BR112021005923A2 - cápsulas de gelatina mole com matriz de enchimento polimérica sólida ou semelhante a gel - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a formas de dosagem estáveis, de preferência de formulações farmacêuticas, que incluem uma massa polimérica sólida ou semi-sólida, que envolve os princípios ativos e pode ser formulada para administração oral em um molde, de preferência em uma cápsula de gelatina mole.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CÁPSULAS DE GELATINA MOLE COM MATRIZ DE ENCHIMENTO POLIMÉRICA SÓLIDA OU SEMELHANTE A GEL". Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a formas de dosagem estáveis, de preferência de formulações farmacêuticas, que incluem uma massa polimérica sólida ou semi-sólida, que envolve os princípios ativos e pode ser formulada para administração oral em um molde, de preferência em uma cápsula de gelatina mole. A massa polimérica é obtida por polimerização de uma mistura, que inclui monômeros, opcionalmente solventes, o princípio ativo e iniciadores de polimerização. Um outro aspecto é um método para estabilizar, em formulações, princípios ativos que são propensos à hidrólise, tal como ácido acetilsalicílico (ASA). Antecedentes da Invenção
[002] As cápsulas oferecem formas de dosagem que consistem em um ou mais princípios ativos e excipientes envolvidos por uma concha geralmente feita de gelatina. Cápsulas de gelatina mole representam um tipo de cápsula, e oferecem muitas vantagens em relação a outras formas de dosagem. As cápsulas de gelatina molde são fáceis de engolir, podem mascarar o sabor e o cheiro de ingredientes desagradáveis, apresentam uma aparência atraente, são rapidamente digeridas no trato gastrointestinal, e podem ser formuladas em uma ampla variedade de cores, formatos, tamanhos e compostos.
[003] O método "tradicional" para produzir uma cápsula de gelatina mole ocorre em cinco etapas: preparação da massa da concha, produção do material de enchimento, processo de encapsulação, secagem e acabamento (vide, por exemplo, Hutchison KG, Ferdinando J. "Soft capsules". In: Aulton ME, Taylor KMG.
Aulton´s pharmaceutics: the design and manufacture of medicine. Elsevier Health Sciences 2013, pp 597-610).
[004] Tradicionalmente, a concha externa ("concha") é preparada a partir de gelatina, plastificantes e água. Materiais opcionais poderiam ser incluídos na fórmula da concha de gelatina mole tais como opacificantes, corantes, flavorizantes, adoçantes e conservantes. Este material é modelado como a concha de gelatina mole que forma a camada mais externa da cápsula e contém o material de enchimento interno, que tipicamente contém o API e os excipientes que são usados para preencher a própria concha de gelatina mole ("enchimento").
[005] Tipicamente, o enchimento em uma cápsula de gelatina mole é um líquido que pode ser uma solução, dispersão (líquido em líquido) ou uma suspensão (um sólido em um líquido). Um problema significativo apresentado pelas cápsulas de gelatina mole do estado da técnica é o uso de material de concha que contém água, o que vai degradar os princípios ativos e excipientes que são sensíveis à hidrólise (tal como aspirina ou ácido acetilsalicílico), devido à migração de água da concha de gelatina mole para o enchimento da cápsula. Este processo geralmente leva à degradação de compostos e conteúdos altamente hidrossolúveis que estão sujeitos à hidrólise.
[006] Na tentativa de mitigar tais problemas de degradação, a Patente US N° 8.287.904 divulga uma cápsula de gelatina mole contendo aspirina, em que uma determinada quantidade de aspirina permanece em forma sólida suspendida em uma matriz monoglicerídica compreendendo mono-oleato de glicerila. O documento WO2008068276 divulga uma cápsula de gelatina mole com um enchimento que contém aspirina e uma outra substância selecionada dentre compostos orgânicos poli-hidroxilados sólidos farmaceuticamente aceitáveis e sais higroscópicos hidrossolúveis. E o documento WO2017095736 combina óleos digeríveis com tensoativos em cápsulas de gelatina mole contendo ASA.
[007] Um outro problema significativo das formulações de cápsulas de gelatina mole do estado da técnica deve-se a interações entre os compostos contidos no enchimento e os compostos contidos na concha de gelatina mole (vide, por exemplo, documento US9693978). Estes problemas podem ser resultado da migração de compostos entre as duas camadas ou de interações que ocorrem na interface entre os mesmos. Tais problemas podem surgir imediatamente depois da encapsulação do enchimento da cápsula de gelatina mole na concha de gelatina mole, que ocorre em uma máquina de encapsulação.
[008] As cápsulas de gelatina mole resultantes do estado da técnica também têm umidade excessiva e, portanto, requerem uma etapa de secagem. Secagem é um processo dinâmico, que contínua até que a concha de gelatina mole de gelatina volte ao seu teor de umidade de equilíbrio (10 – 15% p/p). Todo o processo de secagem, que exige um tempo significativo, recursos, e mão-de-obra, apresenta uma outra desvantagem significativa das formulações de cápsulas de gelatina mole do estado da técnica. O processo de secagem das cápsulas de gelatina mole ocorre tipicamente em duas etapas. Primeiro, por um tempo curto ocorre uma secagem de baixa intensidade, que combina uma secadora giratória que bombeia continuamente ar seco que está abaixo de 35°C através de um tambor giratório contendo as cápsulas. O ar quente penetra a concha de gelatina mole deslocando a água para fora até a superfície das cápsulas de gelatina mole. Este processo pode continuar por aproximadamente 1 - 3 horas, dependendo da formulação. As cápsulas são então retiradas na secadora basculante para iniciar o processo de secagem secundária. Na segunda etapa, as cápsulas de gelatina mole são espalhadas sobre bandejas, que são empilhadas em um túnel de secagem e mantidas a uma temperatura controlada (18 - 29°C) e umidade relativa baixa (10 - 30%) variando de algumas horas a alguns dias, dependendo da natureza da formulação de enchimento (vide, por exemplo, Gullapalli RP. Soft gelatin capsules (softgels). J Pharm Sci. 2010;99(10):4107-48). Tradicionalmente, as cápsulas de gelatina mole resultantes são então classificadas, polidas, impressas, e inspecionadas quanto à qualidade.
[009] Uma potencial alternativa para a tecnologia tradicional de cápsulas de gelatina mole preenchidas com líquido apresentadas acima é o uso de uma matriz polimérica, tal como aquela descrita por Frutos et al. (in A novel controlled drug delivery system based on pH- responsive hydrogels included in soft gelatin capsules. Acta Biomaterialia. 2010;6:4650–56). A referência de Frutos et al. divulga um material de enchimento de cápsula de gelatina mole por fotopolimerização de monômeros em uma matriz de gel polimérico químico. As matrizes poliméricas de cápsulas de gelatina mole podem ser amplamente classificadas como físicas ou químicas. Nos géis poliméricos físicos, processos físicos tais como agregação, cristalização, complexação ou ligação por hidrogênio formam uma matriz polimérica reversível. Nos géis poliméricos químicos, ligações químicas ou covalentes entre os monômeros formam as reticulações necessárias para polimerização e formação da matriz polimérica com junções permanentes. Um problema significativo do enchimento de cápsulas de gelatina mole divulgado por Frutos et al. é a formação de um gel polimérico químico que se comporta como uma matriz polimérica irreversível no trato gastrointestinal. O material de enchimento resultante não se desintegra nem dissolve no trato gastrointestinal (GI), o que poderia inibir ou impedir a liberação dos princípios ativos.
[0010] Um outro problema significativo do material de enchimento de Frutos et al. é o intumescimento excessivo em pH fisiológico. O enchimento de cápsulas de gelatina mole de Frutos et al. contém, entre outros ingredientes, ácido metacrílico (MAA), que tem tendência a colapsar em pH ácido e, portanto, impede a liberação dos princípios ativos em ambientes ácidos tais como o estômago e o intestino superior. No entanto, os polímeros obtidos usando MAA apresentam uma tendência a intumescer em um meio aquoso que tem um pH menos ácido, tal como aquele presente no ambiente intestinal. Esta propriedade, sensibilidade ao pH, poderia ser usada para obtenção de um sistema de liberação modificada. Ainda um outro problema dos enchimentos de cápsulas de gelatina mole ensinados por Frutos et al. é um intumescimento significativo que pode atingir um volume excessivo que, por sua vez, pode causar problemas intestinais ou até mesmo uma obstrução intestinal. Por conseguinte, a cápsula de gelatina mole de Frutos et al. não é adequada para administração oral.
[0011] Em suma, o material de enchimento de cápsulas de gelatina mole de Frutos et al. é um gel polimérico químico irreversível que tende a colapsar no ambiente ácido presente no estômago e no trato intestinal superior e impede a liberação de API nessas regiões. Ele tende a intumescer excessivamente no ambiente intestinal e apresenta uma incapacidade de desintegrar ou dissolver que poderiam causar problemas intestinais ou bloqueio intestinal. Assim sendo, as cápsulas de gelatina mole que contêm a massa de enchimento polimérica divulgada por Frutos et al. são inadequadas para administração oral a seres humanos.
[0012] Faz-se, portanto, necessária uma formulação de enchimento de cápsula de gelatina mole que previna ou reduza significativamente a migração de água da concha para a massa de enchimento e impeça a interação entre os princípios ativos. Faz-se também necessária uma formulação de enchimento de cápsula de gelatina mole que seja mais fácil de produzir e que requeira muito tempo e recursos para secagem das cápsulas. Ainda, a formulação deve ser capaz de se desintegrar ou dissolver no trato GI. Além disso, são necessárias formulações de liberação retardada, de liberação sistemática e de liberação imediata que tenham as propriedades acima. Também é necessário o uso das formulações acima para distribuir princípios ativos para um indivíduo e tratar, por exemplo, tosse e resfriado, alergia, e para baixar temporariamente a febre, ou para distribuir princípios ativos tais como analgésicos e anti- inflamatórios para tratar dores de pequena intensidade e dores devidas, por exemplo, à dor articular, dor nas costas, dor nas costas, resfriado comum, dores musculares, cólica menstrual, e dor de dente. A presente invenção resolve todos esses problemas do estado da técnica. Breve Descrição das Figuras
[0013] Figura 1. A Figura mostra uma comparação de testes de dissolução para formulações de cápsulas de gelatina mole de naproxeno sódico feitas segundo Frutos et al. versus modalidades da presente invenção.
[0014] Figura 2. A Figura mostra uma comparação do intumescimento para formulações de cápsulas de gelatina mole de naproxeno sódico feitas segundo Frutos et al. versus modalidades da presente invenção.
[0015] Figura 3. A Figura mostra testes de dissolução para 3 formulações de cápsulas de gelatina mole de naproxeno sódico que são modalidades da presente invenção.
[0016] Figura 4. A Figura mostra testes de dissolução para mais 10 formulações de cápsulas de gelatina mole de naproxeno sódico que são modalidades da presente invenção.
[0017] Figura 5. A Figura mostra testes de dissolução para 4 formulações de cápsulas de gelatina mole de naproxeno ácido que são modalidades da presente invenção.
[0018] Figura 6. A Figura mostra testes de dissolução para formulações de cápsulas de gelatina mole contendo ASA que são modalidades da presente invenção.
[0019] Figura 7. A Figura mostra testes de dissolução para formulações de cápsulas de gelatina mole contendo ASA que têm a razão de MAA/PEG e o peso molecular do PEG variados nas formulações.
[0020] Figura 8. A Figura mostra testes de dissolução para formulações de cápsulas de gelatina mole contendo 500 mg de ASA.
[0021] Figura 9. A Figura mostra testes de dissolução para formulações de cápsulas de gelatina mole contendo 600 mg de ibuprofeno. Descrição Detalhada
[0022] A presente invenção resolve os problemas do estado da técnica ao apresentar uma formulação de cápsula de gelatina mole que contém uma matriz de enchimento polimérica que é formada a partir de monômeros ativados. A matriz de enchimento polimérica da invenção não requer água; minimiza as interações entre os compostos contidos na massa de enchimento e aqueles contidos na concha de gelatina mole; reduz a migração de água da concha de gelatina mole para a massa de enchimento; é sensível ao pH; não interage com o princípio ativo; pode acomodar uma gama mais ampla de excipientes do que aquelas divulgadas no estado da técnica; e pode desintegrar imediatamente ou dissolver e liberar o princípio ativo no trato GI ao longo.
[0023] A presente invenção também apresenta formulações de liberação retardada que podem ser usadas para o alívio da dor que surge várias horas depois. Algumas formulações, por exemplo, podem ser administrar antes de dormir à noite enquanto retardam a liberação dos princípios ativos para que o pico de atividade do API ocorra antes da hora de acordar e durante a hora de acordar. Desta maneira, as formulações podem aliviar ou prevenir o desconforto ou dor que surge durante aquele momento e que interfere no sono ou na transição de estar dormindo a acordar.
[0024] A presente invenção inclui ainda métodos para a distribuição de princípios ativos para um indivíduo, incluindo, por exemplo, fármacos, medicamentos, minerais, nutracêuticos, vitaminas, suplementos, aminoácidos, antioxidantes, e materiais similares. A invenção também apresenta métodos para o tratamento, de, por exemplo, tosse e resfriado, alergia, e para baixar temporariamente a febre, ou para distribuir princípios ativos tais como analgésicos e anti- inflamatórios para tratar dores de pequena intensidade e dores devidas a, por exemplo, dor articular, dor nas costas, dor de cabeça, resfriado comum, dores musculares, cólica menstrual, e dor de dente.
[0025] Os métodos e formulações exemplificativos descritos neste pedido superam uma ou mais das deficiências das formulações de cápsulas de gelatina mole do estado da técnica para oferecer uma formulação de enchimento de cápsula de gelatina mole que é estável e que pode proporcionar liberação rápida, liberação retardada ou cinética sistemática quando ingerida por via oral.
[0026] As modalidades da presente invenção utilizam uma tecnologia de polimerização que supera muitos dos problemas associados aos métodos de produção e materiais clássicos. Por exemplo, esta invenção pode ser estendida a uma ampla classe de princípios ativos em qualquer molde adequado, de preferência em cápsulas de gelatina mole, como demonstrado nos exemplos apresentados neste pedido.
[0027] Os exemplos da presente invenção também superam uma ou mais deficiências do estado da técnica ao apresentar um método de produção que requer consideravelmente menos tempo e recursos para produzir formulações de cápsula de gelatina mole. Os métodos de produção de cápsulas de gelatina mole ensinados no estado da técnica requerem duas etapas de secagem, que consome uma quantidade significativa de tempo - tipicamente vários dias - dependendo na natureza da formulação de enchimento. As etapas de secagem do estado da técnica também requerem recursos significativos, tal como etapas de secagem secundárias - etapas que são necessárias para reduzir a umidade das cápsulas para níveis adequados para armazenamento de longo prazo e transporte. Os exemplos da presente invenção eliminam a necessidade dessa etapa de secagem e dos recursos associados ao apresentar formulações de enchimento fluidas que se formam e estabilizam rapidamente. Para tanto, a presente invenção usar moléculas ativadoras que catalisam a conversão dos monômeros polimerizáveis formando uma "matriz de enchimento polimérica", obtendo a formulação de enchimento final.
[0028] Em particular, em uma modalidade da invenção, tal formulação é à base de uma forma de dosagem, de preferência uma forma de dosagem farmacêutica, que contém um molde com enchimento monomérico envolvendo princípios ativos, compreendendo: a. um molde; e b. uma massa de enchimento fluida dentro do molde de (a), em que a massa de enchimento compreende pelo menos um princípio ativo com uma concentração compreendida entre 1% e 70% em peso/peso, monômeros polimerizáveis com uma concentração compreendida entre 10 e 99% em peso/peso, solventes com uma concentração compreendida entre 0 e 89% em peso/peso e fotoiniciador UV-Vis com uma concentração compreendida entre 0,05 e 5% em peso/peso; em que a massa de enchimento não compreende um agente de reticulação que forma um sistema de cápsula de gelatina mole polimérica irreversível à base de reticulações covalentes, e em que a quantidade de fotoiniciador varia de 0 a 5% em peso/peso se forem usados monômeros autopolimerizáveis. É importante observar que a polimerização dos monômeros na massa de enchimento leva a uma matriz física através de junção física tal como associação, agregação, cristalização, complexação ou ligação por hidrogênio.
[0029] A formulação ativa farmacêutica resultante desta modalidade da invenção também apresenta as seguintes características:
1. Uma ampla variedade de compostos excipientes é compatível com as matrizes poliméricas resultantes, ao contrário dos tipos limitados de excipientes que são compatíveis com os materiais de cápsula de gelatina mole do estado da técnica (vide, por exemplo, Gullapalli RP. Soft gelatin capsules (softgels). J Pharm Sci. 2010; 99(10):4107-48). O estado sólido do material de enchimento presente nas matrizes poliméricas da presente invenção minimiza a migração dos components entre a massa de enchimento e a concha de gelatina mole externo, reduzindo assim as interações entre os componentes contidos nas mesmas. Consequentemente, o uso de uma matriz polimérica sólida ou semi-sólida possibilita o uso de todos os tipos de conchas de gelatina.
2. As interações limitadas resultantes entre os diferentes compostos permitem a encapsulação de princípios ativos incompatíveis. Por exemplo, um princípio ativo pode ser incorporado na massa da concha, enquanto que um outro princípio ativo é incoporado no enchimento interno.
3. A migração de água da concha de gelatina mole para a massa de enchimento durante o processo de produção e etapas de secagem subsequentes é minimizada. A redução de tal migração de água aumenta a estabilidade de fármacos e compostos hidrofílicos suscetíveis à hidrólise, tal como ASA.
4. Em uma modalidade da invenção, a etapa de fotoiniciação pode ocorrer no final do processo de encapsulação. A lâmpada UV-Vis, que catalisa o processo de polimerização, pode ser posicionada em qualquer área da máquina de encapsulação localizada imediatamente depois da etapa de encapsulação (por exemplo, a secadora basculante). Como resultado, o processo de irradiação com UV-Vis ocorre durante o processo de secagem primário, o que acelera a solidificação da massa de enchimento e limita a migração de compostos e solventes. As cápsulas de gelatina mole resultantes, que são geradas depois do processo de secagem dinâmico, estão secas (8 – 16% em peso/peso água em material de concha "seco"). Tais cápsulas de gelatina não requerem um processo de secagem estático secundário, reduzindo assim o tempo de secagem, diminuindo o tempo de produção das cápsulas, eliminando a necessidade de salas cheias de prateleiras de secagem e reduzindo os custos de produção.
[0030] Como mencionado acima, uma desvantagem das cápsulas de gelatina molde clássicas ou tradicionais é o problema de estabilidade relacionado a compostos altamente hidrossolúveis e compostos suscetíveis à hidrólise, tal como ASA. Tais substâncias, que são instáveis na presença de umidade, não são estáveis nas formulações de cápsulas de gelatina mole tradicionais. As cápsulas poliméricas sólidas da presente invenção, ao contrário, proporcionam uma massa de preenchimento sólida ou semi-sólida que minimiza a migração de água da concha de gelatina mole para a massa de preenchimento durante a secagem. Consequentemente, a estabilidade dos princípios ativos envolvidos na mesma é significativamente aumentada. Certas modalidades preferidas da presente invenção mostram como é possível obter formulações de cápsulas de gelatina mole de ASA que são estáveis e que usam uma variedade de ingredientes e perfis de dissolução.
[0031] Observa-se ainda que, dependendo dos monômeros escolhidos, o perfil de dissolução da matriz polimérica pode variar dependendo dos valores de pH ou da solubilidade em água. Estas propriedades podem ser variadas para obtenção de cápsulas de liberação rápida típicas, que liberam os princípios ativos encapsulados logo depois da ingestão, ou para obtenção de cápsulas de liberação retardada ou sistemática (vide, por exemplo, World Health Organization. Revision of monograph on capsules. Document QAS/09.339/Final. March 2011). Assim sendo, a tecnologia de matriz polimérica da presente invenção pode proporcionar uma variedade de formulações, com diferentes perfis de liberação do princípio ativo. Cápsulas de liberação retardada são formas de dosagem que liberam o princípio ativo no trato intestinal e protegem fármacos lábeis em ácidos contra o ambiente gástrico ou previnem eventos adversos tal como irritação (vide, por exemplo, Stegemann S. "Capsules as delivery system for modified-release product". In: Wilson CG, Crowley PJ. Controlled Release in Oral Drug Delivery. Advances in Delivery Science and Technology 2011, pp. 277-98; Dulin W. "Oral target drug delivery systems: enteric coating". In: Wen H, Park K. Oral controlled release formulation design and drug delivery: theory to practice. John Wiley & Sons, Inc. 2010, pp. 205-23). As cápsulas de liberação sistemática, por outro lado, são desenhadas para intumescer em água e obter a liberação controlada do princípio ativo por um período de tempo prolongado depois da ingestão.
[0032] Deve-se observar ainda que nos exemplos que utilizam fotoiniciadores, o processo de fotoiniciação, que catalisa a polimerização dos monômeros, não afeta as propriedades da concha de gelatina mole ou molde. As propriedades do molde, no entanto, podem influenciar o processo de polimerização. Para garantir a polimerização dos monômeros presentes na massa de preenchimento, o molde precisa ser suficientemente transparente aos comprimentos de onda de luz que ativam os fotoiniciadores. A polimerização também depende da reatividade dos monômeros usados, da proporção de monômeros e da quantidade de fotoiniciador.
[0033] Observa-se que no contexto da presente invenção, por "massa de enchimento fluida" se entende qualquer solução, dispersão ou suspensão aceitável com um princípio ativo que é adequado para ser introduzido em uma cápsula de gelatina molde e é capaz de subsequentemente polimerizar após fotoiniciação ou outros métodos catalíticos. A massa de enchimento fluida da presente invenção é livre de qualquer agente de reticulação. A massa de enchimento fluida geralmente contém pelo menos um princípio ativo, polímeros, tal como polietileno glicol, monômeros polimerizáveis e um fotoiniciador UV-Vis. O princípio ativo pode estar presente na massa de enchimento fluida como um soluto, uma suspensão, uma dispersão, ou em equilíbrio entre esses estados.
[0034] A massa de enchimento fluida é colocada com êxito em qualquer molde adequado, de preferência em uma cápsula de gelatina mole, ou colocada no formato de uma cápsula de gelatina mole antes da etapa de polimerização final. A cápsula de gelatina molde é de preferência feita de gelatina e pode ser de qualquer tipo conhecido na literatura. Cápsulas de gelatina mole ou "softgéis" são, como sugere o nome, cápsulas de gelatina que são mais moles que os comprimidos revestidos convencionais, cápsulas duras ou comprimidos. Elas são comumente usadas para encapsular líquidos contendo princípios ativos, tais como fármacos, nutrientes ou outros produtos de consumo. Cápsulas de gelatina mole também são usadas em muitas outras indústrias, e vêm sendo usadas para encapsular diversas substâncias tais como adesivos industriais e óleos de banho.
[0035] O termo "matriz de enchimento polimérica" deve ser entendido como o material de enchimento polimérico de cápsulas de gelatina mole que é formado depois da catálise dos monômeros polimerizáveis que estavam anteriormente presentes na massa de enchimento fluida. A matriz está na forma de enchimento polimérico sólido ou semelhante a gel que envolve os princípios ativos em uma matriz polimérica que é reversível em condições fisiológicas e que resulta de interações físicas entre as subunidades do polímero. Tal catálise pode ser provocada por fotoiniciadores, calor ou outros métodos similares conhecidos pelos versados na técnica, como discutido mais adiante neste pedido.
[0036] Na presente invenção, pelo termo "agente de reticulação" se entende uma substância capaz de criar reticulações químicas ou covalentes entre cadeias moleculares para formar uma rede tridimensional de moléculas quimicamente ou covalentemente ligadas. Na ausência de tal agente de reticulação, são obtidos hidrogéis físicos, que dependem das interações físicas e não das interações químicas entre as subunidades do polímero. Neste sentido, é importante observar que a massa de enchimento fluida no molde da presente invenção não compreende um agente de reticulação que levaria a um sistema de hidrogel químico depois da polimerização dos monômeros.
[0037] Observa-se que no contexto da presente invenção, por "molde" se entende qualquer recipiente adequado da solução, dispersão ou suspensão inicial de monômeros. Observe que "moldes" neste contexto não só abrange ingredientes farmaceuticamente aceitáveis tais como cápsulas de gelatina mole, como também outras composições inertes que são adequadas na indústria farmacêutica, tal como flaconetes, e que são capazes de proporcionar um recipiente adequado para a mistura de monômeros inicial. Eles também incluem um tipo de conchas sem costura para cápsulas usando o método de gotas descrito na Patente US N° 7,226,613. Materiais e recipientes "inertes" comuns que podem ser usados como moldes para polimerização incluem aqueles feitos de plástico ou vidro; materiais metálicos também poderiam ser usados. A única exigência para as modalidades nas quais a matriz de enchimento polimérica é formada por fotopolimerização é que o material do molde deve ser suficientemente transparente ao comprimento de onda de luz necessário para obter catálise da fotopolimerização dos monômeros. Materiais típicos que podem ser usados como recipientes para polimerização são: aclar, PVC, PVDC, PP, PET e COC. Materiais metálicos tal como alumínio também poderiam ser usados.
[0038] No contexto da presente invenção, "ligação química" refere- se a uma ligação covalente entre duas ou mais moléculas através de uma reação química. Tal como aquela presente nas formulações de Frutos et al.. Tais ligações químicas são irreversíveis no trato gastrointestinal dos mamíferos.
[0039] Na presente invenção, "ligações físicas" ou "interações físicas entre subunidades do polímero" refere-se a interações físicas entre moléculas, tal como aquelas formadas através de associação, agregação, cristalização, complexação ou ligação por hidrogênio. Tais ligações ou interações são reversíveis no trato gastrointestinal.
[0040] Na presente invenção, "polímero reversível" refere-se a um polímero que consegue dissolver ou desintegrar no trato GI.
[0041] Na presente invenção, "princípios ativos" referem-se a qualquer componente de um produto medicamentoso destinado a fornecer atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico,
cura, alívio, tratamento, ou prevenção de doenças, ou afetar a estrutura ou qualquer função do corpo de seres humanos ou outros animais. Princípios ativos incluem aqueles componentes do produto que podem sofrer uma alteração química durante a produção do produto medicamentoso e que podem estar presentes no produto medicamentoso em uma forma modificada destinada a proporcionar a atividade ou efeito especificado e podem incluir, por exemplo, substâncias biologicamente ativas tais como fármacos, medicamentos, minerais, nutracêuticos, vitaminas, suplementos, aminoácidos, antioxidantes, e materiais similares. Materiais de Enchimento
[0042] Observa-se assim que a massa de enchimento fluida da invenção é uma solução, dispersão ou suspensão que contém monômeros polimerizáveis, princípios ativos e, opcionalmente, um iniciador UV-Vis e solventes, de preferência polímeros de baixo peso molecular, e outros aditivos como co-solventes. Monômeros Polimerizáveis
[0043] Em uma modalidade preferida da invenção, monômeros polimerizáveis incluem, porém sem limitação, um ou mais monômeros (met)acrílicos ou vinílicos, tipicamente: monômeros de ácido metacrílico (MAA), ácido acrílico, metacrilato de metila, (met)acrilato de hidroxietila, (met)acrilato de hidroxipropila, (met)acrilatos de polietileno glicol, (met)acrilatos de polipropileno glicol com cadeias laterais de etileno glicol, estireno, vinilpirrolidona, metacrilato de PPG (PPGMA) ou álcool vinílico. Em uma modalidade particularmente preferida, a massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole compreende uma única espécie de monômero polimerizável. Em particular, esta única espécie é selecionada do grupo que consiste em monômeros (met)acrílicos ou vinílicos, tipicamente: monômeros de ácido metacrílico (MAA), ácido acrílico,
metacrilato de metila, (met)acrilato de hidroxietila, (met)acrilato de hidroxipropila, (met)acrilatos de polietileno glicol, (met)acrilatos de polipropileno glicol com cadeias laterais de etileno glicol, estireno, vinilpirrolidona, metacrilato de PPG (PPGMA) ou álcool vinílico. Em uma modalidade particularmente preferida, os monômeros polimerizávels são ácido metacrílico (MAA), que podem servir para obter matrizes poliméricas gastro-resistentes.
[0044] O monômero polimerizável da presente invenção de preferência compreende de cerca de 10% em peso a cerca de 99% em peso da massa de enchimento fluida. Mais preferivelmente, o material monomérico compreende de cerca de 15% em peso a cerca de 99% em peso da massa de enchimento fluida, e ainda mais preferivelmente, o material monomérico compreende de cerca de 20% em peso a cerca de 99% em peso da massa de enchimento fluida. Mais preferivelmente, o material monomérico compreende de cerca de 30% em peso a cerca de 99% em peso da massa de enchimento fluida. Em uma modalidade preferida, o monômero polimerizável compreende de cerca de 20% em peso a cerca de 70% em peso da massa de enchimento fluida. Em uma modalidade particularmente preferida, o monômero polimerizável compreende de cerca de 20% em peso a cerca de 60% em peso da massa de enchimento fluida. Em uma modalidade particularmente preferida, o monômero polimerizável compreende de cerca de 20% em peso a cerca de 30% em peso da massa de enchimento fluida. Em uma modalidade particularmente preferida, o monômero polimerizável compreende de cerca de 50% em peso a cerca de 65% em peso da massa de enchimento fluida. Em uma modalidade particularmente preferida, o monômero polimerizável compreende de cerca de 15% em peso a cerca de 25% em peso da massa de enchimento fluida. Quando são usadas blendas de espécies de monômero, é preferível, porém não crítico, que uma espécie predomine.
[0045] Os inventores constataram que em determinadas modalidades preferidas os tipos de monômeros, as razões de monômero para solvente, e a razão de monômeros para as formas de sal do mesmo são importantes para o desempenho da invenção reivindicada: • eliminação de determinados monômeros polimerizáveis usados no estado da técnica.
As formulações do estado da técnica mais próximo combinavam MAA e polietileno glicol metila éter metacrilato (PEGMEMA) para formar uma cápsula de gelatina mole polimérica, mas as formulações resultantes apresentavam um comportamento de intumescimento no ambiente gastrointestinal que as tornava inadequadas para administração oral do fármaco.
Os inventores constataram que a eliminação do PEGMEMA da formulação e o uso de diferentes monômeros, tal como ácido metacrílico (MAA), gerava hidrogéis poliméricos que são bastante adequados para uso em formulações de cápsulas de gelatina mole orais. • identificação das razões ótimas de monômero e solvente.
Em certas modalidades, variações nas razões de MAA para solvente incorporadas na massa de enchimento fluida também podem afetar o intumescimento/dissolução da matriz de enchimento polimérica.
Por exemplo, os inventores constataram que determinadas formulações com uma concentração elevada de PEG combinada com MAA como um monômero apresentam um perfil de dissolução mais rápida e são, portanto, bastante adequadas para uso em formulações de liberação imediata. • substituição do monômero polimerizável por sua forma de sal.
Os inventores também constataram a substituição de uma parte do MAA por sua forma de sal sódico (metacrilato de sódio, MAA- Na+) pode reduzir o grau de reticulação física e assim favorecer a desintegração/dissolução da matriz polimérica em algumas modalidades. Isto também pode servir para facilitar a liberação do princípio ativo em certas formulações.
[0046] Os inventores constataram que a substituição e PEGMEMA em determinadas formulações de cápsulas de gelatina mole do estado da técnica (particularmente aquelas que combinavam MAA com PEGMEMA como monômeros polimerizáveis) facilita a desintegração ou dissolução da matriz de enchimento polimérica em condições fisiológicas. Em particular, nas modalidades contendo PEG em vez de PEGMEMA, o grupo carboxílico do MAA é protonado a um pH ácido, formando pontes de hidrogênio com outros grupos ácidos (estado colapsado), o que impede a desintegração ou dissolução carga neste meio. No entanto, a um pH de 6,8 o grupo carboxílico do MAA encontra-se em sua forma ionizada, com uma força de repulsão entre as cargas. Isto permite que o meio entre, aumentando a pressão osmótica na matriz polimérica e favorecendo sua desintegração ou dissolução. Além disso, a entrada de água no sistema favorece a dissolução do PEG. As cápsulas representando esta modalidade da presente invenção dissolveram depois de 3 horas a um pH de 6,8 (4 horas após serem submetidas a um meio ácido por duas horas) [Vide Real Farmacopea Española 2008. Monograph 2.9.1]. Solventes
[0047] Algumas modalidades preferidas da invenção podem compreender um solvente, de preferência um solvente que compreenda um material polimérico de baixo peso molecular. Conforme usado neste pedido, um polímero "de baixo peso molecular" é qualquer polímero que seja líquido ou semi-sólido a uma temperatura e pressão em torno da temperatura e pressão ambientes ou qualquer polímero que possa dissolver em uma quantidade limitada de água para solubilizar os outros ingredientes. A identidade particular do material polimérico selecionado como um solvente levará o versado na técnica ao peso molecular apropriado para o polímero. Como o polímero será ingerido, ele deve ser seguro e atóxico (ao menos quando usado nas quantidades contempladas neste pedido). Além disso, embora tais polímeros não precisem ser organolepticamente agradáveis, eles de preferência não causam efeitos prejudiciais subsequente à ingestão. Tais solventes podem dissolver ou suspender os princípios ativos da presente invenção isoladamente ou em combinação com outros ingredientes como parte de um "sistema solvente". Deve-se observar que os solventes da presente invenção também podem incluir material monomérico de baixo peso molecular. Solventes adequados para uso na presente invenção incluem, por exemplo, álcool, álcool diluído, hidrato de amileno, álcool butílico, óleo de milho, óleo de algodão, acetato de etila, glicerina, álcool isopropílico, álcool metílico, cloreto de metileno, metil etil cetona, metil isobutil cetona, óleo mineral, óleo de amendoim, polietileno glicol, propileno glicol, óleo de gergelim, e água purificada.
[0048] O versado na técnica sabe que os polímeros lineares ou ramificados usados como solventes na presente invenção geralmente não têm um único peso molecular. Em vez disso, cada cordão em uma amostra de polímero terá um comprimento diferente, e o "peso molecular" de uma amostra de polímero será o peso molecular médio dos cordões.
[0049] Polímeros aceitáveis que podem ser usados na invenção incluem: polialquileno glicóis e polivinilpirrolidonas e análogos dos mesmos, incluindo vários copolímeros, blendas poliméricas e polímeros modificados dos mesmos. Os polímeros da invenção também podem incluir materiais poliméricos que normalmente não são vistos como polímeros, tal como glicerina e propileno glicol. Os polímeros preferidos da invenção são polióis, tal como glicerina,
propileno glicol e polialquileno glicóis. Mais preferidos são polietileno glicóis, PEG carboximetil éter, PEG metil éter, PEG 350 monometil éter, trietileno glicol, etileno glicol, tetraetileno glicol dimetil, transcutol, polipropileno glicóis, polipropileno glicol (PPG), policaprolactone diol (PCL), óleo de germe de trigo refinado, óleo de germe de trigo, óleo de soja refinado, capol, cera de abelha amarela, labrafil, maisine CC, peceol, lecitina de soja, miglyol, gelucire 44/14 e lauroglicol 90. Mais preferivelmente, os polietileno glicóis da invenção têm um peso molecular menor que cerca 1.500, uma vez que o polietileno glicol
1.500 é descrito como sendo sólido à temperatura ambiente. Pesos moleculares de cerca de 1.500 ou mais não estão excluídos da invenção contanto que o polímero seja líquido ou solúvel em quantidades limitadas de água. Mais preferivelmente, o peso molecular do polietileno glicol varia de cerca de 400 a cerca de 600 daltons, e a modalidade mais preferida da invenção usa polietileno glicol tendo um peso molecular de cerca de 400 ou 600. O solvente também pode compreender misturas de materiais. Por exemplo, é possível obter um polietileno com um peso molecular de cerca de 600 usando PEG 600 ou uma mistura cerca de 50/50 de PEG 400 e PEG 800.
[0050] Excipientes aceitáveis adicionais adequados para uso no sistema solvente da invenção reivindicada incluem, porém sem limitação, óleos ingeríveis, óleos vegetais, e álcoois, tal como etanol, propanol e álcoois superiores. Desintegrantes ou polímeros hidrossolúveis de baixo peso molecular também podem ser incorporados na presente invenção para reduzir o tempo de desintegração ou dissolução ou para melhorar a solubilidade do fármaco. Os excipientes que podem ser usados em certas modalidades da presente invenção dependem dos princípios ativos particulares. Por exemplo, a água é limitada ou totalmente excluída das modalidades da presente invenção que contêm princípios ativos,
como ASA, que degradam na presença de água. Em uma outra modalidade, o sistema polimérico da invenção também pode conter ingredientes adicionais tal como co-solventes, incluindo, como já mencionado, dimetil isossorbida e óleos, incluindo óleo de soja. O co- solvente pode compreender de 0% em peso a cerca de 30% em peso da massa de enchimento fluida da invenção, e mais preferivelmente de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso da massa de enchimento fluida.
[0051] Tais sistemas solventes compreendem de preferência compreendem de cerca de 0% em peso a cerca de 89% em peso da massa de enchimento fluida da invenção. Mais preferivelmente, o sistema solvente compreende de cerca de 15% em peso a cerca de 65% em peso da massa de enchimento fluida e ainda mais preferivelmente, o sistema solvente compreende de cerca de 20% em peso a cerca de 60% em peso da massa de enchimento fluida. Mais preferivelmente ainda, o sistema solvente compreende de cerca de 25% em peso a cerca de 60% em peso da massa de enchimento fluida. Em uma modalidade preferida, o sistema solvente compreende de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso da massa de enchimento fluida. Em uma outra modalidade preferida, o sistema solvente compreende de cerca de 40% em peso a cerca de 50% em peso da massa de enchimento fluida. Em uma outra modalidade preferida, o sistema solvente compreende de cerca de 30% em peso a cerca de 40% em peso da massa de enchimento fluida. Quando blendas poliméricas são usadas no sistema solvente, é preferível, porém não crítico, que uma espécie de polímero predomine. Assim sendo, em uma modalidade preferida da invenção, o sistema solvente compreende de cerca de 15% a cerca de 65% em peso polietileno glicol 600 e de 0% a cerca de 5% em peso (e mais preferivelmente de 0% a cerca de 2% em peso) de propileno glicol.
Princípios Ativos
[0052] Em uma modalidade preferida da invenção, o princípio ativo pode ser qualquer componente de um produto medicamentoso destinado a fornecer atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, alívio, tratamento, ou prevenção de doenças, ou afetar a estrutura ou qualquer função do corpo de seres humanos ou outros animais. Princípios ativos incluem os componentes do produto que podem sofrer alteração química durante a produção do produto medicamentoso e estar presente no produto medicamentoso em uma forma modificada destinada a proporcionar a atividade ou efeito especificado e podem incluir, por exemplo, substâncias biologicamente ativas tais como fármacos, medicamentos, profármacos, minerais, nutracêuticos, vitaminas, suplementos, aminoácidos, antioxidantes, e materiais similares. Fármacos ou medicamentos preferidos incluem aqueles usados em tratamentos não controlados de tosse, resfriado e outras doenças comuns. Tais medicamentos são conhecidos pelos versados na técnica e podem incluir analgésicos ou medicamentos para o alívio da dor, tal como NSAIDS (tal como aspirina, acetaminofeno, naproxeno e ibuprofeno) e inibidores de "Cox-2" (tal como ralfecoxib, rofecoxib e celecoxib). Outros medicamentos altamente preferidos incluem, porém sem limitação, antitussígenos, tal como dextrometorfano, decongestionantes, tal como pseudoefedrina, e anti-histaminas, tal como compostos de clorfeniramina e doxilamina. Medicamentos que formam zwiteríons quando dissolvidos com os sais da invenção são mais altamente preferidos. Outros medicamentos ou suplementos úteis na presente invenção incluem, por exemplo, guaifenesina, loratadina, fenilefrina, lidocaína, clotrimazol, vitaminas e minerais, suplementos nutricionais e outros ingredientes bioativos.
[0053] A quantidade total de princípios ativos da invenção pode compreender de cerca de 1% em peso da massa de enchimento fluida até a quantidade que formará uma solução completamente saturada, geralmente até cerca de 70% em peso da massa de enchimento fluida. Preferivelmente, no entanto, os princípios ativos compreendem de cerca de 10% em peso a cerca de 50% em peso da massa de enchimento fluida da invenção.
[0054] O princípio ativo deve ficar em solução, dispersão ou suspensão para obtenção das vantagens da invenção, e a solução deve permanecer estável até o processo de polimerização. A massa de enchimento fluida divulgada na presente invenção mostrou-se estável e robusta em inúmeros testes até a polimerização, como ilustrado nos exemplos. Iniciadores de Polimerização
[0055] Em uma modalidade preferida da invenção, a polimerização é catalisada, geralmente por um fotoiniciador. Em algumas modalidades, o fotoiniciador é uma substância que cria espécies reativas que iniciam a polimerização dos monômeros presentes na massa de enchimento fluida quando exposta à radiação no espectro da luz visível até a luz UV. Fotoiniciadores ideais são aqueles que apresentam um comprimento de onda de absorção similar ao comprimento de onda de emissão da lâmpada selecionada. Tais fotoiniciadores incluem, por exemplo, 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona (DMPA; nome comercial irgacure 651), α-hidróxi-cetonas, derivados de benzofenona, di-metilbenzil fenona, 2-hidróxi-2-metiI-propiofenona (nome comercial darocur 1173), 1-hidroxiciclo-hexil-fenil cetona (nome comercial Irgacure 184), 1-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-2-hidróxi-2-metil-1- propano-1-ona (nome comercial Irgacure 2959) e 1-hidróxi-ciclo-hexil- fenil-cetona/benzofenona 50/50% em peso (nome comercial irgacure 500). Irgacure 651 é um fotoiniciador particularmente preferido, mas qualquer outro fotoiniciador capaz de absorver luz UV ou mesmo luz visível (derivados de camforaquinona) também pode ser usado. Os inventores constataram que DMPA é um fotoiniciador particularmente útil para determinadas modalidades da invenção reivindicada devido à sua alta absorção de radiação em comprimentos de onda próximos a 365 nm.
[0056] Em outras modalidades da presente invenção, a polimerização pode ser iniciada por iniciadores térmicos (tal como azobisisobutironitrila) ou iniciadores redox (tal como peróxido de benzoíla), ambos sendo bastante conhecidos na literatura. Os iniciadores podem ser usados isolados ou em combinação com outros iniciadores tal como fotoiniciadores.
[0057] Nas modalidades preferidas que utilizam fotoiniciadores, a massa de enchimento fluida deve ser irradiada a uma faixa de comprimento de onda específica de luz ultravioleta ou visível para gerar espécies reativas para iniciar a polimerização, transformar os monômeros em um polímero e carregar a massa de enchimento fluida na matriz de enchimento polimérica da formulação final. O processo de irradiação não deve afetar as propriedades de nenhum molde presente naquela modalidade particular e qualquer um de tais moldes deve ser suficientemente transparente para possibilitar a penetração do comprimento de onda luz correto. Nas modalidades preferidas, o fotoiniciador pode compreender entre 0% em peso e 5% em peso da massa de enchimento fluida da invenção, e mais preferivelmente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 2% em peso da massa de enchimento fluida. Em uma outra modalidade preferida, o fotoiniciador pode compreender entre 0,1% em peso e 1% em peso da massa de enchimento fluida da invenção.
[0058] Deve-se observar que a seleção dos ingredientes a serem usados no sistema da presente invenção vai, naturalmente, depender do princípio ativo a ser administrado. Princípios ativos diferentes, tal como naproxeno, aspirina e ibuprofeno, têm estruturas químicas diferentes e afinidades diferentes para várias combinações de solventes. Soluções e suspensões altamente concentradas de princípios ativos, tal como aspirina e naproxeno, requerem um sistema solvente ajustado às necessidades específicas do ativo. Isto encontra- se ilustrado nos exemplos da presente invenção. Outros Excipientes Opcionais
[0059] Excipientes adicionais que podem ser úteis os preenchimentos matriciais descritos neste pedido incluem, por exemplo, os seguintes: agentes acidificantes (tais como ácido láctico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido málico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico); agentes alcalinizantes (tais como hidróxido de amônio, carbonato de amônio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, carbonato de sódio, dietanolamina, hidróxido de sódio e trolamina); antimicrobianos (tais como ácido benzóico, álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio. butilparabeno, clorobutanol, clorocresol, cresol, ácido desidroxiacético, etilparabeno, metilparabeno, metilparabeno sódico, fenol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, propilparabeno, propilparabeno sódico, propionato de sódio, ácido sórbico, benzoato de sódio, desidroacetato de sódio, timerosal e timol); antioxidantes (tais como ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol, galato de propila, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, sulfoxilato de formaldeído sódico e tocoferóis); agentes tamponantes (tais como ácido acético, carbonato de amônio, fosfato de amônio, ácido bórico, ácido cítrico, metafosfato de potássio, fosfato de potássio monobásico, ácido láctico, ácido fosfórico, citrato de potássio, acetato de sódio, citrato de sódio, solução de lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, e fosfato de sódio monobásico); agentes quelantes (tais como edetato dissódico, ácido etilenodiaminatetra-acético e ácido edético); agentes de revestimento (tais como acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, etilcelulose, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulose, polietileno glicol, ftalato de acetato de polivinila, ftalato, carboximetilcelulose sódica, goma-laca, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba e cera microcristalina); corantes (tais como caramelo, vermelho, amarelo, preto e óxido férrico); agentes complexantes (tais como ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA), ácido edético, etanolamida de ácido gentísico e sulfato de oxiquinolina); diluentes (tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, dextrina, dextrose excipiente, frutose, caulim, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pré- gelatinizado, sacarose, açúcar compressível e açúcar de confeiteiro); desintegrantes (tais como ácido algínico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássio, glicolato de amido sódico, amido, amido pré-gelatinizado); dessecantes (tais como cloreto de cálcio, sulfato de cálcio, e dióxido de silício); agentes solubilizantes (tais como acácia, colesterol, monoestearato de glicerila, dietanolamina, álcoois de lanolina, lecitina, mono- e diglicerídeos, monoetanolamina, ácido oleico, álcool oleílico, poloxâmero, estearato de polioxietileno 50, óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, éter oleílico de polioxil 10, éter cetoestearílico de polioxil 20, estearato de polioxil 40, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, diacetato de propileno glicol, monoestearato de propileno glicol, lauril sulfato de sódio, estearato de sódio, monolaurato de sorbitana, mono-oleato de sorbitana, monopalmitato de sorbitana, monoestearato de sorbitana e ácido esteárico); plastificantes (tais como óleo de rícino, monoglicerídeos diacetilados, ftalato de dietila, glicerina, monoglicerídeos mono- e diacetilados, polietileno glicol, propileno glicol, triacetina e citrato de trietila); poímeros (tais como acetato de celulose, alquil celuloses, hidroxialquil celulose, polímeros e copolímeros acrílicos); sorventes tais como celulose em pó, carvão vegetal, e terra siliciosa purificada); sorventes de dióxido de carbono (tais como hidróxido de bário com cal e cal sodada); agentes enrijecedores (tais como óleo de rícino hidrogenado, álcool cetoestearílico, álcool cetílico, ceras de éster cetílico, gordura dura, parafina, polietileno excipiente, álcool estearílico, cera emulsificante, cera branca e cera amarela); agentes de suspensão e/ou agentes que aumentam a viscosidade (tais como acácia, agar, ácido algínico, monoestearato de alumínio, bentonita, bentonita purificada, bentonita magma, carbômero, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose sódica 12, carragenina, celulose microcristalina e carboximetilcelulose celulose sódica, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, silicato misto de magnésio e alumínio, metilcelulose, pectina, óxido de polietileno, álcool polivinílico, povidona, alginato de propileno glicol, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, goma tragacanto e goma xantana); lubrificantes (tais como estearato de cálcio, beenato de glicerila, estearato de magnésio, óleo mineral leve, polietileno glicol, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, ácido esteárico purificado, talco, óleo vegetal hidrogenado e estearato de zinco); e/ou agentes tonificantes (tais como dextrose, glicerina, manitol, cloreto de potássio e cloreto de sódio). Esta não é uma lista exclusiva e simplesmente representa classes de excipientes que podem ser usados nas formas de dosagem orais descritas neste pedido.
[0060] Os inventores constataram que a razão entre o monômero e o solvente na massa de enchimento fluida, particularmente entre MAA e PEG, é um parâmetro importante da presente invenção. Em uma modalidade preferida da invenção, a razão entre o monômero e o solvente, em particular entre MAA e PEG, varia na faixa entre 20:80 e 100:0, de preferência entre 25:75 e 95:5, mais preferivelmente na faixa entre 30:70 e 90:10.
[0061] Em uma outra modalidade preferida da invenção, a razão entre o monômero e o solvente, em particular entre MAA e PEG, varia na faixa entre 35:65 e 50:50, de preferência na faixa entre 35:65 e 45:55 e mais preferivelmente na faixa entre 35:65 e 40:60.
[0062] Em uma outra modalidade preferida da invenção, a razão entre o monômero e o solvente, em particular entre MAA e PEG, varia na faixa entre 60:40 e 90:10, de preferência entre 70:30 e 90:10, e mais preferivelmente na faixa entre 80:20 e 90:10. Métodos de Uso
[0063] As modalidades da presente invenção também incluem métodos de distribuição de princípios ativos para um indivíduo. Estes incluem, por exemplo, substâncias biologicamente ativas tais como fármacos, medicamentos, minerais, nutracêuticos, vitaminas, suplementos, aminoácidos, antioxidantes, e materiais similares.
[0064] As modalidades também são úteis para distribuição de princípios ativos para um indivíduo os quais são úteis no tratamento de, por exemplo: artrite reumatóide (incluindo artrite reumatóide juvenil ou doença de Still), espondilite alquilosante, e osteoartrite), fibrosite, capsulite, bursite, tendinite, tenossinovite, e dor pós-episiotomia e dor pós-parto. Métodos adicionais incluem, por exemplo, métodos para o tratamento de tosse e resfriado, alergia, e para baixar temporariamente a febre, ou para distribuir princípios ativos tais como analgésicos e anti-inflamatórios para o tratamento de dores de pequena intensidade e dores devidas, por exemplo, a lesões no tecido mole tais como entorses e distensões, dor articular, dor nas costas, dor de cabeça, dores musculares, cólicas menstruais, e dor de dente.
[0065] Um modo de uso preferido é no tratamento de dor ou desconforto que pode surgir horas após uma administração oral. Algumas formulações, por exemplo, podem ser administradas à noite, antes de dormir, mas a liberação do API a partir dessas formulações é retardada para que o pico de atividade do API ocorra horas antes e durante o período de acordar. Tais formulações têm um Cmax e Tmax mais longa, atingindo assim um tempo retardado até o pico de atividade e níveis constantes de API no plasma. Assim sendo, as formulações podem aliviar ou prevenir o desconforto ou a dor prevista para se manifestar 2-10, ou de preferência 2-6 horas depois da administração e manter a atividade por horas depois daquele período. Modalidades Preferidas da Massa de Enchimento Fluida
[0066] Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem compreende: a. um princípio ativo, b. monômeros polimerizáveis selecionados do grupo que consiste em um ou mais monômeros (met)acrílicos e vinílicos, c. solventes selecionados do grupo que consiste em polietileno glicol, polipropileno glicol e polivinilpirrolidona, e d. um fotoiniciador selecionado do grupo que consiste em 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona, α-hidróxi-cetonas e derivados de benzofenonas.
[0067] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende ácido acetilsalicílico, um solvente e um monômero polimerizável, em que a razão entre o monômero e o solvente, de preferência entre MAA e PEG qualquer outro solvente mencionado neste pedido, varia na faixa entre 20:80 e 100:0, de preferência entre 25:75 e 95:5, de preferência na faixa entre 30:70 e 90:10, e em que a massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação. Preferivelmente, a massa de enchimento fluida contém um co-solvente tal como etanol.
[0068] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende ácido acetilsalicílico, um solvente e um monômero polimerizável, em que a razão entre o monômero e o solvente, de preferência entre MAA e PEG qualquer outro solvente mencionado neste pedido, varia na faixa entre 35:65 e 50:50, de preferência na faixa entre 35:65 e 45:55 e mais preferivelmente na faixa entre 35:65 e 40:60, e em que a massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação. Preferivelmente, a massa de enchimento fluida contém um co-solvente tal como etanol.
[0069] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende ácido acetilsalicílico, um solvente e um monômero polimerizável, em que a razão entre o monômero e o solvente, de preferência entre MAA e PEG ou qualquer outro solvente mencionado neste pedido, varia na faixa entre 60:40 e 90:10, de preferência entre 70:30 e 90:10, e mais preferivelmente na faixa entre 80:20 e 90:10, e em que a massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação. Preferivelmente, a massa de enchimento fluida contém um co-solvente tal como etanol.
[0070] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende 35,5% em peso de ácido acetilsalicílico, 57,5% em peso de ácido metacrílico, 5,4% em peso de polietileno glicol, 1,0% em peso de etanol e 0,6% em peso de 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona, e em que a massa de enchimento fluida encapsulada dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação.
[0071] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende naproxeno sódico, um solvente e um monômero polimerizável, em que a razão entre o monômero e o solvente, de preferência entre MAA e PEG ou qualquer outro solvente mencionado, varia na faixa entre 20:80 e 100:0 ou 20:80 e 95:5, de preferência na faixa entre 25:75 e 90:10, mais preferivelmente na faixa entre 30:70 e 70:30, mais preferivelmente entre 35:65 e 50:50, e em que a massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação. Preferivelmente, a massa de enchimento fluida contém um fotoiniciador tal como 2,2-dimetóxi-2- fenilacetofenona.
[0072] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende naproxeno sódico, um solvente e um monômero polimerizável, em que a razão entre o monômero e o solvente, de preferência entre MAA e PEG ou qualquer outro solvente mencionado, varia na faixa entre 35:65 e 45:55 e de preferência na faixa entre 35:65 e 40:60, e em que a massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação. Preferivelmente, a massa de enchimento fluida contém um fotoiniciador tal como 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona.
[0073] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende 27,4% em peso de naproxeno sódico, 25,3% em peso de ácido metacrílico, 47,0% em peso de polietileno glicol e 0,3% em peso de 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona, e em que a massa de enchimento fluida encapsulada dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação.
[0074] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende ibuprofeno, um solvente e um monômero polimerizável, em que a razão entre o monômero e o solvente, de preferência entre MAA e PEG ou qualquer outro solvente mencionado, varia na faixa entre 20:80 e 100:0, de preferência entre 20:80 e 95:5, de preferência na faixa entre 25:75 e 90:10, mais preferivelmente na faixa entre 30:70 e 70:30, mais preferivelmente entre 35:65 e 50:50.
[0075] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende ibuprofeno, um solvente e um monômero polimerizável, em que a razão entre o monômero e o solvente, de preferência entre MAA e PEG ou qualquer outro solvente mencionado, varia na faixa entre 35:65 e 45:55 e de preferência na faixa entre 35:65 e 40:60, e em que a massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação. Preferivelmente, a massa de enchimento fluida contém um fotoiniciador tal como 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona.
[0076] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende:
a. uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende 42,8% em peso de ibuprofeno, 20,0% em peso de ácido metacrílico, 37,0% em peso de etanol e 0,2% em peso de 2,2- dimetóxi-2-fenilacetofenona, e em que a massa de enchimento fluida encapsulada dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação.
[0077] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. Uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende um medicamento ou suplemento, um solvente e um monômero polimerizável, em que a razão entre o monômero e o solvente, de preferência entre MAA e PEG ou qualquer outro solvente mencionado, varia na faixa entre 20:80 e 100:0, de preferência entre 20:80 e 95:5, de preferência na faixa entre 25:75 e 90:10, mais preferivelmente na faixa entre 30:70 e 70:30, mais preferivelmente entre 35:65 e 50:50, e em que a massa de enchimento fluida encapsulada dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação. Preferivelmente, a massa de enchimento fluida contém um co-solvente; em que o medicamento é selecionado dentre analgésicos, tal como acetaminofeno, e outros fármacos anti-inflamatórias não esteróides, assim como os chamados inibidores de "Cox-2". Outros medicamentos altamente preferidos incluem, porém sem limitação, antitussígenos, tal como dextrometorfano, decongestionantes, tal como pseudoefedrina, e anti-histaminas, tal como compostos de clorfeniramina e doxilamina. Medicamentos que formam zwiteríons quando dissolvidos com os sais da invenção são altamente preferidos. Outros medicamentos ou suplementos úteis na presente invenção incluem, por exemplo, guaifenesina, loratadina, fenilefrina, lidocaína, clotrimazol, vitaminas, minerais, nutritional suplementos e outros ingredientes bioativos.
[0078] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. um molde ou uma concha compreendendo uma cápsula de gelatina mole; e b. uma massa de enchimento fluida dentro da concha de cápsula de gelatina mole de a), em que a massa de enchimento fluida compreende um medicamento ou suplemento, um solvente e um monômero polimerizável, em que a razão entre o monômero e o solvente, de preferência entre MAA e PEG ou qualquer outro solvente mencionado, varia na faixa entre 35:65 e 45:55 e de preferência na faixa entre 35:65 e 40:60 e em que a massa de enchimento fluida encapsulada dentro da concha de cápsula de gelatina mole não compreende um agente de reticulação. Preferivelmente, a massa de enchimento fluida contém um co-solvente; em que o medicamento é selecionado dentre analgésicos, tal como acetaminofeno, e outros fármacos anti-inflamatórias não esteróides, assim como os chamados inibidores de "Cox-2". Outros medicamentos altamente preferidos incluem, porém sem limitação, antitussígenos, tal como dextrometorfano, decongestionantes, tal como pseudoefedrina, e anti-histaminas, tal como compostos de clorfeniramina e doxilamina. Medicamentos que formam zwiteríons quando dissolvidos com os sais da invenção são altamente preferidos. Outros medicamentos ou suplementos úteis na presente invenção incluem, por exemplo, guaifenesina, loratadina, fenilefrina, lidocaína, clotrimazol, vitaminas, minerais, nutritional suplementos e outros ingredientes bioativos.
[0079] Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a uma forma de dosagem, de preferência uma forma de dosagem farmacêutica, obtida ou que pode ser obtida por irradiação da massa de enchimento fluida de qualquer modalidade preferida com uma lâmpada UV-Vis, opcionalmente por alguns minutos, tipicamente entre 2-20 minutos, para resultar em uma matriz de enchimento sólida ou similar a um gel dentro do molde de "a." acima. Alternativamente, a modalidade da invenção refere-se a uma forma de dosagem, de preferência uma forma de dosagem farmacêutica, compreendendo uma matriz de enchimento polimérica que envolve os princípios ativos. A referida matriz de enchimento polimérica compreende um princípio ativo com uma concentração entre 1 e 70% em peso/peso; a concentração dos polímeros derivados da polimerização dos monômeros variando entre 10 e 99% em peso/peso; e a concentração de solventes variando entre 0 e 89% em peso/peso. Observa-se que a forma de dosagem de acordo com esta modalidade pode compreender ou não compreender a matriz de enchimento polimérica sólida ou semi-sólida dentro de um molde, em cujo caso, o molde pode ser descartado depois do processo de polimerização.
[0080] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende uma massa de enchimento fluida compreendendo: a. naproxeno ou uma forma de sal do mesmo; b. ácido metacrílico; c. metacrilato de sódio; d. polietileno glicol (PEG); e. água f. etanol; e g. DMPA.
[0081] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende uma massa de enchimento fluida compreendendo: a. naproxeno sódico ou naproxeno em uma quantidade entre cerca de 18% e cerca de 27% em peso; b. ácido metacrílico em uma quantidade entre cerca de 7% e cerca de 41% em peso; c. metacrilato de sódio em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 20% em peso; d. PEG 400 em uma quantidade entre cerca de 14% e cerca de 53% em peso; e. água purificada em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 37% em peso; f. etanol em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 37% em peso; e g. DMPA em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0082] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende uma massa de enchimento fluida compreendendo: a. naproxeno sódico em uma quantidade de cerca de 18% em peso; b. ácido metacrílico em uma quantidade de cerca de 28% a cerca de 41% em peso; c. PEG 400 entre cerca de 40% e cerca de 53% em peso; e d. DMPA em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0083] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende uma massa de enchimento fluida compreendendo: e. naproxeno sódico ou naproxeno em uma quantidade de cerca de 25%-29% em peso; f. metacrilato de sódio em uma quantidade de cerca de 10-15% em peso; g. ácido metacrílico em uma quantidade de cerca de 10- 15% em peso; h. PEG 400 entre cerca de 22% e cerca de 25% em peso; i. água entre cerca de 22% e cerca de 25% em peso; e j. DMPA em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0084] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende uma massa de enchimento fluida compreendendo: k. naproxeno sódico ou naproxeno em uma quantidade de cerca de 25%-29% em peso; l. uma mistura de metacrilato de sódio e/ou ácido metacrílico totalizando cerca de 22-25% em peso, a mistura contendo metacrilato de sódio em uma quantidade de cerca de 0- 25% em peso e ácido metacrílico em uma quantidade de cerca de 0- 25% em peso; m. PEG 400 entre cerca de 22% e cerca de 25% em peso; e n. DMPA em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0085] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende:
a. naproxeno ou uma forma de sal do mesmo; b. ácido metacrílico; c. PEG 400 d. DMPA; e e. Povidona K12.
[0086] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. entre cerca de 2% e cerca de 15% em peso de naproxeno ácido; b. entre cerca de 28% e cerca de 48% em peso de ácido metacrílico; c. entre cerca de 40% e cerca de 62% em peso de PEG 400; d. menos de cerca de 1% em peso de DMPA; e e. entre cerca de 2% e cerca de 5% de povidona K12.
[0087] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende: a. entre cerca de 12% e cerca de 18% em peso de naproxeno ácido; b. entre cerca de 25% e cerca de 35% em peso de ácido metacrílico; c. entre cerca de 50% e cerca de 65% em peso de PEG 400; d. menos de cerca de 1% em peso de DMPA; e e. entre cerca de 1% e cerca de 8% de povidona K12.
[0088] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica, compreende uma matriz de enchimento polimérica compreendendo: a. naproxeno sódico em uma quantidade entre cerca de 18% e cerca de 27% em peso;
b. polímero compreendendo subunidades poliméricas ácido metacrílico em uma quantidade entre cerca de 20% e cerca de 45% em peso; c. PEG 400 em uma quantidade entre cerca de 14% e cerca de 53% em peso; d. água purificada em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 37% em peso; e. etanol em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 37% em peso; e f. compostos residuais resultantes de um processo de fotoiniciação em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0089] Em uma outra modalidade preferida, a invenção compreende tratar um indivíduo com a formulação acima.
[0090] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica compreende uma matriz de enchimento polimérica compreendendo: a. naproxeno sódico em uma quantidade entre cerca de 18% e cerca de 28% em peso; b. o polímero compreende subunidades poliméricas ácido metacrílico em uma quantidade entre cerca de 28% e cerca de 41% em peso; c. PEG 400 em uma quantidade entre cerca de 40% e cerca de 52% em peso; e d. compostos residuais resultantes de um processo de fotoiniciação em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0091] Em uma outra modalidade preferida, a invenção compreende tratar um indivíduo com a formulação acima.
[0092] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica compreende uma matriz de enchimento polimérica compreendendo:
a. naproxeno sódico em uma quantidade de cerca de 24%-30% em peso; b. o polímero compreende subunidades poliméricas ácido metacrílico em uma quantidade de cerca de 20-30% em peso; c. PEG 400 entre cerca de 20% e cerca de 30% em peso; d. água entre cerca de 20% e cerca de 30% em peso; e e. compostos residuais resultantes de um processo de fotoiniciação em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0093] Em uma outra modalidade preferida, a invenção compreende tratar um indivíduo com a formulação acima.
[0094] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica compreende uma matriz de enchimento polimérica compreendendo: a. naproxeno sódico ou naproxeno em uma quantidade de cerca de 25%-29% em peso; b. uma mistura de polímeros de ácido metacrílico e/ou polímeros de metacrilato de sódio que contém polímero de ácido metacrílico em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 30% em peso e metacrilato de sódio polimer em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 30% em peso; c. PEG 400 entre cerca de 22% e cerca de 25% em peso; e d. compostos residuais resultantes de um processo de fotoiniciação em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0095] Em uma outra modalidade preferida, a invenção compreende tratar um indivíduo com a formulação acima.
[0096] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica compreende uma matriz de enchimento polimérica compreendendo:
a. naproxeno ácido em uma quantidade entre cerca de 2% e cerca de 15% em peso; b. o polímero compreende subunidades poliméricas ácido metacrílico em uma quantidade entre cerca de 28% e cerca de 50% em peso; c. PEG 400 em uma quantidade entre cerca de 40% e cerca de 65% em peso; d. povidona K12 em uma quantidade entre cerca de 2% e cerca de 6% em peso; e e. compostos residuais resultantes de um processo de fotoiniciação em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0097] Em uma outra modalidade preferida, a invenção compreende tratar um indivíduo com a formulação acima.
[0098] Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem, de preferência a forma de dosagem farmacêutica compreende uma matriz de enchimento polimérica compreendendo: a. naproxeno ácido em uma quantidade entre cerca de 14% e cerca de 16% em peso; b. o polímero compreende subunidades poliméricas ácido metacrílico em uma quantidade entre cerca de 28% e cerca de 33% em peso c. PEG 400 em uma quantidade entre cerca de 52% e cerca de 62% em peso; d. povidona K12 em uma quantidade entre cerca de 2% e cerca de 5% em peso; e e. compostos residuais resultantes de um processo de fotoiniciação em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
[0099] Em uma outra modalidade preferida, a invenção compreende tratar um indivíduo com a formulação acima.
[00100] Em uma outra modalidade preferida, a massa de enchimento fluida é opcionalmente completamente homogeneizada a uma temperatura de 25 a 40°C, com agitação e protegida contra luz, antes da etapa de irradiação.
[00101] Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método de produção de formas de dosagem, de preferência formas de dosagem farmacêuticas, à base de cápsulas de gelatina mole com uma matriz de enchimento polimérica envolvendo os princípios ativos, em que o processo compreende as seguintes etapas:
[00102] apresentar uma massa de enchimento fluida, em que a massa de preenchimento compreende um princípio ativo ou com uma concentração compreendida entre 1% e 70% em peso/peso, monômeros polimerizáveis com uma concentração compreendida entre 10 e 99% em peso/peso, solventes com uma concentração compreendida entre 0 e 89% em peso/peso e fotoiniciador UV-Vis, para permitir a fotopolimerização por radicais livres dos monômeros, com uma concentração compreendida entre 0,05 e 5% em peso/peso em que a quantidade do fotoiniciador UV-Vis varia de 0 a 5% em peso/peso se forem usados monômeros auto-polimerizáveis; e
[00103] encapsular a referida massa de enchimento fluida da etapa a) em uma cápsula de gelatina mole ou em um molde adequado antes da polimerização.
[00104] Em uma modalidade preferida do método de produção, o processo compreende ainda irradiar o produto da etapa b) com uma lâmpada UV-Vis, opcionalmente por alguns minutos, tipicamente entre 2-20 minutos, para proporcionar uma matriz de enchimento polimérica sólida ou semi-sólida encapsulada na concha de cápsula de gelatina mole da etapa b).
[00105] A fotopolimerização adequada é obtida quando o comprimento de onda de absorção máxima do fotoiniciador é semelhante à emissão máxima da lâmpada UV. O processo de polimerização depende da extensão de cura, da intensidade de luz e da concentração de fotoiniciador. Estas variáveis devem ser adaptadas com base no fotoiniciador selecionado. Além disso, o processo de polimerização pode ser iniciado na secadora basculante, dessa forma reduzindo significativamente o tempo de cura, os recursos, a energia, e o pessoal necessário para secar e curar as cápsulas da presente invenção em relação ao estado da técnica. Na presente invenção, o processo de secagem leva alguns minutos, em comparação com o processo do estado da técnica, que requer aproximadamente 4-6 dias.
[00106] Em uma outra modalidade preferida da invenção, a massa de enchimento fluida é opcionalmente completamente homogeneizada a uma temperatura de 25 a 40°C, com agitação e protegida contra exposição à luz em determinados comprimentos de nda, antes da etapa de irradiação.
[00107] Em ainda uma outra modalidade preferida do método de produção, os princípios ativos, os monômeros polimerizávels e os solventes usados para produzir as formas de dosagem da invenção estão ilustrados em qualquer uma das modalidades anteriores.
[00108] Os exemplos a seguir são dados a título ilustrativo apenas e não limitam a presente invenção. COMPARAÇÃO ENTRE FRUTOS ET AL. E AS MODALIDADES DA
INVENÇÃO
[00109] A Tabela 1 abaixo mostra modalidades específicas da invenção usadas para comparação com as formulações de naproxeno divulgadas por Frutos et al.
Tabela 1: Naproxeno Frutos Frutos Frutos (DMPA Frutos (HCPK Naproxeno 1 Naproxeno 3 (HCPK) (DMPA) & PEGMEMA) & PEGMEMA) (DMPA) 2 (HCPK) (Solvente) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Fotoiniciador 1,0 0,0 0,0 1,0 0,0 1,0 0,0 (HCPK) Fotoiniciador 0,0 1,0 1,0 0,0 1,0 0,0 1,0 (DMPA) Reticulador 1,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 (TEGDMA) Naproxeno sódico 18,3 18,3 18,3 18,3 18,3 18,3 18,3 Monômeros 50,0 50,0 80,7 80,7 0,0 0,0 0,0 (MAA:PEGMEMA) Monômeros 0,0 0,0 0,0 0,0 80,7 80,7 72,9 (MAA:PEG) Solvente 29,7 29,7 0,0 0,0 0,0 0,0 7,8 EtOH:H2O Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
[00110] As formulações acima foram testadas quanto à dissoluções em diferentes condições de pH como mostrado na Figura 1. Para o teste de dissolução, as cápsulas foram incubadas em solução a um pH de 1,2 por duas horas, seguido por uma mudança para pH 7,4 pelo resto do teste [método baseado no meio de dissolução descrito na norma USP40-NF35].
[00111] Os inventores constataram que eliminando os agentes de reticulação e trocando o monômero PEGMEMA pelo solvente PEG eles poderiam obter formulações adequadas para consumo humano. Os perfis de dissolução do naproxeno apresentados na Figura 1 demonstram nitidamente que essas modalidades proporcionam perfis de dissolução do fármaco que são adequados para formulações de liberação imediata. Tais formulações de Frutos et al., a título de comparação, não são adequadas para tanto.
[00112] Os inventores também compararam o comportamento de intumescimento das formulações de Frutos et al. com as modalidades acima da presente invenção medindo o tamanho das cápsulas. Isto pode ser observado na Figura 2, que demonstra que as formulações de Frutos et al. apresentam um comportamento de intumescimento que mostra um aumento excessivo no volume devido à absorção do meio de dissolução pela matriz de enchimento polimérica. As modalidades da invenção, entretanto, não apresentam as mesmas características de intumescimento.
[00113] Juntos, esses dados demonstram que as modalidades testadas da presente invenção dissolvem rapidamente, ao passo que as formulações divulgadas por Frutos et al. são inadequadas para dissolução rápida como também intumescem excessivamente em condições que simulam as condições no trato GI, o que torna estas últimas formulações inadequadas para consumo humano.
EXEMPLOS
[00114] Os exemplos abaixo apresentam modalidades específicas da presente invenção. As modalidades específicas mostram formulações exemplificativas contendo APIs tais como naproxeno, ácido acetilsalicílico (ASA) e ibuprofeno, mas o uso destes APIs específicos nestes exemplos não é limitativo da invenção.
[00115] A solubilidade dos ativos foi avaliada considerando a faixa de pH no trato GI (1 – 8), conforme orientado pelas diretrizes da EMEA. Vide, por exemplo, "Guideline on quality of oral modified release products," MA/CHMP/QWP/428693(2013). Exemplo 1. Formulações contendo naproxeno
[00116] Naproxeno é um fármaco anti-inflamatória não esteróide usada como analgésico. A dose eficaz mínima é de 200 mg. No caso de ser formulado como sal sódico (naproxeno sódico), a dose eficaz mínima seria de 220 mg. A estrutura química de cada um deles está amostrada abaixo.
[00117] Estrutura química do naproxeno (a) e do naproxeno sódico (b).
[00118] As formulações descritas na Tabela 2 abaixo apresentam modalidades da presente invenção que usam 220 mg de naproxeno sódico. Notavelmente, nenhuma delas contém o monômero PEGMEMA.
Tabela 2: Naproxeno 1 Naproxeno 2 Naproxeno 3 (DMPA) (HCPK) (solvente) (%) (%) (%) Fotoiniciador (HCPK) 0,0 1,0 0,0 Fotoiniciador (DMPA) 1,0 0,0 1,0 Reticulador 0,0 0,0 0,0 (TEGDMA) Naproxeno sódico 18,3 18,3 18,3 Monômeros 80,7 80,7 72,9 (MAA:PEG) Solvente EtOH:H2O 0,0 0,0 7,8 Total 100,0 100,0 100,0
[00119] A Figura 3 apresenta os perfis de dissolução das formulações listadas acima. A Figura mostra a incubação por duas horas a um pH de 1,2, seguida por uma mudança para pH 7,4 pelo resto do teste (método baseado no meio de dissolução descrito na norma USP40-NF35]. Como divulgado na Figura, aproximadamente 100% do naproxeno foram liberados em 4 horas depois da mudança do pH para todas as formulações.
[00120] Modalidades adicionais da presente invenção usando 220 mg de naproxeno sódico estão apresentadas na Tabela 3 abaixo, que apresenta a conversão do monômero MAA na forma de seu sal de sódio, metacrilato de sódio (MAA- Na+), e as variações das razões de solvente. Tabela 3: Fórmu- Fórmu- Fórmu- Fórmu- Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula la 1 (%) la 5 (%) la 9 (%) la 10 (%) 11 (%) 12 (%) 13 (%) 14 (%) 15 (%) 16 (%) Naproxeno 27,4 27,4 27,4 27,4 21,94 21,94 18,28 18,28 18,28 18,28 sódico Ácido 25,3 17,7 12,7 7,0 13,61 8,17 14,25 8,55 8,55 8,55 metacrílico Metacrilato 0,0 7,6 12,7 17,7 13,61 19,06 14,25 19,95 19,95 19,95 de sódio PEG 400 47,0 32,9 23,5 14,1 25,28 15,17 26,47 15,88 26,47 37,05 Água 0,0 14,1 23,5 32,9 25,28 35,39 26,47 37,05 26,47 15,88 purificada DMPA 0,3 0,3 0,3 0,3 0,27 0,27 0,29 0,29 0,29 0,29 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,00 100,00
[00121] A Figura 4 apresenta os perfis de dissolução das formulações listadas acima. Para o teste de dissolução, as cápsulas foram incubadas em 900 mL de solução a um pH de 1,2 (HCl 0,1 N) por 45 minutos a 37°C, usando um aparelho de pás a 50 rpm seguido por uma mudança para pH 6,2 por adição de 100 mL de solução de tampão de fosfato de sódio (consistindo em 100,0 g de fosfato de sódio tribásico dodeca-hidratado mais 17,0 g de NaOH em 1000 mL de água purificada) a 37°C, por 24 horas mantendo as condições de dissolução de teste. A Figura mostra que em 4 horas depois da mudança do pH aproximadamente 100% do naproxeno são liberados da cápsula de gelatina mole. As modificações testaram o impacto na liberação de naproxeno no trato GI. A substituição do MAA por seu sal reduz o grau de reticulação física e, assim, a dissolução da matriz polimérica é beneficiada. Estes resultados oferecem múltiplas formulações de matriz de enchimento polimérica que são adequadas para ingestão humana e dissolvem rapidamente no trato GI.
[00122] Modalidades da presente invenção contendo 200 mg da forma de naproxeno ácido estão apresentadas na Tabela 4 abaixo. Tabela 4 F05816-1 F05816-4 F05816-5 F05816-8 (%) (%) (%) (%) MAA 46,1 40,1 47,3 41,1 PEG 400 46,1 40,1 47,3 41,1 DMPA 0,5 0,4 0,5 0,4 Povidona K12 4,8 4,8 2,5 2,5 Naproxeno 2,4 14,5 2,5 14,9 ácido Total 100,0 100,0 100,0 100,0
[00123] Todas as formulações acima resultaram em cápsulas contendo uma matriz polimérica na qual o fármaco fica envolvida. A Figura 5 apresenta os perfis de dissolução para estas formulações. Em suma, as cápsulas foram incubadas a um pH de 1,2 por duas horas, que subiu para 7,4 pelo resto do teste [método baseado no meio de dissolução descrito na norma USP40-NF35]. Os resultados mostram a dissolução completa do naproxeno em 10 horas depois da mudança do pH e demonstram a adequabilidade da presente invenção para gerar formulações de liberação retardada ou de liberação sistemática para consumo humano. Exemplo 2. Formulações contendo ácido acetilsalicílico (ASA).
[00124] Diferentes modalidades da presente invenção compreendendo ácido acetilsalicílico (ASA) estão apresentadas neste pedido. Estas modalidades incluem formulações de ASA voltadas para seus diferentes usos terapêuticos, tais como cardiovascular e alívio da dor (81, 325, e 500 mg/capsule). Diversas modalidades da presente invenção incorporando ASA foram desenvolvidas e testadas quanto à liberação de ASA. Abaixo encontra-se uma ilustração da hidrólise de ASA para ácido salicílico e ácido acético na presença de água.
Conversão de ASA em SA na presença de água (reação mol para mol).
2.1 Formulações contendo ASA 81 mg
[00125] A tabela a seguir apresenta modalidades da presente invenção que contêm 81 mg de ASA.
Tabela 5 F00716-1 (%) F00716-2 (%) F00716-3 (%) F00816-1 (%) F00816-2 (%) F00916-4 (%) MAA 44,1 57,8 57,8 13,2 13,2 31,1 Metacrilato de - - - 30,9 30,9 - sódio PEG 600 47,4 31,1 - - - 57,8 PEG 400 - - 31,1 23,7 - - PEG 350 - - - - 23,7 - monometil éter Água purificada - - - 23,7 23,7 - DMPA 0,7 0,9 0,9 0,7 0,7 0,9 ASA 7,8 10,2 10,2 7,8 7,8 10,2 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
[00126] Cada modalidade apresentada acima produziu cápsulas de gelatina mole com uma matriz de enchimento polimerizada capaz de liberar ASA em condições fisiológicas. O teste de dissolução foi realizado para cada uma delas, mostrando dissolução completa da matriz de enchimento polimérica e liberação do ASA. Os testes de dissolução são realizados a um pH de 1,2 por duas horas e então em um pH de 6,8 [vide Real Farmacopea Española 2008. Monography
2.9.1]. A Figura 6 apresenta um gráfico da dissolução versus o tempo de uma formulação representativa contendo ASA e mostra 100% de liberação do fármaco dentro de 20 horas após o início do teste.
[00127] Foram realizados testes para demonstrar o efeito de razões variáveis de MAA/PEG e do peso molecular do PEG (600/400) nas formulações de ASA. A tabela abaixo mostra as várias formulações testadas.
Tabela 6 F00916-2 (%) F00916-2B (%) F00916-2C (%) F00916-2D (%) F00916-2E (%) F00916-2F (%) MAA 31,1 26,7 35,7 31,1 26,7 35,7 PEG 600 57,8 -- 53,3 57,8 -- -- PEG 400 -- 62,2 -- -- 62,2 53,3 DMPA 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 ASA 10,2 10,2 10,2 10,2 10,2 10,2 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
[00128] A Figura 7 mostra os resultados dos testes de dissolução nas modalidades da presente invenção que incluem ASA e que variam a razão de MAA/PEG e o peso molecular do PEG nas diferentes formulações. Os testes de dissolução são realizados em um pH de 1,2 por duas horas e então em um pH de 6,8 [vide Real Farmacopea Española 2008. Monography 2.9.1]. Como divulgado na Figura 7, as formulações apresentam quantidades variáveis de liberação do fármao nas condições de teste, todas mostrando liberação completa dentro de 12 horas após o início do teste.
2.2 Formulações contendo ASA 500 mg
[00129] Foram produzidas e testadas modalidades da presente invenção contendo ASA 500 mg. Foram obtidas cápsulas de gelatina mole dentro da matriz de enchimento polimérica. Foram produzidas as formulações apresentadas na Tabela 7 abaixo. Tabela 7 F03816-3 (%) F03816-7 (%) ASA 35,6 35,6 MAA 32,0 22,4 PEG 400 4,8 35,4 Etanol 27,2 6,3 DMPA 0,3 0,2 Total 100,0 100,0
[00130] A Figura 8 mostra os perfis de dissolução para ambas as formulações. As cápsulas foram incubadas a um pH de 1,2 por duas horas seguida por incubação a um pH de 6,8 pelo resto do teste [Real Farmacopea Española 2008. Monograph 2.9.1]. Como demonstrado na Figura 8, os inventores constataram que a liberação do fármaco pode ser controlada modificando-se a quantidade de MAA na formulação, o que possibilita a produção de cápsulas de liberação rápida ou controlada. Exemplo 3. Formulações contendo ibuprofeno.
[00131] Ibuprofeno é um fármaco anti-inflamatória não esteróide comumente usado como antipirético, analgésico e anti-inflamatório. Depois da ingestão, ele é absorvido na parte superior do intestino. As composições para administração oral contêm 600 mg de ibuprofeno. A estrutura do ibuprofeno está mostrada abaixo.
Estrutura química do ibuprofeno. Formulações contendo ibuprofeno
[00132] Foram produzidas e testadas diversas modalidades da invenção contendo 600 mg de ibuprofeno. A Tabela 8 apresenta um exemplo de tal formulação.
Tabela 8 F04616-12 (%) Ibuprofeno 49,9 MAA 17,5 PEG 400 16,2 KOH 16,2 DMPA 0,2 Total 100,0
[00133] Esta formulação resulta na modalidade de uma matriz sólida transparente contendo Ibuprofeno 600 mg. A Figura 9 mostra o perfil de dissolução desta formulação quando testada usando o protocolo anteriormente aplicado (incubação a um pH de 1,2 por duas horas, seguida por incubação a um pH de 6,8 pelo resto do teste) [Vide Real Farmacopea Española 2008. Monography 2.9.1]. Como mostrado na Figura 9, a cápsula libera aproximadamente 100% do Ibuprofeno dentro de duas horas depois da mudança do pH, demonstrando assim a adequabilidade dessas modalidades para uso humano.

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição compreendendo uma massa de enchimento fluida, caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos um princípio ativo; pelo menos um monômero polimerizável; pelo menos um iniciador de polimerização; em que a massa de enchimento fluida não compreende um agente de reticulação e em que a ativação do iniciador de polimerização leva à produção de uma matriz de enchimento polimérica.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um solvente selecionado do grupo que consiste em polietileno glicol, polipropileno glicol e polivinilpirrolidona.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a concentração na massa de enchimento fluida de: monômeros polimerizáveis varia entre 10 e 99 por cento em peso/peso; solvente varia entre 0 e 89 por cento em peso/peso; e iniciador de polimerização varia entre 0,05 e 5 por cento em peso/peso.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o iniciador de polimerização é um fotoiniciador.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a massa de enchimento fluida compreende ainda: água, dióis e álcoois.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é selecio- nado do grupo que consiste em naproxeno, ácido acetilsalicílico, ibupro- feno, acetaminofeno, e diclofenaco ou formas de sal dos mesmos.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é naproxeno ou uma forma de sal do mesmo.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o monômero é ácido metacrílico e o solvente é polietileno glicol, e em que a razão entre o monômero e o solvente na massa de enchimento fluida varia entre 20:80 e 95:5.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é ácido acetilsalicílico.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o monômero é ácido metacrílico e o solvente compreende polietileno glicol e etanol, e em que a razão entre o monômero e o solvente na massa de enchimento fluida varia entre 20:80 e 95:5.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é ibuprofeno ou uma forma de sal do mesmo.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o monômero é ácido metacrílico e o solvente é polietileno glicol, e em que a razão entre o monômero e o solvente na massa de enchimento fluida varia entre 20:80 e 95:5.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a massa de enchimento fluida compreende 27,4% em peso de naproxeno sódico, 25,3% em peso de ácido metacrílico, 47,0% em peso de polietileno glicol, e 0,3% em peso de 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a massa de enchimento fluida compreende 35,5% em peso de ácido acetilsalicílico, 57,5% em peso de ácido metacrílico, 5,4% em peso de polietileno glicol, 1,0% em peso de etanol e 0,6% em peso de 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a massa de enchimento fluida compreende 42,8% em peso de ibuprofeno, 20,0% em peso de ácido metacrílico, 37,0% em peso de etanol, e 0,2% em peso de 2,2- dimetóxi-2-fenilacetofenona.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é acetaminofeno ou uma forma de sal do mesmo.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o monômero é ácido metacrílico e o solvente é polietileno glicol, e em que a razão entre o monômero e o solvente na massa de enchimento fluida varia entre 20:80 e 95:5.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é selecionado do grupo que consiste em: fármacos anti-inflamatórios não esteróides, inibidores de Cox-2, decongestionantes, anti- histaminas, guaifenesina, loratadina, fenilefrina, lidocaína, clotrimazol, vitaminas, minerais e suplementos.
19. Composição oral compreendendo uma matriz de enchimento polimérica, caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos um princípio ativo; pelo menos um polímero resultante de interações físicas entre as subunidades poliméricas; em que a matriz de enchimento polimérica compreende um polímero reversível e a matriz de enchimento polimérica não compreende um agente de reticulação.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um solvente selecionado do grupo que consiste em polietileno glicol, polipropileno glicol e polivinilpirrolidona.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é selecionado do grupo que consiste em naproxeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, e acetaminofeno, ou formas de sal dos mesmos.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é naproxeno ou uma forma de sal do mesmo, o polímero compreende subunidades poliméricas ácido metacrílico, o solvente é polietileno glicol, e em que a razão entre o polímero e o solvente na matriz de enchimento polimérica varia entre 20:80 e 95:5.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é ácido acetilsalicílico, o polímero compreende subunidades poliméricas ácido metacrílico, os solventes compreendem polietileno glicol e etanol, e em que a razão entre o polímero e os solventes na matriz de enchimento polimérica varia entre 20:80 e 95:5.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é ibuprofeno ou uma forma de sal do mesmo, o polímero compreende subunidades poliméricas ácido metacrílico, o solvente é polietileno glicol, e em que a razão entre o polímero e o solvente na matriz de enchimento polimérica varia entre 20:80 e 95:5.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que pelo menos um princípio ativo é acetaminofeno ou uma forma de sal do mesmo, o polímero compreende subunidades poliméricas ácido metacrílico e o solvente é polietileno glicol, e em que a razão entre o polímero e o solvente na matriz de enchimento polimérica varia entre 20:80 e 95:5.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a matriz de enchimento polimérica compreende uma formulação de liberação rápida.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a matriz de enchimento polimérica compreende uma formulação de liberação retardada.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a matriz de enchimento polimérica compreende uma formulação de liberação sistemática.
29. Método para produzir uma composição oral, caracterizado pelo fato de que compreende: combinar pelo menos um princípio ativo; pelo menos um monômero polimerizável; e pelo menos um fotoiniciador UV-Vis para formar uma massa de enchimento fluida, em que a massa de enchimento fluida não compreende um agente de reticulação; misturar a massa de enchimento fluida para criar uma mistura homogênea; colocar a massa de enchimento fluida no formato de uma cápsula de gelatina mole; e curar a cápsula de gelatina mole resultante com luz UV-Vis por um período suficiente parar formar uma matriz de enchimento polimérica.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que compreende ainda proteger os ingredientes combinados contra exposição à UV-Vis desde o momento em que o fotoiniciador é adicionado à massa de enchimento fluida até imediatamente antes da etapa de fotoiniciação.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de secagem.
32. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o formato da cápsula de gelatina mole é dado por um molde.
33. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o formato da cápsula de gelatina mole é dado por um molde e o molde é suficientemente transparente ao comprimento de onda de luz necessário para catalisar a fotopolimerização.
34. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o formato da cápsula de gelatina mole é dado por um molde e o molde é suficientemente transparente à luz UV-Vis para catalisar a fotopolimerização.
35. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o formato da cápsula de gelatina mole é dado por uma concha de gelatina mole.
36. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o molde não é formado a partir de uma concha de gelatina mole.
37. Composição compreendendo uma massa de enchimento fluida, caracterizada pelo fato de que compreende: naproxeno sódico em uma quantidade entre cerca de 18% e cerca de 27% em peso; ácido metacrílico em uma quantidade entre cerca de 7% e cerca de 41% em peso; metacrilato de sódio em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 20% em peso; PEG 400 em uma quantidade entre cerca de 14% e cerca de 53% em peso; água purificada em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 37% em peso; etanol em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 37% em peso; e DMPA em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
38. Composição compreendendo uma massa de enchimento fluida, caracterizada pelo fato de que compreende: naproxeno sódico em uma quantidade entre cerca de 18% e cerca de 27% em peso; polímero compreendendo subunidades poliméricas ácido metacrílico em uma quantidade entre cerca de 20% e cerca de 45% em peso; PEG 400 em uma quantidade entre cerca de 14% e cerca de 53% em peso; água purificada em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 37% em peso; etanol em uma quantidade entre cerca de 0% e cerca de 37% em peso; e compostos residuais resultantes de um processo de fotoiniciação em uma quantidade menor que cerca de 1% em peso.
39. Método de uso da composição, como definida na reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que distribui princípios ativos para o tratamento de tosse e resfriado, alergia, e para baixar temporariamente a febre, ou para distribuir princípios ativos tais como analgésicos e anti-inflamatórios para o tratamento de dores de pequena intensidade de dores devidas, por exemplo, à dor articular, dor nas costas, dor de cabeça, resfriado comum, dores musculares, cólica menstrual, dor de dente.
40. Método de uso da composição, como definida na reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que distribui princípios ativos tais como analgésicos e anti-inflamatórios para o tratamento de dores de pequena intensidade de dores devidas, por exemplo, à dor articular, dor nas costas, resfriado comum, dores musculares, cólica menstrual, dor de dente.
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