TW202228656A - 修飾釋放軟膠囊 - Google Patents
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Abstract
本發明描述包括囊封控制釋放填充組合物之pH依賴性外殼組合物之修飾釋放軟膠囊、其製備方法及其使用方法。該pH依賴性外殼組合物之特徵可在於,該等膠囊之延遲釋放性質可在無單獨pH依賴性包衣或添加習知pH依賴性聚合物之情況下達成。軟凝膠提供雙重控制釋放平台,其有助於將活性劑遞送至胃腸道中之目標位置及活性劑在該胃腸道中之該目標位置處之控制釋放概況。
Description
本發明係關於囊封控制釋放填充組合物之修飾釋放軟膠囊。基於明膠之膠囊之pH依賴性外殼組合物具有延遲釋放特性而不需要單獨的pH依賴性包衣或添加習知pH依賴性合成聚合物。控制釋放填充組合物具有控制釋放特性。共同地,pH依賴性外殼組合物及控制釋放填充組合物允許活性劑遞送至胃腸道內之目標位置且允許調整活性劑在該目標位置中之釋放概況。
軟質膠囊(soft capsule),特定而言軟明膠膠囊(soft gelatin capsule)(或軟膠囊(softgel capsules))提供一種患者更易於接受之劑型,因為膠囊易於吞咽且無需經調味以便掩蓋活性劑之任何令人不愉快的味道。
已努力產生延遲釋放劑型。延遲釋放劑型經設計以保護劑型之內含物不受胃部條件的影響。舉例而言,延遲釋放劑型可藉由將pH依賴性包衣添加至諸如錠劑或膠囊的製成的劑型的表面來產生。此類包衣可經由噴塗劑型,隨後通常在高溫下乾燥劑型來施加。此種用pH依賴性包衣包覆膠囊之方法可導致在效能及外觀方面之缺點。舉例而言,膠囊可能看起來粗糙,包衣可能施加得不均勻,及/或包衣可能易於開裂或自劑型上剝脫。另外,施加pH依賴性包衣之方法非常低效。
已研發出其他延遲釋放劑型,其中習知pH依賴性聚合物(亦即,酸不溶性聚合物)添加於膠囊外殼中。然而,添加習知pH依賴性聚合物可能會導致膠囊由於密封性不足而容易發生洩漏。
因此,目前需要一種修飾釋放軟膠囊,該膠囊不需要施加單獨的pH依賴性包衣,亦不需要在外殼中添加習知pH依賴性聚合物。
軟膠囊亦可受益於在外殼組合物破裂/溶解/崩解之後調整及/或控制活性劑自軟膠囊之填充組合物之釋放概況的能力。
本發明係關於修飾釋放軟膠囊,諸如雙控制釋放軟膠囊。該修飾釋放軟膠囊包含(a)控制釋放填充組合物及(2)囊封該控制釋放填充組合物之pH依賴性外殼組合物。在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含明膠。在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含pH依賴性釋放材料(例如果膠)。在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含右旋糖。在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含塑化劑(例如甘油、山梨糖醇或其組合)。在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含黏合劑(例如結蘭膠)。在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含明膠、果膠、右旋糖、塑化劑及黏合劑中之兩者或兩者以上之組合。
在一些實施例中,修飾釋放軟膠囊不需要單獨的pH依賴性包衣(例如在pH依賴性外殼組合物上)。因此,在一些實施例中,包括於修飾釋放軟膠囊中之pH依賴性外殼組合物不需要添加單獨pH依賴性包衣,其亦將在塗佈過程期間破壞膠囊之風險降至最低。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含:(a)明膠、(b)右旋糖、(c)果膠,諸如低甲氧基果膠;及視情況選用之(d)塑化劑。pH依賴性外殼組合物(例如果膠之量、右旋糖之量、明膠與果膠之比率)及其製備方法(例如固化時間、帶狀物(ribbon)厚度)可經調整/調節/修飾以獲得外殼組合物在各種pH環境下之目標pH溶解概況(例如在酸性介質及緩衝介質中之破裂/溶解/崩解時間)。
控制釋放填充組合物包括至少一種活性劑及控制釋放材料。活性劑可為醫藥活性成分或類藥劑營養品。控制釋放材料可為聚氧化乙烯、纖維素衍生物、膠或其組合。在某些實施例中,控制釋放填充組合物進一步包括親水性載劑,諸如多元醇(例如聚乙二醇、聚丙二醇)或水。
在一實施例中,控制釋放填充組合物(例如活性劑之類型及量、控制釋放材料之類型及量以及視情況親水性載劑之類型及量,以及此等材料之間的比率)及其製備方法(例如退火持續時間)可經調整/調節/調節/修飾以獲得自控制釋放填充組合物釋放活性劑之目標釋放概況(例如零級釋放)。在某些實施例中,可使修飾釋放軟膠囊退火。在一實施例中,經退火之修飾釋放軟膠囊包含囊封於pH依賴性外殼組合物中之控制釋放材料之基質(固體或液體)形式的控制釋放填充組合物。
在某些實施例中,揭示一種修飾釋放軟膠囊,該修飾釋放軟膠囊包括包含以下之控制釋放填充組合物:(i)至少一種活性劑,(ii)數目平均分子量為約0.05 M道爾頓至約15 M道爾頓之聚氧化乙烯;及(iii)視情況選用之親水性載劑;及囊封該控制釋放填充組合物之pH依賴性外殼組合物,其中pH依賴性外殼組合物包含明膠、果膠、右旋糖及視情況選用之塑化劑。
本文所述之修飾釋放凝膠膠囊亦可稱為雙重控制釋放軟膠囊,因為其具有兩個層級之控制釋放。第一層級之控制釋放係由於軟膠囊之pH依賴性外殼組合物。第二層級之控制釋放係由於軟膠囊之控制釋放填充組合物。
本發明亦關於一種製備修飾釋放軟膠囊之方法。在某些實施例中,揭示一種製備修飾釋放軟膠囊之方法,其包括:將至少一種活性劑與聚氧化乙烯及視情況選用之親水性載劑混合以形成控制釋放填充組合物;將控制釋放填充組合物囊封於包含明膠、果膠、右旋糖及視情況選用之塑化劑的pH依賴性外殼組合物中;及使經囊封之控制釋放填充組合物退火。
在某些實施例中,本發明亦關於一種調整軟膠囊之雙重控制釋放機制之各層級以有助於以靶向活性劑釋放概況將活性劑靶向釋放至胃腸道內特定區域的方法。舉例而言,在某些實施例中,本文所述之修飾釋放軟膠囊將活性劑遞送至胃腸道之下部(例如接近結腸)且以控制方式釋放活性劑(例如零級釋放約2小時至約24小時之持續時間)。
本發明亦關於一種藉由向個體投與本文所述之延遲釋放軟凝膠組合物中之任一者來治療病況之方法。
本發明藉由研發雙重控制釋放經口劑型,特定言之具有兩個層級之控制釋放之修飾釋放軟膠囊來推進目前先進技術。第一層級係歸因於pH依賴性外殼組合物,其達成與習知延遲釋放劑型相關聯之優點,而不需要施加pH依賴性包衣或在膠囊外殼中添加習知pH依賴性合成聚合物。第二層級係歸因於控制釋放型填充組合物。
本文所述之修飾釋放軟膠囊之pH依賴性外殼組合物不會在胃之胃環境中溶解,而是溶解於為約3.5或更高之pH值(例如在十二指腸區域中及/或腸中)中。本文所述之pH依賴性外殼組合物之溶解概況可藉由修飾外殼組合物之成分及製備方法來調整。
本文所述之修飾釋放軟膠囊之控制釋放填充組合物可藉由修飾填充組合物之成分及製備方法來調整。在其他因素中,填充組合物之控制釋放性質可藉由併入控制釋放材料(諸如聚氧化乙烯、纖維素衍生物、膠或其兩者或多於兩者之組合)來調整。
本文所述之修飾釋放軟膠囊之雙重控制釋放機制有益於遞送可能會引起胃刺激或出血(如NSAID)或對胃之酸性環境敏感(如肽及蛋白質/酶)的活性劑。此類機制亦有益於減少服用膠囊之後的噯氣,該等膠囊囊封了容易導致噯氣之填充組合物(如魚油、蒜油或磷蝦油)。舉例而言,噯氣通常發生在服用維生素、礦物質、補充劑及/或醫藥產品時,該等產品調配成在到達腸之前在胃中展現一些漏洩(甚至極少量)之劑型。當噯氣與具有令人不快感覺之物質(諸如通常在軟凝膠中遞送之魚油及蒜油)相關聯時,漏洩可尤其成問題。本文所述之修飾釋放軟膠囊可以將胃之胃環境中的過早漏洩(且因此膠囊填充物之過早釋放)降至最低及/或消除的方式來調配。本文所述之修飾釋放軟膠囊亦可用於將活性劑(例如肽及蛋白質)遞送至胃腸道之下部及/或接近更好吸收某些活性劑之結腸區域。
定義
如本文所用,術語「pH依賴性」用以指物質之抗溶解或崩解特性,使得溶解或崩解不會出現或基本上不出現在胃之胃環境中例如持續至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約一小時、至少約兩小時、至少約三小時、至少約四小時或至少約五小時之時間段。在某些實施例中,胃之胃環境可在此處用0.1 N HCl以及視情況添加胃蛋白酶來模擬。應注意,藥理學方法不包括胃蛋白酶,然而在本文所述之特定溶解/崩解測試中添加胃蛋白酶以更好地模擬(simulate)/模擬(mimic)活體內條件。因此,在不被理解為限制的情況下,在某些實施例中,本文所述之組合物甚至在包括胃蛋白酶之0.1 N HCl環境(假定其為比沒有胃蛋白酶之0.1 N HCl更具侵蝕性的環境)下抗溶解/崩解持續如上文所概述之時間。
舉例而言,本文所述之實施例包括pH依賴性外殼組合物,相較於生物、人造或模擬胃液,其優先在約3.5或更高之pH下(例如在生物、人造或模擬十二指腸環境及/或腸液中)溶解。在某些實施例中,本文中可用有或沒有胰酶之pH 6.8磷酸鹽緩衝液模擬腸溶環境。舉例而言,本文所述之pH依賴性外殼組合物在小於約60分鐘、小於約45分鐘、小於約30分鐘、小於約20分鐘、小於約10分鐘或小於約5分鐘內溶解於約3.5或更高之pH(例如生物、人造或模擬十二指腸環境及/或腸液,諸如視情況具有胰酶之pH 6.8磷酸鹽緩衝液)中。應注意,藥理學方法不包括胰酶,然而在本文所述之特定溶解/崩解測試中添加胰酶以更好地模擬(simulate)/模擬(mimic)活體內條件。因此,在不應被理解為限制的情況下,在某些實施例中,本文中所描述之組合物在包括胰酶之pH 6.8緩衝液環境(假定其為比沒有胰酶之pH 6.8緩衝液環境更具侵蝕性的環境)下展現類似溶解/崩解概況。
如本文所使用,「活性醫藥成分」、「活性劑」係指可用於診斷、治癒、緩解、治療或預防病況之藥物或化合物。在某些實施例中,適合的「活性劑」包括類藥劑營養品,諸如維生素、礦物質及補充劑(VMS)。例示性修飾釋放軟膠囊可包括但不限於在填充組合物中含有乳酸菌、益生菌、魚油、磷蝦油、丙戊酸、蒜油、薄荷油、非類固醇型消炎藥物(NSAID) (例如伊布洛芬溶液或懸浮液)、質子泵抑制劑、阿司匹林、抗組織胺(例如苯海拉明)、乙醯胺苯酚、容易濫用之藥物(例如類鴉片)、不易濫用之藥物及類似產品的膠囊。
術語「病況(condition)」或「病況(conditions)」係指可藉由向個體投與有效量之活性劑來治療或預防的彼等醫學病況。
如本文中所使用,術語「活性劑」係指任何意欲產生治療、預防或其他預期效果之物質,無論其是否經政府機構批准用於彼目的。就特定藥劑而言,此術語包括醫藥活性劑及其所有醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及結晶形式,其中鹽、溶劑合物及結晶形式為醫藥學上活性的。
可出於本發明之目的使用任何醫藥活性成分,包括水溶性成分與水難溶性成分兩者。適合的醫藥活性成分包括但不限於鎮痛劑及抗炎劑(例如,伊布洛芬、萘普生鈉(naproxen sodium)、阿司匹林(aspirin))、抗酸劑、驅蟲劑、抗心律不齊劑、抗細菌劑、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病劑、抗腹瀉劑、抗癲癇劑、抗真菌劑、抗痛風劑、抗高血壓劑、抗瘧疾劑、抗偏頭痛劑、抗蕈毒鹼劑、抗贅生劑及免疫抑止劑、抗原蟲劑、抗風濕劑、抗甲狀腺劑、抗組織胺劑(例如,苯海拉明(diphenhydramine))、抗病毒劑、抗焦慮劑、鎮靜劑、催眠劑及精神安定劑、β-阻斷劑、強心劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、細胞毒性劑、解充血劑、利尿劑、酶類、抗帕金森病劑(anti-parkinsonian agent)、胃腸劑、組織胺受體拮抗劑、脂質調節劑、局部麻醉劑、肌神經劑、硝酸鹽及抗心絞痛劑、營養劑、類鴉片鎮痛劑、抗驚厥劑(例如,丙戊酸)、口服疫苗、蛋白質、肽及重組藥物、性激素及避孕藥、殺精劑、刺激劑及其組合。
在一些實施例中,活性醫藥成分可選自但不限於由以下組成之群:達比加群(dabigatran)、屈奈達隆(dronedarone)、替卡格雷(ticagrelor)、伊潘立酮(iloperidone)、依伐卡托(ivacaftor)、米哚妥林(midostaurine)、阿西馬朵林(asimadoline)、倍氯米松(beclomethasone)、阿普司特(apremilast)、沙帕他濱(sapacitabine)、林斯替尼(linsitinib)、阿比特龍(abiraterone)、維生素D類似物(例如,骨化二醇(calcifediol)、鈣化三醇(calcitriol)、帕利骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol))、COX-2抑制劑(例如,塞內昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、羅非昔布(rofecoxib))、他克莫司(tacrolimus)、睪固酮(testosterone)、魯比前列酮(lubiprostone)、其醫藥學上可接受之鹽及其組合。
在一些實施例中,劑型中之脂質可選自但不限於由以下組成之群:杏仁油、阿甘油、鱷梨油、琉璃苣籽油、菜籽油、腰果油、蓖麻油、氫化蓖麻油、可可豆油、椰子油、菜(籽)油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻籽油、羥化卵磷脂、卵磷脂、亞麻籽油、昆士蘭龍眼油(macadamia oil)、芒果脂、馬尼拉油(manila oil)、蒙剛果堅果油(mongongo nut oil)、橄欖油、棕櫚仁油、棕櫚油、花生油、山核桃油、紫蘇油、松子油、開心果油、罌粟籽油、南瓜籽油、薄荷油、米糠油、紅花油、芝麻油、牛油樹油、大豆油、葵花籽油、氫化植物油、胡桃油以及西瓜籽油。其他油及脂肪可包括但不限於魚油(Ω-3),磷蝦油,蒜油,動物或植物脂肪(例如以其氫化形式),游離脂肪酸以及具有C8-、C10-、C12-、C14-、C16-、C18-、C20-以及C22-脂肪酸之單甘油酯、二甘油酯以及三甘油酯,如EPA及DHA 3之脂肪酸酯以及其組合。
根據某些實施例,活性劑可包括降脂劑,包括但不限於士他汀(statin)(例如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及匹伐他汀(pitavastatin))、纖維酸酯(例如氯貝特(clofibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及吉非羅齊(gemfibrozil))、菸酸、膽酸螯合劑、依澤替米貝(ezetimibe)、洛美他派(lomitapide)、植物固醇及醫藥上可接受之鹽、水合物溶劑化物及其前藥、前述任一者之混合物及其類似物。
適合的類藥劑營養品活性劑可包括但不限於5-羥基色胺酸、乙醯基L-肉鹼、α類脂酸、α-酮戊二酸鹽、蜂產物、鹽酸甜菜鹼、牛軟骨、咖啡鹼、鯨蠟基肉豆蔻酸酯、木炭、聚葡萄胺糖、膽鹼、硫酸軟骨素、輔酶Q10、膠原蛋白、初乳、肌酸、氰鈷胺素(維生素B12)、二甲胺基乙醇、反丁烯二酸、倍半氧化鍺、腺體產物、鹽酸葡萄糖胺、硫酸葡萄糖胺、丁酸羥酯甲酯、免疫球蛋白、乳酸、L-肉鹼、肝臟產物、蘋果酸、無水麥芽糖、甘露糖(d-甘露糖)、甲基磺醯基甲烷、植物固醇、吡啶甲酸、丙酮酸酯、紅色酵母提取物、S-腺苷甲硫胺酸、硒酵母、鯊魚軟骨、可可豆鹼、硫酸氧釩(vanadyl sulfate)及酵母。
適合之營養補充劑活性劑可包括維生素、礦物質、纖維、脂肪酸、胺基酸、草藥補充劑或其組合。
適合的維生素活性劑可包括但不限於以下:抗壞血酸(維生素C)、維生素B、生物素、脂溶性維生素、葉酸、羥基檸檬酸、肌醇、礦物質抗壞血酸、混合生育酚、菸鹼酸(維生素B3)、乳清酸、對胺基苯甲酸、泛酸鹽、泛酸(維生素B5)、鹽酸吡哆醇(維生素B6)、核黃素(維生素B2)、合成維生素、噻胺(維生素B1)、參雙鍵生殖酚、維生素A、維生素D、維生素E、維生素F、維生素K、維生素油以及油溶性維生素。
適合的草本營養補充劑活性劑可包括但不限於以下:山金車花(arnica)、山桑(bilberry)、黑升麻(black cohosh)、貓爪草(cat's claw)、甘菊(chamomile)、紫花馬蘭菊(echinacea)、月見草油(evening primrose oil)、葫蘆巴(fenugreek)、亞麻籽(flaxseed)、夏白菊(feverfew)、蒜油(garlic oil)、生薑根(ginger root)、銀杏(ginko biloba)、人參(ginseng)、鼠尾草(goldenrod)、山楂(hawthorn)、卡瓦胡椒(kava-kava)、甘草(licorice)、奶薊(milk thistle)、洋車前子(psyllium)、蘿芙木(rauowolfia)、番瀉葉(senna)、大豆(soybean)、聖約翰草(St.John's wort)、鋸棕櫚(saw palmetto)、薑黃(turmeric)、纈草(valerian)。
礦物質活性劑可包括但不限於以下:硼、鈣、螯合礦物質、氯化物、鉻、經包衣之礦物質、鈷、銅、白雲石、碘、鐵、鎂、錳、礦物質預混物、礦物質產物、鉬、磷、鉀、硒、鈉、釩、蘋果酸、丙酮酸鹽、鋅及其他礦物質。
其他可能活性劑之實例包括但不限於:抗組織胺(例如雷尼替丁(ranitidine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)及順丁烯二酸右氯菲安明(dexchlorpheniramine maleate))、非類固醇消炎劑(例如阿司匹林、塞內昔布(celecoxib)、Cox-2抑制劑、雙氯芬酸、苯惡洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、普莫洛芬(pramoprofen)、莫羅洛芬(muroprofen)、曲奧洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺布洛芬(aminoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、奧平酸(oxpinac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿洛普令(aloxiprin)、阿紮丙酮(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡洛芬(carprofen)、膽鹼水楊酸鎂、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、依他昔布(etoricoxib)、菲斯胺(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、美洛昔康(meloxicam)、甲芬那酸(mefenamic acid)、安乃近(metamizole)、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、帕瑞考昔(parecoxib)、苯基丁氮酮、雙水楊酸酯、舒林酸(sulindac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、托美丁(tolmetin)、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物)及乙醯胺苯酚、抗嘔吐藥(例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、甲基拿淬松(methylnaltrexone))、抗癲癇藥(例如苯妥英(phenyloin)、美普巴(meprobmate)及硝西泮(nitrazepam))、血管擴張劑(例如硝苯地平(nifedipine)、罌粟鹼、地爾硫卓(diltiazem)及尼卡地平(nicardipine))、鎮咳劑及祛痰劑(例如磷酸可待因(codeine phosphate))、抗哮喘劑(例如茶鹼)、抗酸劑、抗痙攣劑(例如阿托品(atropine)、莨菪鹼(scopolamine))、抗糖尿病劑(例如胰島素)、利尿劑(例如依他尼酸(ethacrynic acid)、苯胺噻𠯤(bendrofluthiazide))、抗低血壓劑(例如普萘洛爾(propranolol)、可樂定(clonidine))、抗高血壓劑(例如可樂定、甲基多巴(methyldopa))、支氣管擴張劑(例如沙丁胺醇(albuterol))、類固醇(例如氫皮質酮、曲安西龍(triamcinolone)、普賴松(prednisone))、抗生素(例如四環素)、抗痔瘡藥、催眠藥、精神科藥物、止瀉藥、黏液溶解劑、鎮靜劑、解充血劑(例如假麻黃鹼)、輕瀉劑、維生素、刺激劑(包括食慾抑制劑,諸如苯丙醇胺)及大麻素,以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及前藥。
活性劑亦可為苯二氮平(benzodiazepine)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、刺激劑或其混合物。術語「苯二氮平」係指苯二氮平及能夠抑制中樞神經系統之苯二氮平之衍生物的藥物。苯二氮平包括但不限於阿普唑侖(alprazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯二氮環氧化物、氯氮平酸鹽(clorazepate)、二氮平(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、弗拉西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凱他唑侖(ketazolam)、勞拉西泮(lorazepam)、硝西泮、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥及混合物。可用作活性劑之苯二氮平拮抗劑包括但不限於氟馬西尼(flumazenil)以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及混合物。
術語「巴比妥酸鹽」係指衍生自巴比妥酸(2,4,6,-三側氧基六氫嘧啶)之鎮靜劑-催眠劑藥物。巴比妥酸鹽包括但不限於異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、美索比妥(methohexital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥及混合物。可用作活性劑之巴比妥酸鹽拮抗劑包括但不限於安非他命(amphetamine)以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及混合物。
術語「刺激劑」包括但不限於安非他命,諸如右旋安非他命樹脂複合物、右旋安非他命、甲基安非他命、哌醋甲酯以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物及混合物。可用作活性劑之刺激劑拮抗劑包括但不限於苯二氮平以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及混合物。
在本發明之一個實施例中,活性醫藥成分為諸如伊布洛芬或類鴉片之止痛藥。術語「類鴉片」係指藉由與類鴉片受體結合而起作用之神經活性化合物。類鴉片因其鎮痛作用而通常用於醫學領域中。咸信類鴉片為易濫用之API。類鴉片之實例包括可待因、曲馬多(tramadol)、阿尼利定(anileridine)、普魯丁(prodine)、哌替啶(pethidine)、氫可酮(hydrocodone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、二乙醯嗎啡(diamorphine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、7-羥基米特拉吉寧(7-hydroxymitragynine)、丁基原啡因(buprenorphine)、芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)、左啡諾(levorphanol)、嘜啶(meperidine)、替利定(tilidine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)及其醫藥學上可接受之鹽。
活性醫藥成分之其他實例可包括N-{1-[2-(4-乙基-5-側氧基-2-四唑啉-1-基)乙基]-4-甲氧基甲基-4-哌啶基}丙醯胺苯;阿芬太尼(alfentanil);5,5-二烯丙基巴比妥酸;阿洛巴比妥(allobarbital);烯丙羅定(allylprodine);阿法羅定(alphaprodine);8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-苯二氮平;阿普唑侖;2-二乙胺基苯丙酮;安非拉酮(amfepramone),(±)-α-甲基苯乙胺;安非他明(amphetamine);2-(α-甲基苯乙胺基)-2-苯基乙腈;安非他尼(amphetaminil);5-乙基-5-異戊基巴比妥酸;阿莫巴比妥(amobarbital);阿尼利定(anileridine);變可待因(apocodeine);5,5-二乙基巴比妥酸;巴比妥;苯甲基嗎啡;貝齊米特(bezitramide);7-溴-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;溴西泮;2-溴-4-(2-氯苯基)-9-甲基-1-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮平;溴替唑侖(brotizolam)、17-環丙基甲基-4,5a-環氧基-7a[(S)-1-羥基-1,2,2-三甲基-丙基]-6-甲氧基-6,14-內-橋亞乙基嗎啡烷-3-醇;丁基原啡因;5-丁基-5-乙基巴比妥酸;布托巴比妥(butobarbital);布托啡諾(butorphanol);(7-氯-1,3-二氫-1-甲基-2-側氧基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮平-3-基)二甲基胺基甲酸酯;卡馬西泮(camazepam);(1S,2S) -2-胺基-1-苯基-1-丙醇;卡西因(cathine);d-去甲偽麻黃鹼;7-氯-N-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯二氮平-2-基-胺4-氧化物;氯二氮平,7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-1,5-苯二氮平-2,4(3H,5H)-二酮;氯巴占(clobazam),5-(2-氯苯基)-7-硝基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;可那氮平(clonazepam);氯尼他秦(clonitazene);7-氯-2,3-二氫-2-側氧基-5-苯基-1H-1,4-苯二氮平-3-甲酸;氯氮平酸鹽;5-(2-氯苯基)-7-乙基-1-甲基-1H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮平-2(3H)-酮;氯噻西泮(clotiazepam);10-氯-11b-(2-氯苯基)-2,3,7,11b-四氫㗁唑并[3,2-d][1,4]苯二氮平-6(5H)-酮;氯唑侖(cloxazolam);(-)-甲基-[3β-苯甲醯氧基-2β(1αH,5αH)-托品烷羧酸酯];古柯鹼(cocaine);(5α,6α)-7,8-二去氫-4,5-環氧基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-醇;4,5α-環氧基-3-甲氧基-17-甲基-7-嗎啡烯-6α-醇;可待因;5-(1-環己烯基)-5-乙基巴比妥酸;環巴比妥(cyclobarbital);環孤啡肽(cyclorphan);環丙諾啡(cyprenorphine);7-氯-5-(2-氯苯基)-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;地洛西泮(delorazepam);地索嗎啡(desomorphine);右旋嗎拉密特(dextromoramide);(+)-(1-苯甲基-3-二甲胺基-2-甲基-1-苯基丙基)丙酸酯;右旋丙氧吩(dextropropoxyphene);地佐辛(dezocine);地恩丙胺(diampromide);二醋嗎啡(diamorphone);7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;二氮平;4,5α-環氧基-3-甲氧基-17-甲基-6α-嗎啡醇;二氫可待因;4,5α-環氧基-17-甲基-3,6a-嗎啡二醇;二氫嗎啡;地美沙多(dimenoxadol);地美庚醇(dimephetamol);二甲噻丁(dimethylthiambutene);丁酸二㗁苯酯(dioxaphetyl butyrate);地匹哌酮(dipipanone);(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氫-6H-苯并[c]口克烯-1-醇;屈大麻酚(dronabinol);依他佐辛(eptazocine);8-氯-6-苯基-4H-[1,2,4]-三唑并[4,3-(a)][1,4]苯二氮平;艾司唑侖;乙庚𠯤(ethoheptazine);乙甲噻丁;乙基[7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氫-2-側氧基-1H-1,4-苯二氮平-3-羧酸酯];氯氟西酸乙酯(ethyl loflazepate);4,5α-環氧基-3-乙氧基-17-甲基-7-嗎啡烯-6α-醇;乙基嗎啡;依託尼秦(etonitazene);4,5α-環氧基-7α-(1-羥基-1-甲基丁基)-6-甲氧基-17-甲基-6,14-內-乙烯橋-嗎啡烷-3-醇;埃托啡(etorphine);N-乙基-3-苯基-8,9,10-三降莰烷-2-基胺;芬坎法明(fencamfamine);7-[2- (α-甲基苯乙胺基)乙基]-茶鹼;芬乙茶鹼(fenethylline);3-(α-甲基苯乙胺基)丙腈;芬普雷司(fenproporex);N-(1-苯乙基-4-哌啶基)丙醯苯胺;芬太尼;7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;氟地西泮(fludiazepam);5-(2-氟苯基)-1-甲基-7-硝基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;氟硝西泮(flunitrazepam);7-氯-1-(2-二乙胺基乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;弗拉西泮;7-氯-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;哈拉西泮;10-溴-11b-(2-氟苯基)-2,3,7,11b-四氫[1,3]㗁唑基[3,2-d][1,4]苯二氮平-6(5H)-酮;鹵沙唑侖(haloxazolam);海洛因;4,5α-環氧基-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷酮;氫可酮;4,5α-環氧基-3-羥基-17-甲基-6-嗎啡烷酮;氫嗎啡酮;羥哌替啶(hydroxypethidine);異美沙酮(isomethadone);羥甲基嗎啡烷;11-氯-8,12b-二氫-2,8-二甲基-12b-苯基-4H-[1,3]㗁 𠯤并[3,2d][1,4]苯二氮平-4,7(6H)-二酮;凱他唑侖(ketazolam);1-[4-(3-羥苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1-丙酮;凱托米酮(ketobemidone);乙酸(3S,6S)-6-二甲胺基-4,4-二苯基庚-3-酯;左醋美沙朵(levacetylmethadol);LAAM;(-)-6-二甲胺基-4,4-二苯酚-3-庚酮;左美沙酮(levomethadone);(-)-17-甲基-3-嗎啡醇;左啡諾;左苯甲醯甲基嗎啡烷;洛芬太尼(lofentanil);6-(2-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌𠯤基亞甲基)-8-硝基-2H-咪唑并[1,2-a][1,4]-苯二氮平-1(4H)-酮;氯普唑侖(loprazolam);7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羥基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;勞拉西泮;7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羥基-1-甲基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;氯甲西泮(lormetazepam);5-(4-氯苯基)-2,5-二氫-3H-咪唑并[2,1a]異吲哚-5-醇;氯苯咪吲哚(mazindol);7-氯-2,3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-1,4-苯二氮平;美達西泮(medazepam);N-(3-氯丙基)-α-甲基苯乙胺;美芬雷司(mefenorex);嘜啶;2-甲基-2-丙基三亞甲基二胺基甲酸酯;美普巴(meprobamate);美普他酚(meptazinol);美他佐辛(metazocine);甲基嗎啡;N,α-二甲基苯乙胺;甲基苯丙胺(metamphetamine);(±)-6-二甲基胺基-4,4-二苯酚-3-庚酮;美沙酮(methadone);2-甲基-3-鄰甲苯基-4(3H)-喹唑啉酮;甲喹酮;甲基[2-苯基-2-(2-哌啶基)乙酸酯];哌醋甲酯(methylphenidate);5-乙基-1-甲基-5-苯基巴比妥酸;甲苯比妥(methylphenobarbital);3,3-二乙基-5-甲基-2,4-哌啶二酮;甲乙哌酮(methyprylon);美托酮(metopon);8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯二氮平;咪達唑侖(midazolam);2-(苯甲基亞磺醯基)乙醯胺;莫達非尼(modafinil);(5α,6α)-7,8-二去氫-4,5-環氧基-17-甲基-7-甲基嗎啡烷-3,6-二醇;嗎啡;麥羅啡(myrophine);(±)-反式-3-(1,1-二甲基庚基)-7,8,10,10α-四氫-1-羥基-6,6-二甲基-6H-二苯并[b,d]哌喃-9(6αH)酮;大麻隆(nabilone);納布啡(nalbuphene);納洛芬(nalorphine);那碎因(narceine);尼可嗎啡(nicomorphine);1-甲基-7-硝基-5-苯基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;尼美西泮(nimetazepam);7-硝基-5-苯基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;硝西泮;7-氯-5-苯基-1H-1,4-苯二氮平-2(-3H)-酮;去甲西泮(nordazepam);去甲左啡諾(norlevorphanol);6-二甲胺基-4,4-二苯基-3-己酮;去甲美沙酮(normethadone);去甲嗎啡;諾匹哌酮(norpipanone);鴉片;7-氯-3-羥基-5-苯基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;奧沙西泮;(順式/反式)-10-氯-2,3,7,11b-四氫-2-甲基-11b-苯基㗁唑并[3,2-d][1,4]苯二氮平-6-(5H)-酮;㗁唑侖(oxazolam);4,5α-環氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基-6-嗎啡烷酮;羥考酮(oxycodone);羥嗎啡酮(oxymorphone);阿片全鹼(papaveretum);2-亞胺基-5-苯基-㗁唑啶酮;佩莫林(pernoline);1,2,3,4,5,6-六氫-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲橋-3-苯并偶氮-8-醇;戊唑星(pentazocine);5-乙基-5-(1-甲基丁基)-巴比妥酸;戊巴比妥;(1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯);哌替啶(pethidine);非那多松(phenadoxone);苯嗎啡烷(phenomorphane);非那佐辛(phenazocine);苯哌利定(phenoperidine);匹米諾定(piminodine);福爾可定(pholcodeine);3-甲基-2-苯基嗎啉;苯甲嗎林(phenmetrazine);5-乙基-苯基巴比妥酸;苯巴比妥;α,α-二甲基苯乙胺;苯丁胺;(R)-3-[-1-羥基-2-(甲胺基)乙基]苯酚;苯腎上腺素,7-氯-5-苯基-1-(2-丙炔基)-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;匹那西泮(pinazepam);α-(2-哌啶基)二苯甲基乙醇;吡普拉多爾(pipradrol);1'-(3-氰基-3,3-二苯基丙基)[1,4'-聯哌啶]-4'-甲醯胺;哌腈米特(piritramide);7-氯-1-(環丙基甲基)-5-苯基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;普拉西泮;普羅法朵(profadol);普魯亥他淨(proheptazine);二甲哌替啶(promedol);丙哌利定(properidine);丙氧吩(propoxyphene);N-(1-甲基-2-N-哌啶基乙基)-N-(2-吡啶基)丙醯胺;{3-[4-甲氧基羰基-4-(N-苯基丙醯胺基)N-哌啶基]丙酸甲酯};(S,S)-2-甲胺基-1-苯基丙-1-醇;假麻黃鹼,瑞芬太尼(remifentanil);5-二級丁基-5-乙基巴比妥酸;異丁基巴比妥(secbutabarbital);5-烯丙基-5-(1-甲基丁基)-巴比妥酸;司可巴比妥(secobarbital);N-{4-甲氧基甲基-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基}丙醯胺苯;舒芬太尼(sufentanil);7-氯-2-羥基甲基-5-苯基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;替馬西泮;7-氯-5-(1-環己烯基)-1-甲基-1H-1,4-苯二氮平-2(3H)-酮;四氫西泮(tetrazepam);(2-二甲胺基-1-苯基-3-環己烯-1-甲酸乙酯;順式/反式-替利定;曲馬多(tramadol);8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯二氮平;三唑侖;5-(1-甲基丁基)-5-乙烯基巴比妥酸;乙烯比妥(vinylbital);(1R
*,2R
*)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚;(1R,2R,4S)-2-(二甲胺基)甲基-4-(對氟苯甲氧基)-1-(間甲氧基苯基)環己醇。
除以上化合物外,活性醫藥成分亦包括此等化合物中之任一者之前驅藥。術語「前驅藥」意謂作為活性醫藥成分之代謝前驅體的化合物。此前驅體在活體內轉化以提供具有所需治療效果之活性醫藥成分。
根據本發明之劑型包括各種活性劑及其醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括但不限於無機酸鹽,諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及其類似物;有機酸鹽,諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及其類似物;磺酸鹽,諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似物;胺基酸鹽,諸如精胺酸鹽、天冬醯胺鹽、麩胺酸鹽及其類似物;金屬鹽,諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及其類似物;鹼土金屬鹽,諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似物;有機胺鹽,諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及其類似物。
片語「醫藥學上可接受」意謂其適用於製備醫藥組合物,該醫藥組合物一般安全、無毒且在生物學上或其他方面不為不合乎需要的且對於人類醫藥用途為可接受的。
另外,除以上化合物外,活性醫藥成分亦包括上文提及之化合物中之任一者之溶劑合物。術語「溶劑合物」係指包含一或多種活性醫藥成分分子與一或多種溶劑分子之聚集物。溶劑可為水,在此情況下溶劑合物可為水合物。替代地,溶劑可為有機溶劑。在一個實施例中,「溶劑合物」係指處於其溶解前狀態的活性醫藥成分。替代地,經懸浮活性醫藥成分之固體顆粒可包含共沈澱溶劑。
如本文所用,術語「治療有效」及「有效量」係指產生所需治療結果所需的活性劑之量或投與活性劑之速率。
如本文所用,「外殼」或「外殼組合物」係指囊封填充組合物之軟膠囊的外殼或外部部分。
貫穿本說明書,術語「填充材料」可與術語「填充組合物」及「填充」互換使用。此等術語係指由外殼組合物囊封的軟膠囊之內部部分。
如本文所用,「習知pH依賴性聚合物」係指(但不限於)丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物,其可在商品名EUDRAGIT®下得到,及其他習知酸不溶性聚合物,例如甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。其他習知酸不溶性聚合物包括但不限於丁二酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、丁酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(丁二酸乙酸羥丙甲纖維素)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、海藻酸(諸如海藻酸鈉及海藻酸鉀)、硬脂酸及蟲膠。果膠及果膠衍生物不視為習知pH依賴性聚合物。結蘭膠及其衍生物亦不視為習知pH依賴性聚合物。在一些實施例中,本發明之pH依賴性外殼組合物不包括酸不溶性聚合物。換言之,在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物及pH依賴性軟膠囊「不含或實質上不含習知pH依賴性聚合物」。
如本文所使用,「不含或實質上不含」係指包含少於約1 wt.%、少於約0.5 wt.%、少於約0.25 wt.%、少於約0.1 wt.%、少於約0.05 wt.%、少於約0.01 wt.%或0 wt.%之該組分的組合物。
除非另外規定,否則本文中對「分子量」之所有提及均指數目平均分子量。
如本文所使用,術語「環境溫度」係指約20-35℃之溫度。
貫穿說明書及申請專利範圍,對wt.%之所有提及係指參考整個本發明組合物之重量的組分重量,且除非另外明確指示,否則亦可指代為w/w。
如本文所用,「延遲釋放膠囊」或「延遲釋放軟膠囊」或「pH依賴性膠囊」或「pH依賴性軟膠囊」係指一旦將填充組合物囊封於pH依賴性外殼組合物中且乾燥該等膠囊即具有延遲或pH依賴性特性之膠囊。在某些實施例中,此等術語可指亦在乾燥之後固化之膠囊。在某些實施例中,乾燥之後不需要其他加工步驟。在某些實施例中,固化之後不需要其他加工步驟。術語「固化」及其變化形式可與術語「退火」及其變化形式互換使用。
如本文所用,「修飾釋放軟膠囊」係指控制釋放填充組合物囊封於pH依賴性外殼組合物中之膠囊。
如本文所用,術語「控制釋放」係指活性劑在一段時間內釋放例如以提供每日一次或每日兩次劑型。
如本文所使用,「約」指±10%之變化內的任何值,使得「約10」將包括9至11。除非另外規定,否則本文中所使用之「一種」、「一種」或「該」係指一或多種。因此,舉例而言,提及「賦形劑」包括單一賦形劑以及兩種或更多種不同賦形劑之混合物及其類似物。
除非另外指示,否則本文中值範圍之敍述僅意欲充當單獨提及屬於該範圍內之各獨立值的簡寫方法,且各獨立值併入至本說明書中,如同在本文中單獨敍述一般。除非本文另外指明或與內容明顯矛盾,否則本文所述之所有方法可以任何適合之順序進行。
本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲說明某些物質及方法且不對範疇造成限制。本說明書之語言均不應解釋為指示任何非主張之要素對於所揭示之物質及方法之實踐為必不可少的。
控制釋放填充組合物
根據實施例,本文所述之修飾釋放軟膠囊之填充組合物為控制釋放填充組合物,其包括至少一種活性劑及控制釋放材料。
活性劑可為上文所描述之活性劑中之任一者,諸如(但不限於)醫藥活性成分或類藥劑營養品(例如,維生素、礦物質或補充劑)。尤其適合之活性劑為受益於每日一次或每日兩次投藥在延長之持續時間(例如,12小時或24小時)內之控制釋放持續的彼等活性劑。不穩定或可受益於胃區域胃液中之低pH保護的活性劑(諸如肽、蛋白質、酶及其類似物)亦可有利地與本文所述之軟膠囊一起使用。另外,可刺激或損壞胃黏膜之活性劑(例如NSAID)可在不需要昂貴製錠及塗佈製程之情況下併入本文所述之軟膠囊中。一般而言,本文涵蓋可受益於軟膠囊促進活性劑靶向釋放至胃腸道(GIT)內特定區域之能力及軟膠囊控制活性劑在GIT內特定區域釋放之能力的任何活性劑。
在一個實施例中,活性劑包括魚油、蒜油、磷蝦油或任何其他活性劑,其可由於活性劑之過早釋放,例如噯氣而造成令人不愉快的感覺。
在一個實施例中,活性劑包括諸如伊布洛芬之NSAID,或由於活性劑在胃區域中過早釋放而非在GIT中稍後點釋放而可刺激胃黏膜之任何其他活性劑。
在一個實施例中,活性劑包括肽、蛋白質、酶或在胃之酸性環境中可能不穩定及/或可能更接近結腸區域更好地吸收之任何其他活性劑。
在某些實施例中,活性劑包括抗組織胺(諸如苯海拉明)或乙醯胺苯酚。
在一個實施例中,活性劑包括易濫用之藥物。在一個替代實施例中,活性劑為不易濫用之藥物。
就關於特定活性劑展示一些實例而言,此等實例不應視為僅限於彼等活性劑,而是可視為可適用於多種活性劑之概念驗證。
在某些實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,活性劑以至少約1 wt.%、至少約5 wt.%、至少約10 wt.%、至少約15 wt.%、至少約20 wt.%、至少約25 wt.%或至少約30 wt.%及至多約35 wt.%、至多約40 wt.%、至多約45 wt.%、至多約50 wt.%、至多約55 wt.%或至多約60 wt.%之量存在於控制釋放填充組合物中。在某些實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,控制釋放填充組合物包括約12 wt.%至約18 wt.%、約19 wt.%至約25 wt.%、約24 wt.%至約32 wt.%、約4 wt.%至約10 wt.%或約25 wt.%至約42 wt.%活性劑。在一個實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,活性劑以約5 wt.%至約60 wt.%之量存在於控制釋放填充組合物中。在一個實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,活性劑以約10 wt.%至約30 wt.%之量存在於控制釋放填充組合物中。本文所述之活性劑之濃度範圍可指單一活性劑之濃度(與活性劑在填充組合物中之數目無關)或指所有活性劑在填充組合物中之累積濃度(若超過一種活性劑存在於填充組合物中)。
在某些實施例中,可併入至控制釋放填充組合物中之控制釋放材料包含(但不限於)聚氧化乙烯、纖維素衍生物、膠或其組合。
在實施例中,可利用之聚氧化乙烯具有範圍介於約0.05 M、約0.5 M道爾頓、約1 M道爾頓、約2 M道爾頓、約3 M道爾頓或約4 M道爾頓中之任一者至約5 M道爾頓、約7 M道爾頓、約10 M道爾頓、約12 M道爾頓、約15 M道爾頓或約20 M道爾頓中之任一者或其中之任何子範圍或單一值的數目平均分子量。在一個實施例中,控制釋放填充組合物中之聚氧化乙烯之數目平均分子量範圍介於約0.05 M道爾頓至約15 M道爾頓。在一個實施例中,控制釋放填充組合物中之聚氧化乙烯之數目平均分子量範圍介於約1 M道爾頓至約10 M道爾頓。在一個實施例中,控制釋放填充組合物中之聚氧化乙烯之數目平均分子量範圍介於約2 M道爾頓至約5 M道爾頓。
適合的聚氧化乙烯通常為非離子性、高分子量、水溶性聚氧化乙烯樹脂。此類型之例示性PEO樹脂為可自DuPont Pharma Solutions獲得之Polyox™水溶性樹脂。此等PEO樹脂通常用作增稠劑及流變控制劑。在本發明中,此等水溶性PEO樹脂可用於修飾或控制活性劑自填充組合物之釋放。若API易於濫用,則PEO樹脂亦可用於填充組合物中以阻止包含於填充組合物中之API之濫用。
使用聚氧化乙烯作為填充組合物之速率控制組分之顯著優點在於,其不傾向於如同其他速率控制聚合物一樣黏或黏稠,藉此促進囊封過程且確保更均勻的填充組合物。雖然可採用其他額外速率控制聚合物時,但必須謹慎選擇此類速率控制聚合物之量以防止此黏稠性或黏性在囊封過程期間引起可能導致劣產品的問題。
在實施例中,可利用之纖維素衍生物包括微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或其組合。在一個實施例中,纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素。
在實施例中,可能採用之膠包括黃蓍膠、阿拉伯膠、瓊脂、刺雲豆膠、加拉亞膠、結蘭膠、威蘭膠、鼠李聚糖膠、瓜爾膠、三仙膠、刺槐豆膠或其組合。在一個實施例中,膠包括三仙膠、刺槐豆膠或其組合。在一個實施例中,膠包括三仙膠。在一個實施例中,膠包括刺槐豆膠。
視情況選用之其他釋放控制聚合物可包括果膠、澱粉、卡波姆、海藻酸鈉、明膠、酪蛋白、角叉菜膠、膠原蛋白、聚葡萄糖、丁二葡聚糖(succinoglucon)、聚乙烯醇黏土及其組合。
在某一實施例中,控制釋放材料本身包括本文所述之任何聚氧化乙烯。在某些實施例中,控制釋放材料包括本文所述之聚氧化乙烯中之任一者與本文所述之纖維素衍生物中之任一者的組合。在某些實施例中,控制釋放材料包含本文所述之聚氧化乙烯中之任一者與本文所述之膠中之任一者的組合。
在實施例中,控制釋放材料在控制釋放填充組合物中的量以該控制釋放填充組合物之總重量計為至少約8 wt.%、至少約10 wt.%、至少約12 wt.%、至少約14 wt.%、至少約16 wt.%、至少約18 wt.%或至少約20 wt.%,至多約25 wt.%、至多約35 wt.%、至多約45 wt.%、至多約55 wt.%或至多約65 wt.%或其中之子範圍。在某些實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,控制釋放填充組合物包括約8 wt.%至約15 wt.%、約16 wt.%至約20 wt.%、約22 wt.%至約28 wt.%、約15 wt.%至約30 wt.%、約20 wt.%至約42 wt.%、約10 wt.%至約35 wt.%或約11 wt.%至約40.5 wt.%控制釋放材料。
在一個實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,控制釋放填充材料(例如PEO)以至少21.5 wt.%之量用於控制釋放填充組合物中。在一個實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,控制釋放填充材料(例如PEO)以約10 wt.%至約65 wt.%之量存在於控制釋放填充組合物中。在一個實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,控制釋放填充材料(例如PEO)以約25 wt.%至約40 wt.%之量存在於控制釋放填充組合物中。
在一替代性實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,當親水性載劑以至多65 wt.%之量存在時,PEO可以任何適合的量存在於控制釋放填充組合物中。在此實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,親水性載劑之最小量可視情況為至少約30 wt.%或至少約40 wt.%或至少約55 wt.%。在此等替代性實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,控制釋放填充組合物中PEO之量可為約5 wt.%至約35 wt.%或約20 wt.%。
本文所述之控制釋放材料之濃度範圍可指單一控制釋放材料之濃度(與填充組合物中控制釋放材料之數目無關)或指填充組合物中之所有控制釋放材料之累積濃度(若超過一種控制釋放材料存在於填充組合物中)。
填充組合物中之控制釋放材料之濃度可經修飾以獲得活性劑之目標釋放概況。舉例而言,如實例11及圖2中所說明,在某些實施例中,聚氧化乙烯之量影響活性劑在控制釋放填充組合物中之釋放速率。具有4 M道爾頓數目平均分子量之聚氧化乙烯在按該填充組合物之總重量計以約12 wt.%及約18 wt.%之濃度併入該填充組合物中時達成活性劑之12小時釋放概況。相比之下,相同聚氧化乙烯在按填充組合物之總重量計以約24 wt.%之濃度併入至填充組合物中時達成活性劑之24小時零級釋放概況。
類似地,控制釋放材料與填充組合物之其他組分(諸如活性劑或親水性載劑(若存在))之重量比可經調節以獲得活性劑之目標釋放概況。在某些實施例中,控制釋放材料與活性劑之wt: wt比率可在約10: 1至約1: 10、約8: 1至約1: 8、約5: 1至約1: 5、約3: 1至約1: 3範圍內或為約1: 1。
在某些實施例中,控制釋放材料(例如PEO)及水及/或親水性載劑可以任何適合的量存在於控制釋放填充組合物中,使得控制釋放材料(例如PEO)與水及/或親水性載劑(單獨或累積)之重量比範圍為約10:1至約1:10,約8:1至約1:8,約5:1至約1:5,約3:1至約1:3,約2:1至約1:2,約10:1至1:3,約8:1至1:3,約5:1至1:3,約3:1至1:3,約2:1至1:3,約1:1至1:3,約10:1至約1:2,約8:1至約1:2,約5:1至約1:2,約3:1至約1:2,約1:1至約1:2,或其中之任何子範圍或單一重量比值。在一個實施例中,控制釋放材料(例如PEO)與水及/或親水性載劑(單獨或累積)之重量比在約2: 1至約1: 2範圍內。在一個實施例中,控制釋放材料(例如PEO)與水及/或親水性載劑(個別地或累積)之重量比在約3: 1至1: 3範圍內。
其他諸如(但不限於)控制釋放材料之類型及控制釋放材料之分子量的因素亦可影響填充組合物中活性劑之釋放速率。
在某一實施例中,控制釋放填充組合物可進一步包括親水性載劑。親水性載劑可為低分子量多元醇,諸如聚乙二醇、聚丙二醇或其組合。親水性載劑亦可為水。額外適合之親水性載劑之實例為包括脫水山梨糖醇酯之聚氧化乙烯衍生物的親水性溶劑,諸如脫水山梨糖醇單月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚氧化乙烯20脫水山梨糖醇三油酸酯(聚山梨醇酯85)、乙酸、甲酸、其他親水性界面活性劑及其混合物。
在某些實施例中,控制釋放填充組合物包括親水性載劑,其數目平均分子量為約200道爾頓、約400道爾頓、約600道爾頓、約800道爾頓或約1000道爾頓中任一者至約2000道爾頓、約3000道爾頓、約4000道爾頓、約5000道爾頓、約6000 Da或約7000 Da中任一者,或其中之任何子範圍或單一值。可用於控制釋放填充組合物中之例示性親水性載劑包括聚乙二醇400、聚乙二醇600、水或其組合。
在某些實施例中,該填充組合物中之親水性載劑包含數目平均分子量為300道爾頓至約7000道爾頓之聚乙二醇。在某些實施例中,填充組合物中之親水性載劑具有約200道爾頓至5000道爾頓之數目平均分子量,親水性載劑之數目平均分子量為約300道爾頓至約3000道爾頓更佳,且最佳地,親水性載劑之數目平均分子量為約400道爾頓至約1500道爾頓。在某些實施例中,親水性載劑可包括數目平均分子量低於200道爾頓之化合物。
在某些實施例中,親水性載劑以按控制釋放填充組合物之總重量計高於0 wt.%、至少約15 wt.%或至少約30 wt.%、至多約45 wt.%、至多約60 wt.%、至多約70 wt.%或至多約80 wt.%之量存在於控制釋放填充組合物中。在某些實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,控制釋放填充組合物包括約5 wt.%至約15 wt.%、約15 wt.%至約28 wt.%、約20 wt.%至約32 wt.%、約20 wt.%至約42 wt.%、約22 wt.%至約45 wt.%、約40 wt.%至約45 wt.%約40 wt.%至約55 wt.%、約35 wt.%至約55 wt.%、約56 wt.%至約77 wt.%、約40 wt.%至約79 wt.%或約29 wt.%至約66 wt.%親水性載劑。
在一個實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,親水性載劑以至多65 wt.%之量包括於控制釋放填充組合物中。在另一實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,親水性載劑以約10 wt.%至約75 wt.%或30 wt.%至約70 wt.%之量包括於控制釋放填充組合物中。較佳地,按控制釋放填充組合物之總重量計,親水性載劑以約40 wt.%至約60 wt.%之量包括於控制釋放填充組合物中。
在另一實施例中,親水性載劑可以任何量存在於控制釋放填充組合物中,只要控制釋放材料(例如聚氧化乙烯)以按控制釋放填充組合物之總重量計至少21.5 wt.%之量存在。在此實施例中,按控制釋放填充組合物之總重量計,親水性載劑通常以至多65 wt.%、或10 wt.%至65 wt.%、或30 wt.%至60 wt.%、或30 wt.%至55wt.%之量存在。親水性載劑用於將液體填充組合物之其他組分溶解、分散及/或懸浮於液體中,且亦可用以將液體填充組合物之黏度調節至用於囊封步驟之所需黏度。
本文所述之親水性載劑之濃度範圍可指單一親水性載劑材料之濃度(與填充組合物中親水性載劑材料之數目無關)或指填充組合物中之所有親水性載劑材料之累積濃度(若超過一種親水性載劑材料存在於填充組合物中)。
在某些實施例中,填充組合物為在膠囊外殼組合物填充(或囊封在膠囊外殼組合物內)時,黏度在1000 cP至100,000 cP、或5,000 cP至80,000 cP、或10,000 cP至60,000 cP範圍內之液體。在20℃下使用配備有40 mm平板幾何結構之HAAKE RheoStress 600流變計測定液體填充組合物之黏度。幾何形狀以1 Hz振盪,間隙設置為2 mm。填充組合物在加工期間為液體的顯著優點在於,與通常需要在整個製備劑型之過程中處置粉末的錠劑劑型相反,除在初始混合步驟中以外,其避免了在製備劑型之過程中處置粉末的需求。另外,本文所述之液體填充組合物之加工不需要包括流動性增強劑或加工性增強劑來促進加工。類似地,鑒於填充組合物在環境溫度下可為液體,不需要在囊封之前將其加熱,加熱可能對熱敏性材料,諸如用於某些軟膠囊之外殼組合物中之彼等熱敏性材料有害。
在某些實施例中,基於在視情況具有胰酶之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中使用槳葉速度為50 rpm之USP裝置II的光纖溶解測試,在約0.5小時、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時或約5小時之後,控制釋放填充組合物釋放小於約85%、小於約80%、小於約75%、小於約70%、小於約65%、小於約60%、小於約55%、小於約50%、小於約45%、小於約40%、小於約35%或小於約30%之活性劑。
在某些實施例中,控制釋放填充組合物在37℃下,在視情況具有胰酶之諸如0.1 N HCl的生物、人造或模擬胃液中,及/或在諸如pH 6.8磷酸鹽緩衝液及/或水的生物、人造或模擬腸液中在1小時釋放約10 wt.%至約30 wt.%活性劑,在2小時釋放約15 wt.%至約50 wt.%活性劑,在4小時釋放約20 wt.%至約80 wt.%活性劑,在8小時釋放約40 wt.%至約95 wt.%活性劑,在12小時釋放約65 wt.%至約100 wt.%活性劑,且在24小時釋放大於90 wt.%活性劑,在各情況下如藉由使用50 rpm之USP裝置II(槳葉)的光纖溶解測試中之活體外溶解所量測。
在某些實施例中,控制釋放填充組合物之活性劑釋放速率使得在37℃下在使用100 RPM槳葉速度之USP裝置II的光纖溶解測試中,在500 ml諸如0.1 N HCl的生物、人造或模擬胃液中,及/或在諸如pH 6.8磷酸鹽緩衝液及/或水的生物、人造或模擬腸液中在約0.5小時、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時或約5小時之後釋放小於80%、小於約75%、小於約70%、小於約65%、小於約60%、小於約55%、小於約50%、小於約45%、小於約40%、小於約35%或小於約30%活性劑。
如下文將進一步詳細描述,修飾釋放軟膠囊可在退火溫度下退火持續退火時間。在某些實施例中,退火有助於在修飾釋放軟膠囊內部形成基質。舉例而言,當控制釋放材料為聚氧化乙烯時,退火可促進聚氧化乙烯熔化以形成囊封於pH依賴性外殼組合物內部之基質(液體或固體)。
另一實施例係關於一種製備含有聚氧化乙烯樹脂之控制釋放填充組合物的方法。此方法經設計以容納軟膠囊組合物,該等組合物由於膠囊外殼組合物之相對較低熔點而與高囊封溫度不相容。舉例而言,在一定程度上視在囊封時膠囊外殼材料之含水量而定,基於明膠之軟凝膠可在33-45℃之溫度下開始熔化。對於此類較低熔化溫度膠囊外殼材料,已經設計方法以在較低溫度下用液體填充組合物填充膠囊。此方法之顯著優點在於其可用於最終囊封高度黏稠液體或半固體或固體填充組合物。在此方法中,由於囊封之後進行加熱步驟,在膠囊內原位形成固體溶液或半固體填料。
在此方法中,可採用懸浮液及分散液而非溶液。在完成囊封步驟後,按膠囊外殼之總重量計,軟膠囊外殼將通常含有至多20 wt.%之量的水。在囊封及隨後的乾燥步驟期間,膠囊外殼中之大部分(亦即至多約70 %)之水將遷移至填充組合物中且溶解填充組合物之懸浮液/分散液內之固體組分,如PEO,原位形成所需溶液。使用此方法,原位發生填充組合物內之固體組分(例如,PEO)之溶解。在囊封之前,填充組合物中之含水量足夠低以限制或避免在囊封及乾燥步驟之前溶解填充組合物之至少一些成分(諸如PEO)。過早溶解填充組合物內之某些成分(亦即在囊封及乾燥之前)可能增加填充組合物之黏度且妨礙可處理性。通常,按填充組合物之總重量計,初始填充組合物將具有約2 wt.%至約10 wt.%之含水量,以避免在囊封之前過早溶解填充組合物之PEO組分。在囊封填充組合物之後,來自軟膠囊外殼之一部分水遷移至填充組合物中,按經囊封填充組合物之總重量計,通常將填充組合物之含水量提高至約15 wt.%至約20 wt.%,藉此使得溶解經囊封填充組合物中之PEO。在隨後的乾燥期間,逐漸移除水,直至按經囊封及經乾燥填充組合物之總重量計,經囊封填充組合物之含水量降至低於10 wt.%。在最終加熱步驟(亦稱為退火步驟)之後,按最終經囊封填充組合物之總重量計,最終經囊封填充組合物之含水量進一步降低至約5 wt.%至約8 wt.%。最終經囊封填充組合物形成PEO於親水性載劑中之固體溶液。
原位形成固體溶液之此過程係重要的,此係由於不同於粉末填充膠囊或其他固體劑型,其在填充組合物中提供API之更均勻分佈。API之均勻分佈為用於遞送高效及/或較低劑量API之重要特徵,此係由於此類API應隨時間推移以相對恆定速率遞送,以避免過量或不足給藥。在某些實施例中,API於填充組合物中之均勻分佈實現API自控制釋放填充組合物之零級釋放(其中API隨時間推移,例如自約2小時至約12小時或自約2小時至約24小時以相對恆定速率遞送)。
在一個實施例中,控制釋放填充組合物包含以下、由以下組成或基本上由以下組成:至少一種活性劑(例如醫藥活性成分,諸如NSAID(例如伊布洛芬)、抗組織胺(例如苯海拉明)、乙醯胺苯酚、類藥劑營養品(例如蒜油、魚油、磷蝦油或其他維生素、礦物質或補充劑))、控制釋放材料(例如數目平均分子量為約0.05 M道爾頓至約15 M道爾頓之聚氧化乙烯,視情況與纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)組合,或膠(例如三仙膠))及親水性載劑(例如數目平均分子量為約200道爾頓至約5000道爾頓之聚乙二醇,視情況與水組合)。
在某些實施例中,控制釋放填充組合物可包括額外填充組分,諸如調味劑、甜味劑、著色劑及填充劑或其他醫藥學上可接受之賦形劑或添加劑,諸如合成染料及礦物氧化物。
pH 依賴性外殼組合物
根據一實施例,pH依賴性外殼組合物包括明膠、右旋糖、pH依賴性材料(例如,低甲氧基果膠)及視情況選用之塑化劑。較佳地,pH依賴性外殼組合物不含額外的pH依賴性聚合物。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物中之明膠可包括單獨或組合使用之A型明膠、B型明膠、獸皮或皮膚明膠(例如牛皮、豬皮)及/或骨明膠(例如牛骨、豬骨)。在一個實施例中,明膠為250 Bloom明膠。在一個實施例中,明膠為150 Bloom明膠。在另一實施例中,僅存在一種類型之明膠。在又一實施例中,明膠為至少兩種類型之明膠的組合。在一實施例中,以乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中明膠之量為約25 wt.%至約85 wt.%、約25 wt.%至約80 wt.%約30 wt.%至約85 wt.%、約30 wt.%至約75 wt.%、約35 wt.%至約70 wt.%、約30 wt.%至約65 wt.%、約40 wt.%至約65 wt.%、約30 wt.%至約55 wt.%、約30 wt.%至約40 wt.%、約40 wt.%至約80 wt.%、約45 wt.%至約65 wt.%、約45 wt.%至約60 wt.%、約45 wt.%至約75 wt.%或約50 wt.%至約70 wt.%,或其中之任何單一值或子範圍。
在一個實施例中,pH依賴性膠囊外殼組合物包含右旋糖。在一實施例中,以乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性膠囊外殼組合物中右旋糖之量為約0.001 wt.%至約1.0 wt.%、約0.002 wt.%至約0.008 wt.%、約0.005 wt.%或約0.01 wt.%至約4 wt.%、約0.1 wt.%或約0.15 wt.%至約3 wt.%、約0.1 wt.%至約1 wt.%、約0.1或約0.15 wt.%或約0.2 wt.%或約0.25 wt.%至約2 wt.%、約0.1 wt.%至約0.2 wt.%、約0.1 wt.%至約0.4 wt.%、約0.05 wt.%至約0.5 wt.%,或其中之任何單一值或子範圍。可將右旋糖添加至pH依賴性外殼組合物中以緩解凝膠強度之潛在降低。不應理解為限制性,咸信右旋糖在外殼組合物中與明膠相互作用且使得明膠交聯。在實例中進一步說明右旋糖量對外殼組合物之溶解特性的作用。右旋糖在pH依賴性外殼組合物中之濃度可為有效改良凝膠強度的量,但不會過高以致其將干擾膠囊之密封或可製造性或產品效能。
在一些實施例中,pH依賴性外殼組合物可包含果膠,例如低甲氧基果膠。在一實施例中,果膠為低甲酯(LM)果膠,其酯化度低於50。在一些實施例中,果膠為經醯胺化果膠。在其他實施例中,低甲氧基(LM)果膠為非醯胺化果膠。在某些實施例中,果膠為醯胺化果膠及非醯胺化果膠之組合。果膠之添加有助於外殼組合物之pH依賴性。
劑型中之過多果膠可降低外殼組合物之凝膠強度,其又可不利地影響軟膠囊之密封性。pH依賴性外殼組合物中之過多果膠亦可提高外殼組合物之黏度,使得自製造觀點來看,其具有挑戰性或不可能加工。
因此,果膠可以足夠高濃度添加至劑型中以形成修飾釋放軟膠囊,且同時足夠低以緩解凝膠強度降低且緩解黏度增加至將妨礙可製造性之水準。
在一實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中果膠的量為約2 wt.%至約20 wt.%、約3 wt.%至約15 wt.%、約3 wt.%至約18 wt.%、約5 wt.%至約15 wt.%、約3 wt.%至約5.5 wt.%、約3.5 wt.%至約6.5 wt.%、約2.5 wt.%至約7 wt.%、約4 wt.%至約11 wt.%、約7 wt.%至約12 wt.%、約8 wt.%至約13 wt.%或約5 wt.%至約10 wt.%,或其中單一值或子範圍。
併入pH依賴性外殼組合物中之果膠之酯化度可低於約50%,或可介於約10%至約50%、約20%至約40%或約25%至約35%範圍內。此外,果膠可經醯胺化或未經醯胺化。
在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物包含穩定劑及/或包含結蘭膠之黏合劑。在某些實施例中,果膠與穩定劑及/或黏合劑(例如結蘭膠)之wt:wt比率為約1: 10至約70: 1;約1: 10至約50: 1;約1: 5至約40: 1;約1: 1至約25: 1;約1: 1至約5: 1;或約10: 1至約24: 1。
在某些實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中穩定劑及/或黏合劑(例如結蘭膠)之量為約0.05 wt.%至約5 wt.%、約0.1 wt.%至約3 wt.%、約0.1 wt.%至約2 wt.%或約0.2 wt.%至約2 wt.%穩定劑及/或黏合劑(例如結蘭膠),或其中之任何單一值或子範圍。
在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物之黏度範圍可介於約20,000 cPs、約30,000 cPs、約40,000 cPs、約50,000 cPs、約60,000 cPs或約70,000 cPs中之任一者至約80,000 cPs、約90,000 cPs、約100,000 cPs、約110,000 cPs、約120,000 cPs、約130,000 cPs、約140,000 cPs、約150,000 cPs、約160,000 cPs或約170,000 cPs中之任一者,或其中之任何子範圍或單一值。在一個實施例中,pH依賴性外殼組合物之黏度範圍介於約100,000 cPs至約130,000 cPs,或約110,000 cPs至約125,000 cPs,或為約115,000 cPs,或約120,000 cPs。在60℃下使用流變儀量測黏度,如與圖1相關之實例中進一步詳細描述。將(例如本文所述之pH依賴性外殼組合物中之任一者的)凝膠塊樣品加載至流變儀之平台上,保持在60℃。圓盤以某一速度旋轉以提供固定剪切速率。藉由量測剪應力及剪切速率獲得黏度。
在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物即使在加熱老化長達約24小時、長達約48小時、長達約72小時、長達約96小時或長達約1週之後仍可保持適合於可製造性之黏度。在某些實施例中,pH依賴性外殼組合物在加熱老化之後(持續長達約24小時、長達約48小時、長達約72小時、長達約96小時或長達約1週)的黏度可降低(自老化之前的組合物之黏度值)至多約80%、至多約70%、至多約60%、至多約50%、至多約40%、至多約35%或至多約30%。
在一個實施例中,pH依賴性外殼組合物中之塑化劑可包括甘油、山梨糖醇及其組合。其他適合的塑化劑可包括但不限於糖醇塑化劑,諸如三乙醯甘油、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、福壽草醇、衛矛醇、季戊四醇或甘露糖醇;或多元醇塑化劑,諸如二甘油、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、二丙二醇、高達10,000 MW之聚乙二醇、新戊二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、三羥甲基丙烷、聚醚多醇、乙醇胺;及其混合物。其他例示性塑化劑亦可包括但不限於低分子量聚合物、寡聚物、共聚物、油、小有機分子、具有脂族羥基之低分子量多元醇、酯型塑化劑、二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、檸檬酸酯型塑化劑及三乙醯甘油。此類塑化劑可包括1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇、單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙醚、山梨糖醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三丁酯及乙醇酸烯丙酯,及其混合物。
在一實施例中,按乾燥膠囊外殼組合物之總重量計,pH依賴性外殼組合物中塑化劑之量為約10 wt.%至約40 wt.%、約15 wt.%至約35 wt.%、約15 wt.%至約45 wt.%、約15 wt.%至約40 wt.%、約18 wt.%至約45 wt.%、約18 wt.%至約42 wt.%、約20 wt.%至約35 wt.%、約20 wt.%至約30 wt.%、約25 wt.%至約30 wt.%,或其中之任何單一值或子範圍。
在某些實施例中,調整各種組分(例如,果膠、右旋糖、明膠、塑化劑)之量及各種組分之比率以控制pH依賴性外殼組合物在各種pH範圍內之溶解及/或崩解特性且相應地促進活性劑在胃腸道內之特定區域中之靶向釋放。
舉例而言,pH依賴性外殼組合物中明膠與果膠w: w比率範圍可為約2: 1、約3: 1、約4: 1、約5: 1、約6: 1、約7: 1、約8: 1或約9: 1中之任一者至約10: 1、約11: 1、約12: 1、約13: 1、約14: 1、約15: 1、約16: 1、約17 :1、約18 :1、約19 :1或約20:1中之任一者或其中之任何子範圍或單一值。在某些實施例中,較低明膠與果膠w: w比率提供在酸性介質(例如,視情況具有胃蛋白酶之0.1 N HCl)中更穩定(溶解更慢,若有溶解的話)之pH依賴性外殼組合物,而較高明膠與果膠w: w比率提供在酸性介質(例如,視情況具有胃蛋白酶之0.1 N HCl)中不太穩定(溶解更快)之pH依賴性外殼組合物。明膠當果膠w: w比率可經調整以達到軟膠囊在酸性介質中之特定溶解時間(例如,約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約90分鐘等)。
pH依賴性外殼組合物中之明膠與塑化劑w: w比率亦可經調整以達到特定膠囊硬度水準,且該比率範圍可為約5:1至約1:5、約5:1至約1:2、約4:1至約1:4、約4:1至約1:2、約3:1至約1:3、約3:1至約1:2、約2:1至約1:2、約1:1或其中之任何單一比率值或子範圍。
在某些實施例中,本文所述之pH依賴性外殼組合物的硬度範圍可為約5 N、約6 N、約7 N、約8 N、約9 N或約10 N中之任一者至約11 N、約12 N、約13 N、約14 N或約15 N中之任一者。膠囊硬度係使用硬度測試儀來測定。以牛頓為單位引起膠囊變形2.0 mm所需之力定義為膠囊硬度。
在某些實施例中,本文所述之pH依賴性外殼組合物的外殼水分範圍可為約5%、約6%、約7%、約8%、約9%或約10%中之任一者至約11%、約12%、約13%、約14%或約15%中之任一者。藉由乾燥失重方法來測定外殼水分。將1至2公克之pH依賴性膠囊外殼組合物樣品置放於105℃烘箱中17小時。記錄樣品之初始重量。在105℃下在烘箱中乾燥樣品17小時之後,記錄樣品之最終重量。根據以下等式計算之重量損失百分比定義為外殼水分:
在某些實施例中,本文所述之pH依賴性外殼組合物的平衡相對濕度範圍可為約25%、約28%、約30%、約32%、約34%或約35%中之任一者至約38%、約40%、約42%、約45%或約50%中之任一者。平衡相對濕度(%)定義為膠囊保持恆定總重量之濕度條件。其係使用藉由使用飽和鹽溶液保持在恆定濕度下之環境腔室來確定。
在某些實施例中,本文所述之pH依賴性外殼組合物的破裂強度範圍可為約50 kg、約60 kg、約70 kg、約80 kg或約90 kg中之任一者至約100 kg、約110 kg、約120 kg、約130 kg、約140 kg或約150 kg中之任一者。使用質構分析儀來確定破裂強度,其指示膠囊穩健性。質構分析儀壓縮膠囊直至膠囊破裂。以公斤為單位使得膠囊破裂所需的之力定義為破裂強度。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物及pH依賴性軟膠囊可不含或實質上不含習知pH依賴性聚合物及/或在軟凝膠外殼上不含pH依賴性外包衣。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物及pH依賴性軟膠囊可包括二價陽離子鹽,諸如Ca
++(例如CaCl
2)或Mg
++(例如MgCl
2)。在另一實施例中,pH依賴性外殼組合物及pH依賴性軟膠囊可不含或實質上不含二價陽離子鹽,諸如Ca
++(例如CaCl
2)或Mg
++(例如MgCl
2)。在另一實施例中,pH依賴性外殼組合物可不包括添加除一定量可能存在於其他組分中之二價陽離子鹽以外的二價陽離子鹽,諸如Ca
++(例如CaCl
2)或Mg
++(例如MgCl
2)之步驟。
在一個實施例中,pH依賴性外殼組合物可視情況包含額外試劑,諸如穩定劑或黏合劑(例如結蘭膠)、著色劑、調味劑、甜味劑、填充劑、抗氧化劑、稀釋劑、pH調節劑或其他醫藥學上可接受之賦形劑或添加劑,諸如合成染料及礦物氧化物。
用於填充組合物及用於殼組合物之例示性適合著色劑可包括但不限於顏色,諸如白色、黑色、黃色、藍色、綠色、粉色、紅色、橙色、紫色、靛藍及棕色。在特定實施例中,劑型之顏色可指示其中所含之內容物(例如一或多種活性成分)。
用於填充組合物及用於外殼組合物之例示性合適的調味劑可包括但不限於藉由提取一部分原料(例如動物或植物材料)獲得之「香料提取物」,通常使用諸如乙醇或水之溶劑;藉由自花、果實、根等或自整株植物提取精油獲得之天然香精。
用於填充組合物及用於外殼組合物之其他例示性調味劑可包括但不限於口氣清新化合物,如薄荷醇、綠薄荷及肉桂、咖啡豆、其他調味劑或芳香劑,諸如水果調味劑(例如櫻桃、橙子、葡萄等),尤其用於口腔衛生之彼等,以及用於牙齒及口腔清潔之活性劑,諸如四級銨鹼。可使用風味增強劑(如酒石酸、檸檬酸、香草精或其類似物)增強調味劑之效果。
用於填充組合物及用於外殼組合物之例示性甜味劑可包括但不限於一或多種人工甜味劑、一或多種天然甜味劑或其組合。人工甜味劑包括例如乙醯磺胺酸(acesulfame)及其各種鹽,諸如鉀鹽(以Sunett®形式可用),阿力甜(alitame),阿斯巴甜(aspartame)(以NutraSweet®及Equal®形式可用)、阿斯巴甜-乙醯磺胺酸之鹽(以Twinsweet®形式可用),新橙皮苷二氫查爾酮,柚皮苷二氫查爾酮,二氫查爾酮化合物,紐甜(neotame),賽克拉美鈉(sodium cyclamate),糖精及其各種鹽,諸如鈉鹽(以Sweet'NLow®形式可用),甜菊,蔗糖之氯衍生物,諸如蔗糖素(以Kaltame®及Splenda®形式可用)及羅漢果苷(mogroside)。天然甜味劑包括例如葡萄糖、右旋糖、轉化糖、果糖、蔗糖、甘草素(glycyrrhizin);甘草酸單銨(以商品名MagnaSweet®出售);甜菊(Stevia rebaudiana)(甜菊苷甜菊苷;天然強力甜味劑,諸如羅漢果(Lo Han Kuo),多元醇,諸如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇及其類似物。
在一些實施例中,pH依賴性外殼組合物及/或pH依賴性軟膠囊可在槳葉速度為50 rpm之USP裝置II中在0.1 N HCl(pH 1.2,視情況具有胃蛋白酶),隨後在緩衝介質(pH 6.8磷酸鹽緩衝液,視情況具有胰酶)之酸性介質中進行之崩解/溶解測試中測試。根據此實施例之pH依賴性外殼組合物可在酸性介質中保持完整至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約一小時、至少約兩小時、至少約三小時、至少約四小時或至少約五小時,且可在緩衝劑介質中在約60分鐘或更短、在約45分鐘或更短、在約30分鐘或更短、在約20分鐘或更短、在約15分鐘或更短、在約10分鐘或更短或在約5分鐘或更短時間內崩解。
儘管兩階段溶解/崩解測試之緩衝介質具有pH 6.8,但應注意,可在pH為約3.5或更高(視情況具有胰酶)之緩衝介質下獲得類似溶解/崩解概況。亦應注意,胃蛋白酶(在酸性介質中)及胰酶(在緩衝介質中)之存在並非藥典方法必需的,但在本文中在某些情況下用於模擬更好模擬活體內條件之更具侵蝕性之環境。
在某些實施例中,本文所述之pH依賴性外殼組合物在酸性環境(例如胃環境或模擬胃環境,諸如模擬胃液,視情況具有胃蛋白酶之0.1 N HCl)中保持完整達至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約一小時、至少約兩小時、至少約三小時、至少約四小時或至少約五小時,但在約3.5或更高之pH中(例如在十二指腸區域中及/或在腸或其模擬環境中,諸如視情況具有胰酶之pH 6.8緩衝介質)在至多約5分鐘、至多約10分鐘、至多約15分鐘、至多約20分鐘、至多約25分鐘、至多約30分鐘、至多約35分鐘、至多約40分鐘、至多約45分鐘或至多約60分鐘內破裂/溶解/崩解。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含:(a)明膠、(b)右旋糖、(c)pH依賴性聚合物(例如果膠,諸如低甲氧基果膠)、(d)塑化劑(例如甘油、山梨糖醇及其組合)以及視情況選用之(e)穩定劑及/或黏合劑(例如結蘭膠)。此等組分之量及wt:wt比率可根據上文所述之值或範圍中之任一者。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物基本上由以下組成:(a)明膠、(b)右旋糖、(c)pH依賴性聚合物(例如果膠,諸如低甲氧基果膠)、(d)塑化劑(例如甘油、山梨糖醇、結蘭膠及其組合)以及視情況選用之(e)穩定劑及/或黏合劑(例如結蘭膠)。此等組分之量及wt:wt比率可根據上文所述之值或範圍中之任一者。
在一個實施例中,pH依賴性外殼組合物由以下組成:(a)明膠、(b)右旋糖、(c)pH依賴性聚合物(例如果膠,諸如低甲氧基果膠)、(d)塑化劑(例如甘油、山梨糖醇、結蘭膠及其組合)及視情況選用之(e)穩定劑及/或黏合劑(例如結蘭膠)。此等組分之量及wt:wt比率可根據上文所述之值或範圍中之任一者。
在一實施例中,pH依賴性外殼組合物包含以下/基本上由以下組成/由以下組成:(a)約25 wt.%至約85 wt.%、約25 wt.%至約80 wt.%、約30 wt.%至約85 wt.%、約30 wt.%至約75 wt.%、約35 wt.%至約70 wt.%、約30 wt.%至約65 wt.%、約40 wt.%至約65 wt.%、約30 wt.%至約55 wt.%、約30 wt.%至約40 wt.%、約40 wt.%至約80 wt.%、約45 wt.%至約65 wt.%、約45 wt.%至約60 wt.%、約45 wt.%至約75 wt.%或約50 wt.%至約70 wt.%明膠,(b)約0.001 wt.%至約1.0 wt.%、約0.002 wt.%至約0.008 wt.%、約0.005 wt.%或約0.01 wt.%至約4 wt.%、約0.1 wt.%或約0.15 wt.%至約3 wt.%、約0.1 wt.%至約1 wt.%、約0.1或約0.15 wt.%或約0.2 wt.%或約0.25 wt.%至約2 wt.%、約0.1 wt.%至約0.2 wt.%、約0.1 wt.%至約0.4 wt.%、約0.05 wt.%至約0.5 wt.%右旋糖,(c)約2 wt.%至約20 wt.%、約3 wt.%至約15 wt.%、約3 wt.%至約18 wt.%、約5 wt.%至約15 wt.%、約3 wt.%至約5.5 wt.%、約3.5 wt.%至約6.5 wt.%、約2.5 wt.%至約7 wt.%、約4 wt.%至約11 wt.%、約7 wt.%至約12 wt.%、約8 wt.%至約13 wt.%或約5 wt.%至約10 wt.%pH依賴性聚合物(例如果膠,諸如低甲氧基果膠),(d)約10 wt.%至約40 wt.%、約15 wt.%至約35 wt.%、約15 wt.%至約45 wt.%、約15 wt.%至約40 wt.%、約18 wt.%至約45 wt.%、約18 wt.%至約42 wt.%、約20 wt.%至約35 wt.%、約20 wt.%至約30 wt.%、約25 wt.%至約30 wt.%塑化劑,及視情況選用之(e)約0.05 wt.%至約5 wt.%、約0.1 wt.%至約3 wt.%、約0.1 wt.%至約2 wt.%或約0.2 wt.%至約2 wt.%穩定劑及/或黏合劑(例如結蘭膠)。所有wt.%均按乾燥pH依賴性外殼組合物之總重量計。
製備修飾釋放軟膠囊之方法
在某些實施例中,本發明涵蓋一種用於製備本文所述之任何修飾釋放軟膠囊的方法,如圖5中所示。方法500可包括將本文所述之任一控制釋放填充組合物囊封於本文所述之任一pH依賴性外殼組合物內部(520)。填充組合物之囊封可以任何習知方式實現。作為一實例,可使用旋轉模囊封。
在某些實施例中,可在囊封之後使修飾釋放軟膠囊退火(530)。其後,軟膠囊可在退火(或固化)溫度下退火(其亦可稱為固化)持續退火(或固化)時間(540)以製備最終修飾釋放軟膠囊(550)。
退火溫度可在約25℃至約80℃、約30℃至約70℃、或約40℃至約60℃、約25℃至約55℃、約25℃至約50℃、約30℃至約60℃或約35℃至約50℃範圍內。若發生退火,則退火溫度應足夠高以增強pH依賴性外殼組合物之延遲釋放特性且促進在pH依賴性外殼組合物內部形成基質,但不會高至使軟膠囊或pH依賴性外殼組合物或控制釋放填充組合物之任何組分熔化或降解。
退火持續時間可在約10分鐘至約24小時、約30分鐘至約12小時、約45分鐘至約5小時或約60分鐘至約3小時範圍內。在一些實施例中,退火持續時間可在約12小時至約168小時、約18小時至約120小時、約24小時至約72小時、約24小時、約48小時、約72小時範圍內或其中之任何子範圍或單一值。
在一實施例中,軟膠囊之退火可在約40℃之溫度下進行約24小時。在一實施例中,軟膠囊之退火可在約40℃之溫度下進行約48小時。在一實施例中,軟膠囊之退火可在約40℃之溫度下進行約72小時。在一實施例中,軟膠囊之退火可在約60℃之溫度下進行約1至3小時。在一實施例中,軟膠囊之退火可在約65℃之溫度下進行約90分鐘。
在某些實施例中,固化可在空氣中發生(對氮或氧之含量或濕度沒有任何特定控制)。在某些實施例中,退火可在惰性條件下(例如在氮氣中)發生。
在某些實施例中,在囊封之前,方法500可包括製備控制釋放填充組合物。控制釋放填充組合物可藉由組合(例如混合)至少一種活性劑與控制釋放材料以及視情況與親水性載劑(若存在)來製備。諸如醫藥學上可接受之賦形劑的任何其他成分亦可混合至混合物中以形成控制釋放填充組合物。舉例而言,在圖5中之方法500中,將活性劑(稱為原料藥512)與控制釋放材料(例示為聚氧化乙烯514)、親水性載劑(例示為聚乙二醇516)及其他成分(518)混合。
在某些實施例中,在囊封之前,方法500可包括製備pH依賴性外殼組合物(圖5中未示)。pH依賴性軟膠囊可藉由例如混合明膠、右旋糖、果膠、視情況塑化劑、視情況黏合劑(諸如結蘭膠)及視情況任何其他成分,例如醫藥學上可接受之賦形劑來製備。在較佳實施例中,pH依賴性外殼組合物不含額外pH依賴性聚合物(諸如習知pH依賴性合成聚合物),且當製備根據某些實施例之pH依賴性外殼組合物時,可能不會將彼等額外pH依賴性聚合物添加至混合物中。
亦可調整pH依賴性外殼組合物之帶狀物厚度(如例如在旋轉模囊封期間所使用)以控制最終pH依賴性外殼組合物之pH依賴性溶解概況且促進將填充組合物靶向釋放至GIT內之特定區域。pH依賴性外殼組合物之帶狀物厚度範圍可為(但不限於)約0.02吋、約0.022吋、約0.024吋、約0.026吋、約0.028吋或約0.030吋中之任一者至約0.032吋、約0.034吋、約0.036吋、約0.038吋、約0.04吋、約0.042吋、約0.044吋或約0.050吋中之任一者或其中之任何子範圍或單一值。
在一實施例中,用於製備pH依賴性軟膠囊之方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成:a)製備本文所述之任一控制釋放填充組合物;b)將來自步驟a)之控制釋放填充組合物囊封於本文所述之任一pH依賴性外殼組合物中(例如,經由旋轉模囊封);c)乾燥經囊封pH依賴性軟膠囊(例如,藉由翻轉乾燥或在不翻轉之情況下在籃子中定期乾燥);及視情況選用之d)根據本文所述之任何固化/退火條件固化/退火該pH依賴性軟膠囊。
在某些實施例中,在約10℃至約50℃、約15℃至約40℃或約20℃至約35℃下在約5%至約40%、約10%至約30%或約15%至約25%之相對濕度下進行乾燥。
在某些實施例中,對乾燥及固化/退火之提及應在本文中進行區分。乾燥本文所述之修飾釋放軟膠囊之目的為緊接著在囊封後自修飾釋放軟膠囊移除過量水。因此,膠囊將為物理穩定的。固化/退火本文所述之修飾釋放軟膠囊之目的係為了增強修飾釋放軟膠囊之延遲釋放特性。因此,乾燥步驟之存在與固化/退火步驟不相同,且類似地,固化/退火步驟之存在與乾燥步驟不相同。
修飾釋放軟膠囊之穩定性
在某些實施例中,本文所述之pH依賴性外殼組合物為化學及物理穩定的。
舉例而言,其化學穩定性可由填充組合物中活性劑之含量(例如當填充組合物包括魚油時魚油成分之含量)來證明。在某些實施例中,在儲存高達12個月、高達6個月、高達3個月或高達1個月(在環境條件下或在40℃及75%相對濕度之應力條件下持續任一此等時間)之後,填充組合物成分之含量相比於儲存之前的原始組合物實質上類似(或符合規格)。
在某些實施例中,修飾釋放軟膠囊及pH依賴性外殼組合物之物理穩定性可藉由膠囊在酸性介質及緩衝介質中之溶解概況來證明。在某些實施例中,在儲存高達12個月、高達6個月、高達3個月或高達1個月(在環境條件下或在40℃及75%相對濕度之應力條件下持續任一此等時間)之後,膠囊在酸性介質及緩衝介質中之溶解概況相比於膠囊儲存之前的溶解概況實質上類似(或符合規格)。
術語「實質上類似」可指特定值在對應比較值的約30%內、約25%內、約20%內、約15%內、約10%內、約5%內或約1%內。基於比較值之面值計算百分比。舉例而言,27分鐘至33分鐘之溶解時間範圍可視為在30分鐘之比較溶解時間之10%內。
在某些實施例中,本發明亦可關於一種使本文所述之任何修飾釋放軟膠囊穩定之方法。該方法可包括藉由將本文所述之任一填充組合物(包括至少一種活性劑)囊封於本文所述之任一pH依賴性外殼組合物中來保護(例如免於氧化或化學降解之另一潛在來源)本文所述之任一填充組合物。
在某些實施例中,本文所述之pH依賴性外殼組合物產生很少或沒有在酸性環境(例如胃環境)中過早釋放填充組合物之穩健修飾釋放軟膠囊。舉例而言,按填充組合物之總重量計,本文所述之修飾釋放軟膠囊可在暴露於酸性環境之後在該酸性環境中釋放至多約10 wt.%、至多約9 wt.%、至多約8 wt.%、至多約7 wt.%、至多約6 wt.%、至多約5 wt.%、至多約4 wt.%、至多約3 wt.%、至多約1 wt.%或0 wt.%填充組合物持續長達約150分鐘、長達約120分鐘、長達約105分鐘、長達約90分鐘、長達約75分鐘、長達約60分鐘、長達約45分鐘、長達約30分鐘、長達約15分鐘、長達約10分鐘或長達約5分鐘。填充組合物之釋放時間不應與填充組合物中活性劑之釋放時間混淆,因為來自填充組合物之活性劑之釋放概況將由控制釋放填充組合物之組分規定,如控制釋放填充組合物部分中詳細描述。
在某些實施例中,本文所述之固化/退火修飾釋放軟膠囊(亦即用pH依賴性外殼組合物囊封之膠囊)可減少或消除展現任何量之在酸性環境中過早釋放之膠囊的數目。舉例而言,在酸性環境中展現過早釋放之經固化/經退火之膠囊的數目(在暴露於酸性環境長達約150分鐘、長達約120分鐘、長達約105分鐘、長達約90分鐘、長達約75分鐘、長達約60分鐘、長達約45分鐘、長達約30分鐘、長達約15分鐘、長達約10分鐘或長達約5分鐘之後)可為批次中總膠囊數目之至多約30%、至多約25%、至多約20%、至多約15%、至多約10%、至多約5%、至多約3%、至多約2%、至多約1%或0%。
相比之下,在不固化/退火的情況下,在酸性環境中展現過早釋放之膠囊(具有相同組成)的數目(在暴露於酸性環境長達約150分鐘、長達約120分鐘、長達約105分鐘、長達約90分鐘、長達約75分鐘、長達約60分鐘、長達約45分鐘、長達約30分鐘、長達約15分鐘、長達約10分鐘或長達約5分鐘之後)可為批次中總膠囊數目之大於約2%、大於約5%、大於約10%、大於約15%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、大於約50%、大於約60%、大於約70%、大於約80%或大於約90%。
在某些實施例中,本文所述之固化/退火修飾釋放軟膠囊(亦即,用pH依賴性外殼組合物囊封之膠囊)可減少或消除由在酸性環境中展現一些過早釋放之膠囊釋放的填充組合物之量(例如,在暴露於酸性環境長達約150分鐘、長達約120分鐘、長達約105分鐘、長達約90分鐘、長達約75分鐘、長達約60分鐘、長達約45分鐘、長達約30分鐘、長達約15分鐘、長達約10分鐘或長達約5分鐘)。
舉例而言,由在酸性環境中展現一些過早釋放的經固化/經退火之膠囊釋放的填充組合物之量(例如在暴露於酸性環境長達約150分鐘、長達約120分鐘、長達約105分鐘、長達約90分鐘、長達約75分鐘、長達約60分鐘、長達約45分鐘、長達約30分鐘、長達約15分鐘、長達約10分鐘或長達約5分鐘之後)可為膠囊中填充組合物之總重量的至多約5 wt.%、至多約4 wt.%、至多約3 wt.%、至多約2 wt.%、至多約1 wt.%或0%。
相比之下,在不固化的情況下,由在酸性環境中展現過早釋放之膠囊(具有相同組成)釋放之填充組合物的量(在暴露於酸性環境長達約150分鐘、長達約120分鐘、長達約105分鐘、長達約90分鐘、長達約75分鐘、長達約60分鐘、長達約45分鐘、長達約30分鐘、長達約15分鐘、長達約10分鐘或長達約5分鐘之後)可為膠囊中填充組合物之總重量的大於約1 wt.%、大於約2 wt.%、大於約3 wt.%、大於約4 wt.%、大於約5 wt.%、大於約6 wt.%、大於約7 wt.%、大於約8 wt.%、大於約9 wt.%、大於約10 wt.%、大於約15 wt.%或大於約20 wt.%。
雙重控制釋放軟膠囊
本文所述之軟膠囊包括兩個層級之控制釋放。第一層級由pH依賴性外殼組合物規定,其有助於在GIT內之特定區域中靶向釋放填充組合物。第二層級由控制釋放填充組合物規定,其有助於在GIT內之特定區域處活性劑之控制釋放概況。
在某些實施例中,本發明係有關一種用於調整/調節/控制本文中所描述之任一延遲釋放膠囊(亦即,包括囊封於pH依賴性外殼組合物中的控制釋放填充材料)之溶解位置及溶解概況的方法。該方法包括調節i)至iv)中之至少一者以控制pH依賴性外殼組合物沿著個體胃腸道之溶解位置:i) pH依賴性外殼組合物中之果膠、明膠、右旋糖及塑化劑中之至少一者的量;ii)修飾釋放軟膠囊之退火溫度;iii)修飾釋放軟膠囊之退火持續時間;或iv) pH依賴性外殼組合物之帶狀物厚度。該方法進一步包括調節(v)至(vii)中之至少一者以獲得至少一種活性劑之目標溶解概況:v)控制釋放填充組合物中控制釋放材料之量,或vi)修飾釋放軟膠囊之退火溫度;或vii)修飾釋放軟膠囊之退火持續時間。
在某些實施例中,本發明亦涵蓋藉由向有需要之個體投與本文所述之任一修飾釋放軟膠囊來治療可藉由本文所述之任一修飾釋放軟膠囊治療之病況的方法。
實例
現將參照以下實例說明本發明之特定實施例。應理解,此等實例僅藉助於說明本發明來揭示且不應以任何方式限制本發明之範疇。
實例 1- 右旋糖濃度對 pH 依賴性外殼組合物之製造的影響
製備具有不同濃度右旋糖之pH依賴性外殼組合物以研究右旋糖濃度對組合物之可製造性的影響。pH依賴性外殼組合物闡述於表1中。
pH依賴性外殼組合物中不同量之右旋糖對pH 6.8下破裂時間的影響在表2中。
表 1- 乾燥外殼組合物 | |||||
成分 | 第1 組 | 第 2 組 | 第 3 組 | 第 4 組 | 第 5 組 |
wt.% | wt.% | wt.% | wt.% | wt.% | |
果膠 | 8-12 | 7-11 | 7-12 | 8-13 | 6-9 |
明膠 | 45-65 | 38-58 | 38-58 | 38-58 | 38-58 |
甘油 | 28-45 | 25-35 | 25-35 | 25-35 | 25-35 |
水 | 8-15 | 6-15 | 6-15 | 6-15 | 6-15 |
右旋糖 | 0.02-0.10 | 0.01-0.06 | 0.10-0.20 | 0.10-0.30 | 無 |
總計 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
表 2 | |||||
組號 | 右旋糖 (wt.%) | T=0 時之溶解結果 | T=6 個月時之溶解結果 | ||
酸階段 (0.1N HCl) | 緩衝液階段 (pH 6.8) | 酸階段 (0.1N HCl) | 緩衝液階段 (pH 6.8) | ||
1 | 0.01 | 合格 (持續2小時完整) | 合格 (在8分鐘內破裂) | 合格 (持續2小時完整) | 在25分鐘內破裂 |
2 | 0.05 | 合格 (持續2小時完整) | 合格 (在4分鐘內破裂) | 合格 (持續2小時完整) | 持續60分鐘無破裂 |
3 | 0.1 | 合格 (持續2小時完整) | 合格 (在3分鐘內破裂) | 合格 (持續2小時完整) | 持續60分鐘無破裂 |
4 | 0.15 | 合格 (持續2小時完整) | 合格 (在11分鐘內破裂) | 合格 (持續2小時完整) | 持續60分鐘無破裂 |
5 | 無 | 失敗 (在90分鐘內破裂) | -- | 合格 (持續2小時完整) | 在28分鐘內破裂 |
右旋糖為還原糖且認為藉由使得明膠交聯而與明膠相互作用。當明膠交聯時,其溶解度降低。展示右旋糖可以使酸性介質中之果膠軟膠囊穩定(亦即,減少漏洩)。
實例 2- 固化對膠囊釋放特性之影響
製備pH依賴性外殼組合物以研究固化對膠囊之釋放特性之影響,因為其一般與填充組合物有關(應注意,活性劑自填充組合物之釋放概況為第二層級之控制釋放,其在此特定實例中未說明)。pH依賴性外殼組合物闡述於表3中。
表 3- 乾燥膠囊外殼中之凝膠塊調配物,以 wt.% 計 | |||
成分 | 批次 1 | 批次 2 | 批次 3 |
非醯胺化果膠 | 7.0-12.0 | 8.0-12.0 | 8.0-12.0 |
右旋糖 | 0.02-0.10 | 0.10-1.0 | 0.10-1.0 |
甘油 | 28-45 | 28-45 | 28-45 |
明膠 | 45-65 | 45-65 | 45-65 |
水 | 8-15 | 8-15 | 8-15 |
總計 | 100 | 100 | 100 |
額外特性 | |||
非醯胺化果膠重量與明膠重量比率 | 1:7 | 1:7.5 | 1:7.5 |
甘油重量與明膠重量比率 | 1:2 | 1:2 | 1:2 |
凝膠塊黏度 (cPs) | 115,000 | 121,000 | 121,000 |
在固化之前具有過早釋放之膠囊 % | 67% | 42% | 50% |
現有商業產品在大量膠囊中展現過早釋放,增加量之填充組合物過早釋放,且在一些情況下,在10分鐘持續時間內在酸性介質中釋放幾乎100 wt.%之填充組合物。
已考慮經包衣軟膠囊,但彼等膠囊在緩衝介質中長時間不溶解(長於約60分鐘且在一些情況下長達120分鐘)。咸信在緩衝介質中之長時間溶解表明經包衣軟膠囊不具有生物可用性。此連同兩步製造法之挑戰一起促進了對pH依賴性外殼組合物之探索,以形成無單獨包衣之修飾釋放軟膠囊。
表3中所闡述之pH依賴性外殼組合物用於形成果膠軟凝膠,其在一定程度上減少過早釋放之發生及過早釋放之填充組合物之量(相比於現有商業產品)。
然而,在固化之前,各批次中仍有相當一部分軟膠囊在酸性環境(例如0.1 N HCl)中繼續展現出一些填充組合物之過早釋放,如表3中「在固化之前具有過早釋放之膠囊%」中所概述。自每一批次中測試約60至約72個膠囊以評估固化之前具有過早釋放之膠囊%。
在某些實施例中,在固化之前,約10 wt.%之填充組合物自具有過早釋放之膠囊釋放。在某些實施例中,在固化之前,大於10 wt.%之填充組合物或小於10 wt.%之填充組合物自具有過早釋放之膠囊釋放。
如後續實例中將所示,固化減少過早釋放之發生、在過早釋放發生時釋放之填充組合物之量,且在一些情況下完全消除過早釋放。
使果膠軟膠囊固化以增強其在酸性環境(例如0.1 N HCl)中之穩定性。果膠軟凝膠係封裝於紙盒(用於散裝)或高密度聚乙烯(HDPE)瓶中且置於加熱至40℃之烘箱中。未使用濕度對照。樣品之間之唯一變數為固化時間。批次1、2及3之固化研究結果概述於下表4中。
表 4- 固化研究之結果 | |||||
樣品 | 固化之前 | 測試膠囊之數目 | 固化之後溶解 | ||
具有過早釋放之膠囊 % | 固化時間 | 0.1N HCl 具有過早釋放之膠囊數目 ( 占所測試之總膠囊 %) | pH 6.8 緩衝液 ( 破裂時間 ) | ||
批次 1 | 67% | 12 | 24小時 | 3 (25%) | 8分鐘 |
36 | 48小時 | 無 | 7分鐘 | ||
批次 2 | 42% | 60 | 48小時 | 1 (1.7%) | 7分鐘 |
72 | 72小時 | 無 | 9分鐘 | ||
批次 3 | 50% | 60 | 48小時 | 無 | 7分鐘 |
60 | 72小時 | 無 | 7分鐘 |
根據適用於未經包衣之腸軟凝膠的兩階段腸溶解測試之USP腸溶測試方法評估固化之後pH依賴性外殼組合物的溶解。除非另外規定,否則整個本申請案中針對所有溶解/崩解/破裂結果及/或特性之酸性介質、緩衝介質、裝置及溶解測試條件如本文關於兩階段腸溶解測試所描述。
在37℃下以50 rpm之槳葉速度使用具有槳葉之USP裝置II。酸性階段介質為0.1 N HCl。緩衝液階段介質為pH 6.8磷酸鹽緩衝液。對於維生素礦物質補充劑及/或類藥劑營養產品,腸溶性膠囊應在酸性介質中保持完整至少60分鐘以通過第一階段,且在緩衝液階段介質中在45分鐘內破裂以通過第二階段。對於醫藥產品而言,腸溶性膠囊應在酸性介質中保持完整至少120分鐘以通過第一階段,且在緩衝液階段介質中在45分鐘內破裂以通過第二階段。
在24小時、48小時、72小時、120小時、168小時及288小時評估軟膠囊之固化。不過本文中僅呈現至多72小時之資料。
表5描繪在2小時結束時遵循USP腸溶測試準則,來自批次3之果膠軟膠囊之填充組合物在固化之前及在固化之後在酸性介質中過早釋放的量。所釋放之填充組合物之最大量為5%。批次3中之果膠軟膠囊在填充組合物中包括魚油(其包括二十二碳六烯酸(DHA)及二十碳五烯酸(EPA))。
表 5- 批次 3- 遵循 USP 腸道測試準則在酸性介質 (0.1 N HCl) 中過早釋放之填充組合物的量 | ||||||
容器編號 | 固化之前, 2 小時後 0.1 N HCl 中之溶解 | 固化 72 小時後, 2 小時後 0.1 N HCl 中之溶解 | ||||
% EPA | % DHA | % EPA | % DHA | |||
V1 | 5 | 4 | 0 | 0 | ||
V2 | 3 | 3 | 0 | 0 | ||
V3 | 3 | 3 | 0 | 0 | ||
V4 | 3 | 3 | 0 | 0 | ||
V5 | 1 | 1 | 0 | 0 | ||
V6 | 3 | 3 | 0 | 0 | ||
固化資料展示,固化顯著減少或消除果膠膠囊在酸性介質中過早釋放填充組合物,產生具有穩健腸溶特性及高品質腸溶產物之膠囊。
應注意,表5中所測試之所有果膠軟膠囊在15分鐘內溶解於pH 6.8緩衝液中。
實例 3- 具有胃蛋白酶之模擬胃液 (SGF) 中之腸溶解資料
具有表6A中概述之凝膠塊配方的經固化果膠膠囊使用SGF(0.1 N HCl)與胃蛋白酶(模擬人類之活體內條件)進行腸溶性破裂測試,以用於兩階段腸溶解研究。
表 6A - 乾燥膠囊外殼中之凝膠塊調配物,以 wt.% 計 | ||||
成分 | 批次 4 | 批次 5 | ||
非醯胺化果膠 | 7.0-11.0 | 8.0-13.0 | ||
右旋糖 | 0.02-0.08 | 0.02-0.08 | ||
甘油 | 18-42 | 18-42 | ||
明膠 | 45-65 | 45-65 | ||
水 | 8-15 | 8-15 | ||
總計 | 100 | 100 | ||
表 6B- 表 6A 之果膠軟膠囊在具有及不具有胃蛋白酶之酸性介質中的溶解 | ||||
批號 | 0.1N HCl | 具有胃蛋白酶之 0.1 N HCl | ||
批次4 | 持續120分鐘完整 | 持續120分鐘完整 | ||
批次5 | 持續120分鐘完整 | 持續120分鐘完整 | ||
當使用適當的外殼組合物,例如適當明膠與果膠比率時,胃蛋白酶不影響果膠外殼於0.1 N HCl介質中之溶解。在批次4及5中,如表6A及表6B中所說明,明膠與果膠w: w比率為7: 1。在不被理解為限制性的情況下,咸信果膠軟凝膠為穩健的且明膠-果膠網狀結構足夠強以耐受胃蛋白酶之作用,如藉由即使在代表生物相關介質之胃蛋白酶存在下(與不包括酶之藥典方法不同),果膠軟膠囊亦在0.1 N HCl中保持完整120分鐘所證明。因此,咸信果膠軟膠囊亦將在活體內足夠穩健。
實例 4- 藉由改變明膠與果膠比率來調節果膠膠囊在腸道介質中之破裂時間
製備具有不同明膠與果膠比率之果膠軟膠囊。不同批次之組成概述於下表7B中。果膠膠囊在具有胃蛋白酶之SGF(0.1 N HCl)中之破裂時間隨明膠與果膠比率之不同而變化,如以下表7A中所概述。
表 7A | ||
批號 | 明膠 - 果膠比率 | 具有胃蛋白酶之0.1 N HCl |
批次6 | 18:1 | 在12分鐘時破裂 |
批次7 | 12:1 | 在36分鐘時破裂 |
批次8 | 8:1 | 持續120分鐘完整 |
批次1 | 7:1 | 持續120分鐘完整 |
表7B- 用於明膠- 果膠比率研究之按乾燥外殼組合物計的凝膠塊配方(wt.%) | ||||
成分 | 批次 6 | 批次 7 | 批次 8 | 批次 1 |
果膠 | 非醯胺化果膠 3.0-8.0 | 醯胺化果膠 6.0-10.0 | 非醯胺化果膠 8.0-15.0 | 非醯胺化果膠 7.0-12.0 |
右旋糖 | 0 | 0 | 0.02-0.10 | 0.02-0.10 |
甘油 | 8-15 | 21-41 | 8-15 | 28-45 |
山梨糖醇 | 21-32 | 0 | 21-32 | 0 |
明膠 | 44-65 | 42-61 | 44-65 | 45-65 |
水 | 8-15 | 8-15 | 8-15 | 8-15 |
總計 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
所有來自表7A之果膠軟膠囊在pH 6.8緩衝液中在45分鐘內破裂。表7A說明果膠軟膠囊在酸性介質中之破裂時間可藉由改變明膠與果膠比率來調節。
實例 5- 軟凝膠帶狀物厚度對果膠軟膠囊之腸溶效能之影響
製備具有不同帶狀物厚度之果膠軟膠囊。所製造之具有不同帶狀物厚度之批次的乾燥pH依賴性外殼組合物之組成概述於下表8A中。評價不同帶狀物厚度之果膠膠囊在固化約72小時至96小時之後在SGF(0.1 N HCl)中及在pH 6.8緩衝液中的溶解。結果概述於下表8B中。
表8A - 用帶狀物厚度研究之按乾燥外殼組合物計的凝膠塊配方 (wt.% ) | ||||||
成分 | 批次 9 | 批次 10 | 批次11 | 批次12 | 批次13 | 批次14 |
果膠 | 醯胺化果膠 6.5-10.0 | 非醯胺化果膠 8.0-12.0 | 醯胺化果膠 6.5-10.0 | 非醯胺化果膠 7.0-11.0 | 非醯胺化果膠 8.0-12.0 | 非醯胺化果膠 8.0-13.0 |
右旋糖 | 無 | 0.020-0.15 | 無 | 0.02-0.06 | 0.020-0.15 | 0.02-0.10 |
甘油 | 22-40 | 21-41 | 22-40 | 18-42 | 21-41 | 18-42 |
明膠 | 42-58 | 44-61 | 42-58 | 45-65 | 44-61 | 45-65 |
水 | 8-15 | 8-15 | 8-15 | 8-15 | 8-15 | 8-15 |
總計 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
表 8B- 具有不同帶狀物厚度之經固化軟凝膠果膠膠囊之溶解 | |||
批號 | 帶狀物厚度 ( 吋 ) | 關於經固化果膠軟膠囊之溶解 | |
0.1N HCl ( 120 分鐘 ) | pH 6.8 緩衝液 ( 破裂時間, min ) | ||
批次9 | 0.028 | 完整 | 7 |
批次10 | 0.030 | 完整 | 1 |
批次11 | 0.032 | 完整 | 8 |
批次12 | 0.034 | 完整 | 5 |
批次13 | 0.036 | 完整 | 3 |
批次14 | 0.038 | 完整 | 7 |
表8B中所描繪之溶解結果說明,帶狀物厚度在0.028吋至0.038吋範圍內之果膠軟膠囊在固化之後展示為穩健的且展示其符合醫藥產品及VMS(維生素、礦物質、補充劑)產品之腸溶準則。此厚度範圍不應理解為限制性的。在某些實施例中,亦可利用更厚帶狀物或更薄帶狀物。
實例 6- 老化後之 pH 依賴性外殼組合物黏度
果膠及明膠彼此相互作用以形成網狀結構,其有助於圖1中所示之凝膠塊黏度顯著增加。咸信果膠與明膠之間的相互作用有助於膠囊外殼組合物的延遲釋放特性。然而,如在圖1中所見,pH依賴性外殼組合物之凝膠塊之黏度隨時間推移而降低。黏度及降低%概述於下表9中。
此實例及在整個說明書中之黏度係在60℃下使用流變儀(Thermo Fisher之Rheostress 6000)來量測。在環境條件下進行測試。將凝膠塊樣品加載至保持在60℃下之流變儀之平台上。在0.1 Hz之頻率下振盪40 mm圓盤以提供固定剪切速率。藉由量測剪應力及剪切速率獲得黏度。
表 9- 老化 pH 依賴性外殼組合物之黏度 | |||
老化時間(小時) | 黏度(cPs) | 0小時老化時間之黏度降低% | |
非醯胺化果膠 | 0 | 140,000 | N/A |
在60℃下24小時 | 90,000 | 約36% | |
在60℃下48小時 | 90,000 | 約36% | |
在60℃下72小時 | 75,000 | 約46% | |
在60℃下96小時 | 75,000 | 約46% | |
醯胺化果膠 | 0 | 105,000 | N/A |
在60℃下24小時 | 70,000 | 約33% | |
在60℃下48小時 | 55,000 | 約48% | |
在60℃下72小時 | 35,000 | 約67% | |
在60℃下96小時 | 40,000 | 約62% |
如自表9可見,在60℃下老化48小時、60℃下老化72小時及60℃下老化96小時之後,非醯胺化果膠之黏度相比於醯胺化果膠之黏度降低較少百分比。
咸信黏度降低由果膠及明膠之分子鏈長度之熱降解引起。儘管此黏度降低,pH依賴性外殼組合物之凝膠塊即使在將該組合物保持在60℃下加熱4天後仍保持適用於可製造性及可加工性之黏度。此外,用老化凝膠製造之軟膠囊仍具有令人滿意的pH依賴性延遲釋放特性。
實例 7- 果膠軟膠囊之化學穩定性
下表10描繪根據本文所述之實施例囊封於果膠pH依賴性外殼組合物中之魚油在環境條件下及在40℃及75%相對濕度(RH)下儲存6個月之後的化學穩定性。可接受之膠囊應具有EPA TG≥160 mg/g、DHA TG≥100 mg/g、過氧化物≤5 meq O
2/kg、對甲氧苯胺≤20、在0.1 N HCl(pH 1.2)中超過120分鐘之溶解時間及在緩衝介質(pH 6.8磷酸鹽緩衝液)中至多45分鐘之溶解時間。用於對照(魚油原料)、儲存在環境條件下6個月之延遲釋放軟凝膠果膠膠囊及儲存在40℃及75% RH下6個月之延遲釋放果膠軟膠囊的此等參數之值概述於表10中。
表 10- 修飾釋放軟膠囊之化學穩定性 | ||||||
樣品 批次10 | EPA TG ( ≥ 160 mg/g) | DHA TG ( ≥ 100 mg/g) | 過氧化物 ( ≤ 5 meq O 2/kg) | 對甲氧苯胺 ( ≤ 20) | 溶解 | |
0.1N HCl pH 1.2 | pH 6.8磷酸鹽緩衝液 | |||||
魚油原料 | 172 | 124 | 0.9 | 11.0 | N/A | N/A |
在 T=6 個月時,環境 | 174 | 123 | 2.4 | 12.9 | 合格(持續120分鐘完整) | 15分鐘 |
在 T=6 個月時, 40 ℃ /75% RH | 174 | 123 | 2.5 | 14.8 | 合格(持續120分鐘完整) | 25分鐘 |
加速穩定性資料(概述於表10中)表明,根據實施例之pH耐受性果膠殼組合物保護填充組合物(例如魚油組分)免於氧化,如由在6個月之後(在環境條件下以及在40℃及75% RH之應力條件下)與原料相比,過氧化物及對甲氧苯胺值及EPA及DHA檢定中之不顯著/大體相似度顯而易見。
實例 8- 丙戊酸果膠軟膠囊
下表11A描繪根據本文所述之實施例囊封於果膠pH依賴性外殼組合物(乾燥外殼組合物之凝膠配方概述於表11B中)中之丙戊酸在T=0下、在40℃及75%相對濕度(RH)下儲存3個月(T=3個月)之後及在40℃及75% RH下儲存6個月(T=6個月)之後的溶解概況之穩定性。如表11A中所證明,在40℃及75% RH下儲存3個月之後且在40℃及75% RH下儲存6個月之後,pH依賴性外殼組合物之溶解概況保持與T=0時之溶解概況實質上類似。
實例 9- 果膠軟膠囊之物理屬性
表 11A- 囊封於果膠 pH 依賴性外殼組合物中之丙戊酸的溶解 | |||||||||
批號 | 填充物組成 | T = 0 | T=3 個月 40 ℃/75% RH | T=6 個月 40 ℃/75% RH | |||||
酸階段 (0.1N HCl ,pH 1.2) | 緩衝液階段 (pH 6.8 磷酸鹽緩衝液) | 酸階段 (0.1N HCl ,pH 1.2) | 緩衝液階段 (pH 6.8 磷酸鹽緩衝液) | 酸階段 (0.1N HCl ,pH 1.2) | 緩衝液階段 (pH 6.8 磷酸鹽緩衝液) | ||||
批次15 | 丙戊酸 | 完整(120分鐘) | 合格 (9 min) | 完整(120分鐘) | 合格 (12 min) | 完整(120分鐘) | 合格 (11 min) | ||
表 11B-乾燥膠囊外殼中之凝膠塊調配物,以wt.%計 | |||||||||
成分 | 批次 15 | ||||||||
醯胺化果膠 | 6.5-8.0 | ||||||||
右旋糖 | 無 | ||||||||
甘油 | 20-45 | ||||||||
明膠 | 42-56 | ||||||||
水 | 8-15 | ||||||||
總計 | 100 | ||||||||
具有本文所述之pH依賴性外殼組合物之修飾釋放軟膠囊為穩健的,如基於下表12中所概述之物理屬性所證明。
表 12- 修飾釋放軟膠囊之物理屬性 | |
參數 | 典型規格 |
外殼水分 (%) | 6-15 |
硬度 ( 牛頓 ) | 7-14 |
平衡相對濕度 (%) | 30-45 |
破裂強度 (kg) | 60-120 |
藉由乾燥失重方法來測定外殼水分。將1至2公克之pH依賴性膠囊外殼組合物樣品置放於105℃烘箱中17小時。記錄樣品之初始重量。在105℃下在烘箱中乾燥樣品17小時之後,記錄樣品之最終重量。根據以下等式計算之重量損失百分比定義為外殼水分:
膠囊硬度係使用硬度測試儀來測定。以牛頓為單位引起膠囊變形2.0 mm所需之力定義為膠囊硬度。
平衡相對濕度(%)定義為膠囊保持恆定總重量之濕度條件。其係使用藉由使用飽和鹽溶液保持在恆定濕度下之環境腔室來確定。
破裂強度係使用質構分析儀來測定。質構分析儀壓縮膠囊直至膠囊破裂。以公斤為單位使得膠囊破裂所需的之力定義為破裂強度。
實例 10- 果膠及結蘭膠修飾釋放軟膠囊之例示性組合物
製備包括果膠與結蘭膠之組合的修飾釋放軟膠囊。基於乾燥外殼組合物之調配物概述於下表13中。
表 13 - 乾燥膠囊外殼中凝膠塊調配物,以 wt.% 計 | |
成分 | 批次 15 |
果膠 | 7.0-10.5 |
右旋糖 | 0.02-0.5 |
甘油 | 15-25, |
明膠 | 35-50 |
山梨糖醇溶液 | 25-32 |
結蘭膠 | 0.1-2.0 |
水 | 6-15 |
總計 | 100 |
實例1至10例示本文所述之雙重控制釋放軟膠囊中之第一層級控制釋放。第一層級為pH依賴性外殼組合物。實例11至12例示雙重層級之控制釋放,其中第一層級可歸因於pH依賴性外殼組合物且第二層級可歸因於控制釋放填充組合物。
實例 11- 具有控制釋放填充組合物之果膠及結蘭膠修飾釋放軟膠囊的例示性組合物
製備包括表14中所描述之pH依賴性外殼組合物及表15中所描述之控制釋放填充組合物的雙重控制釋放軟膠囊。
表 14- 乾燥膠囊外殼中之凝膠塊調配物,以 wt.% 為單位 | ||||
成分 | wt.% 範圍 | |||
明膠 | 28-50 | |||
山梨糖醇溶液 | 15-35 | |||
果膠 | 2.5- 7.0 | |||
結蘭膠 | 0.1-2.0 | |||
右旋糖 | 0.005-0.5 | |||
純化 水 | 25-45 | |||
總計 | 100.0 | |||
表 15- 含有 Polyox TM 之控制釋放填充組合物 | ||||
成分 | 填充物 -1 (%) | 填充物 -2 (%) | 填充物 -3 (%) | |
水 | 1.0-4.0 | 1.5-5.0 | 2.0-6.0 | |
氫氧化鉀 | 1.0-3.0 | 1.5-4.0 | 2.0-5.0 | |
聚乙二醇 600 | 15.0-28.0 | 20.0-42.0 | 22.0-45.0 | |
伊布洛芬 | 12.0-18.0 | 19.0-25.0 | 24.0-32.0 | |
聚乙二醇 400 | 40.0-45.0 | 20.0-32.0 | 5.0-15.0 | |
聚氧化乙烯 | 8.0-15.0 | 16.0-20.0 | 22.0-28.0 | |
總計 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | |
表15中概述之控制釋放填充組合物中所用之聚氧化乙烯聚合物等級為POLYOX™ WSR 301。POLYOX™ WSR 301為水溶性聚合物。其係基於長鏈非離子型聚氧化乙烯聚合物。POLYOX™ WSR 301具有4,000,000道爾頓之高分子量,其中黏度為1650至5500 cPs。
藉由將來自表15之控制釋放填充組合物中之每一者囊封於表14之pH依賴性外殼組合物中來製備修飾釋放軟膠囊。在囊封後,乾燥修飾釋放軟膠囊。在乾燥膠囊之後,膠囊在60℃下退火1至3小時。在退火之後,使膠囊冷卻至環境條件。退火促進聚乙烯氧化物聚合物熔化以在膠囊內部形成固體基質。
對所得膠囊進行溶解測試。使用速度為50 rpm之具有槳葉之USP裝置II。在最初120分鐘期間,0.1 N HCl用作溶解介質。隨後添加磷酸鹽緩衝液以將pH調節至6.8。使用光纖探針監測藥物釋放概況持續長達24小時。圖2展示伊布洛芬自膠囊中之釋放概況。
如圖2中所見,在0.1 N HCl介質中的前兩小時期間,伊布洛芬未釋放,指示pH依賴性外殼組合物之穩健腸溶特性。值得注意的是,根據藥典在酸性介質中允許釋放至多10%。當pH調節至pH 6.8時,自聚氧化乙烯聚合物基質(亦即,自控制釋放填充組合物)逐漸釋放伊布洛芬。
聚氧化乙烯聚合物之量對伊布洛芬釋放速率具有影響。聚氧化乙烯聚合物之量越高,伊布洛芬釋放越慢。含有24 wt.%聚氧化乙烯聚合物之調配物填充物-3在24小時之持續時間內達成零級釋放概況。分別含有12 wt.%及18 wt.%聚氧化乙烯聚合物之調配物填充物-1及填充物-2達成12小時釋放概況。
此資料顯示藥物釋放概況可藉由改變填充組合物來調節。
實例 12 - 具有控制釋放填充組合物之果膠修飾釋放軟膠囊的例示性組合物
製備包括表16中所描述之pH依賴性外殼組合物及描述於表17(苯海拉明)及表18(乙醯胺苯酚)中之控制釋放填充組合物的雙重控制釋放軟膠囊。控制釋放填充組合物囊封於pH依賴性外殼組合物中且其後乾燥膠囊。
表 16- 乾燥膠囊外殼中之凝膠塊調配物,以 wt.% 計 | ||||
成分 | % ,w/w | 功能 | ||
醯胺化果膠 | 3.5-6.5 | 腸溶聚合物 | ||
甘油 | 12.0-21.0 | 塑化劑 | ||
右旋糖 | 0.005-0.4 | 增強劑 | ||
明膠 | 28.0-45.0 | 成膜劑 | ||
水 | 33.0-51.0 | 溶劑 | ||
總計 | 100.0 | |||
表 17- 含有苯海拉明之控制釋放填充組合物 | ||||
成分 | 填充物 -4(%) | |||
聚乙二醇 400 | 40.0-55.0 | |||
聚氧化乙烯 (POLYOX™ WSR 301) | 15.0- 30.0 | |||
水 | 3.0-7.0 | |||
三仙膠 | 5.0-12.0 | |||
苯海拉明 | 4.0-10.0 | |||
總計 | 100.0 | |||
表 18- 含有乙醯胺苯酚之控制釋放填充組合物 | ||||
成分 | 填充物 -5(%) | |||
聚乙二醇 400 | 35.0-55.0 | |||
聚氧化乙烯 (POLYOX™ WSR 301) | 10.0- 35.0 | |||
羥丙基甲基纖維素 | 1.0-5.5 | |||
乙醯胺苯酚 | 25.0-42.0 | |||
總計 | 100.0 | |||
各苯海拉明膠囊含有50 mg苯海拉明。各乙醯胺苯酚膠囊含有325 mg乙醯胺苯酚。
隨後將經填充之膠囊置放於65℃烘箱中90分鐘以退火該膠囊。退火後,使膠囊進行兩階段溶解測試。槳葉速度設定為50 RPM。在最初120分鐘期間,0.1 N HCl用作溶解介質。隨後添加磷酸鹽緩衝液以將pH調節至6.8。使用光纖探針監測藥物釋放概況持續長達12小時。圖3及4分別展示自膠囊中釋放苯海拉明及乙醯胺苯酚。
概言之,外殼組合物中之果膠與填充組合物中之Polyox
TM聚合物之組合產生可能用於結腸藥物遞送及其他藥物遞送應用之新藥物遞送平台。
實例 13-18 填充組合物之溶解概況
重複兩次之2×3全因子實驗設計用於設計樣品1-12中使用的六(6)種填充組合物,如以下表19中所示。組合物中之每一者製備兩次以使得能夠評估組合物可變性。鹽酸苯海拉明用作填充組合物中之活性醫藥成分之模型藥物。「PEG 400」為數目平均分子量為400之聚乙二醇的縮寫,「PEO」為聚氧化乙烯之縮寫,「M」表示「百萬」,「HCl」為鹽酸之縮寫,且「Mn」為數目平均分子量之縮寫。用於樣品1-12中之所有PEO為非離子性的及水溶性的且為可獲自DuPont Pharma Solutions之Polyox™產品。
表 19 填充組合物
樣品 | PEG 400 (g) | PEO Polyox™ 等級 | PEO (g) | 水 (g) | 鹽酸苯海拉明 (g) |
1 | 14.0 | Mn 5M Da | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
2 | 14.0 | Mn 0.9M Da | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
3 | 14.0 | Mn 0.1M Da | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
4 | 14.0 | Mn 5M Da | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
5 | 10.0 | Mn 5M Da | 8.0 | 2.0 | 2.0 |
6 | 10.0 | Mn 0.1M Da | 8.0 | 2.0 | 2.0 |
7 | 10.0 | Mn 5M Da | 8.0 | 2.0 | 2.0 |
8 | 14.0 | Mn 0.9M Da | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
9 | 10.0 | Mn 0.1M Da | 8.0 | 2.0 | 2.0 |
10 | 10.0 | Mn 0.9M Da | 8.0 | 2.0 | 2.0 |
11 | 10.0 | Mn 0.9M Da | 8.0 | 2.0 | 2.0 |
12 | 14.0 | Mn 0.1M Da | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
如下製備使用表19中所示之填充組合物的樣品1-12之苯海拉明膠囊。首先,藉由將鹽酸苯海拉明(DHP)溶解於2 ml水中且將PEG 400與PEO混合以形成兩種組分來製得填充組合物。接著將DPH水溶液添加至PEG/PEO混合物中。各0號膠囊填充有0.55 g填充組合物以提供50 mg苯海拉明/膠囊之劑量。接著使膠囊在60℃下在烘箱中退火一(1)小時。
使用含有填充組合物之預填充0號明膠硬殼膠囊,藉由使用USP裝置II以50 rpm及100 rpm之槳葉速度在37℃下在500 ml作為溶解介質之水中進行的光纖溶解來進行溶解研究。用於溶解研究之填充組合物展示於表20中。
表 20. 用於溶解研究之填充組合物
調配物 | PEG 400 (g) | PEO Polyox™ 等級 | PEO (g) | 苯海拉明 (g) | 水 (g) |
1 (實例13) | 10.0 | Mn 5M Da | 8.0 | 2.0 | 2.0 |
2 (實例14) | 14.0 | Mn 5M Da | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
3 (實例15) | 10.0 | Mn 0.9M Da | 8.0 | 2.0 | 2.0 |
4 (實例16) | 14.0 | Mn 0.9M Da | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
5 (實例17) | 10.0 | Mn 0.1M Da | 8.0 | 2.0 | 2.0 |
6 (實例18) | 14.0 | Mn 0.1M Da | 4.0 | 2.0 | 2.0 |
表20中列出之六(6)種填充組合物在100 RPM槳葉速度下之溶解概況展示於圖6中。表20列出之六(6)種填充組合物在50 RPM槳葉速度下之溶解概況展示於圖7中。
各填充組合物之溶解概況在50 RPM及100 RPM槳葉速度下相似,從而指示藥物釋放機制主要係藉由擴散。溶解結果展示,高分子量PEO及較高PEO濃度各自引起較慢的藥物釋放。由0.1 M PEO製備之填充組合物5及6具有立即釋放概況,而所有其他填充組合物展現可變的藥物釋放速率,如圖6至圖7中所示。
Minitab 16軟體包用於分析收集的溶解資料集。藥物釋放達至90%之時間用作因變數。使用Minitab 16軟體包中之一般線性模型模組來分析PEO含量及PEO分子量對因變數之影響。結果概述於以下表21-22\24中。
表 21. 一般線性模型 : 釋放 90%DHP 之時間對 PEO% , PEO Mn(MDa)
表 22. 時間 90% (h) 之變異數分析 , 使用調整 SS 進行 檢驗
表 23. 使用突厥法 ( Tukey Method) 及 95.0% 信賴度對資訊進行分組
表 24 . 使用突厥法及 95.0% 信賴度對資訊進行分組
因子 | 類型 | 等級 | 值 | ||
PEO % | 固定 | 2 | 18.182 | 36.364 | |
PEO Mn (MDa) | 固定 | 3 | 0.1 | 0.9 | 5.0 |
源 | DF | Seq SS | Adj SS | Adj MS | F | P |
PEO % | 1 | 29.482 | 29.482 | 29.482 | 22.14 | 0.000 |
PEO Mn (MDa) | 2 | 116.323 | 116.323 | 58.162 | 43.68 | 0.000 |
PEO %*PEO Mn (MDa) | 2 | 22.703 | 22.703 | 11.352 | 8.52 | 0.002 |
誤差 | 18 | 23.970 | 23.970 | 1.332 | ||
總計 | 23 | 192.478 | ||||
S=1.15398 | R-Sq=87.55% | R-Sq(adj)=84.09% |
PEO% | N | 平均值 | 分組 |
36.364 | 12 | 4.1500 | A |
18.182 | 12 | 1.9333 | B |
不共用一個字母的平均值顯著不同。 |
PEO Mn (MDa) | N | 平均值 | 分組 |
5.0 | 8 | 5.9500 | A |
0.9 | 8 | 2.5500 | B |
0.1 | 8 | 0.6250 | C |
不共用一個字母分組的平均值顯著不同。 |
在前述表中,採用以下縮寫:
DF-自由度
Seq SS-連續平方和,其為模型之不同組分之變化量度。
Adj SS-項的調整平方和係與僅具有其他項之模型相比回歸平方和之增加
Adj MS-調整均方值量測項或模型解釋了多少變化
F-F值為用於確定模型是否缺少包括當前模型中之預測值之高階項的檢驗統計量。
P-機率。P <0.05指示結果顯著;除此以外不顯著。
N-資料點數目
圖8A-8D展示時間90% (小時)之殘差圖。圖8A為常態機率圖,圖8B為相對擬合,圖8C為直方圖,且圖8D為相對次序。圖9展示出釋放90%之時間(小時)的交互作用圖。圖10為示出了釋放90%之時間(小時)之主效應圖的圖。
基於此等統計分析,釋放時間與PEO分子量及濃度之間存在交互作用。PEO分子量越高,且PEO濃度越高,API釋放越慢。
實例 19-PEO 聚合物、高 Mn 聚乙二醇及 HPMC 聚合物立即釋放組合物
基於PEO樹脂、高分子量聚乙二醇(1000-5000道爾頓)及低黏度羥丙基甲基纖維素(HPMC)的立即釋放組合物經研發以潛在用於防濫用軟膠囊。製備下表25中展示之三種(3)調配物。調配物13含有數目平均分子量為100,000 Da之PEO及PEG 3350。調配物14含有PEO及HPMC。調配物15含有PEO、PEG 3350以及HPMC。
表 25. 含有 PEG 3350 及 HPMC 之調配物
調配物13 (g) | Wt.% | 調配物14 (g) | Wt.% | 配方15 (g) | Wt.% | |
PEO (Mn=100,000 Da) | 6.0 | 30.0 | 6.0 | 30.0 | 4.0 | 20.0 |
PEG 400 | 10 | 50.0 | 10 | 50.0 | 10.0 | 50.0 |
PEG 3350 | 1.0 | 5.0 | - | - | 2.0 | 10.0 |
HPMC METHOCEL™ VLV | - | - | 1.0 | 5 | 1.0 | 5.0 |
水 | 2.0 | 10.0 | 2.0 | 10.0 | 2.0 | 10.0 |
苯海拉明 | 1.0 | 5.0 | 1.0 | 5.0 | 1.0 | 5.0 |
總計(g) | 20.0 | 100.0 | 20.0 | 100.0 | 20.0 | 100.0 |
藉由將PEG 400與PEO及PEG 3350及/或HPMC混合來製備0號苯海拉明(DPH)膠囊。將溶解於水及DPH溶液中之DPH添加至PEG/PEO混合物或HPMC/PEO混合物或PEO/PEO/HPMC混合物中。各膠囊填充有0.5 g之填充混合物(25 mg苯海拉明/膠囊)。最後,使膠囊在60℃下在烘箱中退火一(1)小時。
對於溶解研究,使用USP裝置II以100 RPM之槳葉速度在37℃下在500 ml作為溶解介質之水中進行光纖溶解。調配物13-15之溶解概況展示於圖11中。
調配物13-15經展示為立即釋放劑型。苯海拉明在大約一(1)小時內自此等調配物中釋放達至100%。在三種調配物中,調配物15具有最快的藥物釋放速率。不受理論束縛,但咸信此係由於調配物15中PEG 3350之量較高。
實例 20-22 控制釋放 PEO 軟膠囊
使用軟膠囊囊封機器製造三批軟膠囊,含有由具有各種數目平均分子量(900,000 Da、5,000,000 Da以及7,000,000 Da)之PEO樹脂製得之填充組合物。用於分批製造之填充組合物展示於以下表26-28中。
表 26. 實例 20 之填充配方 (18MC-30)
表 27. 實例 21 之填充配方 (18MC-31)
表 28. 實例 22 之填充配方 (18MC-32)
mg/ 膠囊 | 項目說明 |
25.0 | 鹽酸苯海拉明,USP |
300.0 | 聚乙二醇400,NF |
175.0 | 聚氧化乙烯-Mn 900,000 Da (Polyox™ WSR 1105) |
總計 | |
500.0 |
mg/ 膠囊 | 項目說明 |
25.0 | 鹽酸苯海拉明,USP |
300.0 | 聚乙二醇400,NF |
175.0 | 聚氧化乙烯-Mn 5,000,000 Da (Polyox™ WSR凝血劑) |
總計 | |
500.0 |
mg/ 膠囊 | 項目說明 |
25.0 | 鹽酸苯海拉明,USP |
300.0 | 聚乙二醇400,NF |
175.0 | 聚氧化乙烯-Mn 7,000,000 Da (Polyox™ WSR-303) |
總計 | |
500.0 |
在囊封之後,將該軟膠囊密封於鋁包中五(5)天以允許水分自潮濕膠囊外殼中遷移至該填充物中。此水分遷移用以溶解該填充組合物中之該PEO,且形成凝膠來提供持續釋放概況。在五(5)天之後,測試每一膠囊中之填充水分且結果顯示於以下表29中。
表 29. 軟膠囊填充水分
實例 | 填充水分, wt.% 水 | ||
樣品 1 | 樣品 2 | 平均 | |
20 (18MC-30) | 19.3 | 16.2 | 17.3 |
21 (18MC-31) | 17.1 | 16.2 | 16.7 |
22 (18MC-32) | 17.2 | 17.3 | 17.3 |
儘管填充水分足夠高,但結果展示軟膠囊內之PEO樹脂粒子未充分溶解。不受理論束縛,似乎PEG 400結合填充水分,使得其不能完全溶解PEO樹脂粒子。因此,使軟膠囊在60℃在烘箱中退火一(1)小時,以熔化且溶解PEO樹脂粒子。接著,使經退火軟膠囊進行溶解測試。
使用USP裝置II以50 RPM及100 RPM之槳葉速度在37℃下在500 ml水溶解介質中進行的光纖溶解係用於評價活體外藥物釋放速率。用三(3)種具有不同數目平均分子量之PEO樹脂製備之膠囊的比較溶解結果展示於圖12-13中。
在100 RPM槳葉速度下,與用具有5,000,000或7,000,000 Da數目平均分子量之PEO製備的膠囊相比,含有具有900,000 Da數目平均分子量之PEO的膠囊展示更快的藥物釋放速率。用具有5,000,000及7,000,000 Da數目平均分子量之PEO製備的膠囊展示類似的藥物釋放速率。在50 RPM下,實例20-22之所有三種膠囊之溶解概況類似。
對用於軟凝膠囊封之PEO樹脂及填充組合物進行示差掃描比色測定(DSC)分析,如圖14-19中所示。藍色曲線表示10℃/分鐘下之初始加熱。綠色曲線表示10℃/分鐘下之冷卻。紅色曲線表示10℃/分鐘下之第二次加熱。在初始加熱循環時,所有三種PEO樹脂具有低於60℃之熔化溫度。不受理論束縛,咸信填充組合物之此降低的熔化溫度係歸因於PEG 400對PEO樹脂之塑化作用。DSC分析可用於為特定的填充組合物選擇恰當加工溫度及退火溫度。
根據實驗設計研發基於聚氧化乙烯樹脂之控制釋放軟凝膠填充組合物。研究PEO濃度及分子量對藥物釋放速率之影響。藥物釋放速率明顯受PEO分子量與PEO聚合物濃度二者影響。PEO分子量或PEO聚合物濃度越高,藥物釋放速率越慢。相同組合物在50 rpm或100 rpm槳葉速度下之溶解概況類似,從而指示藥物釋放機制主要歸因於經由聚合物基質之擴散。
亦研發含有低分子量PEO、PEG 3350及低黏度HPMC之組合物用於立即釋放軟膠囊。當進行溶解研究時,此等組合物展示立即釋放概況。
製造三批含有各種Mn PEO樹脂之軟膠囊。使軟膠囊進行溶解測試。所有三批軟膠囊均展示延長釋放概況。對PEO樹脂及三種組合物進行DSC分析。組合物中之PEG 400似乎充當PEO樹脂之塑化劑,從而使得PEO樹脂之熔化溫度較低(<60℃),此有益於產品製造。
實例 23- 使用聚氧化乙烯對填充組合物進行黏度調節
製得三種僅含有聚氧化乙烯(Polyox™)及聚乙二醇400之組合物以顯示填充組合物之黏度可如何藉由改變填充組合物中之聚氧化乙烯及聚乙二醇之量來進行控制。填充組合物及其黏度展示於以下表30中。
表 30 黏度調節
PEO (wt.%) | PEG 400 wt.% | 黏度 (cP) |
10 | 90 | 229 |
30 | 70 | 2374 |
40 | 60 | 18190 |
為解釋簡單起見,描繪本發明方法之實施例且描述為一系列動作。然而,根據本發明之動作可以各種次序及/或同時發生,且並不在本文中呈現及描述其他動作。此外,實施根據所揭示之主題之方法並非需要所有所說明之動作。此外,熟習此項技術者將理解並瞭解,可替代地經由狀態圖或事件將方法表示為一系列相關狀態。
在前述描述中,闡述諸如特定材料、尺寸、製程參數等之眾多特定細節,以提供對本發明之透徹理解。在一或多個實施例中,特定特點、結構、材料或特徵可以任何適合方式組合。詞「實例」或「例示性」在本文用以意謂充當實例、例子或說明。不必將本文中描述為「實例」或「例示性」之任何態樣或設計理解為比其他態樣或設計較佳或有利。實際上,使用詞「實例」或「例示性」意欲以具體方式呈現概念。如本申請案中所使用,術語「或」欲意謂包括性「或」而非排他性「或」。亦即,除非另外規定,否則或根據上下文顯而易見,「X包括A或B」意欲意謂天然包括性置換中之任一者。亦即,若X包含A;X包含B;或X包含A與B兩者,則「X包含A或B」在前述情況中任一者下滿足。本說明書通篇提及「實施例」、「某些實施例」或「一個實施例」意謂結合實施例所描述之特定特點、結構或特徵包括於至少一個實施例中。因此,在貫穿本說明書各處出現片語「實施例」、「某些實施例」或「一個實施例」未必均指代同一實施例。
已參考其特定例示性實施例描述本發明。因此,應在說明性意義上而非限制性意義上看待說明書及圖式。除了本文所展示且描述之彼等者之外,熟習此項技術者將顯而易見本發明之各種修改且意欲處於隨附申請專利範圍之範疇內。
500:方法
510:混合
512:原料藥
514:聚氧化乙烯
516:聚乙二醇
518:其他成分
520:囊封
530:乾燥
540:加熱/退火
550:軟膠囊
在結合隨附圖式考慮以下實施方式後,本發明之以上及其他特徵、其性質及各種優勢將變得更顯而易見,其中:
圖1說明具有醯胺化果膠及非醯胺化果膠之外殼組合物隨老化時間變化的黏度。
圖2說明根據本文所述之實施例自修飾釋放軟膠囊釋放伊布洛芬(ibuprofen)之釋放概況,該等修飾釋放軟膠囊在控制釋放填充組合物中具有不同濃度之控制釋放材料。
圖3說明根據一實施例自修飾釋放軟膠囊釋放苯海拉明之釋放概況。
圖4說明根據一實施例自修飾釋放軟膠囊釋放乙醯胺苯酚之釋放概況。
圖5描繪根據一實施例用於製備修飾釋放軟膠囊之例示性方法。
圖6描繪根據實施例在使用USP裝置II使用100 RPM之槳葉速度在37℃下在以100 RPM運行之500 ml水中進行的光纖溶解測試中獲得的膠囊之溶出概況。
圖7描繪根據實施例在使用USP裝置II使用50 RPM之槳葉速度在37℃下在500 ml水中進行的光纖溶解測試中獲得的膠囊之溶出概況。
圖8A至圖8D及圖9至圖10展示實例13至18之溶解資料之統計分析的時間90%(小時)的殘差圖。
圖8A為釋放90%之時間(小時)的常態機率圖。
圖8B為釋放90%之時間(小時)的對比擬合圖。
圖8C為釋放90%之時間(小時)的直方圖。
圖8D為釋放90%之時間(小時)的對比次序圖。
圖9為釋放90%之時間(小時)的交互作用圖。
圖10為釋放90%之時間(小時)的主要效果圖。
圖11描繪根據實施例在使用USP裝置II使用100 RPM之槳葉速度在37℃下在500 ml水中進行的光纖溶解測試中獲得之填充有調配物13至15的膠囊之溶出概況。
圖12描繪根據實施例在使用USP裝置II使用100 RPM之槳葉速度在37℃下在500 ml水中進行的光纖溶解測試中獲得之膠囊之溶出概況。
圖13描繪根據實施例在使用USP裝置II使用50 RPM之槳葉速度在37℃下在500 ml水中進行的光纖溶解測試中獲得之膠囊之溶出概況。
圖14為含有數目平均分子量為900,000 Da之聚氧化乙烯的膠囊填充組合物之熱流相對於溫度的DSC曲線。
圖15為含有MC18-30填充混合物之膠囊填充組合物之熱流相對於溫度的DSC曲線。
圖16為含有數目平均分子量為5,000,000 Da之聚氧化乙烯的膠囊填充組合物之熱流相對於溫度的DSC曲線。
圖17為含有MC18-31填充混合物之膠囊填充組合物之熱流相對於溫度的DSC曲線。
圖18為含有數目平均分子量為7,000,000 Da之聚氧化乙烯的膠囊填充組合物之熱流相對於溫度的DSC曲線。
圖19為含有MC18-32填充混合物之膠囊填充組合物之熱流相對於溫度的DSC曲線。
500:方法
510:混合
512:原料藥
514:聚氧化乙烯
516:聚乙二醇
518:其他成分
520:囊封
530:乾燥
540:加熱/退火
550:軟膠囊
Claims (71)
- 一種修飾釋放軟膠囊,其包含: (a) 控制釋放填充組合物,該控制釋放填充組合物包含: (i) 至少一種活性劑;及 (ii) 控制釋放材料;及 (b) 囊封該填充組合物之pH依賴性外殼組合物,其中該pH依賴性外殼組合物包括明膠、果膠及右旋糖。
- 如請求項1之修飾釋放軟凝膠,其中該控制釋放材料係選自聚氧化乙烯、纖維素衍生物、膠或其組合。
- 如請求項2之修飾釋放軟膠囊,其中該控制釋放材料包含具有約0.05 M道爾頓至約15 M道爾頓、約1 M道爾頓至約10 M道爾頓或約2 M道爾頓至約5 M道爾頓之數目平均分子量的聚氧化乙烯。
- 如請求項2至3中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該控制釋放材料包含選自微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其組合之纖維素衍生物。
- 如請求項2至4中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該控制釋放材料包含選自黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、三仙膠、刺槐豆膠或其組合之膠。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中以該控制釋放填充組合物之總重量計,該控制釋放材料以至少約8 wt.%、至少約10 wt.%、至少約12 wt.%、至少約14 wt.%、至少約16 wt.%、至少約18 wt.%或至少約20 wt.%至多約25 wt.%、至多約35 wt.%、至多約45 wt.%、至多約55 wt.%或至多約65 wt.%或其中之任何子範圍的量存在於該控制釋放填充組合物中。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該控制釋放填充組合物進一步包含(iii)具有約200道爾頓至約5000道爾頓之數目平均分子量的親水性載劑。
- 如請求項7之修飾釋放軟膠囊,其中該親水性載劑包含聚乙二醇、丙二醇、水或其組合。
- 如請求項7至8中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中以該控制釋放填充組合物之總重量計,該親水性載劑以高於0 wt.%、至少約15 wt.%或至少約30 wt.%至多約45 wt.%、至多約60 wt.%或至多約70 wt.%之量存在於該控制釋放填充組合物中。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中以該控制釋放填充組合物之總重量計,該至少一種活性劑以約5 wt.%至約60 wt.%之量存在於該控制釋放填充組合物中。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中在37℃下在0.5小時之後,基於在視情況具有胰酶之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中使用裝置II使用50 rpm之槳葉速度之光纖溶解測試,釋放小於約85%、小於約70%、小於約50%、小於約30%之該活性劑。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該修飾釋放軟膠囊經退火。
- 如請求項12之修飾釋放軟膠囊,其中該經退火之修飾釋放軟膠囊包含囊封於該pH依賴性外殼組合物中之該控制釋放材料之基質。
- 如請求項13之修飾釋放軟膠囊,其中該基質為固體或液體。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物進一步包含塑化劑。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該果膠為低甲氧基果膠。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該果膠係選自由醯胺化果膠、非醯胺化果膠及其組合組成之群。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中以該乾燥pH依賴性外殼組合物重量計,該pH依賴性外殼組合物包含約25 wt.%至約80 wt.%、約30 wt.%至約75 wt.%、約35 wt.%至約70 wt.%、約40 wt.%至約65 wt.%或約45 wt.%至約60 wt.%明膠。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中以該乾燥pH依賴性外殼組合物重量計,該pH依賴性外殼組合物包含約2 wt.%至約20 wt.%、約3 wt.%至約18 wt.%、約5 wt.%至約15 wt.%果膠。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中以該乾燥pH依賴性外殼組合物重量計,該pH依賴性外殼組合物包含約0.005 wt.%至約4 wt.%、約0.01 wt.%至約2 wt.%、約0.05 wt.%至約0.5 wt.%或約0.1 wt.%至約0.2 wt.%右旋糖。
- 如請求項15至20中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中以該乾燥pH依賴性外殼組合物重量計,該pH依賴性外殼組合物包含約10 wt.%至約40 wt.%、約15 wt.%至約35 wt.%或約20 wt.%至約30 wt.%塑化劑。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該明膠係選自由A型明膠、B型明膠及其混合物組成之群。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該明膠選自由魚明膠、獸皮明膠、骨明膠及其混合物組成之群。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該果膠為非醯胺化果膠。
- 如請求項15至21中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該塑化劑係選自甘油、山梨糖醇及其組合。
- 如請求項25之修飾釋放軟膠囊,其中該塑化劑為甘油。
- 如請求項1至26中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中基於在視情況具有胰酶之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中在槳葉速度為50 rpm之USP裝置II中進行的溶解/崩解測試,該pH依賴性外殼組合物在腸環境中在不到約60分鐘、不到約45分鐘、不到約30分鐘、不到約20分鐘、不到約10分鐘或不到約5分鐘內溶解/崩解。
- 如請求項1至27中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中基於在視情況具有胃蛋白酶之0.1N HCl中在槳葉速度為50 rpm之USP裝置II中進行的溶解/崩解測試,該pH依賴性外殼組合物在酸性介質中在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約一小時、至少約兩小時、至少約三小時、至少約四小時或至少約五小時內溶解/崩解。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其不含額外pH依賴性聚合物。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物之黏度在約110,000 cPs至約125,000 cPs範圍內。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物之明膠與果膠w: w比率在約2: 1至約20: 1或約6: 1至約18: 1範圍內。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物之塑化劑與明膠w: w比率在約5: 1至約1: 5範圍內。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該控制釋放填充組合物之該控制釋放材料與該至少一種活性劑之w: w比率在約10: 1至約1: 10、約8: 1至約1: 8、約5: 1至約1: 5、約3: 1至約1: 3範圍內或為約1: 1。
- 如前述請求項中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該至少一種活性劑選自醫藥活性成分、類藥劑營養品及其組合。
- 如請求項34之修飾釋放軟膠囊,其中該活性劑包含至少一種選自非類固醇型消炎藥物(NSAID)、乙醯胺苯酚、抗組織胺及其組合之醫藥學上活性成分。
- 如請求項34之修飾釋放軟膠囊,其中該活性劑包含維生素、礦物質、補充劑及其組合。
- 如請求項36之修飾釋放軟膠囊,其中該活性劑包含魚油、蒜油、磷蝦油或其組合。
- 一種製備如請求項1至37中任一項之修飾釋放軟膠囊的方法,其包含以下步驟: (a) 製備該控制釋放填充組合物;及 (b) 用該pH依賴性外殼組合物囊封該控制釋放填充組合物。
- 如請求項38之方法,其進一步包含乾燥該囊封之修飾釋放軟膠囊。
- 如請求項38至39中任一項之方法,其進一步包含使該修飾釋放軟膠囊退火。
- 如請求項40之方法,其中退火發生在約25℃至約80℃、約30℃至約70℃或約40℃至約60℃範圍內之溫度下。
- 如請求項40至41中任一項之方法,其中該退火發生之持續時間在約10分鐘至約24小時、約30分鐘至約12小時、約45分鐘至約5小時或約60分鐘至約3小時範圍內。
- 如請求項38至42中任一項之方法,其中(a)包含將該至少一種活性劑與該控制釋放材料以及視情況與親水性載劑混合。
- 如請求項38至43中任一項之方法,其進一步包含製備該pH依賴性外殼組合物。
- 如請求項44之方法,其中該製備包含混合明膠、右旋糖、果膠及視情況選用之塑化劑以形成該pH依賴性外殼組合物帶狀物。
- 如請求項45之方法,其中該pH依賴性外殼組合物帶狀物之厚度在約0.020吋至約0.050吋範圍內。
- 一種用於調整由控制釋放填充組合物囊封於pH依賴性外殼組合物中構成之修飾釋放軟膠囊之溶解位置及概況之方法,該方法包含: 調節i)至iv)中之至少一者以控制pH依賴性外殼組合物沿個體之胃腸道的溶解位置: i) pH依賴性外殼組合物中之果膠、明膠、右旋糖及塑化劑中之至少一者的量; ii) 該修飾釋放軟膠囊之退火溫度; iii) 該修飾釋放軟膠囊之退火持續時間;或 iv) pH依賴性外殼組合物之帶狀物厚度;及 調節(v)至(vii)中之至少一者以獲得該至少一種活性劑之目標溶解概況: v) 控制釋放填充組合物中控制釋放材料之量,或 vi) 該修飾釋放軟膠囊之退火溫度;或 vii) 該修飾釋放軟膠囊之退火持續時間。
- 一種治療病況之方法,其包含向有需要之個體投與如請求項1至38中任一項之修飾釋放軟膠囊。
- 一種修飾釋放軟膠囊,其包含: (a) 控制釋放填充組合物,該控制釋放填充組合物包含: (i) 至少一種活性劑;及 (ii) 數目平均分子量為約0.05 M道爾頓至約15 M道爾頓之聚氧化乙烯;及 (iii) 視情況存在之親水性載劑;及 (b) 囊封該控制釋放填充組合物之pH依賴性外殼組合物,其中該pH依賴性外殼組合物包含明膠、果膠、右旋糖及視情況選用之塑化劑。
- 一種製備修飾釋放軟膠囊之方法,其包含: 將至少一種活性劑與聚氧化乙烯及視情況選用之親水性載劑混合以形成控制釋放填充組合物; 將該控制釋放填充組合物囊封於包含明膠、果膠、右旋糖及視情況選用之塑化劑的pH依賴性外殼組合物中;及 使該囊封之控制釋放填充組合物退火。
- 如請求項49之修飾釋放軟膠囊或藉由如請求項50之方法製備之修飾釋放軟膠囊,其中該延遲釋放膠囊展現該活性劑之零級釋放約2小時至約24小時之持續時間。
- 如請求項49之修飾釋放軟膠囊或藉由如請求項50之方法製備之修飾釋放軟膠囊, 其中基於在視情況具有胰酶之pH 6.8磷酸鹽緩衝液中在槳葉速度為50 rpm之USP裝置II中進行的溶解/崩解測試,該pH依賴性外殼組合物在腸環境中在不到約60分鐘、不到約45分鐘、不到約30分鐘、不到約20分鐘、不到約10分鐘或不到約5分鐘內溶解/崩解;及 其中基於在視情況具有胃蛋白酶之0.1N HCl中在槳葉速度為50 rpm之USP裝置II中進行的溶解/崩解測試,該pH依賴性外殼組合物在酸性介質中在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約一小時、至少約兩小時、至少約三小時、至少約四小時或至少約五小時內溶解/崩解。
- 如請求項52之修飾釋放軟膠囊,其中在使用50 rpm槳葉速度之裝置II的兩階段光纖溶解測試的第二pH 6.8磷酸鹽緩衝液階段中在0.5小時之後、在1小時之後、在3小時之後、在5小時之後、在8小時之後、在10小時之後或在12小時之後釋放小於約85%、小於約70%、小於約50%、小於約30%之該活性劑。
- 一種修飾釋放軟膠囊,其包含: (a) 控制釋放填充組合物,該控制釋放填充組合物包含: (i) 至少一種活性劑;及 (ii) 控制釋放材料;及 (b) 囊封該控制釋放填充組合物之pH依賴性外殼組合物。
- 如請求項54之修飾釋放軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物包含明膠。
- 如請求項54至55中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物包含pH依賴性釋放材料。
- 如請求項56之修飾釋放軟膠囊,其中該pH依賴性釋放材料包含果膠。
- 如請求項54至57中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物包含右旋糖。
- 如請求項54至58中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該pH依賴性外殼組合物包含塑化劑。
- 如請求項54至59中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該修飾釋放軟膠囊經退火。
- 如請求項60之修飾釋放軟膠囊,其中該經退火之軟膠囊包含囊封於該pH依賴性外殼組合物中之該控制釋放材料之基質形式的控制釋放填充組合物。
- 如請求項54至61中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該至少一種活性劑選自醫藥活性成分、類藥劑營養品及其組合。
- 如請求項62之修飾釋放軟膠囊,其中該活性劑包含至少一種選自非類固醇型消炎藥物(NSAID)、乙醯胺苯酚、抗組織胺及其組合之醫藥學上活性成分。
- 如請求項62之修飾釋放軟膠囊,其中該活性劑包含維生素、礦物質、補充劑及其組合。
- 如請求項64之修飾釋放軟膠囊,其中該活性劑包含魚油、蒜油、磷蝦油或其組合。
- 如請求項54至65中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該活性劑為不易濫用之醫藥活性成分。
- 如請求項54至66中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該控制釋放材料包含聚氧化乙烯。
- 如請求項67之修飾釋放軟膠囊,其中該聚氧化乙烯具有約0.05 M道爾頓至約15 M道爾頓之數目平均分子量。
- 如請求項54至68中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該控制釋放材料進一步包含親水性載劑。
- 如請求項69之修飾釋放軟膠囊,其中該親水性載劑包含具有約200道爾頓至約7000道爾頓之數目平均分子量的聚乙二醇。
- 如請求項69至70中任一項之修飾釋放軟膠囊,其中該控制釋放材料與該親水性載劑之重量比在約10: 1至約1: 10範圍內。
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