコーティング機械の使用によるような、任意の適切な手段により実行され得る。コーティングのためのポリマーは、直接使用のための作製の準備が整った溶液で製造元により提供され、または製造元の指示に従い、使用前に調合され得る。
コーティングは、コーティングをコアに塗布するためのＷｕｒｓｔｅｒカラムのような流動床コーティングシステムを用いて適切に実行される。適当なコーティング機械は、当業者に公知であり、例えば、孔あきパン、または流動ベースのシステム（トップスプレー、ボトムスプレー、および放射状スプレーバリアントを含む）を含む。具体的な例は、ＧＬＡＴＴ、ベクター（例えば、ＣＦ ３６０ ＥＸ）、ＡＣＣＥＬＡＣＯＴＡ、Ｄｉｏｓｎａ、Ｏ'Ｈａｒａ、および／またはＨＩＣＯＡＴＥＲ処理機器を含む。述べられるべきは、「ボトムスプレー」配置で用いられるＭＦＬ／０１流動床塗布装置（Ｆｒｅｕｎｄ）である。
典型的なコーティング条件は次の通りである。
適切には、コーティングは、コーティングのポリマー（および他の構成成分）の溶液または分散液として塗布される。必要であれば、他の溶媒系が用いられてもよいが、一般的には、コーティングは分散の水溶液として塗布される。コーティング分散液を、流動床塗布装置においてスプレーとしてコアに塗布して、要求されるコーティング重量増加が付与される。一般的には、コーティング方法は、コアを３５〜４５℃、好ましくは、４０〜４２℃の温度で維持する温度において実行される。
コーティングを塗布した後、組成物は、例えば、４０〜４５℃で乾燥させることにより、乾燥されてもよい。
本発明は、本明細書に記載される得られた組成物の特性を有する製品、それが作製される方法を除き、組成物の特性により定義されるその特性に関して定義される製品をさらに提供する。
本明細書において述べられる通り、記載される方法を用いて、本明細書の種々の実施形態に記載される組成物のいずれかが提供され得る。例として、コアおよび調節放出コーティングを含む本発明の調節放出組成物が提供され、コアは、ゼラチン、シクロスポリンＡ、中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド、共溶媒、および界面活性剤を含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、コアは、コアの形成について上で記載されたステップ（ｉ）〜（ｖｉ）を含む方法により得られるコアの特性を有し、方法のステップ（ｉ）における水相プレミックスは、ゼラチンおよび界面活性剤（適切には、陰イオン性界面活性剤）を含み、方法のステップ（ｉｉ）における分散相プレミックスは、中鎖モノ−、ジ−、および／またはトリ−グリセリド、シクロスポリンＡ、界面活性剤（適切には、非イオン性界面活性剤）、および共溶媒（例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ）を含み、コアは、水溶性セルロースエーテル、またはセルロースエーテルの水溶性誘導体を含む第１のコーティング（サブコーティング）で、任意選択でコートされ、任意選択でサブコーティングされたコアは、調節放出コーティングでコーティングされ、第１のコーティング（サブコーティング）、および調節放出コーティングは、本明細書に記載されるもののいずれかである。
次の特性が、例えば、直前の節において適用可能である、本明細書に記載されるコアにおいて、次の特性
ゼラチンは、３００〜７００ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）は、２０〜２００ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）は、１５０〜２５０ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
非イオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンベースの界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸もしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマー、特にポリエトキシ化ヒマシ油、例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）は、８０〜２００ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
陰イオン性界面活性剤（例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質（特にＳＤＳ））は、１５〜５０ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
シクロスポリンＡは、６０〜１５０ｍｇ／ｇ、適切には、８０〜１００ｍｇ／ｇ、例えば、８１〜９８ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
全ての重量は、コーティング前のコアの乾燥重量に対する、
が存在してもよい。
好ましくは、コアは、第１のコーティング（サブコーティング）および第１のコーティングの外側のモジュレートされた放出コーティングでコーティングされ、第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテル、またはその水溶性誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前のコア重量に対して、（ｉ）１重量％〜２０重量％、（ｉｉ）８重量％〜１２重量％、例えば、約１０重量％、（ｉｉｉ）４重量％〜６重量％、例えば、約５重量％、重量％、または（ｉｖ）約６重量％〜約１０重量％、例えば、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約８．５重量％、約９重量％、もしくは約９．５重量％から選択される範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
好ましくは、任意の調節放出コーティングは、特に、直前の節の実施形態において、ｐＨ依存性調節放出コーティング、より特定には、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））を含む調節放出コーティング、なおより具体的には、エチルセルロースおよび水溶性多糖、例えば、ペクチン（例えば、本明細書に記載されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ペクチンコーティング）を含む調節放出コーティングであり、またはそれを含み、第２のコーティング（調節放出コーティング）は、第２のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、（ａ）５〜４０重量％、（ｂ）１０重量％〜１２重量％、例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％、（ｃ）１６重量％〜１８重量％、例えば、約１７重量％、または（ｄ）約８重量％〜約１２重量％、例えば、約８．５重量％、約９重量％、約９．５重量％、約１０重量％、約１０．５重量％、もしくは約１１重量％から選択される第２のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
塗布
本発明の調節放出組成物は、下部消化管、特に結腸中で高いレベルのシクロスポリンＡをもたらしながら、シクロスポリンＡへの低い全身性曝露をもたらす、薬物動態プロファイルとシクロスポリンＡ放出の固有の組合せをもたらす。このような組成物は、活性な形態のシクロスポリンＡを、例えば、溶液として放出し、下部消化管の局所組織でのシクロスポリンＡの増強された吸収をもたらす。組成物がミニビーズの形態で用いられる場合、ミニビーズは、経口投与後にＧＩ管の大きなセクションに沿って好都合に分散され、それ故に、例えば、結腸の大きなセクションへのシクロスポリンのより一様な曝露をもたらすと予測される。
したがって、本発明による調節放出組成物は、ＧＩＴの状態の局所的処置または防止において有用であると予測される。特に本発明の組成物は、下部消化管に影響する炎症状態、特に結腸に影響する状態の防止または処置において有用であり得る。
本発明の組成物は、経口投与される。要求される用量は、処置される具体的な状態および状態のステージに依存して変動する。一般的には、組成物は、０．１〜１００ｍｇのシクロスポリンＡの用量、例えば、１〜５００ｍｇの用量、または特にシクロスポリンＡ ２５〜２５０ｍｇの用量、例えば、３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、もしくは１５０ｍｇの用量をもたらすように投与される。組成物は、単回１日用量として適切に投与される。任意選択で、組成物は、１日に２回、例えば、１日当たり２回、３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇで投与され得る。
本発明の１つの態様において、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、重症筋無力症、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢、および／または疼痛症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、化学療法関連腸炎、放射線関連腸炎、短腸疾患または慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎または肉芽腫性大腸炎のような炎症性障害、骨髄移植後の拒絶反応の防止、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症，または肛門周囲瘻を含めた肛門周囲クローン病の処置または予防で使用するための、本明細書に記載されるシクロスポリンＡを含む調節放出組成物が提供される。
本発明の１つの態様において、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、回腸嚢炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、または腺癌の処置または予防で使用するための本発明の調節放出組成物が提供される。
１つの実施形態において、本発明の調節放出組成物は、炎症性腸疾患の処置での使用のためである。炎症性腸疾患の主な形態は、クローン病および潰瘍性大腸炎である。したがって、本発明の組成物は、クローン病および／または潰瘍性大腸炎の処置での使用のためである。
本発明の調節放出組成物は、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢、および／または疼痛症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患または慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、肉芽腫性大腸炎、線維症のような炎症性障害、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、ＨＩＶ予防および処置（例えば、ＨＩＶ腸疾患）または胃腸の腸疾患の処置または防止での使用のためであってもよい。
クローン病は、結腸を含む全体のＧＩ管に影響し得る。しかしながら、潰瘍性大腸炎は、結腸および直腸のみに影響する状態である。したがって、本発明による調節放出組成物によりもたらされる特定の薬物動態およびシクロスポリンＡ放出プロファイルは、潰瘍性大腸炎のような結腸に影響する広範囲の炎症性胃腸疾患の処置または防止での使用に有益であると予想される。
本発明の組成物は、結腸においてシクロスポリンＡを主に放出する。しかしながら、薬物はまた、ＧＩ管でより高く放出され、したがって、組成物はまた、下部消化管の他の部分に影響する状態、例えば、クローン病、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢、および／または疼痛症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、セリアック病、線維症のような炎症性障害、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、ＨＩＶ予防および処置（例えば、ＨＩＶ腸疾患）、または腸疾患の処置または防止での使用のためであり得る。
胃腸の移植片対宿主疾患（ＧＩ−ＧＶＨＤ）は、生命を脅かす状態であり、骨髄移植および幹細胞移植の失敗の最も一般的な原因の１つである。ＧＩ−ＧＶＨＤを有する患者において、それは、患者の身体、最も頻繁には、腸、肝臓、および皮膚を攻撃し始めるドナー細胞である。軽度から中程度のＧＩ ＧＶＨＤを有する患者は、食欲不振、吐き気、嘔吐、および下痢の症状を典型的には発症する。無処置のままなら、ＧＩ ＧＶＨＤは、ＧＩ管の裏層での潰瘍まで進行し、その最も重篤な形態では、致命的であり得る。したがって、１つの実施形態において、調節放出組成物は、胃腸の移植片対宿主疾患（ＧＩ−ＧＶＨＤ）の処置または予防で使用するためである。
さらなる実施形態において、セリアック病の処置または予防で使用するための本発明の調節放出組成物が提供される。
さらなる実施形態において、潰瘍性大腸炎の処置または予防で使用するための本発明の調節放出組成物が提供される。
組成物も提供され、本発明の調節放出組成物は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、もしくは血管性認知症）、または潰瘍性大腸炎、クローン病、およびＧｖＨＤを含むが、これらに限定されない、小児科疾患の処置で使用するためである。
実施例１：ミニビーズ調節放出組成物の調製
製剤Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、および比較製剤を、以下に記載される方法を用いて調製した。
コア製造
継ぎ目のないミニビーズの形態のコアを、以下の通りＳｐｈｒｅｘを用いて調製した。
一定の撹拌下でドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびＤ−ソルビトールを精製水と混合することにより、水相を調製した。次に、この溶液にゼラチンを加え、穏やかな加熱を約６０〜７０℃まで適用して、ゼラチンの完全な溶融を達成した。
室温で撹拌しながら、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬ、およびＭｉｇｌｙｏｌ ８１０を一緒に混合して、溶液を形成させることにより、油相を調製した。シクロスポリンＡを加え、透明溶液を得るまで混合した。約１：７の比で、油相を加熱した水相と混合した。得られた混合物を６０〜７０℃で撹拌して、均一性を達成した。
次に、得られた混合物を、直径３ｍｍを有する単一のノズル出口を有する、振動しているノズルを通して（温度制御管を介して）送った。継ぎ目のないミニビーズを形成した。中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０）冷却油を温度１０℃で一定に流す冷却チャンバーに、振動しているノズルを通して、溶液を流した。
ミニビーズを冷却油から取り除き、遠心機に入れて、過剰な油を取り除いた。遠心分離後、設定された冷蔵庫温度１０℃およびより高い温度２０℃、ならびに乾燥ドラム回転速度１５ＲＰＭを有するＦｒｅｕｎｄドラム乾燥機で、乾燥を開始した。ビーズが乾燥ドラムで自由に回転していることを観察した場合、乾燥しているとみなした。
ミニビーズを酢酸エチルで洗浄し、次に、上で設定した同一条件下でさらに２４時間乾燥させた。次に、乾燥したミニビーズをふるいにかけて、オーバーサイズおよびアンダーサイズのビーズを取り除いて、ミニビーズコア直径１ｍｍ〜２ｍｍをもたらした。
サブコーティング
ミニビーズコアを流動床塗布装置（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｃｏｌｕｍｎ）に装填し、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ２０Ａ２８３８０ Ｅｘ． Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）でコーティングした。コーティング中、入り口空気温度および入り口空気容積のような流動床方法パラメーターを調整することにより、コアを４０℃から４２℃の間の温度で維持した。要求するサブコート重量増加（５または１０％）に到達するまで、コーティングを続けた。得られたサブコーティングされたミニビーズを、塗布装置で、４０℃で５分間乾燥させた。
オーバーコーティング（調節放出コーティング）
ステンレス鋼容器中で、ペクチンを精製水に加え、混合して、溶液を得た。オーバーコートのため要求されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）中のペクチン濃度をもたらすための混合を維持しながら、容器にＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）をゆっくり加えた。次に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ペクチンオーバーコートの所望される重量増加に到達するまで、得られたコーティング懸濁液をサブコーティングしたミニビーズの表面に塗布した。次に、オーバーコーティングしたミニビーズを、塗布装置で４０〜４５℃で１時間乾燥させた。
実施例２ ヒト薬物動態研究
研究目的
目的１：絶食状態下で単回用量７５ｍｇとして投与した、比較製剤（高速放出カプセル剤；試験１）、製剤Ｉ（中速放出カプセル剤；試験２）、および製剤ＩＩ（低速放出カプセル剤；試験３）の投与後のシクロスポリン−Ａの吸収の速度および程度をＮｅｏｒａｌ（商標）即時放出カプセル剤（参考）の投与後のシクロスポリン−Ａの吸収の速度および程度と比較すること。
目的２：絶食状態下で単回用量７５ｍｇとして投与した、比較製剤（高速放出カプセル剤；試験１）、製剤Ｉ（中速放出カプセル剤；試験２）、製剤ＩＩ（低速放出カプセル剤；試験３）の投与後の糞便に排泄される未変化のシクロスポリン−Ａの量対Ｎｅｏｒａｌの投与後の糞便に排泄される未変化のシクロスポリン−Ａの量を評価すること。
研究設計
絶食状態下で行った、単一施設、無作為、単回用量、非盲検、４周期、４連続交差比較ＢＡ研究。それぞれの周期で、薬物投与の少なくとも１０時間前から投薬のおよそ２８時間後まで、医療施設に対象を閉じ込めた（しかし、２日目の朝に排便した場合、対象は医療施設を出ることができた）。７日の排泄周期により、処置フェーズを区別した。
対象
登録および無作為：１８（１２人の女性および６人の男性）、同意取り下げ：０
取り下げ：１（取り下げた）、全４周期を完了：１６
安全性集団：１８
薬物動態（ＰＫ）集団：１８
組入れのための診断および主な基準
対象は、健常、成人、年齢１８歳以上、ボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）１８．５超および３０．０ｋｇ／ｍ２未満でなければならかった。全対象は、プロトコールに記載した組入れおよび除外基準を順守していなければならず、病歴および薬歴、人口統計上のデータ（性別、年齢、人種、民族性を含む）、身体測定値（体重［ｋｇ］、身長［ｃｍ］、およびＢＭＩ［ｋｇ／ｍ２］）、バイタルサイン測定値（血圧、脈拍数、呼吸数、および口腔体温）、１２誘導心電図、身体検査、精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）皮膚試験、尿薬物スクリーニング、尿妊娠試験（女性対象）、ならびに臨床検査（血液学、生化学、尿分析、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎Ｃ抗体、および肝炎Ｂ表面抗原）に基づき、この研究における登録に適格と判断した。
処置
表１に要約する組成物を用いて、対象を処置した。
処置の持続
それぞれの研究周期で、３×２５ｍｇのカプセル剤としてのシクロスポリン−Ａの単回経口用量を投与した。７日の排泄周期により、処置フェーズを区別した。
試料採取ポイント
血液試料収集
処置ＡおよびＤについて、それぞれの周期で、薬物投与前、ならびに投薬の０．３３３、０．６６７、１．００、１．２５、１．５０、１．７５、２．００、２．５０、３．００、４．００、６．００、８．００、１２．０、１６．０、および２４．０時間後に血液試料を収集した。
処置ＢおよびＣについて、それぞれの周期で、薬物投与前、ならびに投薬の１．００、１．５０、２．００、２．５０、３．００、４．００、５．００、６．００、８．００、１０．０、１２．０、１４．０、１６．０、２０．０、および２４．０時間後に血液試料を収集した。
糞便試料
−１日目に医療施設に到着した際、対象に排便を勧め（この試料を収集し、１アリコートをブランクマトリックスとして収集した）、投薬後１２〜２８時間の自身の糞便を収集することを要請した。
薬物動態結果および統計的分析
分析したデータセット
投薬した１８人の対象のうち、全てが少なくとも１周期を完了した。研究プロトコールに従い、少なくとも１周期を完了した全対象由来のデータ、およびＰＫプロファイルを十分に特徴付けることができるデータを、ＰＫおよび統計的分析（Ｎ＝１８）のため用いた。少なくとも２周期を完了した対象のみを分散（ＡＮＯＶＡ）の分析（Ｎ＝１８）に含めたことに注意されたい。
人口統計学的特性および他のベースライン特性
ＰＫ分析に含めた対象の記述統計量を表２、３および４で提示する。
統計的方法および分析
投薬についての実際の時計時間、およびそれぞれの収集時間について実際の時計時間を、電子データ捕捉を用いて記録した。全ての試料採取時間について、実際の試料採取時間を、投薬の実際の時計時間と試料収集時間の間の差として計算し、最も近い分に四捨五入した。それ故、スケジュールされた試料採取時間と実際の試料採取時間の間の差が３０秒未満であれば、それを許容可能とみなした。差がこの時間制限を越えた場合、時間ずれがないとみなされる常にゼロ（０．０００）として報告した投薬前の試料を除き、実際の試料採取時間（小数点第３位で四捨五入）を用いて、薬物動態パラメーターを計算した。スケジュールされた試料採取時間を、報告の薬物動態の段落の濃度表およびグラフにて提示する。
Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（商標）Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ Ｓｅｒｖｅｒ（商標）（ＰＫＳ）バージョン４．０．２、およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）５．３を用いて、薬物動態分析および統計的分析を行った。これらのソフトウエアは、現在の通常の推奨に従い、薬物動態パラメーターの非コンパートメント分析および統計的分析（ＳＡＳバージョン９．２）を行う。
それぞれの試料採取時間および処置のシクロスポリンの全血濃度について、ならびにそれぞれの領域の糞便（最初、中程、終わり）および処置のシクロスポリンの糞便濃度について、観測値数（Ｎ）、平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ（％））、範囲（最小および最大）、中央値、および幾何平均を計算した。これらの記述統計量を、ＡＵＣｏ−ｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）、ＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）、残差範囲（％）、Ｔｍａｘ（ｈｒ）、Ｔ１／２ ｅｌ（ｈｒ）、Ｋｅｌ（１／ｈｒ）、Ｋｅｌ Ｌｏｗｅｒ（ｈｒ）、およびＫｅｌ ｕｐｐｅｒ（ｈｒ）についても提示した。これらの薬物動態パラメーターの計算を以下に説明する。
最大観察濃度および観察ピーク濃度の時間
Ｃｍａｘ、最大観察濃度、およびＴｍａｘ、そのピーク濃度に到達する時間を、それぞれの対象およびそれぞれの処置について決定した。
半減期および排出速度定数
排出速度定数（Ｋｅｌ）を計算するために、全血濃度値（ｙ）対時間（ｘ）の自然対数（Ｌｎ）について回帰分析を行った。対数線形消去フェーズが開始する時間点（Ｋｅｌ Ｌｏｗｅｒ）と定量化の限界を越えた最終濃度が生じた時間（Ｋｅｌ Ｕｐｐｅｒ）の間で、計算を行った。Ｋｅｌを（−１）を掛けた傾き、および見かけの半減期（Ｔ１／２ ｅｌ）を（ｌｎ ２）／Ｋｅｌとみなした。
Ｋｅｌ ＬｏｗｅｒおよびＫｅｌ Ｕｐｐｅｒ
Ｋｅｌ Ｌｏｗｅｒ、直線形Ｋｅｌ計算が開始する時間点、およびＫｅｌ Ｕｐｐｅｒ、Ｋｅｌを見積もるために用いた最終の定量化可能な濃度の試料採取時間を、それぞれの対象およびそれぞれの処置について科学者が決定した。可能性があればいつでも、終末の消去フェーズ中、少なくとも４人の非ゼロ観測値を用いて、Ｋｅｌを計算した。４人未満の観測値が利用可能であれば、最小３つの観測値を用いた。定数（Ｋｅｌ）を測定することができなければ（例えば、終末の消去フェーズで３人の非ゼロ濃度より少ない）、または幾人かの対象について直線形消去フェーズの回帰由来の決定係数（ｒ２値）が６４％（または０．６４）未満であれば（または絶対値８０％もしくは０．８０より高いもしくは低いｒ値）、次に、その個々の薬物動態プロファイルのため、消去に関連するパラメーターを計算しなかった。その対象由来の他のパラメーターは妥当であり、それ故、報告した。
濃度時間曲線下面積
線形台形規則を用いて、ＡＵＣ０−ｔを計算した。
ＡＵＣ０−ｉｎｆを以下の通り計算した。
（式中、Ｃｔ＝その処置に適した最終非ゼロ濃度、ＡＵＣ０−ｔ＝その処置について時間ゼロから最終非ゼロ濃度の時間までのＡＵＣ、およびＫｅｌ＝排出速度定数）
残差範囲（％）を、（１−（ＡＵＣ０−ｔ／ＡＵＣ０−ｉｎｆ））×１００として計算し、これを用いて、推定される曲線下面積の百分率を計算した。
統計的分析
シクロスポリン−Ａについて、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘのｌｎ変換データで分散分析を行った。Ｔ１／２ ｅｌおよびＫｅｌの未変換データでＡＮＯＶＡも行った。全てのＡＮＯＶＡを、ＳＡＳ（Ｗｉｎｄｏｗｓ用バージョン９．２）Ｇｅｎｅｒａｌ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌｓ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（ＧＬＭ）を用いて行った。モデルは、配列、配列内対象、周期、および処置を因子として含んでいた。配列効果内の対象を誤差項として用いて、配列効果を試験した。処置および周期効果を、残差平均２乗誤差に対して試験した。２乗の全合計（タイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を報告した。タイプＩＩＩ２乗の合計から、確率（ｐ）値をもたらした。処置間のＴｍａｘを比較するため、非パラメトリックな検定（フリードマンの符号順位検定）を行った。全ての分析について、「Ｆ」と関連する確率が０．０５未満なら、効果を統計的に有意であるとみなした。処置間の差が統計的に有意であった場合、ダンカンの多重比較検定を用いて、どの処置が有意差であったかを決定した。ｌｎ変換ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘデータの対比較に基づき、式「ｅ（χ−γ）×１００」に従い計算した最小２乗平均の比（処置Ａ／Ｄ、Ｂ／Ｄ、Ｃ／Ｄ、Ａ／Ｂ、Ａ／Ｃ、およびＢ／Ｃ）、ならびにｌｎ変換ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘについて９０％幾何的確信間隔を決定した。最後に、対象間および対象内ＣＶも決定した。
薬物動態の分析および統計的論点
ＡＮＯＶＡにおける因子の調整
上で記載した通り、ＡＮＯＶＡモデルは、配列、配列内対象、周期、および処置を因子として含んでいた。これらの因子は、薬物動態パラメーターに対する作用を有すると仮定されるバリエーションの供給源として、選ばれる。
薬物動態分析
この研究のための薬物動態パラメーターは、シクロスポリン−ＡについてのＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、残差範囲、Ｔｍａｘ、Ｋｅｌ、およびＴ１／２ ｅｌであった。
それぞれの処置（処置Ａ、Ｂ、およびＤについてＮ＝１７、および処置ＣについてＮ＝１８）について、シクロスポリン−Ａの平均濃度時間プロファイルを、図１に線形スケールおよび対数スケールの両方で示す。
両方の検定および参考製剤についての平均プロファイルを、時間点毎に計算した平均全血濃度レベルに基づき、プロットした。Ｃｍａｘおよび最大濃度の時間（Ｔｍａｘ）は個体間で変動するので、それ故、平均データ図において観察される最大濃度は、平均Ｃｍａｘを反映し得ない。平均薬物動態値を表５に要約する。
ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘについてのｌｎ変換データで行ったＡＮＯＶＡは、これらのパラメーターについて、処置間で統計的有意（ｐ−値＜０．０５）差を検出した。これらのパラメーターで、ダンカンの多重比較検定も行った。処置、周期、および配列効果についてのｐ−値、ならびにダンカン検定による処置間の差を、処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤについてのこれらのパラメーターについて表６に要約する。
ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘそれぞれについて、最小２乗平均比（Ａ／Ｂ）、９０％幾何的確信間隔、対象内および対象間ＣＶも決定した。これらの結果を表７に要約する。
全ての処置について、平均残差範囲は２０％未満であった。しかしながら、１８人のうち３人の対象（１６．７％）は、試験２および試験３生成物について、２０％より上の残差範囲を有した（処置Ｂについて、７番＝３６．５７％、１８番＝２５．３４％、および処置Ｃについて、８番＝３８．４９％、１８番＝５７．８２％）。
Ｔｍａｘデータで行ったフリードマン検定は、このパラメーターについて処置間で統計的有意差（ｐ−値＜０．０５）を検出した。無変換のＴ１／２ ｅｌおよびＫｅｌデータで行ったＡＮＯＶＡは、これらのパラメーターについて処置間で統計的有意差（ｐ−値＜０．０５）を検出した。
薬物動態および統計的結論
ｌｎ変換ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘ、ならびに無変換のＴ１／２ ｅｌおよびＫｅｌについて、ＡＮＯＶＡを用いて処置間の統計的有意差を検出した。ダンカンの多重比較検定により、製剤間のＰＫパラメーターの差は以下の通りであった。ＡＵＣ０−ｔについて（Ａ＝Ｄ）＞Ｂ＞Ｃ、ならびにＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘについてＤ＞Ａ＞Ｂ＞Ｃ。フリードマン検定を用いて、Ｔｍａｘについて処置間の統計的有意差を検出した。
全ての処置について、平均残差範囲は２０％未満であった。生物学的同等性の調査のＥＭＡガイドライン（Ｌｏｎｄｏｎ、２０１０年１月２０日、Ｄｏｃ． Ｒｅｆ．：ＣＰＭＰ／ＱＷＰ／ＥＷＰ／１４０１／９８ Ｒｅｖ．１）に従い、残差範囲が観測値の２０％より多くで２０％より広ければ、次に、研究の妥当性を考察する必要があり得る。現在の研究において、１８人のうち３人の対象（１６．７％）が、試験２および試験３生成物について、２０％より上の残差範囲を有した（処置Ｂについて、７番＝３６．５７％、１８番＝２５．３４％、および処置Ｃについて、８番＝３８．４９％、１８番＝５７．８２％）。それ故、試料採取の持続が、シクロスポリン−Ａについて十分であったと結論付けることができる。シクロスポリン−Ａについて、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘについての対象内ＣＶは、それぞれ、４４．０６％、３７．１８％、および６５．２９％であった。
この研究の結果は、Ｎｅｏｒａｌ（商標）参考製品ＰＫプロファイルに最も近い試験−１（比較製剤）が、ＡＵＣについて比７７％未満、およびＣｍａｘについて比５４％未満で示される通り、Ｎｅｏｒａｌ（商標）参考と比較した場合、吸収のより遅い速度および低い程度を有することを示唆する。製剤Ｉ（試験−２、中程度のコーティング）、および製剤ＩＩ（試験−３、高程度のコーティング）は、ＡＵＣについて比３７％未満、およびＣｍａｘについて比２０％未満で示される通り、Ｎｅｏｒａｌ（商標）参考と比較した場合、吸収のずっと遅い速度および低い程度を有する。
糞便試料でのシクロスポリン−Ａ、ならびにその代謝産物、ＡＭ９およびＡＭ４Ｎの決定
方法
既に記載（Ｆａｎｇら、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ Ａ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔ ｕｒｉｎｅ ａｎｄ ｆａｅｃｅｓ ｂｙ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ．８７８（１５〜１６）、１１５３〜１１６２ページ、およびＢｉｎｋｈａｔｈｌａｎら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＬＣ／ＭＳ）ａｓｓａｙ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＳＣ ８３３（Ｖａｌｓｐｏｄａｒ）ｉｎ ｒａｔ ｐｌａｓｍａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ、２００８年、８６９（１〜２）、３１〜３７ページ）された通り、浄化したＬＬＥ試料を用いてＲＰ−ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、ＰＫトライアル中に収集した糞便試料を分析した。
シクロスポリンＡ（ＣｙｃＡ）、ならびにその代謝産物ＡＭ９およびＡＭ４Ｎの存在について、試料を分析した。
液体−液体抽出方法
試料抽出
抽出管に、糞便試料１００μＬ、Ｃｙｃ Ｃ５０μＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、（ＩＳＴＤ）、ＡＣＮ／水（７０／３０、ｖ／ｖ）１５０μＬ、水５００μＬ、およびｔ−ＢＭＥ２ｍＬを加えた。試料をボルテックスし、血液チューブ混合機で５分間混合し、３２００ｇで５分間遠心分離した。有機層をガラスパスツールピペットで取り除き、溶媒１．１ｍＬを円錐状底ガラスＬＣオートサンプラーバイアル（Ｃｈｒｏｍａｃｏｌ）に移した。Ｇｅｎｅｖａｃ ＥＺ−２蒸発装置を周囲温度で光なしで用いて、バイアルを蒸発させて乾燥させた。試料をＡＣＮ／水、７０／３０、ｖ／ｖ１００□Ｌに再構成させ、オートサンプラーにより２０□Ｌを二重で注入した。
標準曲線抽出
最高濃度２μｇ／ｍＬを有する、ＡＣＮ／水（７０／３０、ｖ／ｖ）中のそれぞれの分析物の連続希釈（５に１）により、標準曲線を調製した。それぞれの分析物希釈液のうち、５０μＬをブランク糞便試料（それぞれの濃度についてｎ＝３）に、５００ｎｇ／ｍＬ ＣｙｃＣ ５０μＬ、水５００μＬ、およびｔ−ＢＭＥ ２ｍＬと共に加えた。上で記載した通り、試料を抽出した。
ＬＣ−ＭＳ
ＭＲＭ、クロマトグラフィー、およびＥＳＩ条件
前駆イオン、生成イオン、最適なフラグメンター電圧、および最適な衝突エネルギーに関して、それぞれの分析物、ＣｙｃＡ、ＡＭ４Ｎ、ＡＭ９、およびＣｙｃＣ（内部標準）の転移をモニタリングする複数の反応を決定した。共にＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＵＫからの、ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ Ｃ１８ガードカラム（内径４ｍｍ×３．０ｍｍ）を有するＰｒｏｄｉｇｙ Ｃ１８カラム（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒子サイズ５μｍ）で、３種の分析物とＩＳＴＤの分離を達成した。移動層ＡＣＮ／２０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ５（８３／１７、ｖ／ｖ）を、０．８ｍＬ／分の流速で均一濃度溶出液を用いて実行した。カラム温度を６０℃に維持し、オートサンプラーを４℃に維持した。それぞれの試料の完了したクロマトグラフィー実行時間は１０分であり、最初の２．７分を廃棄した。保持時間は、ＡＭ９ ３．４分、ＡＭ４Ｎ ４．２分、ＣｙｃＣ ４．９分、およびＣｙｃＡ ６．２分であった。
ポジティブモードで操作したＥＳＩ源で、イオン化を達成した。イオン化温度は３５０℃であり、ガス流速は１１Ｌ／分であり、噴霧器圧は３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）であった。窒素をイオン化源ガスとして、超高純度窒素を衝突セルガスとして用いた。
データ分析
Ｍａｓｓｈｕｎｔｅｒ定量化ソフトウエアを用いて、全データを分析し、Ｅｘｃｅｌにエクスポートした。
質量とピーク範囲比（ＰＡＲ）の対数と対数プロットを用いて、標準曲線をプロットした。ＰＡＲを、内部標準のピーク範囲で割った分析物の統合したピーク範囲から計算した。対数と対数プロットは、回帰線のバイアスに対抗し、より低い薬物濃度値の決定をより正確にする傾向があるので、それを選択した。標準曲線は、用いた範囲にわたり線形であった。試料中の予測レベルが未知であったので、それぞれの分析物について、線形は３．２ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
Ｍａｓｓｈｕｎｔｅｒ定量化ソフトウエアにより計算される、ピークのノイズ比に対するシグナルを調べることにより、検出限界（ＬＯＤ）および定量化限界（ＬＯＱ）を決定した。３のＳ／ＮはＬＯＤに適合し、５のＳ／ＮはＬＯＱに適合する。
結果
定量化
ピーク範囲比（分析物／ＩＳＴＤ）に基づき、シクロスポリンＡおよびその代謝産物のレベルを定量した。チューブ中の質量対ピーク範囲比の対数−対数プロットをプロットし、得られた方程式を用いて、候補試料のチューブ中の質量を計算した。定量化した質量を含めて、定量化を試料のｎｇ／ｍＬとして付与した。
シクロスポリンＡおよび代謝産物ＡＭ４Ｎ、ＡＭ９の濃度を、表８に示し、図２に説明する。
糞便分析は、本発明による製剤ＩおよびＩＩでの処置が、より低い濃度のシクロスポリン代謝産物をもたらしたことを示す。本発明の製剤ＩＩおよびＩＩを用いた処置由来の糞便試料中のシクロスポリンＡの濃度は、Ｎｅｏｒａｌ（商標）での処理より有意に高く、これは、本発明による組成物が、下部消化管での高いレベルのシクロスポリンＡをもたらすことを示す。
実施例３ ブタモデルでの薬物動態研究
実施例１に記載した製剤ＩＩＩの薬物動態特質を、経口投与したＮｅｏｒａｌ（商標）および静脈内投与したＳａｎｄｉｍｍｕｎと比較した。全用量を、２ｍｇ／ｋｇシクロスポリンＡをもたらすよう投与した。
方法
ブタカニューレ挿入および外科手術
体重１８±２ｋｇのオスのブタ（Ｌａｎｄｒａｃｅ）を、筋肉内（ｉ．ｍ．）注射により投与したケタミン（２６．４ｍｇ／ｋｇ）およびアザペロン（３．２ｍｇ／ｋｇ）で予め薬で治療した。ケタミンとミダゾラムの混合物（３．３：０．２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を用いた一般的な麻酔の導入のため、鎮静剤の使用後に、耳静脈に静脈内（ｉ．ｖ．）カニューレを挿入した。無菌カテーテル（１．２×２．０ｍｍ、Ｖｙｇｏｎ）を頸静脈に外科的に挿入し、一方、カテーテルの近位端を首の後ろまで皮下でトンネル状につなげ、外科用の糸（Ｓｏｆｓｉｌｋ（商標）、Ｃｏｖｉｄｉｅｎ）でしっかり締めた。カテーテルにヘパリン添加食塩水で流し、首を、無菌ポリプロピレン縫合糸（Ｓｕｒｇｉｐｒｏ（商標）、Ｃｏｖｉｄｉｅｎ）で結んだ。カプロフェン ２５ｍｇを、抗炎症性鎮痛剤として、近くで操作可能に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。ブタを回復小屋に２４時間戻し、ここで、経口ＣｓＡ投与前に、食餌および水にアクセスした。
経口投薬したシクロスポリンＡ（製剤ＩＩＩおよびＮｅｏｒａｌ）の手法
ブタを一晩絶食させ、Ｎｅｏｒａｌ（商標）および製剤ＩＩＩミニビーズの経口投与前に、独立して投薬した。動物を、ケタミン（５．３ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１ｍｇ／ｋｇ）で穏やかに鎮静させ、体重測定した。軟ゼラチンカプセルを、プレマイクロエマルジョン（ｐｒｅＭＥ）製剤、すなわち、（Ｎｅｏｒａｌ（商標））のために用い、硬ゼラチンカプセルを、製剤ＩＩＩミニビーズのために用いた。次に、動物に、経口用量（２ｍｇ／ｋｇ、シクロスポリンＡ）の製剤ＩＩＩまたはＮｅｏｒａｌを付与した。投薬直後、水５０ｍｌを、シリンジを介して経口的に供給した。シクロスポリン投与前、ならびに投与の０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、および２４時間後に、全血試料（４ｍｌ）を収集し、分析まで、ＥＤＴＡチューブ（ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標））中−２０℃で凍結した。
静脈内シクロスポリンＡ投薬（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ）の手法
次の手法を用いて、耳カニューレを介して静脈内に直接、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）（５０ｍｇ／ｍｌ濃縮物、Ｎｏｖａｒｔｉｓから）を付与した。カニューレ挿入前に、ケタミン（２６．４ｍｇ／ｋｇ）およびアザペロン（３．２ｍｇ／ｋｇ）でブタを予め薬で治療した。投与前に、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）濃縮物を０．９％ｗ／ｖ食塩水で１：２０希釈し、用量２ｍｇ／ｋｇをもたらすように５分かけてゆっくりとしたｉｖ注入を介して付与した。Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）投与前、ならびに投与の０．０５、０．１５、０．３０、０．４５、１、１．５、２、３、４、５、８、１０、１２、および２４時間後に、全血試料（４ｍｌ）を採取し、分析まで、ＥＤＴＡチューブ（ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標））中−２０℃で凍結した。
管腔および組織シクロスポリン収集
薬物動態研究の終わりに、ペントバルビタールナトリウム（２００ｍｇ／ｍｌ）２ｍｌ、続いて塩化カリウム（ＫＣＬ）１０ｍｌの静脈注射により、ブタを殺傷した。動物の内蔵を抜き、胃腸管（ＧＩＴ）を取り出し、滅菌した外科用テーブルに置いた。上部小腸（ＳＩＵ）、下部小腸（ＳＩＬ）、盲腸ＣＡＣ）、上行結腸（ＡＣ）、横行結腸（ＴＣ）、下行結腸（ＤＣ）、および直腸（ＲＴ）の遠位端および近位端で閉塞結紮を適用した。
それぞれのセクションの管腔内容物を取り出し、５０ｍｌの滅菌した収集チューブに置いた。
それぞれのセクションの組織およそ１５ｃｍを切除し、滅菌した収集チューブに置いた。分析まで、全試料を−２０℃で凍結した。
血液および管腔内容物試料調製
全血液試料１ｍｌを、１Ｍ 水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）２００μｌ、および脱イオン水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１．７０ｍｌに加え、約１分間ボルテックスした。溶液を、ジエチルエーテル：メタノール混合物（９５：５）２×４ｍｌに抽出し、ＩＫＡ Ｖｉｂｒａｘ（商標）シェーカー（ＶＷＲ）を用いて１０分間混合し、続いて、４，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離した。有機層を取り出し、窒素流下、４０℃で蒸発させた。残った残渣を、アセトニトリル：水（５０：５０）２５０μｌ中で再構成させた。溶液を、ヘキサン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１ｍｌで洗浄し、５分間混合し、１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。分析のため、注射溶液１００μｌをＨＰＬＣに注入した。血液試料についてのものと同一の抽出およびヘキサン洗浄手法を、胃腸の管腔試料について繰り返した。
組織試料調製
胃腸組織試料（約１ｇ）を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ）１００ｍｌ中できれいにした。液体窒素を用いて、試料を瞬時凍結し、内筒および乳鉢を用いて微粉砕して、微細組織試料を形成させた。ポリトロンＰＴ １６００Ｅホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ）を用いて、３０，０００ｒｐｍでさらに２分間、微細組織試料をホモジナイズした。１Ｍ ＮａＯＨ２００μｌおよび脱イオン水１．７ｍｌを試料に加えた。血液試料および管腔試料について記載したものと同一の抽出およびヘキサン洗浄手法を、続いて行った。
横行結腸組織サブセクションの単離
横行結腸の試料を取り出し、リン酸緩衝食塩水１００ｍｌ中できれいにした。ガラススライドを用いて、粘膜および粘膜下層（〜０．５ｇ）を掻爬し、１Ｍ ＮａＯＨ ２００μｌおよび脱イオン水１．７ｍｌを含有する滅菌した収集チューブに移した。輪状筋および縦走筋（外筋層）から構成される、残りの組織およそ０．５ｇを切除し、液体窒素中で瞬時凍結し、内筒および乳鉢を用いて微粉砕して、微細組織試料を形成させた。これを、１Ｍ ＮａＯＨ ２００μｌおよび脱イオン水１．７ｍｌに続いて加え、ポリトロンＰＴ １６００Ｅホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ）を用いて、３０，０００ｒｐｍで２分間ホモジナイズした。全組織試料について記載したものと同一の抽出およびヘキサン洗浄手法を、続いて行った。
シクロスポリンＡ分析
ＨＰＬＣ分析のためのプロトコール
既に記載（Ｈｅｒｍａｎｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、３０（２００２）、１２６３〜１２７６）されたＵＶ−ＨＰＬＣ法を用いて、血液、組織、および管腔ＣｓＡを分析した。４−ｍｍ×３−ｍｍガードカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＵＫ）が先行する、Ｚｏｒｂａｘ（商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を備えたアセトニトリル／水（５０：５０ｖ／ｖ）移動層を用いて、ＨＰＬＣを行った。分析カラムおよびガードカラムの温度を、カラムヒーター（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において８０℃で維持した。勾配法を用いて、２ｍｌ／分の流速で移動層をくみ出した。それぞれの試料の注入容量は、１００μｌであり、次の試料を注入する前１分間の平衡化遅延を伴った。２１４ｎｍにおいて、ＵＶ検出を行った。定量化限界（ＬＯＱ）は４０ｎｇ／ｍｌであった。
データ分析
データを、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝３）として表す。繰り返し測定、または分散の１方向性分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、統計的バリエーションを査定した。Ｐ＜０．０５において、結果を有意であるとみなした。ボンフェローニ検定を用いて、平均の事後多重対比較を行った。最大血液ＣｓＡ濃度（Ｃｍａｘ）、およびＣｍａｘに到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）を、試料採取時において、最高の測定した血液ＣｓＡ濃度として共に計算した。台形法を用いて、濃度と時間曲線下範囲（ＡＵＣ０−２４ｈｒｓ）を計算した。Ｂａｕｅｒ ＬＡ、Ａｐｐｌｉｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ、２００１に記載される標準的等式を用いて、バイオアベイラビリティ（Ｆ）および血液消去半減期（Ｔ１／２）も実行した。ＳＰＳＳ統計２０．０ソフトウエアを用いて、データ処理および統計を行った。
全血ＰＫプロファイル
血中の測定したシクロスポリンＡについての薬物動態パラメーターを表９に要約する。
図３は、２ｍｇ／ｋｇで投薬した、Ｎｅｏｒａｌ（商標）およびＳａｎｄｉｍｍｕｎ（ｉ．ｖ）製剤と比較した、製剤ＩＩＩの薬物動態血液プロファイルを示す。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）を表す。
シクロスポリンＡ組織濃度
製剤ＩＩＩ、Ｎｅｏｒａｌ（商標）、およびＳａｍｄｉｍｍｕｎのそれぞれについて、２ｍｇ／ｋｇシクロスポリンＡの単回経口投薬の２４時間後に採取したＧＩ管に沿った特定の位置における胃腸組織セクション中のシクロスポリンＡの死後濃度を、表１０に示し、図４に説明する。
図４は、ＳａｎｄｉｍｍｕｎおよびＮｅｏｒａｌと比較した本発明による製剤ＩＩＩについて、近位結腸、横行結腸、および遠位結腸でのシクロスポリンＡの統計上有意に高い濃度を示す。
製剤ＩＩＩ：Ｎｅｏｒａｌ（商標）についての結腸組織での平均シクロスポリンＡ濃度の比を表１１に、ブタ研究において２ｍｇ／ｋｇの単回経口投薬の２４時間後に採取したＧＩ管に沿った特定の位置において示す。
表１１は、本発明の組成物が、Ｎｅｏｒａｌの投与と比較して、近位結腸、横行結腸、および遠位結腸組織で有意に高いシクロスポリンＡ濃度を付与することを示す。
シクロスポリンＡ管腔濃度
製剤ＩＩＩ、Ｎｅｏｒａｌ（商標）、およびＳａｍｄｉｍｍｕｎ（商標）のそれぞれについて、２ｍｇ／ｋｇシクロスポリンＡの単回経口投薬の２４時間後に採取したＧＩ管に沿った特定の位置において胃腸の管腔内容物中のシクロスポリンＡの死後濃度を、表１２および図５に示す。
図５は、ＳａｎｄｉｍｍｕｎおよびＮｅｏｒａｌと比較して、本発明による製剤ＩＩＩについて、近位結腸、横行結腸、遠位結腸、および直腸管腔内容物中の統計上有意に高い濃度のシクロスポリンＡを示す。
表１２中のデータの分析は、表１３に示す、製剤ＩＩＩ：Ｎｅｏｒａｌ（商標）についての管腔内容物中のシクロスポリンＡの比を付与する。
表１３は、本発明の組成物が、Ｎｅｏｒａｌの投与と比較して、横行結腸、遠位結腸、および直腸での管腔内容物中の有意に高いシクロスポリンＡ濃度を付与することを示す。
結腸組織の横行組織層中のシクロスポリンＡ濃度
横行結腸組織のセクションの粘膜、粘膜下、および外筋層でのシクロスポリンＡの濃度を、ブタに３種の製剤を２ｍｇ／ｋｇを投薬（すなわち、Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ、および製剤ＩＩＩ）した２４時間後に測定した。結果を表１４に示し、図６において説明する。
表１４および図６は、結腸組織の粘膜および粘膜下でのシクロスポリンＡの濃度が、Ｎｅｏｒａｌ（商標）およびＳａｎｄｉｍｍｕｎと比較して、本発明による製剤ＩＩＩについてずっと高かったことを示す。表１４および図６中のデータは、結腸組織へのシクロスポリンの供給の方向性が存在することを示唆する。製剤ＩＩＩ由来のシクロスポリンＡは、管腔から内部結腸組織に送達され、一方、シクロスポリンは、Ｎｅｏｒａｌ（商標）およびＳａｎｄｉｍｍｕｎについて、外部腸間膜組織を介して主に送達される（図７を参照）。
表１５は、表１４のデータに基づき、粘膜、粘膜下、および外筋層組織での製剤ＩＩＩ：Ｎｅｏｒａｌ（商標）から得られるシクロスポリンＡの相対比を示す。
表１５は、Ｎｅｏｒａｌの投与と比較した、内部結腸組織での相対的に高いシクロスポリンＡ濃度を説明する。粘膜と外筋層の間のシクロスポリンＡの比較を表１６に示す。
表１６は、ブタモデルにおいて、横行結腸組織へのシクロスポリンＡの方向性の供給をさらに説明する。本発明による製剤ＩＩＩは、外筋層と比較して、粘膜での高い内部組織濃度をもたらす。対照的に、Ｎｅｏｒａｌ（商標）由来のシクロスポリンの相対的濃度は、内部粘膜組織と比較して、外側の外筋層でより高かった。本発明の組成物によりもたらされる管腔内容物中の高い局所性シクロスポリンＡ濃度（図５、ならびに表１２および１３を参照）は、Ｎｅｏｒａｌの投与と比較して、内部粘膜および粘膜下により高いレベルのシクロスポリンＡをもたらし得る。
実施例４ インビトロ溶出
実施例１に記載した製剤Ｉ、ＩＩ、およびＩＩのインビトロ溶出プロファイルを、２段階溶出試験を用いて測定した。ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従い、へらの速度７５ｒｐｍ、および温度３７℃±０．５℃の試験液で操作した装置ＩＩ（へら装置）を用いて溶出試験を行った。試験の第１段階において、試験液は、胃環境を刺激する０．１Ｎ ＨＣｌ ７５０ｍｌであった。試験開始時（ｔ＝０）において、試料を試験液中に置いた。２時間後、試験液のアリコートを次の分析のため取り、直ちに（適切には、５分以内に）、溶出試験の第２の段階を開始する。試験の第２の段階において、２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する０．２Ｍリン酸３ナトリウム２５０ｍｌを試験液に加え、試験の第２の段階中、試験液容量１０００ｍｌを付与することが要求されるので、２Ｎ ＮａＯＨまたは２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５まで調整する。
試験の第２の段階中次の時間点、試験開始（すなわち、第１の段階の開始におけるｔ＝０から）から４時間、６時間、１２時間、および２４時間において、試験液の試料を採取する。
第１の段階の終わり（２時間）に採取した試料、および第２の段階由来の試料を、２１０ｎｍでのＵＶ検出を伴う逆層ＨＰＬＣを用いてシクロスポリンＡについて分析した。
製剤Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩについて、ならび試料点における試験製剤中の元々のシクロスポリン内容物に対する％（％放出）として表される試験液中に溶解したシクロスポリンＡの量を、表１７に要約する。
実施例５ エチルセルロース：ペクチン調節放出コーティングを含むミニビーズからのインビトロ放出に対するＨＰＭＣサブコーティングの作用
表１８に示す組成を有するミニビーズ（５ａ〜５ｆ）を、実施例１に記載したものと類似の方法を用いて調製した。
ＯｐａｄｒｙはＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ２０Ａ２８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄにより供給される）であった。
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５（ＨＰＭＣ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄにより供給される）。
それぞれのミニビーズは、重量増加９％（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）：ペクチン）を有した５ｆを除き、重量増加１１％をもたらしたエチルセルロース：ペクチン外側調節放出コーティング（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）：ペクチン）を有していた。
実施例５ａ、５ｂ、および５ｄのビーズは、Ｏｐａｄｒｙサブコート（ＨＰＭＣ分散液）を有していた。
実施例５ｃ、および５ｅのビーズは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５サブコーティング（ＨＰＭＣ）を有していた。
種々のコーティングの％重量増加を表１９に要約する。
ミニビーズのインビトロ溶出プロファイルを、実施例４に記載した２段階溶出試験を用いて測定した。結果を図８に示し、そしてこれは、サブコーティングされていないミニビーズ（５ｆ）と比較して、ＨＰＭＣサブコーティングされたミニビーズ（５ａ〜５ｅ）からさらなるシクロスポリンＡが放出されたことを示す。
図８は、ＨＰＭＣサブコーティングされたミニビーズが、ＨＰＭＣサブコートを含まないミニビーズより、よりシクロスポリンＡを、より速い速度で放出したことを示す。サブコートを含まないミニビーズは、サブコーティングされたミニビーズより少ないＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ペクチンを有した（１１％と比較して９％）。より多いコーティング重量増加は、放出を遅延させると予測されるが、予想できないことに、逆のことが、サブコーティングされたミニビーズにとって真実であった。
実施例６：インビトロ溶出プロファイルのバッチ間変動性の低減
表１９に示した２種のミニビーズ製剤ＡおよびＢの３つの別々のバッチを、実施例１に記載したものと類似の方法を用いて調製した。製剤Ａは、５％重量増加を付与するＨＰＭＣサブコーティング（Ｏｐａｄｒｙ）、および外側のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ペクチンコーティング（１１．５％重量増加）を有していた。製剤Ｂは、ＨＰＭＣサブコーティング、および外側のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ペクチンコーティング（１１．５％重量増加）を有していなかった。
それぞれのバッチ由来のミニビーズについての溶出プロファイルを、実施例４に記載した２段階溶出試験を用いて測定した。結果を図９に示し、そしてこれは、ＨＰＭＣサブコーティングされたミニビーズが、ＨＰＭＣサブコーティングを含まないミニビーズと比較して、溶出プロファイルにおいて改善したバッチとバッチの変動性を有したことを示す。
実施例７：ミニビーズ比較
表２２に示す組成を有するミニビーズを、油相と水相比が表２２の組成物中で１：５であったことを除き、実施例１で「コア製造」の下で記載したものと類似の方法を用いて調製した。油相と水相の混合は、表２１に示す組成を有する液体混合物をもたらした。表２１および表２２「界面活性剤」は、表２３に挙げた界面活性剤の１つであった。表２２の組成を有するミニビーズを、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳについてを除き、表２３の界面活性剤の全てについて調製した。ミニビーズは、水相に対する油相の比を変動させることにより、または液体組成物の粘度を増大させることにより、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳを含む液体組成物で形成され得ることが予測される。
表２３は、表２１および２２の組成物の界面活性剤を示す。表はまた、界面活性剤のそれぞれを含む液体組成物にて行われた結晶化試験の結果を示す。
結晶化試験
２５０〜３５０ｒｐｍで撹拌しながら、表２３に挙げた界面活性剤のそれぞれについて表２１に開示した組成物で、エマルジョンを得た。エマルジョンの試料を３０分間隔で採取し、倍率５０×または１００×の顕微鏡下で観察した。結晶が試料中に出現したときの時間を、表２３に示す。
実施例１に記載したものと類似するコーティングおよびコーティング方法を用いて、表２２に記載したコアは、オーバーコートおよび任意選択でサブコートをもたらすようコーティングすることができた。
実施例８：健常な男性ボランティアにおける静脈内シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標））と比較して、シクロスポリン調節放出カプセル剤（ＣｙＣｏｌ（登録商標））の安全性、耐容性、薬物動態、および結腸組織分配を評価するための複数回用量多段階研究
以下に記載される臨床研究を、本発明による調節放出組成物の薬物動態特質を示すために行った。この実施例での「ＣｙＣｏｌ（登録商標）」への参照は、本発明による調節放出組成物への参照である。
調査薬物投与
段階１：ＣｙＣｏｌ（登録商標）：７５ｍｇ ＯＤ、７日間
ＣｙＣｏｌ（登録商標）：７５ｍｇ ＢＩＤ＊、７日間
２４時間注射としての２ｍｇ／ｋｇ Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ（２ｍｇ／ｋｇ／日）
段階２：ＣｙＣｏｌ（登録商標）：３７．５ｍｇ ＯＤ、または１５０ｍｇ ＯＤ、７日間
段階３：ＣｙＣｏｌ（登録商標）：３７．５ｍｇ ＢＩＤ＊、または１５０ｍｇ ＢＩＤ＊、７日間
＊単回用量を７日目（午前）に投与する。
研究目的
第１の目的
・ 単回および複数回経口投薬後、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の全血薬物動態を特性付けること、および健常な男性対象おける単回Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ投与薬物動態プロファイルを比較すること。
・ ＣｙＣｏｌ（登録商標）の複数回経口投薬後のシクロスポリンおよびその代謝産物の結腸粘膜濃度を評価すること、および単回Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ投与後の濃度を比較すること。
第２の目的
・ 健常な男性対象における選択した投薬レジメンでのＣｙＣｏｌ（登録商標）の複数回経口投薬後の安全性および耐容性情報を得ること。
探査目的
・ ＣｙＣｏｌ（登録商標）の複数回用量の投与後の糞便に排泄される未変化のシクロスポリンおよびその代謝産物の量を評価すること、および単回のＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ投与後の量を比較すること。
研究設計
非盲検、複数回用量、多段階薬物動態（ＰＫ）研究。１８から５５歳の間の年齢の最大４０人の健常な成人男性ボランティアを、１回の臨床研究単位として登録した。それぞれのＣｙＣｏｌ（登録商標）群について、投薬は７日続き、一方Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ群は、２４時間にわたって単回用量を有する（２回の連続１２時間注射）。
研究の第１段階は、３つの並行研究群を含む。対象は、２４時間にわたる注射として投与したＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ（２ｍｇ／ｋｇ）（２ｍｇ／ｋｇ／日）、ＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ ＯＤ、７日間、またはＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ ＢＩＤ、７日間（７日目にのみ単回午前投薬）を受ける。これらのデータの報告後、代替のＣｙＣｏｌ（登録商標）投薬レジメンは、可能性のある最大用量である１５０ｍｇ ＢＩＤを逐次的方法で詳しく探査してもよい。
一晩の絶食後、１日目の午前に、対象は、２ｍｇ／ｋｇ／日に均等する用量でのＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶの２４時間注射（２回の連続１２時間注射）を開始し、または経口カプセル剤としてＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇを受けた。１日２回のＣｙＣｏｌ（登録商標）投薬群の対象は、午前の投薬の約１２時間後、およびそれらの１２時間ＰＫ試料後、午後に第２の投薬を受ける。
ＰＫ分析のための血液試料は、１日目の投薬の０（すなわち、投薬前）、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２０、および２４時間後に全ての対象から収集する（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ群についての注射を開始する）。
Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ群でのものについて、血液試料をまた、２日目の注射完了の２、４、６、および８時間後に収集する。
ＣｙＣｏｌ（登録商標）群でのものについて、トラフＰＫ試料を、４日目の午前の投薬前に得る。ＣｙＣｏｌ（登録商標）を１日１回受けるものについて、さらなるＰＫ試料を、６日目の午前の投薬の６、１２、および１６時間後に得て、一方、ＣｙＣｏｌ（登録商標）を１日に２回受けるものについて、さらなるＰＫ試料を、６日目の午前の投薬の６、および１２時間後（午後の投薬前）、ならびに午後の投薬の４時間後に得る。７日目に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）群の全対象は、投薬の０（すなわち、投薬前）、２、４、６、８、および１２時間後に得たＰＫについて血液試料を有する。
全ての対象について、糞便試料収集を、０日目から、研究の終わりに一個から排泄するまで要求する。Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶを受ける対象について、注射中に収集した試料を、注射の完了後に収集したものと区別して保たなければならない。典型的な試料を、それぞれの排便から採取し、生物学的分析研究室に送り、未変化のシクロスポリンの量、ならびにその代謝産物ＡＭ９、ＡＭ４Ｎ、およびＡＭ１の相対的濃度を決定する。
注射の最終時間内（注射が進行中でなければならない）に、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ群において２日目の未調製（空気および水を除く）の腸で、Ｓ状結腸鏡検査を行う。ＣｙＣｏｌ（登録商標）を投与した対象に、７日目に午前／最終投薬の４〜６時間以内にＳ状結腸鏡検査を行う。
Ｓ状結腸鏡検査手法中、最小５つの生検を得る。およそ１ｃｍ離れた生検を、理想的にはＳ状結腸に可能な限り近接して得る。Ｓ状結腸へのアクセスが制限される事象では、５つの生検（１ｃｍ離れる）を直腸から得る。生検試料の収集後、３つの結腸内糞便試料を生検領域から採取し、シクロスポリン濃度について試験する。
評価の基準
・ 全血：シクロスポリン濃度およびパラメーター
・ １日：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣｉｎｆ、およびＴ１／２
・ 定常状態：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ０−ｔ
・ 糞便：未変化のシクロスポリンの量、ならびにその代謝産物ＡＭ９、ＡＭ４Ｎ、およびＡＭ１の相対的濃度
・ 結腸粘膜：シクロスポリンおよび代謝産物濃度
・ 安全性：逆の事象、バイタルサイン測定値、１２誘導ＥＣＧ、臨床的安全性研究室測定値
臨床的手法
自由自在なＳ状結腸鏡検査
Ｓ状結腸鏡検査を、未調製（空気および水を除く）の腸で行う。
Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶを受けている対象は、注射の最終時間内（注射が進行中でなければならない）に、Ｓ状結腸鏡検査を受けることが要求される。
ＣｙＣｏｌ（登録商標）を受けている対象は、７日目の午前／最終投薬の４〜６時間以内にＳ状結腸鏡検査を受けることが要求される。
生検
標準的ピンチ生検鉗子を用いて、結腸粘膜生検を得る。それぞれの生検はサイズおよそ５ｍｍである。およそ１ｃｍ間隔の合計５つの生検を、できるだけＳ状結腸と近接して得る。
Ｓ状結腸へのアクセスが制限される事象では、５つの生検を直腸から得る。
それぞれの生検を食塩水ですすぎ、次に、拭き取って乾かし、次に、予め重量を測定した収集チューブに移さなければならない。次に、チューブの重量を測定し、生検の重量の決定を可能にする。生検を、さらなる調製または処理なく、クライオバイアルに移し、組織中のシクロスポリンおよびその代謝産物についての分析に先立ち、−７０℃において保存する。分析に先立ち、組織中の測定されるＣｙＡ／代謝産物の濃度が、粘膜および上皮組織に存在する濃度であるように、組織試料をＮ−アセチルシステインで洗浄して、組織試料の表面から粘膜層を取り出す。粘液を含有する洗浄液も、ＣｙＡ／代謝産物について分析し得る。
薬物動態試料
ＰＫ分析のための血液試料を、１日目に投薬（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ群についての注射を開始する）の０（投薬前）、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２０、および２４時間後に全対象から収集する。
Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ群でのものについて、血液試料をまた、２日目に注射の完了の２、４、６、および８時間後において収集する。
ＣｙＣｏｌ（登録商標）群でのものについて、トラフＰＫ試料を、４日目に午前の投薬前に得る。ＣｙＣｏｌ（登録商標）を１日１回受けているものについて、さらなるＰＫ試料を、６日目の午前の投薬の６、１２、および１６時間後に得て、一方ＣｙＣｏｌ（登録商標）を１日に２回受けているものについて、さらなるＰＫ試料を、６日目に午前の投薬の６および１２時間後（午後の投薬前）、ならびに午後の投薬の４時間後に得る。７日目に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）群の全ての対象は、投薬の０（すなわち、投薬前）、２、４、６、８、および１２時間後において得たＰＫについて血液試料を有する。
実際の試料採取時間を統計的分析のため用い、故に、それぞれの時間を正確に記録しなければならない。
糞便試料
対象は、０日目に研究薬物の投与前に排便することを勧められる。この試料を収集し、１アリコートをブランクマトリックスとして収集する。
研究の０日から完了まで、対象は、自身の糞便を収集することが要求される。Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶを受けているこれらの対象について、注射中に収集した試料を、注射の完了後に収集したものと区別して保たなければならない。
それぞれの試料の時間およびデータを記録する。それぞれの試料を収集し、重量測定する。糞便試料を、収集後できるだけ直ぐに、ミルクセーキまたは濃厚なクリームに類似する一貫性を有する均一な試料を得るために必要な蒸留水２０ｍＬと共にホモジナイズ（混合）する。収集後ホモジナイズしない場合、試料を２〜８℃の温度で保存してもよい。さらなる水を、この一貫性を達成するために試料に添加してもよい。試料の収集時間、および混合中に糞便試料に加えた蒸留水の容量を記録する。さらなる重量測定は要求されない。およそ５ｇの１アリコートを、ホモジナイズした試料から採取し、他の処理または調製なく、１０ｍＬの清潔な予めラベルしたスクリューキャップの容器に移す。予めラベルしたスクリュートップの容器を、−７０℃またはそれ未満において凍結し、分析前に、ドライアイス上でこの温度で保存する。
３つの結腸内試料（およそ５００ｍｇ〜１ｇ）を収集し、分析前、−７０℃において添加剤を含まない個々の容器内で保存する。
薬物動態分析
実施例２に記載したものと類似の方法を用いて、収集したデータからＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、およびＫｅｌの薬物動態パラメーターを決定する。
結腸組織分析
結腸組織中のシクロスポリンおよびその代謝産物（ＡＭ１、ＡＭ９、およびＡＭ４Ｎ）の濃度を、次のプロトコールを用いて決定する。
原理
内部標準化での液体と液体抽出、およびＣ１８−カラムを用いたＨＰＬＣ分離、続いてＭＳ／ＭＳ検出。
内部標準−Ｄ１２−シクロスポリンＡ
試料マトリックス−ヒト組織
較正標準および質対照試料を５０％ ＥｔＯＨ中で調製する。
溶液
ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）を用いることにより、ＩＳストック溶液およびそれぞれの希釈液を調製する。ＩＳストック溶液の希釈、またはＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）でのその希釈液の１つにより、内部標準（ＩＳ）希釈標準溶液を調製し、これは、約５０ｎｇ／ｍＬの濃度を有するべきである。
試料および溶液の保存
試料／溶液を−２０℃〜−８０℃において保存するべきである。
較正標準および品質対照試料
ブランク試料および処理したマトリックスの調製：
・以下に記載した通りだが、ＩＳ希釈標準溶液の代わりにＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）を使用した調製。
繰り越し試料
５０％ＥｔＯＨおよそ１００μＬの適当なオートサンプラーバイアルへの移動。
回帰および統計
較正標準に基づき、ピーク範囲比（分析物／内部標準）によるデータ処理ソフトウエアを用いて、較正曲線フィッティングを確立する。内部標準方法を用いて、分析物濃度を評価する。
糞便分析
上で記載したものと類似の方法を用いて、未変化のシクロスポリンの量、およびその代謝産物ＡＭ９、ＡＭ４Ｎ、およびＡＭ１の相対的濃度を測定する。
Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）ＩＶ（２ｍｇ／ｋｑ）を用いた結果
上で記載した試験プロトコールに従いＩＶ Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）で処置した対象について、糞便および結腸組織中のシクロスポリン（ＣｙＡ）、およびその代謝産物（ＡＭ１、ＡＭ４Ｎ、およびＡＭ９）の濃度を表２４に示す。
結腸内糞便：結腸組織比
上で記載した試験プロトコールに従い単回の２ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶ Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）で処置した対象について、結腸内糞便中のシクロスポリン（ＣｙＡ）の濃度：結腸組織中のＣｙＡの濃度は約２：１であった。
上の試験プロトコールに記載した通り、２日目に、ＩＶ注射の最終時間中、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ群において未調製（空気および水を除く）の腸から組織生検を得た。
本発明による調節放出組成物は、結腸内糞便と結腸組織の間の高い濃度勾配をもたらす、シクロスポリンのＩＶ投与と比較して、糞便中のシクロスポリンの有意に高い濃度をもたらすと予測される。本発明による組成物は、約５０：１〜５００：１ ０：１、例えば、約１００：１〜３００：１、または特に約１５０：１〜２５０：１の比をもたらすと予測される。本発明による組成物は、ＳａｎｄｉｍｍｕｎのＩＶ投与と比較して、シクロスポリンへのずっと低い全身性曝露を示すと予測される。したがって、本発明による組成物の経口投与（上で記載した通り、１日１回または２回７５ｍｇの用量で）から生じるシクロスポリン代謝産物の濃度は、Ｓａｎｄｉｍｕｎ（商標）のＩＶ投与からもたらされる代謝産物濃度より低いと予測される。
結腸組織中のＣｙＡ濃度：血液中のＣｙＡ比
２ｍｇ／ｋｇのＳａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）ＩＶのＩＶ投与後の結腸組織中のシクロスポリンの濃度：全血中のシクロスポリンの濃度は、５．７５：１であった。
上で記載した通り、注射の最終時間内（注射が進行中でなければならない）に、２日目のＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ群において、未調製（空気および水を除く）の腸から組織生検を得た。
上の比の血中シクロスポリンＡ濃度は、組織生検を得た時間において血中に存在するシクロスポリンの濃度であった。
本発明による調節放出組成物は、シクロスポリンのＩＶ投与と比較して、結腸組織中のシクロスポリン：血中のシクロスポリン濃度の有意に高い比をもたらすと予測される。本発明による組成物は、約１０：１〜約２００：１、例えば、約２０：１〜約１００：１、または約２０：１〜約４０：１の組織：血液比をもたらすと予測される。

Claims (52)

  1. コアおよび調節放出コーティングを含む調節放出組成物であって、コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む連続相、および分散相を含み、分散相が、シクロスポリンＡおよび油および界面活性剤を含み、
    油が、最大で８のＨＬＢを有し、
    界面活性剤が、最大で８のＨＬＢを有し、
    界面活性剤：油の重量比が、５：１〜１．５：１であり、
    界面活性剤が、脂肪酸グリセリドおよびソルビタン脂肪酸エステルから選択される非イオン性界面活性剤であり：
    ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチンを含み、
    油が、中鎖モノ、ジ、またはトリグリセリドを含み、
    調節放出コーティングが、ｐＨ非依存性ポリマーを含み、
    組成物が、１超：１である、組成物を経口投与して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：平均ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリンＡ代謝産物濃度の和の濃度の比をもたらす、組成物。
  2. 糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：平均ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリンＡ代謝産物濃度の和の濃度の比が、２：１〜１００：１である、請求項１に記載の組成物。
  3. 糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：平均ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリンＡ代謝産物濃度の和の濃度の比が、４：１〜８０：１または２０：１〜１００：１である、請求項１に記載の組成物。
  4. コアおよび調節放出コーティングを含む経口投与用調節放出組成物であって、コアが、固体コロイドの形態を有し、コロイドが、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む連続相、ならびにシクロスポリンＡおよび油相であり、またはこれらを含む分散相を含み、油相が、油および界面活性剤を含み、
    油が、最大で８のＨＬＢを有し、
    界面活性剤が、最大で８のＨＬＢを有し、
    油が、中鎖モノ、ジ、またはトリグリセリドを含み、
    界面活性剤：油の重量比が、５：１〜１．５：１であり、
    界面活性剤が、脂肪酸グリセリドおよびソルビタン脂肪酸エステルから選択される非イオン性界面活性剤であり、
    ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチンを含み、
    調節放出コーティングが、ｐＨ非依存性ポリマーを含む、組成物。
  5. ７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃の試験液温度でＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロスポリンＡの１５％未満を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの１５％〜４０％を放出し、４時間から１２時間の間にシクロスポリンＡの約３０％〜７０％を放出し、溶出試験の最初の２時間について、試験液が、０．１Ｎ ＨＣｌ ７５０ｍｌであり、２時間において、２％ ＳＤＳを含有する０．２Ｍ第三リン酸ナトリウム２５０ｍｌが試験液に添加され、ｐＨがｐＨ６．８に調整される、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
  6. 請求項６に記載の２段階溶出試験で測定される場合、２４時間以内にシクロスポリンＡの少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を放出する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 界面活性剤が、最大で７、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、および６〜７から選択されるＨＬＢ値を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 油が、１〜５のＨＬＢを有し、界面活性剤が、２〜８のＨＬＢを有する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
  9. 界面活性剤が、脂肪酸グリセリドである、請求項７または請求項８に記載の組成物。
  10. 界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステルである、請求項７または請求項８に記載の組成物。
  11. 界面活性剤が、ソルビタンモノ、ジ、もしくはトリ脂肪酸エステルである、請求項７または請求項８に記載の組成物。
  12. 界面活性剤が、
    ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンイソステアレート、およびステアロイル−２−乳酸ナトリウムから選択される、請求項７または請求項８に記載の組成物。
  13. 界面活性剤が、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、およびポリグリセリル−３ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７）から選択される、請求項７または請求項８に記載の組成物。
  14. 界面活性剤が、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５）およびソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）から選択される、請求項７または請求項８に記載の組成物。
  15. 界面活性剤が、脂肪酸グリセリドである、請求項７または請求項８に記載の組成物。
  16. 油が、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド；およびカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドから選択されるトリグリセリドを含む、請求項７または請求項８に記載の組成物。
  17. 分散相が、コアの乾燥重量によって１０〜８５％を構成する、請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。
  18. 分散相が、コアの乾燥重量によって２０〜３０％を構成する、請求項１から１７のいずれかに記載の組成物。
  19. シクロスポリンＡが、分散相中に溶解される、請求項１から１８のいずれかに記載の組成物。
  20. 連続相が可塑剤をさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 可塑剤が、グリセリン、ポリオール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物から選択される、請求項２０に記載の組成物。
  22. 可塑剤が、ソルビトールである、請求項２０に記載の組成物。
  23. 調節放出コーティングが、エチルセルロースであり、またはそれを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 調節放出コーティングが、孔形成性材料をさらに含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
  25. コーティングが、水溶性多糖をさらに含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. コーティングが、選択されたペクチンまたはキトサンである水溶性多糖をさらに含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 第１のコーティング、および第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含み、第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含み、
    第２のコーティングは、調節放出コーティングであり、またはそれを含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 第１のコーティングが、水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含む、請求項２７に記載の組成物。
  29. 第１のコーティングが、アルキルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；およびカルボキシアルキルセルロースから選択される水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含む、請求項２７に記載の組成物。
  30. 第１のコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の組成物。
  31. 第１のコーティングが、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、０．５重量％〜４０重量％の第１のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の組成物。
  32. 第１のコーティングが、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、０．５重量％〜２０重量％の第１のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 第１のコーティングが、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、９重量％〜１５重量％の範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 第２のコーティングが、第２のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、５重量％〜２０重量％の第２のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の組成物。
  35. 第２のコーティングが、第２のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、７重量％〜１５重量％の第２のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 第２のコーティングが、第２のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、８重量％〜１２重量％の第２のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の組成物。
  37. 第１のコーティングが、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、８重量％〜１２重量％の範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
    第２のコーティングが、第２のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、５重量％〜４０重量％の第２のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 第１のコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、第２のコーティングが、エチルセルロースであり、またはそれを含む、請求項３７に記載の組成物。
  39. ミニビーズの形態での請求項１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
  40. ミニビーズの最大断面寸法が、０．１〜５ｍｍである、請求項３９に記載の組成物。
  41. ミニビーズの最大断面寸法が、１ｍｍ〜５ｍｍである、請求項３９に記載の組成物。
  42. ミニビーズが、球状であり、１．５以下のアスペクト比を有する、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 請求項３９から４２のいずれか一項に記載の多数のミニビーズを含む組成物。
  44. 外側水溶性保護コーティングを含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載の組成物。
  45. １０ｍｇ〜３００ｍｇのシクロスポリンＡを含む経口投与用単位剤形に製剤化される請求項１から４４のいずれかに記載の組成物。
  46. 単位剤形が、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、ＨＰＭＣカプセル剤、圧縮錠剤、またはサッシェ剤から選択される、請求項４５に記載の組成物。
  47. 医薬として使用するための請求項１から４６のいずれか一項に記載の組成物。
  48. 炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、重症筋無力症、過敏性腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、化学療法関連腸炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、または肉芽腫性大腸炎、骨髄移植後の拒絶反応の防止、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症、または肛門周囲瘻を含めた肛門周囲クローン病の処置で使用するための請求項１から４６のいずれかに記載の組成物。
  49. ＧＩＴの状態の処置で使用するための請求項１から４６のいずれかに記載の組成物。
  50. ＧＩＴの炎症状態の処置で使用するための、請求項１から４６のいずれかに記載の組成物。
  51. ＧＩＴの状態が、過敏性腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、または慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、炎症性障害、例えば、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、肉芽腫性大腸炎、線維症、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、ＨＩＶ、もしくは腸症から選択される、請求項４９に記載の組成物。
  52. 潰瘍性大腸炎の処置で使用するための請求項１から４６のいずれかに記載の組成物。
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