KR20230088388A - 변형 방출 소프트겔 캡슐 - Google Patents

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KR20230088388A
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카루나카 수쿠루
치 팡
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알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨
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Abstract

제어 방출 충전 조성물을 캡슐화한 pH 의존성 쉘 조성물을 포함하는 변형 방출 소프트겔 캡슐, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법이 기재된다. pH 의존성 쉘 조성물은 별도의 pH 의존성 코팅 또는 첨가되는 통상적인 pH 의존성 중합체 없이 캡슐의 지연 방출 성질을 달성할 수 있다는 것을 특징으로 할 수 있다. 소프트겔은 위장관 내의 표적 위치로의 활성제의 전달 및 위장관 내의 상기 표적 위치에서의 활성제의 제어 방출 프로파일을 용이하게 하는 이중 제어 방출 플랫폼 제공한다.

Description

변형 방출 소프트겔 캡슐
본 개시내용은 제어 방출 충전 조성물을 캡슐화하는 변형 방출 소프트겔 캡슐에 관한 것이다. 젤라틴-기재 캡슐의 pH 의존성 쉘 조성물은 별도의 pH 의존성 코팅 또는 통상적인 pH 의존성 합성 중합체의 첨가에 대한 필요 없이 지연 방출 특성을 갖는다. 제어 방출 충전 조성물은 제어 방출 특성을 갖는다. 이와 함께, pH 의존성 쉘 조성물 및 제어 방출 충전 조성물은 위장관 내의 표적 위치에 활성제를 전달할 수 있게 하고, 상기 표적 위치에서 활성제의 방출 프로파일을 조정할 수 있게 한다.
연질 캡슐, 특히, 연질 젤라틴 캡슐 (또는 소프트겔 캡슐)은 환자에 의해 보다 쉽게 수용되는 투여 형태를 제공하는데, 캡슐이 삼키기 쉽고 활성제의 임의의 불쾌한 맛을 가리기 위해 향을 첨가할 필요가 없기 때문이다.
지연 방출 투여 형태를 만들기 위한 노력이 이루어져 왔다. 지연 방출 투여 형태는 위 상태로부터 투여 형태의 내용물을 보호하도록 설계된다. 예를 들어, 지연 방출 투여 형태는 정제 또는 캡슐과 같은 제조된 투여 형태의 표면에 pH 의존성 코팅을 첨가함으로써 생성될 수 있다. 이러한 코팅은 투여 형태를 분무한 후, 일반적으로 승온에서 투여 형태를 건조시키는 것을 통해 적용될 수 있다. 캡슐을 pH 의존성 코팅으로 코팅하는 이러한 방법은 성능 및 외관 면에서 단점을 초래할 수 있다. 예를 들어, 캡슐이 거칠게 보일 수 있고, 코팅이 고르지 않게 적용될 수 있고/있거나, 코팅이 투여 형태에서 갈라지거나 또는 벗겨지기 쉬울 수 있다. 또한, pH 의존성 코팅을 적용하는 공정은 매우 비효율적이다.
통상적인 pH 의존성 중합체 (즉, 산-불용성 중합체)가 캡슐 쉘에 첨가된 다른 지연 방출 투여 형태가 개발되었다. 그러나, 통상적인 pH 의존성 중합체의 첨가는 불충분한 밀봉으로 인해 누출되기 쉬운 캡슐을 초래할 수 있다.
따라서, 현재 쉘에 별도의 pH 의존성 코팅의 적용 또는 통상적인 pH 의존성 중합체의 첨가를 필요로 하지 않는 변형 방출 소프트겔 캡슐에 대한 필요성이 존재한다.
소프트겔 캡슐은 또한 쉘 조성물이 파열/용해/붕해된 후에 소프트겔 캡슐의 충전 조성물로부터 활성제의 방출 프로파일을 조정 및/또는 제어하는 능력으로부터 이익을 얻을 수 있다.
본 개시내용은 변형 방출 소프트겔 캡슐, 예컨대 이중 제어 방출 소프트겔 캡슐에 관한 것이다. 변형 방출 소프트겔 캡슐은 (a) 제어 방출 충전 조성물 및 (2) 제어 방출 충전 조성물을 캡슐화하는 pH 의존성 쉘 조성물을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 pH 의존성 방출 물질 (예를 들어, 펙틴)을 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 덱스트로스를 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 가소제 (예를 들어, 글리세롤, 소르비톨, 또는 그의 조합)를 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 결합제 (예를 들어, 겔란 검)를 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스, 가소제 및 결합제 중 2종 이상의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변형 방출 소프트겔 캡슐은 (예를 들어, pH 의존성 쉘 조성물 상의) 별도의 pH 의존성 코팅을 필요로 하지 않는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 변형 방출 소프트겔 캡슐에 포함된 pH 의존성 쉘 조성물은 별도의 pH 의존성 코팅을 첨가할 필요를 없애고, 이는 또한 코팅 공정 동안 캡슐을 손상시킬 위험을 최소화한다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) 펙틴, 예컨대 저 메톡실 펙틴 및 임의로 (d) 가소제를 포함한다. pH 의존성 쉘 조성물 (예를 들어, 펙틴의 양, 덱스트로스의 양, 젤라틴 대 펙틴 비) 및 그의 제조 방법 (예를 들어, 경화 기간, 리본 두께)은 다양한 pH 환경 (예를 들어, 산성 매질 및 완충 매질에서의 파열/용해/붕해 시간)에서 쉘 조성물의 목표 pH 용해 프로파일을 달성하도록 조정/조절/변형될 수 있다.
제어 방출 충전 조성물은 적어도 1종의 활성제 및 제어 방출 물질을 포함한다. 활성제는 제약 활성 성분 또는 기능식품일 수 있다. 제어 방출 물질은 폴리에틸렌 옥시드, 셀룰로스 유도체, 검, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은 친수성 담체, 예컨대 폴리올 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 또는 물을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물 (예를 들어, 활성제의 유형 및 양, 제어 방출 물질의 유형 및 양, 및 임의로 친수성 담체의 유형 및 양, 뿐만 아니라 이들 물질 간 비) 및 그의 제조 방법 (예를 들어, 어닐링 기간)은 제어 방출 충전 조성물로부터 활성제의 목표 방출 프로파일 (예를 들어, 0차 방출)을 달성하도록 조정/조절/변형될 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형 방출 소프트겔 캡슐은 어닐링될 수 있다. 한 실시양태에서, 어닐링된 변형 방출 소프트겔 캡슐은 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 제어 방출 물질의 매트릭스 (고체 또는 액체) 형태의 제어 방출 충전 조성물을 포함한다.
특정 실시양태에서, (i) 적어도 1종의 활성제, (ii) 약 0.05 M 달톤 내지 약 15 M 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드; 및 (iii) 임의로 친수성 담체를 포함하는 제어 방출 충전 조성물; 및 제어 방출 충전 조성물을 캡슐화하며, 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스, 및 임의로 가소제를 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물을 포함하는 변형 방출 소프트겔 캡슐이 개시된다.
본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐은 또한 이들이 갖는 2가지 수준의 제어 방출로 인해 이중 제어 방출 소프트겔 캡슐로 지칭될 수 있다. 제1 수준의 제어 방출은 소프트겔 캡슐의 pH 의존성 쉘 조성물에 기인한다. 제2 수준의 제어 방출은 소프트겔 캡슐의 제어 방출 충전 조성물에 기인한다.
본 개시내용은 또한 변형 방출 소프트겔 캡슐의 제조 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 활성제를 폴리에틸렌 옥시드 및 임의로 친수성 담체와 혼합하여 제어 방출 충전 조성물을 형성하고; 제어 방출 충전 조성물을 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스 및 임의로 가소제를 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물 중에 캡슐화하고; 캡슐화된 제어 방출 충전 조성물을 어닐링하는 것을 포함하는, 변형 방출 소프트겔 캡슐을 제조하는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한, 소프트겔 캡슐의 이중 제어 방출 메커니즘의 각각의 수준을 조정하여, 목표 활성제 방출 프로파일을 갖는 위장관 내의 특정 영역으로의 활성제의 표적화된 방출을 용이하게 하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐은 활성제를 위장관의 하부 부분 (예를 들어, 결장에 근접한 부분)으로 전달하고, 활성제를 제어된 방식으로 방출한다 (예를 들어, 약 2시간 내지 약 24시간의 기간 동안 0차 방출).
본 개시내용은 또한 대상체에게 본원에 기재된 임의의 지연 방출 소프트겔 조성물을 투여함으로써 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 상기 및 다른 특색, 그의 성질, 및 다양한 이점은 첨부 도면과 함께 취해진, 하기 상세한 설명을 고려할 때 더욱 명백해질 것이다. 여기서:
도 1은 노화 시간의 함수로서 아미드화 펙틴 및 비-아미드화 펙틴을 갖는 쉘 조성물의 점도를 나타낸다.
도 2는 제어 방출 충전 조성물 중 다양한 농도의 제어 방출 물질을 갖는, 본원에 기재된 실시양태에 따른 변형 방출 소프트겔 캡슐로부터의 이부프로펜의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 3은 한 실시양태에 따른 변형 방출 소프트겔 캡슐로부터의 디펜히드라민의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 4는 한 실시양태에 따른 변형 방출 소프트겔 캡슐로부터의 아세트아미노펜의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 5는 한 실시양태에 따른 변형 방출 소프트겔 캡슐의 예시적인 제조 방법을 도시한다.
도 6은 100 RPM으로 실행된 500 ml의 물 중 37℃에서 100 RPM의 패들 속도를 사용하는 USP 장치 II를 사용한 광섬유 용해 시험에서 수득된, 실시양태에 따른 캡슐의 용해 프로파일을 도시한다.
도 7은 500 ml의 물 중 37℃에서 50 RPM의 패들 속도를 사용하는 USP 장치 II를 사용한 광섬유 용해 시험에서 수득된, 실시양태에 따른 캡슐의 용해 프로파일을 도시한다.
도 8a-8d 및 9-10은 실시예 13-18의 용해 데이터의 통계적 분석에 대한 시간 90% (시간)에 대한 잔차도(residual plot)를 나타낸다.
도 8a는 방출 90%까지의 시간 (시간)에 대한 정상 확률도(normal probability plot)이다.
도 8b는 방출 90%까지의 시간 (시간)에 대한 대비 적합도(versus fits plot)이다.
도 8c는 90% 방출까지의 시간 (시간)에 대한 히스토그램이다.
도 8d는 방출 90%까지의 시간 (시간)에 대한 대비 차수도(versus order plot)이다.
도 9는 방출 90%까지의 시간 (시간)에 대한 상호작용도이다.
도 10은 방출 90%까지의 시간 (시간)에 대한 주효과도이다.
도 11은 500 ml의 물 중 37℃에서 100 RPM의 패들 속도를 사용하는 USP 장치 II를 사용한 광섬유 용해 시험에서 수득된, 실시양태에 따른 제제 13-15로 충전된 캡슐에 대한 용해 프로파일을 도시한다.
도 12는 500 ml의 물 중 37℃에서 100 RPM의 패들 속도를 사용하는 USP 장치 II를 사용한 광섬유 용해 시험에서 수득된, 실시양태에 따른 캡슐에 대한 용해 프로파일을 도시한다.
도 13은 500 ml의 물 중 37℃에서 50 RPM의 패들 속도를 사용하는 USP 장치 II를 사용한 광섬유 용해 시험에서 수득된, 실시양태에 따른 캡슐에 대한 용해 프로파일을 도시한다.
도 14는 900,000 Da의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 함유하는 캡슐 충전 조성물에 대한 열 유량 대 온도의 DSC 곡선이다.
도 15는 MC18-30 충전 혼합물을 함유하는 캡슐 충전 조성물에 대한 열 유량 대 온도의 DSC 곡선이다.
도 16은 5,000,000 Da의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 함유하는 캡슐 충전 조성물에 대한 열 유량 대 온도의 DSC 곡선이다.
도 17은 MC18-31 충전 혼합물을 함유하는 캡슐 충전 조성물에 대한 열 유량 대 온도의 DSC 곡선이다.
도 18은 7,000,000 Da의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 함유하는 캡슐 충전 조성물에 대한 열 유량 대 온도의 DSC 곡선이다.
도 19는 MC18-32 충전 혼합물을 함유하는 캡슐 충전 조성물에 대한 열 유량 대 온도의 DSC 곡선이다.
본 개시내용은 이중 제어 방출 경구 투여 형태, 특히 2가지 수준의 제어 방출을 갖는 변형 방출 소프트겔 캡슐을 개발함으로써 최신 기술을 진보시킨다. 제1 수준은 pH 의존성 코팅을 적용하거나 또는 캡슐 쉘에 통상적인 pH 의존성 합성 중합체를 첨가할 필요 없이 통상적인 지연 방출 투여 형태와 연관된 이점을 달성하는 pH 의존성 쉘 조성물에 기인한다. 제2 수준은 제어 방출 충전 조성물에 기인한다.
본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐의 pH 의존성 쉘 조성물은 위의 위 환경에서 용해되지 않고, 오히려 약 3.5 이상의 pH (예를 들어, 십이지장 영역 및/또는 장)에서 용해된다. 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물의 용해 프로파일은 쉘 조성물의 구성성분 및 제조 방법을 변형시킴으로써 조정될 수 있다.
본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐의 제어 방출 충전 조성물은 충전 조성물의 구성성분 및 제조 방법을 변형시킴으로써 조정될 수 있다. 다른 인자 중에서, 충전 조성물의 제어 방출 성질은 제어 방출 물질 (예컨대, 폴리에틸렌 옥시드, 셀룰로스 유도체, 검, 또는 그의 2종 이상의 조합)의 혼입에 의해 조정될 수 있다.
본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐의 이중 제어 방출 메카니즘은 위 자극 또는 출혈을 유발할 수 있거나 (예컨대, NSAID) 또는 위의 산성 환경에 민감한 (예컨대, 펩티드 및 단백질/효소) 활성제의 전달에 유익하다. 이러한 메카니즘은 또한 (어유, 마늘유 또는 크릴유와 같은) 트림에 기여하는 경향이 있는 충전 조성물을 캡슐화한 캡슐을 섭취한 후 트림을 감소시키는 데 유익하다. 예를 들어, 트림은 장에 도달하기 전에 위에서 (매우 소량일지라도) 약간의 누출을 나타내는 투여 형태로 제제화된 비타민, 미네랄, 보충제, 및/또는 제약 제품을 섭취할 때 종종 발생한다. 누출은, 트림이 통상적으로 소프트겔로 전달되는 어유 및 마늘유와 같은 역겨운 인식을 갖는 물질과 연관된 경우에 특히 문제가 될 수 있다. 본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐은 위의 위 환경에서 조기 누출 (및 결과적으로 캡슐 충전물의 조기 방출)을 최소화하고/거나 제거하는 방식으로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐은 또한 활성제 (예를 들어, 펩티드 및 단백질)를 위장관의 하부 및/또는 특정 활성제가 보다 잘 흡수되는 결장 영역에 가깝게 전달하는 데 사용될 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "pH 의존성"은 용해 또는 붕해가 위의 위 환경에서, 예를 들어 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 또는 적어도 약 5시간의 시간 주기 동안 발생하지 않거나 또는 실질적으로 발생하지 않도록 하는 물질의 용해 또는 붕해 저항성 특성을 지칭하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 위의 위 환경은 여기에서 0.1N HCl 및 임의로 펩신의 첨가로 시뮬레이션될 수 있다. 약전 방법은 펩신을 포함하지 않지만, 생체내 조건을 더 잘 시뮬레이션/모방하기 위해 본원에 기재된 특정 용해/붕해 시험에 펩신을 첨가하였다는 점에 주목해야 한다. 따라서, 제한되는 것으로 해석되지 않으면서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 펩신을 포함하는 0.1N HCl 환경 (펩신을 함유하지 않은 0.1N HCl보다 더 공격적인 환경인 것으로 추정됨)에서도 상기 약술된 기간 동안 용해/붕해에 대해 저항성이다.
예를 들어, 본원에 기재된 실시양태는 생물학적, 인공 또는 모의 위액과 비교하여 약 3.5이상의 pH에서 (예를 들어, 생물학적, 인공 또는 모의 십이지장 환경 및/또는 장액에서) 우선적으로 용해되는 pH 의존성 쉘 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 장 환경은 판크레아틴의 존재 또는 부재 하에 pH 6.8 포스페이트 완충제로 시뮬레이션될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 3.5이상의 pH에서 (예를 들어, 판크레아틴을 임의로 함유하는 생물학적, 인공 또는 모의 십이지장 환경 및/또는 장액, 예컨대 pH 6.8 포스페이트 완충제에서) 약 60분 미만, 약 45분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 10분 미만, 또는 약 5분 미만에 용해된다. 약전 방법은 판크레아틴을 포함하지 않지만, 생체내 조건을 더 잘 시뮬레이션/모방하기 위해 본원에 기재된 특정 용해/붕해 시험에서 판크레아틴을 첨가했다는 점에 주목해야 한다. 따라서, 제한되는 것으로 해석되지 않으면서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 판크레아틴 (판크레아틴을 함유하지 않은 pH 6.8 완충제 환경보다 더 공격적인 환경인 것으로 추정됨)을 포함하는 pH 6.8 완충제 환경에서 유사한 용해/붕해 프로파일을 나타낸다.
본원에 사용된 "제약 활성 성분", "활성제"는 상태의 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 예방에 사용될 수 있는 약물 또는 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 적합한 "활성제"는 기능식품, 예컨대, 비타민, 미네랄, 및 보충제 (VMS)를 포함한다. 예시적인 변형 방출 소프트겔 캡슐은 비제한적으로 충전 조성물 중에 락트산 박테리아, 프로바이오틱스, 어유, 크릴유, 발프로산, 마늘유, 페퍼민트 오일, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) (예를 들어, 이부프로펜 용액 또는 현탁액), 양성자 펌프 억제제, 아스피린, 항히스타민제 (예를 들어, 디펜히드라민), 아세트아미노펜, 남용되기 쉬운 약물 (예를 들어, 오피오이드), 남용되기 쉽지 않은 약물, 및 유사한 제품을 함유하는 캡슐을 포함할 수 있다.
용어 "상태" 또는 "상태들"은 유효량의 활성제를 대상체에게 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 그러한 의학적 상태들을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "활성 성분"은 해당 목적을 위해 정부 기관에 의해 승인되었는지 여부에 관계없이, 치료, 예방, 또는 다른 의도된 효과를 생성하도록 의도된 임의의 물질을 지칭한다. 특정 작용제와 관련하여 이 용어는 제약 활성제, 및 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 그의 결정질 형태를 포함하며, 여기서 염, 용매화물 및 결정질 형태는 제약 활성이다.
수용성인 것들 및 수난용성인 것들 둘 다를 비롯한 임의의 제약 활성 성분이 본 개시내용의 목적을 위해 사용될 수 있다. 적합한 제약 활성 성분은 비제한적으로 진통제 및 항염증제 (예를 들어, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 아스피린), 제산제, 구충제, 항부정맥제, 항박테리아제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 지사제, 항간질제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항신생물제 및 면역억제제, 항원충제, 항류마티스제, 항갑상선제, 항히스타민제 (예를 들어, 디펜히드라민), 항바이러스제, 불안완화제, 진정제, 수면제 및 신경이완제, 베타-차단제, 심장 수축촉진제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 세포독성제, 충혈제거제, 이뇨제, 효소, 항파킨슨병제, 위장제, 히스타민 수용체 길항제, 지질 조절제, 국부 마취제, 신경근육제, 니트레이트 및 항협심증제, 영양제, 오피오이드 진통제, 항경련제 (예를 들어, 발포르산), 경구 백신, 단백질, 펩티드 및 재조합 약물, 성 호르몬 및 피임제, 살정자제, 자극제, 및 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 활성 제약 성분은 비제한적으로 다비가트란, 드로네다론, 티카그렐로르, 일로페리돈, 이바카프토르, 미도스타우린, 아시마돌린, 베클로메타손, 아프레밀라스트, 사파시타빈, 린시티닙, 아비라테론, 비타민 D 유사체 (예를 들어, 칼시페디올, 칼시트리올, 파리칼시톨, 독세르칼시페롤), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브), 타크롤리무스, 테스토스테론, 루비프로스톤, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 형태의 지질은 비제한적으로 아몬드 오일, 아르간 오일, 아보카도 오일, 보리지씨 오일, 카놀라 오일, 캐슈 오일, 피마자 오일, 수소화 피마자 오일, 코코아 버터, 코코넛 오일, 콜자 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 포도씨 오일, 헤이즐넛 오일, 대마 오일, 히드록실화 레시틴, 레시틴, 아마인 오일, 마카다미아 오일, 망고 버터, 마닐라 오일, 몽곤고 너트 오일, 올리브 오일, 팜핵 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 피칸 오일, 페릴라 오일, 잣 오일, 피스타치오 오일, 양귀비씨 오일, 호박씨 오일, 페퍼민트 오일, 쌀겨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 시어 버터, 대두 오일, 해바라기 오일, 수소화 식물성 오일, 호두 오일, 및 수박씨 오일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 오일 및 지방은 어유 (오메가-3), 크릴유, 마늘유, 동물성 또는 식물성 지방 (예를 들어, 그의 수소화 형태), 유리 지방산, 및 C8-, C10-, C12-, C14-, C16-, C18-, C20- 및 C22-지방산과의 모노-, 디-, 및 트리-글리세리드, 지방산 에스테르, 예컨대 EPA 및 DHA 3 및 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에 따르면, 활성제는 스타틴 (예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 피타바스타틴), 피브레이트 (예를 들어, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 및 겜피브로질), 니아신, 담즙산 격리제, 에제티미브, 로미타피드, 피토스테롤, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물, 상기 중 임의의 것의 혼합물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 지질-강하제를 포함할 수 있다.
적합한 기능식품 활성제는 5-히드록시트립토판, 아세틸 L-카르니틴, 알파 리포산, 알파-케토글루타레이트, 꿀벌 제품, 베타인 히드로클로라이드, 소 연골, 카페인, 세틸 미리스톨리에이트, 목탄, 키토산, 콜린, 콘드로이틴 술페이트, 코엔자임 Q10, 콜라겐, 초유, 크레아틴, 시아노코발라민 (비타민 812), 디메틸아미노에탄올, 푸마르산, 게르마늄 세퀴옥시드, 선상 제품, 글루코사민 HCl, 글루코사민 술페이트, 히드록실 메틸 부티레이트, 이뮤노글로불린, 락트산, L-카르니틴, 간 제품, 말산, 말토스-무수물, 만노스 (d-만노스), 메틸 술포닐 메탄, 피토스테롤, 피콜린산, 피루베이트, 적색 효모 추출물, S-아데노실메티오닌, 셀레늄 효모, 상어 연골, 테오브로민, 바나딜 술페이트, 및 효모를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 영양 보충제 활성제는 비타민, 미네랄, 섬유, 지방산, 아미노산, 허브 보충제 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 비타민 활성제는 다음의 것: 아스코르브산 (비타민 C), B 비타민, 비오틴, 지용성 비타민, 폴산, 히드록시시트르산, 이노시톨, 미네랄 아스코르베이트, 혼합 토코페롤, 니아신 (비타민 B3), 오로트산, 파라-아미노벤조산, 판토테네이트, 판토텐산 (비타민 B5), 피리독신 히드로클로라이드 (비타민 B6), 리보플라빈 (비타민 B2), 합성 비타민, 티아민 (비타민 B1), 토코트리엔올, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 F, 비타민 K, 비타민 오일 및 유용성 비타민을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 허브 보충 활성제는 다음의 것: 아르니카, 빌베리, 블랙 코호시, 고양이 발톱, 카모마일, 에키나세아, 달맞이꽃 오일, 호로파, 아마씨, 피버퓨, 마늘유, 생강 뿌리, 징코 빌로바, 인삼, 미역취, 호손, 카바-카바, 감초, 우유 엉겅퀴, 차전자, 라우올피아, 센나, 대두, 세인트 존스 워트, 톱야자나무, 강황, 발레리안을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
미네랄 활성제는 다음의 것: 붕소, 칼슘, 킬레이트 미네랄, 염화물, 크로뮴, 코팅된 미네랄, 코발트, 구리, 돌로마이트, 아이오딘, 철, 마그네슘, 망가니즈, 미네랄 프리믹스, 미네랄 제품, 몰리브데넘, 인, 칼륨, 셀레늄, 나트륨, 바나듐, 말산, 피루베이트, 아연 및 다른 미네랄을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
다른 가능한 활성제의 예는 항히스타민제 (예를 들어, 라니티딘, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 클로르페니라민 및 덱스클로르페니라민 말레에이트), 비-스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 아스피린, 셀레콕시브, Cox-2 억제제, 디클로페낙, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 술린닥, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 아세클로페낙, 알록시프린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕시브, 페이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 멜록시캄, 메페남산, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀피라존, 테녹시캄, 티아프로펜산, 톨메틴, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물) 및 아세트아미노펜, 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드, 메틸날트렉손), 항간질제 (예를 들어, 페닐로인, 메프로베이트 및 니트라제팜), 혈관확장제 (예를 들어, 니페디핀, 파파베린, 딜티아젬 및 니카르디핀), 진해제 및 거담제 (예를 들어, 코데인 포스페이트), 항천식제 (예를 들어, 테오필린), 제산제, 항연축제 (예를 들어, 아트로핀, 스코폴라민), 항당뇨병제 (예를 들어, 인슐린), 이뇨제 (예를 들어, 에타크린산, 벤드로플루티아지드), 항저혈압제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 클로니딘), 항고혈압제 (예를 들어, 클로니딘, 메틸도파), 기관지확장제 (예를 들어, 알부테롤), 스테로이드 (예를 들어, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 프레드니손), 항생제 (예를 들어, 테트라시클린), 항치질제, 수면제, 향정신제, 지사제, 점액용해제, 진정제, 충혈제거제 (예를 들어, 슈도에페드린), 완하제, 비타민, 자극제 (식욕 억제제, 예컨대 페닐프로판올아민 포함) 및 칸나비노이드, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
활성제는 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 자극제, 또는 그의 혼합물일 수도 있다. 용어 "벤조디아제핀"은 중추 신경계를 억제할 수 있는 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀의 유도체인 약물을 지칭한다. 벤조디아제핀은 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 플루마제닐 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "바르비투레이트"는 바르비투르산 (2, 4, 6,-트리옥소헥사히드로피리미딘)으로부터 유래된 진정제-수면 약물을 지칭한다. 바르비투레이트는 아모바르비탈, 아프로바르보탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 바르비투레이트 길항제는 암페타민 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "자극제"는 암페타민, 예컨대 덱스트로암페타민 수지 복합체, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 자극제 길항제는 벤조디아제핀, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 활성 제약 성분은 통증 의약, 예컨대 이부프로펜 또는 오피오이드이다. 용어 "오피오이드"는 오피오이드 수용체에 결합함으로써 작용하는 정신활성 화합물을 지칭한다. 오피오이드는 그의 진통 효과를 위해 의료 분야에서 통상적으로 사용된다. 오피오이드는 남용되기 쉬운 API인 것으로 여겨진다. 오피오이드의 예는 코데인, 트라마돌, 아닐레리딘, 프로딘, 페티딘, 히드로코돈, 모르핀, 옥시코돈, 메타돈, 디아모르핀, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 7-히드록시미트라기닌, 부프레노르핀, 펜타닐, 수펜타닐, 레보르파놀, 메페리딘, 틸리딘, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
활성 제약 성분의 추가의 예는 N-{1-[2-(4-에틸-5-옥소-2-테트라졸린-1-일)에틸]-4-메톡시메틸-4-피페리딜}프로피온아닐리드; 알펜타닐; 5,5-디알릴바르비투르산; 알로바르비탈; 알릴프로딘; 알파프로딘; 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀; 알프라졸람; 2-디에틸아미노프로피오페논; 암페프라몬, (±)-α메틸페네틸아민; 암페타민; 2-(α-메틸페네틸아미노)-2-페닐아세토니트릴; 암페타미닐; 5-에틸-5-이소펜틸바르비투르산; 아모바르비탈; 아닐레리딘; 아포코데인; 5,5-디에틸바르비투르산; 바르비탈; 벤질모르핀; 베지트라미드; 7-브로모-5-(2-피리딜)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 브로마제팜; 2-브로모-4-(2-클로로페닐)-9-메틸-1-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀; 브로티졸람, 17-시클로프로필메틸-4,5a-에폭시-7a[(S)-1-히드록시-1,2,2-트리메틸-프로필]-6-메톡시-6,14-엔도-에타노모르피난-3-올; 부프레노르핀; 5-부틸-5-에틸바르비투르산; 부토바르비탈; 부토르파놀; (7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-3-일)디메틸카르바메이트; 카마제팜; (1S,2S)-2-아미노-1-페닐-1-프로판올; 카틴; d-노르슈도에페드린; 7-클로로-N-메틸-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀-2-일-아민 4-옥시드; 클로르디아제폭시드, 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1H-1,5-벤조디아제핀-2,4 (3H,5H)-디온; 클로바잠, 5-(2-클로로페닐)-7-니트로-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 클로나제팜; 클로니타젠; 7-클로로-2,3-디히드로-2-옥소-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-3-카르복실산; 클로라제페이트; 5-(2-클로로페닐)-7-에틸-1-메틸-1H-티에노[2,3-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온; 클로티아제팜; 10-클로로-11b-(2-클로로페닐)-2,3,7,11b-테트라히드로옥사졸-o [3,2-d][1,4]벤조디아제핀-6(5H)-온; 클로옥사졸람; (-)-메틸-[3β-벤조일옥시-2β(1αH,5αH)-트로판 카르복실레이트]; 코카인; (5α,6α)-7,8-디데히드로-4,5-에폭시-3-메톡시-17-메틸모르피난-6-올; 4,5α-에폭시-3-메톡시-17-메틸-7-모르피넨-6α-올; 코데인; 5-(1-시클로헥세닐)-5-에틸 바르비투르산; 시클로바르비탈; 시클로르판; 시프레노르핀; 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 델로라제팜; 데소모르핀; 덱스트로모라미드; (+)-(1-벤질-3-디메틸아미노-2-메틸-1-페닐프로필)프로피오네이트; 덱스트로프로폭시펜; 데조신; 디암프로미드; 디아모르폰; 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 디아제팜; 4,5α-에폭시-3-메톡시-17-메틸-6α-모르피난올; 디히드로코데인; 4,5α-에폭시-17-메틸-3,6a-모르피난디올; 디히드로모르핀; 디메녹사돌; 디메페타몰; 디메틸티암부텐; 디옥사페틸 부티레이트; 디피파논; (6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6a,7,8,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올; 드로나비놀; 엡타조신; 8-클로로-6-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-(a)][1,4]벤조디아제핀; 에스타졸람; 에토헵타진; 에틸메틸티암부텐; 에틸[7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-3-카르복실레이트]; 에틸 로플라제페이트; 4,5α-에폭시-3-에톡시-17-메틸-7-모르피넨-6α-올; 에틸모르핀; 에토니타젠; 4,5α-에폭시-7α-(1-히드록시-1-메틸부틸)-6-메톡시-17-메틸-6,14-엔도-에테노-모르피난-3-올; 에토르핀; N-에틸-3-페닐-8,9,10-트리노르보르난-2-일아민; 펜캄파민; 7-[2-(α-메틸페네틸아미노)에틸]-테오필린; 페네틸린; 3-(α-메틸페네틸아미노)프로피오니트릴; 펜프로포렉스; N-(1-페네틸-4-피페리딜)프로피온아닐리드; 펜타닐; 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 플루디아제팜; 5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-7-니트로-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 플루니트라제팜; 7-클로로-1-(2-디에틸아미노에틸)-5-(2-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 플루라제팜; 7-클로로-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 할라제팜; 10-브로모-11b-(2-플루오로페닐)-2,3,7,11b-테트라히드로[1,3]옥사졸릴[3,2-d][1,4]벤조디아제핀-6(5H)-온; 할록사졸람; 헤로인; 4,5α-에폭시-3-메톡시-17-메틸-6-모르피나논; 히드로코돈; 4,5α-에폭시-3-히드록시-17-메틸-6-모르피나논; 히드로모르폰; 히드록시페티딘; 이소메타돈; 히드록시메틸모르피난; 11-클로로-8,12b-디히드로-2,8-디메틸-12b-페닐-4H-[1,3]옥사지노[3,2d][1,4]벤조디아제핀-4,7(6H)-디온; 케타졸람; 1-[4-(3-히드록시페닐)-1-메틸-4-피페리딜]-1-프로파논; 케토베미돈; (3S,6S)-6-디메틸아미노-4,4-디페닐헵탄-3-일 아세테이트; 레바세틸메타돌; LAAM; (-)-6-디메틸아미노-4,4-디페놀-3-헵타논; 레보메타돈; (-)-17-메틸-3-모르피난올; 레보르파놀; 레보페나실모르판; 로펜타닐; 6-(2-클로로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐메틸렌)-8-니트로-2H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-1(4H)-온; 로프라졸람; 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 로라제팜; 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 로르메타제팜; 5-(4-클로로페닐)-2,5-디히드로-3H-이미다조[2,1a]이소인돌-5-올; 마진돌; 7-클로로-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀; 메다제팜; N-(3-클로로프로필)-α-메틸페네틸아민; 메페노렉스; 메페리딘; 2-메틸-2-프로필트리메틸렌 디카르바메이트; 메프로바메이트; 멥타지놀; 메타조신; 메틸모르핀; N,α-디메틸페네틸아민; 메탐페타민; (±)-6-디메틸아미노-4,4-디페놀-3-헵타논; 메타돈; 2-메틸-3-o-톨릴-4(3H)-퀴나졸리논; 메타쿠알론; 메틸 [2-페닐-2-(2-피페리딜)아세테이트]; 메틸페니데이트; 5-에틸-1-메틸-5-페닐바르비투르산; 메틸페노바르비탈; 3,3-디에틸-5-메틸-2,4-피페리딘디온; 메티프릴론; 메토폰; 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀; 미다졸람; 2-(벤즈히드릴술피닐)아세트아미드; 모다피닐; (5α,6α)-7,8-디데히드로-4,5-에폭시-17-메틸-7-메틸모르피난-3,6-디올; 모르핀; 미로핀; (±)-트랜스-3-(1,1-디메틸헵틸)-7,8,10,10α-테트라히드로-1-히드록시-6,6-디메틸-6H-디벤조-[b,d]피란-9(6αH)온; 나빌론; 날부펜; 날로르핀; 나르세인; 니코모르핀; 1-메틸-7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 니메타제팜; 7-니트로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 니트라제팜; 7-클로로-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(-3H)-온; 노르다제팜; 노르레보르파놀; 6-디메틸아미노-4,4-디페닐-3-헥사논; 노르메타돈; 노르모르핀; 노르피파논; 오피움; 7-클로로-3-히드록시-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 옥사제팜; (시스-/트랜스-)-10-클로로-2,3,7,11b-테트라히드로-2-메틸-11b-페닐옥사졸로[3,2-d][1,4]벤조디아제핀-6-(5H)-온; 옥사졸람; 4,5α-에폭시-14-히드록시-3-메톡시-17-메틸-6-모르피나논; 옥시코돈; 옥시모르폰; 파파베레툼; 2-이미노-5-페닐-4-옥사졸리디논; 페르놀린; 1,2,3,4,5,6-헥사히드로-6,11-디메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2,6-메타노-3-벤즈아조신-8-올; 펜타조신; 5-에틸-5-(1-메틸부틸)-바르비투르산; 펜토바르비탈; 에틸-(1-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트); 페티딘; 페나독손; 페노모르판; 페나조신; 페노페리딘; 피미노딘; 폴코데인; 3-메틸-2-페닐모르폴린; 펜메트라진; 5-에틸-5-페닐바르비투르산; 페노바르비탈; α,α-디메틸페네틸아민; 펜테르민; (R)-3-[-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]페놀; 페닐에프린, 7-클로로-5-페닐-1-(2-프로피닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 피나제팜; α-(2-피페리딜)벤즈히드릴 알콜; 피프라드롤; 1'-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)[1,4'-비피페리딘]-4'-카르복스아미드; 피리트라미드; 7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 프라제팜; 프로파돌; 프로헵타진; 프로메돌; 프로페리딘; 프로폭시펜; N-(1-메틸-2-피페리디노에틸)-N-(2-피리딜)프로피온아미드; 메틸{3-[4-메톡시카르보닐-4-(N-페닐프로판아미도)피페리디노]프로파노에이트}; (S,S)-2-메틸아미노-1-페닐프로판-1-올; 슈도에페드린, 레미펜타닐; 5-sec-부틸-5-에틸바르비투르산; 세크부타바르비탈; 5-알릴-5-(1-메틸부틸)-바르비투르산; 세코바르비탈; N-{4-메톡시메틸-1-[2-(2-티에닐)에틸]-4-피페리딜}프로피온아닐리드; 수펜타닐; 7-클로로-2-히드록시메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 테마제팜; 7-클로로-5-(1-시클로헥세닐)-1-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2(3H)-온; 테트라제팜; 에틸 (2-디메틸아미노-1-페닐-3-시클로헥센-1-카르복실레이트; 시스-/트랜스-틸리딘; 트라마돌; 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀; 트리아졸람; 5-(1-메틸부틸)-5-비닐바르비투르산; 비닐비탈; (1R*,2R*)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)페놀; (1R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)메틸-4-(p-플루오로벤질옥시)-1-(m-메톡시페닐)시클로헥산올을 포함할 수 있다.
상기 화합물 이외에, 활성 제약 성분은 또한 임의의 이들 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 활성 제약 성분에 대한 대사 전구체인 화합물을 의미한다. 이 전구체는 생체내에서 변환되어 목적하는 치료 효과를 갖는 활성 제약 성분을 제공한다.
개시내용에 따른 투여 형태는 다양한 활성제 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등, 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
어구 "제약상 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 인간 제약 용도에 허용되는 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 것을 의미한다.
추가로, 상기 화합물 이외에도, 활성 제약 성분은 또한 임의의 상기 언급된 화합물의 용매화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 활성 제약 성분의 하나 이상의 분자와 용매의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 한 실시양태에서, "용매화물"은 용해 전 상태의 활성 제약 성분을 지칭한다. 대안적으로, 현탁된 활성 제약 성분의 고체 입자는 공동 침전된 용매를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료상 유효한" 및 "유효량"은 목적하는 치료 결과를 생성하는 데 필요한 활성제의 양 또는 투여되는 속도를 지칭한다.
본원에 사용된 "쉘" 또는 "쉘 조성물"은 충전 조성물을 캡슐화하는 소프트겔 캡슐의 쉘 또는 외부 부분을 지칭한다.
용어 "충전 물질"은 명세서 전반에 걸쳐 용어 "충전 조성물" 및 "충전"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 이들 용어는 쉘 조성물에 의해 캡슐화된 소프트겔 캡슐의 내부 부분을 지칭한다.
본원에 사용된 "통상적인 pH 의존성 중합체"는 상표명 유드라짓(EUDRAGIT)® 하에 입수가능할 수 있는 아크릴산 및 메타크릴산 중합체 및 다른 통상적인 산 불용성 중합체, 예를 들어 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 지칭하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 통상적인 산 불용성 중합체는 비제한적으로 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (하이퍼멜로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 알겐산 염, 예컨대 알긴산나트륨 및 알긴산칼륨, 스테아르산, 및 쉘락을 포함한다. 펙틴 및 펙틴 유도체는 통상적인 pH 의존성 중합체인 것으로 간주되지 않는다. 겔란 검 및 그의 유도체는 또한 통상적인 pH 의존성 중합체인 것으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 pH 의존성 쉘 조성물은 산 불용성 중합체를 포함하지 않는다. 다시 말해서, 특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트겔 캡슐에는 "통상적인 pH 의존성 중합체가 없거나 또는 실질적으로 없다".
본원에 사용된 "없거나 또는 실질적으로 없는"는 약 1 wt.% 미만, 약 0.5 wt.% 미만, 약 0.25 wt.% 미만, 약 0.1 wt.% 미만, 약 0.05 wt.% 미만, 약 0.01 wt.% 미만 또는 0 wt.%의 상기 성분을 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에서 "분자량"에 대한 모든 언급은 달리 명시되지 않는 한 수 평균 분자량을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "주위 온도"는 약 20-35℃의 온도를 지칭한다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 wt.%에 대한 모든 언급은 전체 대상 조성물의 중량에 대한 성분의 중량을 지칭하고, 또한 달리 명백하게 나타내지 않는 한 w/w로서 지정될 수 있다.
본원에 사용된 "지연 방출 캡슐" 또는 "지연 방출 소프트겔 캡슐" 또는 "pH 의존성 캡슐" 또는 "pH 의존성 소프트겔 캡슐"은 충전 조성물이 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화되고 캡슐이 건조되면 지연 또는 pH 의존성 특성을 갖는 캡슐을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이들 용어는 건조 후 또한 경화된 캡슐을 지칭할 수 있다. 특정 실시양태에서, 건조 후 추가의 가공 단계가 요구되지 않는다. 특정 실시양태에서, 경화 후 추가의 가공 단계가 요구되지 않는다. 용어 "경화" 및 그의 변경은 용어 "어닐링" 및 그의 변경과 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "변형 방출 소프트겔 캡슐"은 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 제어 방출 충전 조성물을 갖는 캡슐을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제어 방출"은 일정 기간에 걸쳐 방출되어, 예를 들어 1일 1회 또는 1일 2회 투여 형태를 제공하는 활성제를 지칭한다.
본원에 사용된 "약"은 "약 10"이 9 내지 11을 포함할 것이 되도록 ±10%의 변동 내에 있는 임의의 값을 지칭한다. 본원에 사용된 단수 표현은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제 뿐만 아니라 둘 이상의 상이한 부형제의 혼합물 등을 포함한다.
본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 기능하도록 의도되며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 다르게는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 특정 물질 및 방법을 설명하기 위한 것이며, 범주에 대한 제한을 제기하는 것은 아니다. 명세서의 어떤 언어도 개시된 물질 및 방법의 실시에 필수적인 것으로 청구되지 않은 임의의 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
제어 방출 충전 조성물
실시양태에 따르면, 본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐의 충전 조성물은 적어도 1종의 활성제 및 제어 방출 물질을 포함하는 제어 방출 충전 조성물이다.
활성제는 상기 기재된 임의의 활성제, 예컨대 비제한적으로 제약 활성 성분 또는 기능식품 (예를 들어, 비타민, 미네랄, 또는 보충제)일 수 있다. 특히 적합한 활성제는 1일 1회 또는 1일 2회 투여에 대해 연장된 기간, 예를 들어 12시간 또는 24시간에 걸쳐 제어 방출로부터 이익을 얻는 것이다. 불안정하거나 또는 위 영역의 위액의 낮은 pH로부터의 보호로부터 이익을 얻을 수 있는 활성제 (예컨대, 펩티드, 단백질, 효소 등)가 또한 본원에 기재된 소프트겔 캡슐과 함께 유리하게 이용될 수 있다. 추가적으로, 위 점막을 자극하거나 손상시킬 수 있는 활성제 (예를 들어, NSAID)는 고가의 정제화 및 코팅 공정을 필요로 하지 않으면서 본원에 기재된 소프트겔 캡슐에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 위장관 (GIT) 내의 특정 영역으로의 활성제의 표적화된 방출을 용이하게 하는 소프트겔 캡슐의 능력 및 GIT 내의 특정 영역에서 활성제의 방출을 제어하는 소프트겔 캡슐의 능력으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 활성제가 본원에 포함된다.
한 실시양태에서, 활성제는 어유, 마늘유, 크릴유, 또는 활성제의 조기 방출, 예를 들어 트림으로 인해 불쾌한 감각을 생성할 수 있는 임의의 다른 활성제를 포함한다.
한 실시양태에서, 활성제는 NSAID, 예컨대 이부프로펜, 또는 GIT의 나중 지점이 아닌 위 영역에서의 활성제의 조기 방출로 인해 위 점막을 자극할 수 있는 임의의 다른 활성제를 포함한다.
한 실시양태에서, 활성제는 펩티드, 단백질, 효소, 또는 위의 산성 환경에서 불안정할 수 있고/거나 결장 영역에 더 가까이 더 잘 흡수될 수 있는 임의의 다른 활성제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 활성제는 항히스타민제 (예컨대, 디펜히드라민) 또는 아세트아미노펜을 포함한다.
한 실시양태에서, 활성제는 남용되기 쉬운 약물을 포함한다. 대안적 실시양태에서, 활성제는 남용되기 쉽지 않은 약물이다.
일부 예가 특정 활성제와 관련하여 제시되는 경우, 이들 예는 단지 이들 활성제에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 다양한 활성제에 적용가능할 수 있는 개념 증명으서 간주될 수 있다.
특정 실시양태에서, 활성제는 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 1 wt.%, 적어도 약 5 wt.%, 적어도 약 10 wt.%, 적어도 약 15 wt.%, 적어도 약 20 wt.%, 적어도 약 25 wt.% 또는 적어도 약 30 wt.% 및 최대 약 35 wt.%, 최대 약 40 wt.%, 최대 약 45 wt.%, 최대 약 50 wt.%, 최대 약 55 wt.% 또는 최대 약 60 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 약 12 wt.% 내지 약 18 wt.%, 약 19 wt.% 내지 약 25 wt.%, 약 24 wt.% 내지 약 32 wt.%, 약 4 wt.% 내지 약 10 wt.%, 또는 약 25 wt.% 내지 약 42 wt.%의 활성제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성제는 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 wt.% 내지 약 60 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물 중에 존재한다. 한 실시양태에서, 활성제는 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 wt.% 내지 약 30 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물 중에 존재한다. 본원에 기재된 활성제의 농도 범위는 단일 활성제의 농도 (충전 조성물 중 활성제의 수에 상관없이) 또는 충전 조성물 중 모든 활성제의 누적 농도 (1종 초과의 활성제가 충전 조성물 중에 존재하는 경우)를 지칭할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물에 혼입될 수 있는 제어 방출 물질은 비제한적으로 폴리에틸렌 옥시드, 셀룰로스 유도체, 검, 또는 그의 조합을 포함한다.
실시양태에서, 이용될 수 있는 폴리에틸렌 옥시드는 약 0.05 M, 약 0.5 M 달톤, 약 1 M 달톤, 약 2 M 달톤, 약 3 M 달톤, 또는 약 4 M 달톤 중 어느 하나 내지 약 5 M, 약 7 M 달톤, 약 10 M 달톤, 약 12 M 달톤, 약 15 M 달톤, 또는 약 20 M 달톤 중 어느 하나의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값의 수 평균 분자량을 갖는다. 한 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물 중 폴리에틸렌 옥시드의 수 평균 분자량은 약 0.05 M 달톤 내지 약 15 M 달톤의 범위이다. 한 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물 중 폴리에틸렌 옥시드의 수 평균 분자량은 약 1 M 달톤 내지 약 10 M 달톤의 범위이다. 한 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물 중 폴리에틸렌 옥시드의 수 평균 분자량은 약 2 M 달톤 내지 약 5 M 달톤의 범위이다.
적합한 폴리에틸렌 옥시드는 전형적으로 비-이온성, 고분자량, 수용성 폴리에틸렌 옥시드 수지이다. 이러한 유형의 예시적인 PEO 수지는 듀폰 파마 솔루션즈로부터 입수가능한 폴리옥스(Polyox)™ 수용성 수지이다. 이들 PEO 수지는 전형적으로 증점제 및 레올로지 제어제로서 사용된다. 본 개시내용에서, 이들 수용성 PEO 수지는 충전 조성물로부터 활성제의 방출을 변형 또는 제어하는 데 사용될 수 있다. PEO 수지는 또한 API가 남용되기 쉬운 경우 충전 조성물에 함유된 API의 남용을 저지하기 위해 충전 조성물에 사용될 수 있다.
충전 조성물의 속도 제어 성분으로서 폴리에틸렌 옥시드의 사용의 유의한 이점은 다른 속도 제어 중합체만큼 점착성이거나 끈적거리는 경향이 없어서 캡슐화 공정을 용이하게 하고 보다 균질한 충전 조성물을 보장한다는 것이다. 다른 추가의 속도-제어 중합체가 사용될 수 있지만, 이러한 속도-제어 중합체의 양은 이러한 점착성 또는 점착성이 캡슐화 공정 동안 열등한 생성물을 초래할 수 있는 문제를 일으키는 것을 방지하도록 주의깊게 선택되어야 한다.
실시양태들에서, 이용될 수 있는 셀룰로스 유도체는 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 또는 그의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 셀룰로스 유도체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
실시양태에서, 이용될 수 있는 검은 트라가칸트 검, 아카시아 검, 한천, 타라 검, 카라야, 겔란 검, 웰란 검, 람산 검, 구아 검, 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 또는 그의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 검은 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 또는 그의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 검은 크산탄 검을 포함한다. 한 실시양태에서, 검은 로커스트 빈 검을 포함한다.
임의적인 추가의 방출 제어 중합체는 펙틴, 전분, 카르보머, 알긴산나트륨, 젤라틴, 카세인, 카라기난, 콜라겐, 덱스트란, 숙시노글루콘, 폴리비닐 알콜 점토, 및 그의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 물질은 그 자체로 본원에 기재된 임의의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 물질은 본원에 기재된 임의의 셀룰로스 유도체와 조합된 본원에 기재된 임의의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 물질은 본원에 기재된 임의의 검과 조합된 본원에 기재된 임의의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
실시양태들에서, 제어 방출 물질은 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 8 wt.%, 적어도 약 10 wt.%, 적어도 약 12 wt.%, 적어도 약 14 wt.%, 적어도 약 16 wt.%, 적어도 약 18 wt.% 또는 적어도 약 20 wt.% 내지 최대 약 25 wt.%, 최대 약 35 wt.%, 최대 약 45 wt.%, 최대 약 55 wt.% 또는 최대 약 65 wt.%, 또는 그 안의 임의의 하위범위의 양으로 제어 방출 충전 조성물 중에 존재한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 16 wt.% 내지 약 20 wt.%, 약 22 wt.% 내지 약 28 wt.%, 약 15 wt.% 내지 약 30 wt.%, 약 20 wt.% 내지 약 42 wt.%, 약 10 wt.% 내지 약 35 wt.%, 또는 약 11 wt.% 내지 약 40.5 wt.%의 제어 방출 물질을 포함한다.
한 실시양태에서, 제어 방출 충전 물질 (예를 들어, PEO)은 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 21.5 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물에 사용된다. 한 실시양태에서, 제어 방출 충전 물질 (예를 들어, PEO)은 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 wt.% 내지 약 65 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물 중에 존재한다. 한 실시양태에서, 제어 방출 충전 물질 (예를 들어, PEO)은 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25 wt.% 내지 약 40 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물에 존재한다.
대안적 실시양태에서, 친수성 담체가 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 최대 65 wt.%의 양으로 존재하는 경우, PEO는 제어 방출 충전 조성물 중에 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 친수성 담체의 최소량은 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 임의로 적어도 약 30 wt.%, 또는 적어도 약 40 wt.%, 또는 적어도 약 55 wt.%일 수 있다. 이들 대안적 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물 중 PEO의 양은 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 wt.% 내지 약 35 wt.%, 또는 약 20 wt.%일 수 있다.
본원에 기재된 제어 방출 물질의 농도 범위는 단일 제어 방출 물질의 농도 (충전 조성물 중 제어 방출 물질의 수에 상관없이) 또는 충전 조성물 중 모든 제어 방출 물질의 누적 농도 (1종 초과의 제어 방출 물질이 충전 조성물 중에 존재하는 경우)를 지칭할 수 있다.
충전 조성물 중 제어 방출 물질의 농도는 활성제에 대한 목표 방출 프로파일을 달성하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 실시예 11 및 도 2에 예시된 바와 같이, 폴리에틸렌 옥시드의 양은, 특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물 중 활성제의 방출 속도에 영향을 미친다. 4 M 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드는 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 약 12 wt.% 내지 약 18 wt.%의 농도로 충전 조성물에 혼입될 때 활성제의 12시간 방출 프로파일을 달성하였다. 비교하면, 동일한 폴리에틸렌 옥시드는 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 약 24 wt.%의 농도로 충전 조성물에 혼입될 때 활성제의 24시간 0차 방출 프로파일을 달성하였다.
유사하게, 충전 조성물 중 제어 방출 물질 대 다른 성분 (예컨대, 활성제 또는 존재하는 경우에 친수성 담체)의 중량비는 활성제에 대한 목표 방출 프로파일을 달성하도록 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 대 활성제의 wt:wt 비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1의 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 물질 (예를 들어, PEO) 및 물 및/또는 친수성 담체는, 제어 방출 충전 조성물 중 제어 방출 물질 (예를 들어, PEO) 대 물 및/또는 친수성 담체의 중량비가 (개별적으로 또는 누적적으로) 약 10:1 내지 약 1:10, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 10:1 내지 1:3, 약 8:1 내지 1:3, 약 5:1 내지 1:3, 약 3:1 내지 1:3, 약 2:1 내지 1:3, 약 1:1 내지 1:3, 약 10:1 내지 약 1:2, 약 8:1 내지 약 1:2, 약 5:1 내지 약 1:2, 약 3:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:2의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 중량비 값이 되도록 하는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 제어 방출 물질 (예를 들어, PEO) 대 물 및/또는 친수성 담체의 중량비는 (개별적으로 또는 누적적으로) 약 2:1 내지 약 1:2의 범위이다. 한 실시양태에서, 제어 방출 물질 (예를 들어, PEO) 대 물 및/또는 친수성 담체의 중량비는 (개별적으로 또는 누적적으로) 약 3:1 내지 1:3의 범위이다.
다른 인자, 예컨대 비제한적으로 제어 방출 물질의 유형 및 제어 방출 물질의 분자량이 또한 충전 조성물 중 활성제의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은 친수성 담체를 추가로 포함할 수 있다. 친수성 담체는 저분자량 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 또는 그의 조합일 수 있다. 친수성 담체는 또한 물일 수 있다. 추가의 적합한 친수성 담체의 예는 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20), 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리올레에이트 (폴리소르베이트 85), 아세트산, 포름산, 다른 친수성 계면활성제 및 그의 혼합물을 포함하는 친수성 용매이다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은 약 200 달톤, 약 400 달톤, 약 600 달톤, 약 800 달톤 또는 약 1000 달톤 중 임의의 것 내지 약 2000 달톤, 약 3000 달톤, 약 4000 달톤, 약 5000 달톤, 약 6000 Da 또는 약 7000 Da 중 임의의 것, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값의 수 평균 분자량을 갖는 친수성 담체를 포함한다. 제어 방출 충전 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 친수성 담체는 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 물, 또는 그의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 충전 조성물 중 친수성 담체는 300 달톤 내지 약 7000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 특정 실시양태에서, 충전 조성물 중 친수성 담체는 약 200 달톤 내지 5000 달톤의 수 평균 분자량을 갖고, 보다 바람직하게는 친수성 담체의 수 평균 분자량은 약 300 달톤 내지 약 3000 달톤이고, 가장 바람직하게는 친수성 담체의 수 평균 분자량은 약 400 달톤 내지 약 1500 달톤이다. 특정 실시양태에서, 친수성 담체는 200 달톤 미만의 수 평균 분자량을 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 친수성 담체는 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0 wt.% 초과, 적어도 약 15 wt.% 또는 적어도 약 30 wt.% 내지 최대 약 45 wt.%, 최대 약 60 wt.%, 최대 약 70 wt.%, 또는 최대 약 80 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물 중에 존재한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 15 wt.% 내지 약 28 wt.%, 약 20 wt.% 내지 약 32 wt.%, 약 20 wt.% 내지 약 42 wt.%, 약 22 wt.% 내지 약 45 wt.%, 약 40 wt.% 내지 약 45 wt.%, 약 40 wt.% 내지 약 55 wt.%, 약 35 wt.% 내지 약 55 wt.%, 약 56 wt.% 내지 약 77 wt.%, 약 40 wt.% 내지 약 79 wt.%, 또는 약 29 wt.% 내지 약 66 wt.%의 친수성 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 친수성 담체는 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 최대 65 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물에 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 친수성 담체는 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 wt.% 내지 약 75 wt.%, 또는 30 wt.% 내지 약 70 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물에 포함된다. 바람직하게는, 친수성 담체는 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 40 wt.% 내지 약 60 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물에 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 제어 방출 물질 (예를 들어, 폴리에틸렌 옥시드)이 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 21.5 wt.%의 양으로 존재하는 한, 친수성 담체는 제어 방출 충전 조성물 중에 임의의 양으로 존재할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 친수성 담체는 전형적으로 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 최대 65 wt.%, 또는 10 wt.% 내지 65 wt.%, 또는 30 wt.% 내지 60 wt.%, 또는 30 wt.% 내지 55 wt.%의 양으로 존재한다. 친수성 담체는 액체 충전 조성물의 다른 성분을 액체 중에 용해, 분산 및/또는 현탁시키는 데 사용되고, 또한 액체 충전 조성물의 점도를 캡슐화 단계를 위한 목적하는 점도로 조정하는 기능을 할 수 있다.
본원에 기재된 친수성 담체의 농도 범위는 단일 친수성 담체 물질의 농도 (충전 조성물 중의 친수성 담체 물질의 수에 상관없이) 또는 충전 조성물 중 모든 친수성 담체 물질의 누적 농도 (1종 초과의 친수성 담체 물질이 충전 조성물 중에 존재하는 경우)를 지칭할 수 있다.
특정 실시양태에서, 충전 조성물은 캡슐 쉘 조성물의 충전 (또는 그 안에서의 캡슐화) 시에 1000 cP 내지 100,000 cP, 또는 5,000 cP 내지 80,000 cP, 또는 10,000 cP 내지 60,000 cP 범위의 점도를 갖는 액체이다. 액체 충전 조성물의 점도는 40 mm 편평 플레이트 기하구조가 장착된 하케 레오스트레스(HAAKE RheoStress) 600 레오미터를 사용하여 20℃에서 결정하였다. 기하구조는 2 mm의 갭 설정으로 1 Hz에서 진동하였다. 가공 동안 액체인 충전 조성물의 유의한 이점은, 일반적으로 투여 형태를 제조하는 공정 전반에 걸쳐 분말의 취급을 필요로 하는 정제 투여 형태와 달리, 초기 혼합 단계를 제외하고는 투여 형태를 제조하는 공정에서 분말을 취급할 필요가 없다는 것이다. 또한, 본원에 기재된 액체 충전 조성물의 가공은 가공을 용이하게 하기 위해 유동성 증진제 또는 가공성 증진제를 포함할 필요가 없다. 유사하게, 충전 조성물이 주위 온도에서 액체일 수 있다는 점에서, 캡슐화 전에 이들을 가열할 필요가 없으며, 가열은 열 감수성 물질, 예컨대 특정 소프트겔 캡슐의 쉘 조성물에 사용되는 것들에 유해할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은 50 rpm의 패들 속도로 USP 장치 II를 사용하는 광섬유 용해 시험에 기초하여, 판크레아틴을 임의로 함유하는 pH 6.8 포스페이트 완충제에서 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간 후에 활성제의 약 85% 미만, 약 80% 미만, 약 75% 미만, 약 70% 미만, 약 65% 미만, 약 60% 미만, 약 55% 미만, 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만 또는 약 30% 미만을 방출한다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은, 각 경우에 37℃에서 생물학적, 인공 또는 모의 위액, 예컨대 0.1N HCl, 및/또는 생물학적, 인공 또는 모의 장액, 예컨대 pH 6.8 포스페이트 완충제 및/또는 물 (임의로 판크레아틴 함유) 중에서 50 rpm으로 USP 장치 II (패들)를 사용하는 광섬유 용해 시험에서 시험관내 용해에 의해 결정 시, 1시간에 약 10 wt.% 내지 약 30 wt.%의 활성제, 2시간에 약 15 wt.% 내지 약 50 wt.%의 활성제, 4시간에 약 20 wt.% 내지 약 80 wt.%의 활성제, 8시간에 약 40 wt.% 내지 약 95 wt.%의 활성제, 12시간에 약 65 wt.% 내지 약 100 wt.%, 및 24시간에 90 wt.% 초과의 활성제를 방출한다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물로부터의 활성제 방출 속도는, 37℃에서 500 ml의 생물학적, 인공 또는 모의 위액, 예컨대 0.1N HCl, 및/또는 생물학적, 인공 또는 모의 장액, 예컨대 pH 6.8 포스페이트 완충제 및/또는 물 중에서100 RPM의 패들 속도를 사용하는 USP 장치 II를 사용한 광섬유 용해 시험에서 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간 후에 활성제의 80% 미만, 약 75% 미만, 약 70% 미만, 약 65% 미만, 약 60% 미만, 약 55% 미만, 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만 또는 약 30% 미만이 방출되도록 하는 속도이다.
하기에 추가로 상세히 기재되는 바와 같이, 변형 방출 소프트겔 캡슐은 어닐링 온도에서 어닐링 기간 동안 어닐링될 수 있다. 특정 실시양태에서, 어닐링은 변형 방출 소프트겔 캡슐 내부의 매트릭스의 형성을 용이하게 한다. 예를 들어, 제어 방출 물질이 폴리에틸렌 옥시드인 경우, 어닐링은 폴리에틸렌 옥시드의 용융을 용이하게 하여 pH 의존성 쉘 조성물 내부에 캡슐화된 매트릭스 (액체 또는 고체)를 형성할 수 있다.
또 다른 실시양태는 폴리에틸렌 옥시드 수지를 함유하는 제어 방출 충전 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 캡슐 쉘 조성물의 비교적 낮은 융점으로 인해 높은 캡슐화 온도와 상용성이 아닌 소프트겔 캡슐 쉘 조성물을 수용하도록 설계된다. 예를 들어, 젤라틴-기재 소프트겔은 캡슐화 시에 캡슐 쉘 물질의 물 함량에 어느 정도 의존하여 33-45℃의 온도에서 용융되기 시작할 수 있다. 이러한 보다 낮은 용융 온도의 캡슐 쉘 물질의 경우, 보다 낮은 온도에서 액체 충전 조성물로 캡슐을 충전하는 방법이 고안되었다. 이 방법의 유의한 이점은 고점성 액체 또는 반고체 또는 고체 충전 조성물을 궁극적으로 캡슐화하는 데 사용될 수 있다는 것이다. 이 방법에서, 캡슐화 후에 수행되는 가열 단계의 결과로서 캡슐 내부에 고용체 또는 반고체 충전물이 계내 형성된다.
이 방법에서, 용액보다는 현탁액 및 분산액이 사용될 수 있다. 소프트겔 캡슐 쉘은 전형적으로 캡슐화 단계의 완료 시 캡슐 쉘의 총 중량을 기준으로 최대 20 wt.%의 양의 물을 함유할 것이다. 캡슐화 및 후속 건조 단계 동안, 캡슐 쉘 내의 물의 상당 부분, 즉 최대 약 70%가 충전 조성물로 이동하고, 충전 조성물의 현탁액/분산액 내의 고체 성분, 예컨대 PEO를 계내에서 가용화시켜 목적하는 용액을 형성할 것이다. 이 방법으로, 충전 조성물 내의 고체 성분 (예를 들어, PEO)의 가용화가 계내에서 일어난다. 캡슐화 전에, 충전 조성물 내 물 함량은, 캡슐화 및 건조 단계 전에 충전 조성물의 구성성분 (예컨대, PEO)의 적어도 일부의 가용화를 제한하거나 회피하기에 충분히 낮다. 충전 조성물 내 특정 구성성분의 조기 가용화 (즉, 캡슐화 및 건조 전)는 충전 조성물의 점도를 증가시키고 가공성을 방해할 수 있다. 전형적으로, 초기 충전 조성물은 캡슐화 전에 충전 조성물의 PEO 성분의 조기 가용화를 피하기 위해 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 wt.% 내지 약 10 wt.%의 물 함량을 가질 것이다. 충전 조성물의 캡슐화 후, 소프트겔 캡슐 쉘로부터의 물의 일부는 충전 조성물로 이동하여, 전형적으로 충전 조성물의 물 함량을 캡슐화된 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 wt.% 내지 약 20 wt.%로 상승시키고, 그로 인해 캡슐화된 충전 조성물 중 PEO의 가용화를 유발한다. 후속 건조 동안, 캡슐화된 충전 조성물의 물 함량이, 캡슐화되고 건조된 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10 wt.% 미만으로 떨어질 때까지 물을 서서히 제거한다. 최종 가열 단계 (어닐링 단계로도 지칭됨) 후에, 최종 캡슐화된 충전 조성물의 물 함량은 최종 캡슐화된 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 wt.% 내지 약 8 wt.%로 추가로 감소된다. 최종 캡슐화된 충전 조성물은 친수성 담체 중 PEO의 고용체를 형성한다.
고용체를 계내 형성하는 이러한 방법은, 분말 충전된 캡슐 또는 다른 고체 투여 형태와 달리, 충전 조성물 중 API의 보다 균일한 분포를 제공하기 때문에 중요하다. API의 균일한 분포는 고효력 및/또는 저용량 API의 전달에 있어서 중요한 특징인데, 이는 이러한 API가 과다 또는 과소 투여를 피하기 위해 시간 경과에 따라 비교적 일정한 속도로 전달되어야 하기 때문이다. 특정 실시양태에서, 충전 조성물 중 API의 균일한 분포는 제어 방출 충전 조성물로부터 API의 0차 방출을 가능하게 한다 (여기서, API는 시간 경과에 따라, 예를 들어 약 2시간 내지 약 12시간, 또는 약 2시간 내지 약 24시간 동안 비교적 일정한 속도로 전달됨).
한 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은 적어도 1종의 활성제 (예를 들어, 제약 활성 성분, 예컨대 NSAID (예를 들어, 이부프로펜), 항히스타민제 (예를 들어, 디펜히드라민), 아세트아미노펜, 기능식품 (예를 들어, 마늘유, 어유, 크릴유, 또는 다른 비타민, 미네랄, 또는 보충제)), 제어 방출 물질 (예를 들어, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스) 또는 검 (예를 들어, 크산탄 검)과 임의로 조합된 약 0.05 M 달톤 내지 약 15 M 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드), 및 친수성 담체 (예를 들어, 물과 임의로 조합된 약 200 달톤 내지 약 5000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 충전 조성물은 추가의 충전 성분, 예컨대 향미제, 감미제, 착색제 및 충전제 또는 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제, 예컨대 합성 염료 및 무기 산화물을 포함할 수 있다.
pH 의존성 쉘 조성물
한 실시양태에 따르면, pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 덱스트로스, pH 의존성 물질 (예를 들어, 저 메톡실 펙틴) 및 임의로 가소제를 포함한다. 바람직하게는, pH 의존성 쉘 조성물에는 추가의 pH 의존성 중합체가 없다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴은 단독으로 또는 조합으로 사용되는 유형 A 젤라틴, 유형 B 젤라틴, 하이드 또는 피부 젤라틴 (예를 들어, 소 피부, 돼지 피부) 및/또는 골 젤라틴 (예를 들어, 소 골, 돼지 골)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 젤라틴은 250 블룸(Bloom) 젤라틴이다. 한 실시양태에서, 젤라틴은 150 블룸 젤라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 단지 하나의 유형의 젤라틴이 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 젤라틴은 적어도 두 유형의 젤라틴의 조합이다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 25 wt.% 내지 약 85 wt.%, 약 25 wt.% 내지 약 80 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 85 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 75 wt.%, 약 35 wt.% 내지 약 70 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 65 wt.%, 약 40 wt.% 내지 약 65 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 55 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 40 wt.%, 약 40 wt.% 내지 약 80 wt.%, 약 45 wt.% 내지 약 65 wt.%, 약 45 wt.% 내지 약 60 wt.%, 약 45 wt.% 내지 약 75 wt.%, 또는 약 50 wt.% 내지 약 70 wt.%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
한 실시양태에서, pH 의존성 캡슐 쉘 조성물은 덱스트로스를 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 캡슐 쉘 조성물 중 덱스트로스의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 wt.% 내지 약 1.0 wt.%, 약 0.002 wt.% 내지 약 0.008 wt.%, 약 0.005 wt.% 또는 약 0.01 wt.% 내지 약 4 wt.%, 약 0.1 wt.% 또는 약 0.15 wt.% 내지 약 3 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 1 wt.%, 약 0.1 또는 약 0.15 wt.% 또는 약 0.2 wt.% 또는 약 0.25 wt.% 내지 약 2 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 0.2 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 0.4 wt.%, 약 0.05 wt.% 내지 약 0.5 wt.%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다. 덱스트로스는 겔 강도의 잠재적 감소를 완화시키기 위해 pH 의존성 쉘 조성물에 첨가될 수 있다. 제한적인 것으로 해석되지 않으면서, 덱스트로스는 쉘 조성물 중 젤라틴과 상호작용하여 젤라틴이 가교되도록 하는 것으로 여겨진다. 쉘 조성물의 용해 특성에 대한 덱스트로스의 양의 영향은 실시예에서 추가로 예시된다. pH 의존성 쉘 조성물 중 덱스트로스의 농도는 겔 강도를 개선시키기 위한 유효량일 수 있지만, 캡슐의 밀봉 또는 제조성 또는 제품 성능을 방해할 정도로 높지는 않다.
일부 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 펙틴, 예를 들어 저 메톡실 펙틴을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 펙틴은 50보다 낮은 에스테르화도를 갖는 저 메틸에스테르 (LM) 펙틴이다. 일부 실시양태에서, 펙틴은 아미드화 펙틴이다. 다른 실시양태에서, 저 메톡실 (LM) 펙틴은 비-아미드화 펙틴이다. 특정 실시양태에서, 펙틴은 아미드화 펙틴 및 비-아미드화 펙틴의 조합이다. 펙틴의 첨가는 쉘 조성물의 pH 의존성 성질에 기여한다.
투여 형태 중 너무 많은 펙틴은 쉘 조성물의 겔 강도를 감소시킬 수 있고, 이는 다시 소프트겔 캡슐의 밀봉성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. pH 의존성 쉘 조성물 중 너무 많은 펙틴은 또한 쉘 조성물의 점도를 증가시킬 수 있고, 이는 제조 관점에서 가공하는 것을 어렵게하거나 또는 불가능하게 한다.
따라서, 펙틴은 변형 방출 소프트겔 캡슐을 형성하기에 충분히 높고 동시에 겔 강도의 감소를 완화시키고 제조성을 방해할 수준의 점도 증가를 완화시키기에 충분히 낮은 농도로 투여 형태에 첨가될 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 펙틴의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 wt.% 내지 약 20 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 18 wt.%, 약 5 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 5.5 wt.%, 약 3.5 wt.% 내지 약 6.5 wt.%, 약 2.5 wt.% 내지 약 7 wt.%, 약 4 wt.% 내지 약 11 wt.%, 약 7 wt.% 내지 약 12 wt.%, 약 8 wt.% 내지 약 13 wt.%, 또는 약 5 wt.% 내지 약 10 wt.%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
pH 의존성 쉘 조성물에 혼입된 펙틴의 에스테르화도는 약 50% 미만일 수 있거나, 또는 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 또는 약 25% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 또한, 펙틴은 아미드화 또는 비-아미드화될 수 있다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 안정화제 및/또는 겔란 검을 포함한 결합제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 펙틴 대 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)의 wt:wt 비는 약 1:10 내지 약 70:1; 약 1:10 내지 약 50:1; 약 1:5 내지 약 40:1; 약 1:1 내지 약 25:1; 약 1:1 내지 약 5:1; 또는 약 10:1 내지 약 24:1이다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 3 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 2 wt.%, 또는 약 0.2 wt.% 내지 약 2 wt.%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 약 20,000 cPs, 약 30,000 cPs, 약 40,000 cPs, 약 50,000 cPs, 약 60,000 cPs, 또는 약 70,000 cPs 중 임의의 것 내지 약 80,000 cPs, 약 90,000 cPs, 약 100,000 cPs, 약 110,000 cPs, 약 120,000 cPs, 약 130,000 cPs, 약 140,000 cPs, 약 150,000 cPs, 약 160,000 cPs, 또는 약 170,000 cPs 중 임의의 것의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값의 점도를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 약 100,000 cPs 내지 약 130,000 cPs, 또는 약 110,000 cPs 내지 약 125,000 cPs, 또는 약 115,000 cPs, 또는 약 120,000 cPs 범위의 점도를 갖는다. 점도는 도 1과 관련된 실시예에서 보다 상세히 기재된 바와 같이 레오미터를 사용하여 60℃에서 측정된다. 겔 덩어리 샘플 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물 것)을 60℃에서 유지된 레오미터의 플랫폼 상에 로딩한다. 고정된 전단 속도를 제공하기 위해 디스크는 특정 속도로 회전한다. 전단 스트레스 및 전단 속도를 측정함으로써 점도가 얻어진다.
특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 최대 약 24시간, 최대 약 48시간, 최대 약 72시간, 최대 약 96시간, 또는 최대 약 1주일 동안 열 속에서 노화된 후에도 제조성에 적합한 점도를 유지할 수 있다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물의 점도는 (최대 약 24시간, 최대 약 48시간, 최대 약 72시간, 최대 약 96시간, 또는 최대 약 1주일 동안) 열 속에서 노화 후 (노화 전 조성물의 점도 값에서) 최대 약 80%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 최대 약 35%, 또는 최대 약 30%만큼 감소할 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 가소제는 글리세롤, 소르비톨 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 다른 적합한 가소제는 당 알콜 가소제, 예컨대 트리아세틴, 이소말트, 말티톨, 크실리톨, 에리트리톨, 아도니톨, 둘시톨, 펜타에리트리톨 또는 만니톨; 또는 폴리올 가소제, 예컨대 디글리세린, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 10,000 MW 이하의 폴리에틸렌 글리콜, 네오펜틸 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 2-메틸-1,3-프로판디올, 트리메틸올프로판, 폴리에테르 폴리올, 에탄올 아민; 및 그의 혼합물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 가소제는 또한 비제한적으로 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 유기 소분자, 지방족 히드록실을 갖는 저분자량 폴리올, 에스테르-유형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 다중-블록 중합체, 단일 블록 중합체, 시트레이트 에스테르-유형 가소제, 및 트리아세틴을 포함할 수 있다. 이러한 가소제는 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 80, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 중 가소제의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 wt.% 내지 약 40 wt.%, 약 15 wt.% 내지 약 35 wt.%, 약 15 wt.% 내지 약 45 wt.%, 약 15 wt.% 내지 약 40 wt.%, 약 18 wt.% 내지 약 45 wt.%, 약 18 wt.% 내지 약 42 wt.%, 약 20 wt.% 내지 약 35 wt.%, 약 20 wt.% 내지 약 30 wt.%, 약 25 wt.% 내지 약 30 wt.%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.
특정 실시양태에서, 다양한 성분 (예를 들어, 펙틴, 덱스트로스, 젤라틴, 가소제)의 양 및 다양한 성분의 비는 다양한 pH 범위에 걸쳐 pH 의존성 쉘 조성물의 용해 및/또는 붕해 특성을 제어하고, 상응하게 위장관 내의 특정 영역에서 활성제의 표적화된 방출을 용이하게 하도록 조정된다.
예를 들어, pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 또는 약 9:1 중 임의의 것 내지 약 10:1, 약 11:1, 약 12:1, 약 13:1, 약 14:1, 약 15:1, 약 16:1, 약 17:1, 약 18:1, 약 19:1, 또는 약 20:1 중 임의의 것의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값일 수 있다. 특정 실시양태에서, 보다 낮은 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 산성 매질 (예를 들어, 펩신을 임의로 함유하는 0.1N HCl)에서 보다 안정한 (용해된다 하더라도 보다 느리게 용해되는) pH 의존성 쉘 조성물을 제공하는 반면에, 보다 높은 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 산성 매질 (예를 들어, 펩신을 임의로 함유하는 0.1N HCl)에서 덜 안정한 (보다 빠르게 용해되는) pH 의존성 쉘 조성물을 제공한다. 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 산성 매질에서의 소프트겔 캡슐의 특정한 용해 시간 (예를 들어, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 90분 등)을 달성하도록 조정될 수 있다.
pH 의존성 쉘 조성물 중 젤라틴 대 가소제 w:w 비는 또한 특정한 캡슐 경도 수준을 달성하도록 조정될 수 있고, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 5:1 내지 약 1:2, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 4:1 내지 약 1:2, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 3:1 내지 약 1:2, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1의 범위, 또는 그 안의 임의의 단일 비 값 또는 하위범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 5 N, 약 6 N, 약 7 N, 약 8 N, 약 9 N, 또는 약 10 N 중 임의의 것 내지 약 11 N, 약 12 N, 약 13 N, 약 14 N, 또는 약 15 N 중 임의의 것 범위의 경도를 가질 수 있다. 캡슐 경도는 경도 시험기를 사용하여 결정된다. 캡슐 2.0 mm 변형을 일으키는 데 필요한 뉴턴 단위의 힘을 캡슐 경도로서 정의한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10% 중 임의의 것 내지 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15% 중 임의의 것 범위의 쉘 수분을 가질 수 있다. 쉘 수분은 건조 감량 방법에 의해 결정된다. 1 내지 2 그램의 pH 의존성 캡슐 쉘 조성물 샘플을 105℃ 오븐에 17시간 동안 둔다. 샘플의 초기 중량을 기록한다. 샘플을 오븐에서 105℃에서 17시간 동안 건조시킨 후, 샘플의 최종 중량을 기록한다. 하기 방정식에 따라 계산된 중량 손실의 백분율을 쉘 수분으로서 정의한다:
Figure pct00001
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 25%, 약 28%, 약 30%, 약 32%, 약 34%, 또는 약 35% 중 임의의 것 내지 약 38%, 약 40%, 약 42%, 약 45%, 또는 약 50% 중 임의의 것 범위의 평형 상대 습도를 가질 수 있다. 평형 상대 습도 (%)를 캡슐이 일정한 총 중량을 유지하는 습도 조건으로서 정의한다. 이는 포화 염 용액을 사용하여 일정한 습도에서 유지되는 환경 챔버를 사용하여 결정된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 50 kg, 약 60 kg, 약 70 kg, 약 80 kg, 또는 약 90 kg 중 임의의 것 내지 약 100 kg, 약 110 kg, 약 120 kg, 약 130 kg, 약 140 kg, 또는 약 150 kg 중 임의의 것 범위의 파열 강도를 가질 수 있다. 캡슐의 강건성의 지표인 파열 강도를 텍스쳐 분석기를 사용하여 결정한다. 텍스처 분석기는 캡슐이 파열될 때까지 캡슐을 압축하였다. 캡슐 파열을 일으키는 데 필요한 킬로그램 단위의 힘을 파열 강도로서 정의한다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트겔 캡슐에는 통상적인 pH 의존성 중합체가 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있고/있거나 소프트겔 쉘 위에 pH 의존성 오버코트가 없을 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트겔 캡슐은 2가 양이온 염, 예컨대 Ca++ (예를 들어, CaCl2) 또는 Mg++ (예를 들어, MgCl2)를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트겔 캡슐은 2가 양이온 염, 예컨대 Ca++ (예를 들어, CaCl2) 또는 Mg++ (예를 들어, MgCl2)가 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있다. 추가 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 다른 성분에 존재할 수 있는 2가 양이온 염의 양 이외의 2가 양이온 염, 예컨대 Ca++ (예를 들어, CaCl2) 또는 Mg++ (예를 들어, MgCl2)의 첨가 단계를 포함하지 않을 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 추가의 작용제, 예컨대 안정화제 또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검), 착색제, 향미제, 감미제, 충전제, 항산화제, 희석제, pH 조절제 또는 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제, 예컨대 합성 염료 및 무기 산화물을 임의로 포함할 수 있다.
충전 조성물 및 쉘 조성물을 위한 예시적인 적합한 착색제는, 예를 들어 백색, 흑색, 황색, 청색, 녹색, 분홍색, 적색, 오렌지색, 보라색, 인디고, 및 갈색과 같은 색상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 투여 형태의 색은 그 안에 함유된 내용물 (예를 들어, 1종 이상의 활성 성분)을 나타낼 수 있다.
충전 조성물 및 쉘 조성물을 위한 예시적인 적합한 향미제는 원료, 예를 들어 동물 또는 식물 물질의 일부를 종종 에탄올 또는 물과 같은 용매를 사용하여 추출함으로써 수득된 "향미 추출물"; 꽃, 과일, 뿌리 등으로부터 또는 전체 식물로부터 에센셜 오일을 추출함으로써 수득된 천연 에센스를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
충전 조성물 및 쉘 조성물을 위한 추가의 예시적인 향미제는 호흡 청량 화합물, 예컨대 멘톨, 스피어민트 및 시나몬, 커피 원두, 다른 향미제 또는 향료, 예컨대 과일 향미제 (예를 들어, 체리, 오렌지, 포도 등), 특히 구강 위생에 사용되는 것들, 뿐만 아니라 치과 및 구강 세정에 사용되는 활성제, 예컨대 4급 암모늄 베이스를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 향미제의 효과는 타르타르산, 시트르산, 바닐린 등과 같은 향미 증진제를 사용하여 강화될 수 있다.
충전 조성물 및 쉘 조성물을 위한 예시적인 감미제는 1종 이상의 인공 감미제, 1종 이상의 천연 감미제, 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 인공 감미제는, 예를 들어 아세술팜 및 그의 다양한 염, 예컨대 칼륨 염 (수네트(Sunett)®로서 입수가능함), 알리탐, 아스파르탐 (뉴트라스위트(NutraSweet)® 및 이퀄(Equal)®로서 입수가능함), 아스파르탐-아세술팜의 염 (트윈스위트(Twinsweet)®로서 입수가능함), 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 나린진 디히드로칼콘, 디히드로칼콘 화합물, 네오탐, 소듐 시클라메이트, 사카린 및 그의 다양한 염, 예컨대 나트륨 염 (스위트엔 로우(Sweet'N Low)®로서 입수가능함), 스테비아, 수크로스의 클로로 유도체, 예컨대 수크랄로스 (칼탐(Kaltame)® 및 스플렌다(Splenda)®로서 입수가능함), 및 모그로시드를 포함한다. 천연 감미제는, 예를 들어 글루코스, 덱스트로스, 전화당, 프룩토스, 수크로스, 글리시리진; 모노암모늄 글리시리지네이트 (상표명 마그나스위트(MagnaSweet)® 하에 판매됨); 스테비아 레바우디아나(Stevia rebaudiana) (스테비오시드(Stevioside)), 천연 집중 감미제, 예컨대 로 한 쿠오(Lo Han Kuo), 폴리올, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및/또는 pH 의존성 소프트겔 캡슐은 0.1N HCl의 산성 매질 (pH 1.2, 임의로 펩신 함유), 및 이어서 완충 매질 (pH 6.8 포스페이트 완충제, 임의로 판크레아틴 함유) 중에서 50 rpm의 속도로 패들을 사용하여 USP 장치 II에서 수행된 붕해/용해 시험에서 시험될 수 있다. 이러한 실시양태에 따른 pH 의존성 쉘 조성물은 산성 매질에서 적어도 약 10분, 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 또는 적어도 약 5시간 동안 무손상으로 유지될 수 있고, 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 20분 이하, 약 15분 이하, 약 10분 이하, 또는 약 5분 이하 내에 완충 매질 중에서 붕해될 수 있다.
2단계 용해/붕해 시험의 완충 매질은 pH 6.8을 갖지만, 약 3.5이상의 pH를 갖는 완충 매질 (임의로 판크레아틴 함유)에서도 유사한 용해/붕해 프로파일이 달성될 수 있음을 주목해야 한다. 또한, (산성 매질에서) 펩신 및 (완충 매질에서) 판크레아틴의 존재가 약전 방법에 의해 필요하지는 않지만, 생체내 조건을 보다 잘 모방하는 보다 공격적인 환경을 시뮬레이션하기 위해 본원에서 특정 경우에 사용된다는 것을 주목해야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 산성 환경 (예를 들어, 위 환경 또는 모의 위 환경, 예컨대 모의 위액, 펩신을 임의로 함유하는 0.1N HCl)에서 적어도 약 10분, 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 또는 적어도 약 5시간 동안 무손상으로 유지되지만, 약 3.5이상의 pH에서 (예를 들어, 십이지장 영역에서 및/또는 장 또는 그의 모의 환경, 예컨대 판크레아틴을 임의로 함유하는 pH 6.8 완충 매질에서) 최대 약 5분, 최대 약 10분, 최대 약 15분, 최대 약 20분, 최대 약 25분, 최대 약 30분, 최대 약 35분, 최대 약 40분, 최대 약 45분, 또는 최대 약 60분 내에 파열/용해/붕해된다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴, 예컨대 저 메톡실 펙틴), (d) 가소제 (예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 및 그의 조합), 및 임의로 (e) 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)를 포함한다. 이들 성분의 양 및 wt:wt 비는 상기 본원에 기재된 임의의 값 또는 범위에 따를 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴, 예컨대 저 메톡시 펙틴), (d) 가소제 (예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 겔란 검, 및 그의 조합), 및 임의로 (e) 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)로 본질적으로 이루어진다. 이들 성분의 양 및 wt:wt 비는 상기 본원에 기재된 임의의 값 또는 범위에 따를 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴, 예컨대 저 메톡실 펙틴), (d) 가소제 (예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 겔란 검, 및 그의 조합), 및 임의로 (e) 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)로 이루어진다. 이들 성분의 양 및 wt:wt 비는 상기 본원에 기재된 임의의 값 또는 범위에 따를 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 약 25 wt.% 내지 약 85 wt.%, 약 25 wt.% 내지 약 80 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 85 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 75 wt.%, 약 35 wt.% 내지 약 70 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 65 wt.%, 약 40 wt.% 내지 약 65 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 55 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 40 wt.%, 약 40 wt.% 내지 약 80 wt.%, 약 45 wt.% 내지 약 65 wt.%, 약 45 wt.% 내지 약 60 wt.%, 약 45 wt.% 내지 약 75 wt.%, 또는 약 50 wt.% 내지 약 70 wt.%의 젤라틴, (b) 약 0.001 wt.% 내지 약 1.0 wt.%, 약 0.002 wt.% 내지 약 0.008 wt.%, 약 0.005 wt.% 또는 약 0.01 wt.% 내지 약 4 wt.%, 약 0.1 wt.% 또는 약 0.15 wt.% 내지 약 3 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 1 wt.%, 약 0.1 또는 약 0.15 wt.% 또는 약 0.2 wt.% 또는 약 0.25 wt.% 내지 약 2 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 0.2 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 0.4 wt.%, 약 0.05 wt.% 내지 약 0.5 wt.%의 덱스트로스, (c) 약 2 wt.% 내지 약 20 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 18 wt.%, 약 5 wt.% 내지 약 15 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 5.5 wt.%, 약 3.5 wt.% 내지 약 6.5 wt.%, 약 2.5 wt.% 내지 약 7 wt.%, 약 4 wt.% 내지 약 11 wt.%, 약 7 wt.% 내지 약 12 wt.%, 약 8 wt.% 내지 약 13 wt.%, 또는 약 5 wt.% 내지 약 10 wt.%의 pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴, 예컨대 저 메톡시 펙틴), (d) 약 10 wt.% 내지 약 40 wt.%, 약 15 wt.% 내지 약 35 wt.%, 약 15 wt.% 내지 약 45 wt.%, 약 15 wt.% 내지 약 40 wt.%, 약 18 wt.% 내지 약 45 wt.%, 약 18 wt.% 내지 약 42 wt.%, 약 20 wt.% 내지 약 35 wt.%, 약 20 wt.% 내지 약 30 wt.%, 약 25 wt.% 내지 약 30 wt.%의 가소제, 및 임의로 (e) 약 0.05 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 3 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 2 wt.%, 또는 약 0.2 wt.% 내지 약 2 wt.%의 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 겔란 검)를 포함하거나/그로 본질적으로 이루어지거나/그로 이루어진다. 모든 wt.%는 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
변형 방출 소프트겔 캡슐의 제조 방법
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 도 5에 예시된 바와 같은, 본원에 기재된 임의의 변형 방출 소프트겔 캡슐의 제조 방법을 포함한다. 방법(500)은 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물 내부에 본원에 기재된 임의의 제어 방출 충전 조성물을 캡슐화하는 것(520)을 포함할 수 있다. 충전 조성물의 캡슐화는 임의의 통상적인 방식으로 달성될 수 있다. 예로서, 회전식 다이 캡슐화를 사용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 캡슐화 후에, 변형 방출 소프트겔 캡슐은 건조될 수 있다(530). 그 후, 소프트겔 캡슐을 어닐링 (또는 경화) 온도에서 어닐링 (또는 경화) 기간 동안 어닐링 (또는 경화)하여(540) 최종 변형 방출 소프트겔 캡슐을 제조할 수 있다(550).
어닐링 온도는 약 25℃ 내지 약 80℃, 약 30℃ 내지 약 70℃, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 25℃ 내지 약 55℃, 약 25℃ 내지 약 50℃, 약 30℃ 내지 약 60℃, 또는 약 35℃ 내지 약 50℃의 범위일 수 있다. 어닐링이 일어나는 경우, 어닐링 온도는 pH 의존성 쉘 조성물의 지연 방출 특성을 증진시키고 pH 의존성 쉘 조성물 내부의 매트릭스 형성을 용이하게 하기에 충분히 높아야 하지만, 소프트겔 캡슐 또는 pH 의존성 쉘 조성물 또는 제어 방출 충전 조성물의 임의의 성분을 용융 또는 분해할 정도로 높지 않아야 한다.
어닐링 기간은 약 10분 내지 약 24시간, 약 30분 내지 약 12시간, 약 45분 내지 약 5시간, 또는 약 60분 내지 약 3시간의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 어닐링 기간은 약 12시간 내지 약 168시간, 약 18시간 내지 약 120시간, 약 24시간 내지 약 72시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값일 수 있다.
한 실시양태에서, 소프트겔 캡슐의 어닐링은 약 40℃의 온도에서 약 24시간 동안 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트겔 캡슐의 어닐링은 약 40℃의 온도에서 약 48시간 동안 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트겔 캡슐의 어닐링은 약 40℃의 온도에서 약 72시간 동안 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트겔 캡슐의 어닐링은 약 60℃의 온도에서 약 1-3시간 동안 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트겔 캡슐의 어닐링은 약 65℃의 온도에서 약 90분 동안 수행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 경화는 공기 중에서 (질소 또는 산소의 함량 또는 습도에 대한 임의의 특정한 제어 없이) 일어날 수 있다. 특정 실시양태에서, 어닐링은 불활성 조건 하에 (예를 들어, 질소 중에서) 일어날 수 있다.
특정 실시양태에서, 캡슐화 전에 방법(500)은 제어 방출 충전 조성물의 제조를 포함할 수 있다. 제어 방출 충전 조성물은 적어도 1종의 활성제를 제어 방출 물질, 및 임의로 존재하는 경우에 친수성 담체와 조합, 예를 들어 혼합함으로써 제조될 수 있다. 임의의 다른 성분, 예컨대 제약상 허용되는 부형제를 또한 혼합물에 혼합하여 제어 방출 충전 조성물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 도 5의 공정(500)에서, 활성제 (약물 물질(512)로 지칭됨)는 제어 방출 물질 (폴리에틸렌 옥시드(514)로 예시됨), 친수성 담체 (폴리에틸렌 글리콜(516)로 예시됨) 및 다른 성분(518)과 혼합된다.
특정 실시양태에서, 캡슐화 전에 방법(500)은 pH 의존성 쉘 조성물의 제조 (도 5에 나타내지 않음)를 포함할 수 있다. pH 의존성 소프트겔 캡슐은, 예를 들어 젤라틴, 덱스트로스, 펙틴, 임의로 가소제, 임의로 결합제 (예컨대, 겔란 검), 및 임의로 임의의 다른 성분, 예를 들어 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물에는 추가의 pH 의존성 중합체 (예컨대, 통상의 pH 의존성 합성 중합체)가 없고, 이들은 특정 실시양태에 따라 pH 의존성 쉘 조성물을 제조할 때 혼합물에 첨가되지 않을 수 있다.
pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께 (예를 들어, 회전 다이 캡슐화 동안 사용된 바와 같음)는 또한 최종 pH 의존성 쉘 조성물의 pH 의존성 용해 프로파일을 제어하고 GIT 내의 특정 영역으로의 충전 조성물의 표적화된 방출을 용이하게 하도록 조정될 수 있다. pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께는 비제한적으로 약 0.02 인치, 약 0.022 인치, 약 0.024 인치, 약 0.026 인치, 약 0.028 인치, 또는 약 0.030 인치 중 임의의 것 내지 약 0.032 인치, 약 0.034 인치, 약 0.036 인치, 약 0.038 인치, 약 0.04 인치, 약 0.042 인치, 약 0.044 인치, 또는 약 0.050 인치 중 임의의 것의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값일 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 소프트겔 캡슐의 제조 방법은 a) 본원에 기재된 임의의 제어 방출 충전 조성물을 제조하고; b) 단계 a)로부터의 제어 방출 충전 조성물을 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물 중에 (예를 들어, 회전 다이 캡슐화를 통해) 캡슐화하고; c) 캡슐화된 pH 의존성 소프트겔 캡슐을 (예를 들어, 텀블링 건조 또는 텀블링 없이 바스켓에서의 규칙적 건조에 의해) 건조시키고; 임의로 d) 본원에 기재된 임의의 경화/어닐링 조건에 따라 pH 의존성 소프트겔 캡슐을 경화/어닐링하는 것을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 건조는 약 10℃ 내지 약 50℃, 약 15℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 35℃에서 약 5% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 15% 내지 약 25%의 상대 습도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 건조 및 경화/어닐링에 대한 언급은 여기서 구별되어야 한다. 본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐을 건조시키는 목적은 캡슐화 직후에 변형 방출 소프트겔 캡슐로부터 과량의 물을 제거하는 것이다. 따라서, 캡슐은 물리적으로 안정할 것이다. 본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐을 경화/어닐링하는 목적은 변형 방출 소프트겔 캡슐의 지연 방출 특성을 증진시키는 것이다. 따라서, 건조 단계의 존재는 경화/어닐링 단계와 동일하지 않고, 유사하게 경화/어닐링 단계의 존재는 건조 단계와 동일하지 않다.
변형 방출 소프트겔 캡슐의 안정성
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 화학적으로 및 물리적으로 안정하다.
예를 들어, 그의 화학적 안정성은 충전 조성물 중 활성제의 함량 (예를 들어, 충전 조성물이 어유를 포함하는 경우 어유 구성성분의 함량)에 의해 입증될 수 있다. 특정 실시양태에서, 충전 조성물 구성성분의 함량은 저장 전의 원료 조성물과 비교하여 12개월 이하, 6개월 이하, 3개월 이하, 또는 1개월 이하 동안 (임의의 이들 기간 동안 주위 조건에서 또는 40℃ 및 75% 상대 습도의 스트레스 조건에서) 저장 후 실질적으로 유사하다 (또는 사양 내에 있다).
특정 실시양태에서, 변형 방출 소프트겔 캡슐 및 pH 의존성 쉘 조성물의 물리적 안정성은 산성 매질 및 완충 매질 중 캡슐의 용해 프로파일에 의해 입증될 수 있다. 예를 들어, 산성 매질 중 및 완충 매질 중 캡슐의 용해 프로파일은 저장 전의 캡슐의 용해 프로파일과 비교하여, 12개월 이하, 6개월 이하, 3개월 이하, 또는 1개월 이하 동안 (임의의 이들 기간 동안 주위 조건에서 또는 40℃ 및 75% 상대 습도의 스트레스 조건에서) 저장 후 실질적으로 유사하다 (또는 사양 내에 있다).
용어 "실질적으로 유사한"은 상응하는 비교 값의 약 30% 이내, 약 25% 이내, 약 20% 이내, 약 15% 이내, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 또는 약 1% 이내인 특정 값을 나타낼 수 있다. 백분율은 비교 값의 액면가를 기준으로 계산된다. 예를 들어, 27분 내지 33분의 용해 시간 범위는 30분의 비교 용해 시간의 10% 이내인 것으로 간주될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 변형 방출 소프트겔 캡슐의 안정화 방법에 관한 것일 수 있다. 방법은 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물에 본원에 기재된 임의의 충전 조성물 (적어도 1종의 활성제 포함)을 캡슐화함으로써 본원에 기재된 임의의 충전 조성물을 (예를 들어, 산화 또는 화학적 분해의 또 다른 잠재적 공급원으로부터) 보호하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 산성 환경 (예를 들어, 위 환경)에서 충전 조성물의 조기 방출을 거의 또는 전혀 갖지 않는 강건한 변형 방출 소프트겔 캡슐을 생성한다. 예를 들어, 본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐은 약 150분 이하, 약 120분 이하, 약 105분 이하, 약 90분 이하, 약 75분 이하, 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하, 약 15분 이하, 약 10분 이하, 또는 약 5분 이하 동안 산성 환경에 노출된 후 산성 환경에서 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 최대 약 10 wt.%, 최대 약 9 wt.%, 최대 약 8 wt.%, 최대 약 7 wt.%, 최대 약 6 wt.%, 최대 약 5 wt.%, 최대 약 4 wt.%, 최대 약 3 wt.%, 최대 약 1 wt.%, 또는 0 wt.%의 충전 조성물을 방출할 수 있다. 제어 방출 충전 조성물 섹션에 상세히 기재된 바와 같이, 충전 조성물로부터의 활성제의 방출 프로파일은 제어 방출 충전 조성물의 구성성분에 의해 좌우될 것이기 때문에, 충전 조성물의 방출 시간이 충전 조성물 중 활성제의 방출 시간과 혼동되어서는 안된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 변형 방출 소프트겔 캡슐 (즉, pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화된 것)의 경화/어닐링은 산성 환경에서 임의의 양의 조기 방출을 나타내는 캡슐의 수를 감소시키거나 제거할 수 있다. 예를 들어, 산성 환경 (최대 약 150분, 최대 약 120분, 최대 약 105분, 최대 약 90분, 최대 약 75분, 최대 약 60분, 최대 약 45분, 최대 약 30분, 최대 약 15분, 최대 약 10분, 또는 최대 약 5분 동안 산성 환경에 노출된 후)에서 조기 방출을 나타내는 경화/어닐링된 캡슐의 수는 배치 중 캡슐의 총 수의 최대 약 30%, 최대 약 25%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10%, 최대 약 5%, 최대 약 3%, 최대 약 2%, 최대 약 1%, 또는 0%일 수 있다.
비교하면, 경화/어닐링 없이, 산성 환경에서 (최대 약 150분, 최대 약 120분, 최대 약 105분, 최대 약 90분, 최대 약 75분, 최대 약 60분, 최대 약 45분, 최대 약 30분, 최대 약 15분, 최대 약 10분, 또는 최대 약 5분 동안 산성 환경에 노출된 후) 조기 방출을 나타내는 (동일한 조성을 갖는) 캡슐의 수는 배치 중 캡슐의 총 수의 약 2% 초과, 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 경화/어닐링 변형 방출 소프트겔 캡슐 (즉, pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화된 것)은 산성 환경에서 (예를 들어, 최대 약 150분, 최대 약 120분, 최대 약 105분, 최대 약 90분, 최대 약 75분, 최대 약 60분, 최대 약 45분, 최대 약 30분, 최대 약 15분, 최대 약 10분, 또는 최대 약 5분 동안 산성 환경에 노출된 후) 일부 조기 방출을 나타내는 캡슐로부터 방출되는 충전 조성물의 양을 감소시키거나 제거할 수 있다.
예를 들어, 산성 환경에서 (예를 들어, 최대 약 150분, 최대 약 120분, 최대 약 105분, 최대 약 90분, 최대 약 75분, 최대 약 60분, 최대 약 45분, 최대 약 30분, 최대 약 15분, 최대 약 10분, 또는 최대 약 5분 동안 산성 환경에 노출된 후) 일부 조기 방출을 나타내는 경화된/어닐링된 캡슐로부터 방출되는 충전 조성물의 양은 캡슐 내 충전 조성물의 총 중량의 최대 약 5 wt.%, 최대 약 4 wt.%, 최대 약 3 wt.%, 최대 약 2 wt.%, 최대 약 1 wt.%, 또는 0%일 수 있다.
비교하면, 경화 없이, 산성 환경에서 (예를 들어, 최대 약 150분, 최대 약 120분, 최대 약 105분, 최대 약 90분, 최대 약 75분, 최대 약 60분, 최대 약 45분, 최대 약 30분, 최대 약 15분, 최대 약 10분, 또는 최대 약 5분 동안 산성 환경에 노출된 후) 조기 방출을 나타내는 (동일한 조성을 갖는) 캡슐로부터 방출되는 충전 조성물의 양은 캡슐 내 충전 조성물의 총 중량의 약 1 wt.% 초과, 약 2 wt.% 초과, 약 3 wt.% 초과, 약 4 wt.% 초과, 약 5 wt.% 초과, 약 6 wt.% 초과, 약 7 wt.% 초과, 약 8 wt.% 초과, 약 9 wt.% 초과, 약 10 wt.% 초과, 약 15 wt.% 초과, 또는 약 20 wt.% 초과일 수 있다.
이중 제어 방출 소프트겔 캡슐
본원에 기재된 소프트겔 캡슐은 2가지 수준의 제어 방출을 포함한다. 제1 수준은 pH 의존성 쉘 조성물에 의해 좌우되며, 이는 GIT 내의 특정 영역에서 충전 조성물의 표적화된 방출을 용이하게 한다. 제2 수준은 제어 방출 충전 조성물에 의해 좌우되며, 이는 GIT 내의 특정 영역에서 활성제에 대한 제어 방출 프로파일을 용이하게 한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 지연 방출 캡슐 (즉, pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 제어 방출 충전 물질로 구성됨)의 용해 위치 및 용해 프로파일을 조정/조정/제어하는 방법에 관한 것이다. 방법은 i)-iv) 중 적어도 하나를 조정하여 대상체의 위장관을 따라 pH 의존성 쉘 조성물의 용해 위치를 제어하는 것을 포함한다: i) pH 의존성 쉘 조성물 중의 펙틴, 젤라틴, 덱스트로스 및 가소제 중 적어도 하나의 양; ii) 변형 방출 소프트겔 캡슐의 어닐링 온도; iii) 변형 방출 소프트겔 캡슐의 어닐링 기간; 또는 iv) pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께. 방법은 (v)-(vii) 중 적어도 하나를 조정하여 적어도 1종의 활성제의 목표 용해 프로파일을 달성하는 것을 추가로 포함한다: v) 제어 방출 충전 조성물 중 제어 방출 물질의 양, 또는 vi) 변형 방출 소프트겔 캡슐의 어닐링 온도; 또는 vii) 변형 방출 소프트겔 캡슐의 어닐링 기간.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 변형 방출 소프트겔 캡슐에 의해 치료가능한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 임의의 변형 방출 소프트겔 캡슐을 투여함으로써 상기 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
실시예
본 개시내용의 구체적 실시양태는 이제 하기 실시예를 참조하여 입증될 것이다. 이들 실시예는 단지 본 개시내용을 예시하기 위해 개시된 것이며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 받아들여져서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1 - pH 의존성 쉘 조성물의 제조에 대한 덱스트로스 농도의 영향
다양한 농도의 덱스트로스를 갖는 PH 의존성 쉘 조성물을 제조하여 조성물의 제조성에 대한 덱스트로스 농도의 영향을 연구하였다. pH 의존성 쉘 조성물이 표 1에 제시되어 있다.
표 1 - 건조 쉘 조성물
Figure pct00002
pH 6.8에서의 파열 시간에 대한 pH 의존성 쉘 조성물 중 다양한 양의 덱스트로스의 영향은 표 2에 있다.
표 2
Figure pct00003
덱스트로스는 환원당이며 젤라틴을 가교시킴으로써 젤라틴과 상호작용하는 것으로 여겨진다. 젤라틴이 가교된 경우, 그의 용해도는 감소된다. 덱스트로스는 산성 매질에서 펙틴 소프트겔 캡슐의 누출을 안정화 (즉, 감소)시키는 것으로 나타났다.
실시예 2 - 캡슐 방출 특성에 대한 경화의 영향
pH 의존성 쉘 조성물을 제조하여 캡슐의 방출 특성에 대한 경화의 영향을 연구하였는데, 이는 일반적으로 충전 조성물과 관련되기 때문이다 (충전 조성물로부터의 활성제의 방출 프로파일은 본 특정 실시예에 예시되지 않은 제어 방출의 제2 수준임을 주목한다). pH 의존성 쉘 조성물이 표 3에 제시되어 있다.
표 3 - 건조 캡슐 쉘 중 겔 덩어리 배합 (wt.%)
Figure pct00004
기존의 상업용 제품은 다수의 캡슐에서 조기 방출, 조기 방출되는 충전 조성물의 증가된 양, 및 일부 경우에는 산성 매질에서 10분 기간 이내에 방출되는 거의 100 wt.%의 충전 조성물을 나타낸다.
코팅된 소프트겔 캡슐이 고려되었지만 이들은 (약 60분보다 길고, 일부 경우에는 120분만큼 긴) 연장된 기간 동안 완충 매질 중에 용해되지 않았다. 완충 매질에서의 긴 용해는 코팅된 소프트겔 캡슐이 생체이용가능하지 않을 것임을 시사하는 것으로 여겨졌다. 이는 2단계 제조 공정의 도전과제와 함께 별도의 코팅 없이 변형 방출 소프트겔 캡슐을 형성하기 위한 pH 의존성 쉘 조성물의 탐색을 촉진하였다.
표 3에 제시된 pH 의존성 쉘 조성물을 사용하여 조기 방출의 발생 및 조기에 방출되는 충전 조성물의 양을 (기존 상업용 제품과 비교하여) 어느 정도까지 감소시킨 펙틴 소프트겔을 형성하였다.
그러나, 경화 전 각각의 로트에서 소프트겔 캡슐의 유의한 분율은, 표 3에서 "% 경화 전 조기 방출을 갖는 캡슐"에 요약된 바와 같이, 여전히 산성 환경 (예를 들어, 0.1N HCl)에서 충전 조성물의 일부 조기 방출을 계속 나타냈다. % 경화 전 조기 방출을 갖는 캡슐을 평가하기 위해 각각의 로트로부터 약 60 내지 약 72개의 캡슐을 시험하였다.
특정 실시양태에서, 경화 전 약 10 wt.%의 충전 조성물이 조기 방출을 갖는 캡슐로부터 방출되었다. 특정 실시양태에서, 경화 전 10 wt.% 초과의 충전 조성물 또는 10 wt.% 미만의 충전 조성물이 조기 방출을 갖는 캡슐로부터 방출되었다.
후속 실시예에서 나타날 바와 같이, 경화는 조기 방출의 발생, 조기 방출의 발생 시 방출되는 충전 조성물의 양을 감소시켰고, 일부 경우에 조기 방출을 완전히 제거하였다.
펙틴 소프트겔 캡슐을 경화시켜 산성 환경 (예를 들어, 0.1N HCl)에서 그의 안정성을 증진시켰다. 펙틴 소프트겔을 카톤 (벌크용) 또는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 포장하고, 40℃로 가열된 오븐에 두었다. 습도 조절은 사용하지 않았다. 샘플에 걸친 유일한 변수는 경화 시간이었다. 로트 1, 2, 및 3의 경화 연구 결과는 하기 표 4에 요약되어 있다.
표 4 - 경화 연구의 결과
Figure pct00005
경화 후 pH 의존성 쉘 조성물의 용해를 코팅되지 않은 장용 소프트겔에 적용가능한 2단계 장용 용해 시험에 대한 USP 장용 시험 방법에 따라 평가하였다. 달리 명시되지 않는 한, 본 출원 전반에 걸쳐 모든 용해/붕해/파열 결과 및/또는 특성에 대한 산성 매질, 완충 매질, 장치, 및 용해 시험 조건은 2단계 장용 용해 시험과 관련하여 본원에 기재된 바와 같았다.
패들을 갖는 USP 장치 II를 37℃에서 50 rpm의 패들 속도로 사용하였다. 산성 단계 매질은 0.1N HCl이었다. 완충제 단계 매질은 pH 6.8 포스페이트 완충제였다. 비타민 미네랄 보충제 및/또는 기능식품의 경우, 장용 캡슐은 제1 단계를 통과하기 위해 산성 매질에서 적어도 60분 동안 무손상으로 유지되어야 하고, 제2 단계를 통과하기 위해 완충제 단계 매질에서 45분 이내에 파열되어야 한다. 제약 제품의 경우, 장용 캡슐은 제1 단계를 통과하기 위해 산성 매질에서 적어도 120분 동안 무손상으로 유지되어야 하고, 제2 단계를 통과하기 위해 완충제 단계 매질에서 45분 이내에 파열되어야 한다.
소프트겔 캡슐의 경화를 24시간, 48시간, 72시간, 120시간, 168시간, 및 288시간에 평가하였다. 그러나 본원에서는 최대 72시간까지의 데이터만 제시되어 있다.
표 5는 2시간의 마지막에 USP 장용 시험 기준에 따라 산성 매질에서 경화 전 및 경화 후 로트 3의 펙틴 소프트겔 캡슐로부터의 충전 조성물의 조기 방출의 양을 나타낸다. 방출된 충전 조성물의 최대량은 5%였다. 로트 3의 펙틴 소프트겔 캡슐은 충전 조성물에 어유 (도코사헥사엔산 (DHA) 및 에이코사펜타엔산 (EPA)을 포함함)를 포함하였다.
표 5 - 로트 3 - USP 장용 시험 기준에 따른 산성 매질 (0.1N HCl)에서 조기 방출된 충전 조성물의 양
Figure pct00006
경화 데이터는, 경화가 산성 매질에서 펙틴 캡슐로부터 충전 조성물의 조기 방출을 유의하게 감소시키거나 또는 제거하여 강건한 장용 특성을 갖는 캡슐 및 고품질 장용 제품을 생성한다는 것을 나타냈다.
표 5에서 시험된 모든 펙틴 소프트겔 캡슐은 pH 6.8 완충제에서 15분 이내에 용해되었다는 점에 주목한다.
실시예 3 - 펩신을 함유하는 모의 위액 (SGF)에서의 장용 용해 데이터
표 6A에 요약된 겔 덩어리 배합을 갖는 경화된 펙틴 캡슐에 2단계 장용 용해 연구를 위해 펩신 (인간의 생체내 조건을 시뮬레이션하기 위함)을 포함하는 SGF (0.1N HCl)를 사용하여 장용 파열 시험을 실시하였다.
표 6A - 건조 캡슐 쉘 중 겔 덩어리 배합 (wt.%)
Figure pct00007
표 6B - 펩신 함유 및 무함유 산성 매질 중 표 6A로부터의 펙틴 소프트겔 캡슐의 용해
Figure pct00008
펩신은 적절한 쉘 조성, 예를 들어 젤라틴 대 펙틴 비가 사용되는 경우에 0.1N HCl 매질에서의 펙틴 쉘의 용해에 영향을 미치지 않았다. 표 6A 및 6B에 예시된 로트 4 및 5에서, 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 7:1이었다. 제한적인 것으로 해석되지 않으면서, 펙틴 소프트겔은 강건하고, 젤라틴-펙틴 네트워크는 효소를 포함하지 않는 약전 방법과 달리, 심지어 생체관련 매질을 나타내는 펩신의 존재 하에서도 0.1N HCl에서 120분 동안 무손상으로 유지되는 펙틴 소프트겔 캡슐에 의해 입증된 바와 같이 펩신의 영향을 견디기에 충분히 강한 것으로 여겨진다. 따라서, 펙틴 소프트겔 캡슐은 또한 생체내에서 충분히 강건할 것으로 여겨진다.
실시예 4 - 젤라틴 대 펙틴 비의 변화에 의한 장용 매질에서의 펙틴 캡슐 파열 시간의 조정
다양한 젤라틴 대 펙틴 비를 갖는 펙틴 소프트겔 캡슐을 제조하였다. 다양한 로트의 조성이 하기 표 7B에 요약되어 있다. 펩신을 함유하는 SGF (0.1N HCl)에서의 펙틴 캡슐의 파열 시간은 하기 표 7A에 요약된 바와 같이 다양한 젤라틴 대 펙틴 비에 따라 다양하였다.
표 7A
Figure pct00009
표 7B - 젤라틴-펙틴 비 연구를 위한 건조 쉘 조성물을 기재로 한 겔 덩어리 배합 (wt.%)
Figure pct00010
표 7A로부터의 모든 펙틴 소프트겔 캡슐은 pH 6.8 완충제에서 45분 이내에 파열되었다. 표 7A는 산성 매질에서의 펙틴 소프트겔 캡슐의 파열 시간이 젤라틴 대 펙틴 비를 변경함으로써 조정될 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 5 - 펙틴 소프트겔 캡슐의 장용 성능에 대한 소프트겔 리본 두께의 영향
다양한 리본 두께를 갖는 펙틴 소프트겔 캡슐을 제조하였다. 다양한 리본 두께로 제조된 로트에 대한 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 조성이 하기 표 8A에 요약되어 있다. 약 72 내지 96시간 동안 경화한 후, SGF (0.1N HCl) 및 pH 6.8 완충제에서 다양한 리본 두께의 펙틴 캡슐의 용해를 평가하였다. 결과는 하기 표 8B에 요약되어 있다.
표 8A - 리본 두께 연구를 위한 건조 쉘 조성물을 기재로 한 겔 덩어리 배합 (wt.%)
Figure pct00011
표 8B - 다양한 리본 두께를 갖는 경화된 소프트겔 펙틴 캡슐의 용해
Figure pct00012
표 8B에 나타낸 용해 결과는 0.028 인치 내지 0.038 인치 범위의 리본 두께를 갖는 펙틴 소프트겔 캡슐이 경화 후 강건한 것으로 나타났고, 제약 제품 및 VMS (비타민, 미네랄, 보충제) 제품에 대한 장용 기준을 충족시키는 것으로 나타났다는 것을 나타낸다. 이러한 두께 범위는 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 특정 실시양태에서, 보다 두꺼운 리본 또는 보다 얇은 리본이 또한 이용될 수 있다.
실시예 6 - 노화 시 pH 의존성 쉘 조성물 점도
펙틴 및 젤라틴은 서로 상호작용하여 도 1에 나타낸 겔 덩어리 점도의 상당한 증가에 기여하는 네트워크를 형성한다. 펙틴과 젤라틴 사이의 상호작용은 캡슐 쉘 조성물의 지연 방출 특성에 기여하는 것으로 여겨진다. 그러나, 도 1에서 나타낸 바와 같이, pH 의존성 쉘 조성물의 겔 덩어리의 점도는 시간 경과에 따라 감소한다. 점도 및 % 감소가 하기 표 9에 요약되어 있다.
본 실시예 및 명세서 전반에 걸친 점도는 레오미터 (써모 피셔의 레오스트레스 6000)를 사용하여 60℃에서 측정하였다. 주위 조건에서 시험을 수행하였다. 겔 덩어리 샘플을 레오미터의 플랫폼 상에 로딩하고, 이를 60℃에서 유지하였다. 고정된 전단 속도를 제공하기 위해 40 mm 디스크는 0.1 Hz의 진동수에서 진동하였다. 전단 스트레스 및 전단 속도를 측정하여 점도를 얻었다.
표 9 - 노화된 pH 의존성 쉘 조성물의 점도
Figure pct00013
표 9로부터 알 수 있는 바와 같이, 비-아미드화 펙틴의 점도는 60℃에서 48시간의 노화, 60℃에서 72시간의 노화, 및 60℃에서 96시간의 노화 후, 아미드화 펙틴의 점도와 비교하여 더 작은 백분율만큼 감소한다.
점도의 감소는 펙틴 및 젤라틴의 분자 쇄 길이의 열 분해에 의해 야기되는 것으로 여겨진다. 이러한 점도 감소에도 불구하고, pH 의존성 쉘 조성물의 겔 덩어리는 조성물을 60℃에서 4일 동안 가열 하에 유지한 후에도 제조성 및 절삭성에 적합한 점도를 유지한다. 또한, 노화된 겔로 제조된 소프트겔 캡슐은 여전히 만족스러운 pH 의존성 지연 방출 특성을 갖는다.
실시예 7 - 펙틴 소프트겔 캡슐의 화학적 안정성
하기 표 10은 주위 조건에서 및 40℃ 및 75% 상대 습도 (RH)에서 6개월 동안 저장 후, 본원에 기재된 실시양태에 따른 펙틴 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 어유의 화학적 안정성을 나타낸다. 허용되는 캡슐은 EPA TG ≥ 160 mg/g, DHA TG ≥ 100 mg/g, 퍼옥시드 ≤ 5 meq O2/kg, p-아니시딘 ≤ 20, 0.1N HCl (pH 1.2)에서 120분 초과의 용해 시간, 및 완충 매질 (pH 6.8 포스페이트 완충제) 중에서 45분 이하의 용해 시간을 가져야 한다. 이들 파라미터에 대한 값을 대조군 (어유 원료), 주위 조건에서 6개월 동안 저장된 지연 방출 소프트겔 펙틴 캡슐, 및 40℃ 및 75% RH에서 6개월 동안 저장된 지연 방출 펙틴 소프트겔 캡슐에 대해 표 10에 요약하였다.
표 10 - 변형 방출 소프트겔 캡슐의 화학적 안정성
Figure pct00014
가속 안정성 데이터 (표 10에 요약됨)는 실시양태에 따른 pH 저항성 펙틴 쉘 조성물이 원료 물질과 비교하여 (주위 조건에서 뿐만 아니라 40℃ 및 75% RH의 스트레스 조건에서) 6개월 후 퍼옥시드 및 p-아니시딘 값 및 EPA 및 DHA 검정에서의 유의하지 않은/실질적인 유사성으로부터 명백한 바와 같이 충전 조성물 (예를 들어, 어유 구성성분)을 산화로부터 보호하였음을 입증한다.
실시예 8 - 발프로산 펙틴 소프트겔 캡슐
하기 표 11A는 T=0에서, 40℃ 및 75% 상대 습도 (RH)에서 3개월 (T=3개월) 동안 저장 후, 및 40℃ 및 75% RH에서 6개월 (T=6개월) 동안 저장 후, 본원에 기재된 실시양태에 따른 펙틴 pH 의존성 쉘 조성물 (건조 쉘 조성물의 겔 배합은 표 11B에 요약됨)에 캡슐화된 발프로산의 용해 프로파일의 안정성을 나타낸다. 표 11A에서 입증된 바와 같이, 40 ℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 저장 후 및 40 ℃ 및 75% RH에서 6개월 동안 저장 후 pH 의존성 쉘 조성물의 용해 프로파일은 T=0에서의 용해 프로파일과 실질적으로 유사하게 유지된다.
표 11A - 펙틴 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 발프로산의 용해
Figure pct00015
표 11B - 건조 캡슐 쉘 중 겔 덩어리 배합 (wt.%)
Figure pct00016
실시예 9 - 펙틴 소프트겔 캡슐의 물리적 속성
본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물을 갖는 변형 방출 소프트겔 캡슐은 하기 표 12에 요약된 물리적 속성에 기초하여 입증된 바와 같이 강건하다.
표 12 - 변형 방출 소프트겔 캡슐의 물리적 속성
Figure pct00017
쉘 수분은 건조 감량 방법에 의해 결정되었다. 1 내지 2 그램의 pH 의존성 캡슐 쉘 조성물 샘플을 105℃ 오븐에 17시간 동안 두었다. 샘플의 초기 중량을 기록하였다. 샘플을 오븐에서 105℃에서 17시간 동안 건조시킨 후, 샘플의 최종 중량을 기록하였다. 하기 방정식에 따라 계산된 중량 손실의 백분율을 쉘 수분으로서 정의하였다:
Figure pct00018
캡슐 경도는 경도 시험기를 사용하여 결정되었다. 캡슐 2.0 mm 변형을 일으키는 데 필요한 뉴턴 단위의 힘을 캡슐 경도로서 정의하였다.
평형 상대 습도 (%)는 캡슐이 일정한 총 중량을 유지하는 습도 조건으로서 정의하였다. 포화 염 용액을 사용하여 일정한 습도로 유지되는 환경 챔버를 사용하여 결정하였다.
파열 강도는 텍스처 분석기를 사용하여 결정하였다. 텍스처 분석기는 캡슐이 파열될 때까지 캡슐을 압축하였다. 캡슐 파열을 일으키는 데 필요한 킬로그램 단위의 힘을 파열 강도로서 정의하였다.
실시예 10 - 펙틴 및 겔란 검 변형 방출 소프트겔 캡슐의 예시적인 조성물
펙틴 및 겔란 검의 조합을 포함하는 변형 방출 소프트겔 캡슐을 제조하였다. 건조 쉘 조성물을 기재로 한 제제가 하기 표 13에 요약되어 있다.
표 13 - 건조 캡슐 쉘 중 겔 덩어리 배합 (wt.%)
Figure pct00019
실시예 1-10은 본원에 기재된 이중 제어 방출 소프트겔 캡슐에서의 제1 수준의 제어 방출을 예시한다. 제1 수준은 pH 의존성 쉘 조성물이다. 실시예 11-12는 이중 제어 방출 수준을 예시하며, 여기서 제1 수준은 pH 의존성 쉘 조성물에 기인할 수 있고, 제2 수준은 제어 방출 충전 조성물에 기인할 수 있다.
실시예 11 - 제어 방출 충전 조성물을 갖는 펙틴 및 겔란 검 변형 방출 소프트겔 캡슐의 예시적인 조성물
표 14에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물 및 표 15에 기재된 제어 방출 충전 조성물을 포함하는 이중 제어 방출 소프트겔 캡슐을 제조하였다.
표 14 - 건조 캡슐 쉘 중 겔 덩어리 배합 (wt.%)
Figure pct00020
표 15 - 폴리옥스™를 함유하는 제어 방출 충전 조성물
Figure pct00021
표 15에 요약된 제어 방출 충전 조성물에 사용된 폴리에틸렌 옥시드 중합체의 등급은 폴리옥스™ WSR 301이었다. 폴리옥스™ WSR 301은 수용성 중합체이다. 이는 장쇄 비이온성 폴리에틸렌 옥시드 중합체를 기재로 한다. 폴리옥스™ WSR 301은 4,000,000 달톤의 고분자량 및 1650 - 5500 cPs의 점도를 갖는다.
표 15로부터의 각각의 제어 방출 충전 조성물을 표 14로부터의 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화함으로써 변형 방출 소프트겔 캡슐을 제조하였다. 캡슐화 후, 변형 방출 소프트겔 캡슐을 건조시켰다. 캡슐을 건조시킨 후, 캡슐을 60℃에서 1 내지 3시간 동안 어닐링하였다. 어닐링 후, 캡슐을 주위 조건으로 냉각시켰다. 어닐링은 폴리에틸렌 옥시드 중합체의 용융을 용이하게 하여 캡슐 내부에 고체 매트릭스를 형성하였다.
생성된 캡슐에 대해 용해 시험을 수행하였다. 50 rpm의 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하였다. 처음 120분 동안, 0.1N HCl을 용해 매질로서 사용하였다. 이어서, 포스페이트 완충제를 첨가하여 pH를 6.8로 조정하였다. 광섬유 프로브를 사용하여 최대 24시간 동안 약물 방출 프로파일을 모니터링하였다. 도 2는 캡슐로부터의 이부프로펜의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 2에 나타난 바와 같이, 0.1N HCl 매질에서 처음 2시간 동안 이부프로펜은 방출되지 않았고, 이는 pH 의존성 쉘 조성물의 강건한 장용 특성을 나타낸다. 약전에 따라 산성 매질에서 10% 이하의 방출이 허용된다는 것을 주목한다. pH가 pH 6.8로 조정되었을 때, 이부프로펜은 폴리에틸렌 옥시드 중합체 매트릭스로부터 (즉, 제어 방출 충전 조성물로부터) 서서히 방출되었다.
폴리에틸렌 옥시드 중합체의 양은 이부프로펜 방출 속도에 영향을 미쳤다. 폴리에틸렌 옥시드 중합체의 양이 많을수록, 이부프로펜 방출은 더 느렸다. 24 wt.% 폴리에틸렌 옥시드 중합체를 함유하는 제제 충전-3은 24시간의 기간에 걸쳐 0차 방출 프로파일을 달성하였다. 각각 12 wt.% 및 18 wt.%의 폴리에틸렌 옥시드 중합체를 함유하는 제제 충전-1 및 충전-2는 12시간 방출 프로파일을 달성하였다.
이 데이터는 약물 방출 프로파일이 충전 조성물을 변경시킴으로써 조절될 수 있음을 나타냈다.
실시예 12 - 제어 방출 충전 조성물을 갖는 펙틴 변형 방출 소프트겔 캡슐의 예시적인 조성물
표 16에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물, 및 표 17 (디펜히드라민) 및 표 18 (아세트아미노펜)에 기재된 제어 방출 충전 조성물을 포함하는 이중 제어 방출 소프트겔 캡슐을 제조하였다. 제어 방출 충전 조성물을 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화한 후, 캡슐을 건조시켰다.
표 16 - 건조 캡슐 쉘 중 겔 덩어리 배합 (wt.%)
Figure pct00022
표 17 - 디펜히드라민을 함유하는 제어 방출 충전 조성물
Figure pct00023
표 18 - 아세트아미노펜을 함유하는 제어 방출 충전 조성물
Figure pct00024
각각의 디펜히드라민 캡슐은 50 mg 디펜히드라민을 함유하였다. 각각의 아세트아미노펜 캡슐은 325 mg 아세트아미노펜을 함유하였다.
이어서, 충전된 캡슐을 65℃ 오븐에 90분 동안 두어 캡슐을 어닐링하였다. 어닐링 후, 캡슐을 2-단계 용해 시험에 적용하였다. 패들 속도는 50 RPM으로 설정하였다. 처음 120분 동안, 0.1N HCl을 용해 매질로서 사용하였다. 이어서, 포스페이트 완충제를 첨가하여 pH를 6.8로 조정하였다. 광섬유 프로브를 사용하여 최대 12시간 동안 약물 방출 프로파일을 모니터링하였다. 도 3 및 4는 각각 캡슐로부터의 디펜히드라민 및 아세트아미노펜의 방출을 나타낸다.
요약하면, 쉘 조성물 중 펙틴 및 충전 조성물 중 폴리옥스™ 중합체의 조합은 결장 약물 전달 및 다른 약물 전달 적용을 위해 사용될 잠재력을 갖는 새로운 약물 전달 플랫폼을 생성하였다.
실시예 13-18 충전 조성물의 용해 프로파일
2벌의 실험의 2x3 완전 요인 설계를 하기 표 19에 제시된 바와 같이 샘플 1-12에 사용된 6종의 충전 조성물의 설계에 이용하였다. 조성물 변동성의 평가를 가능하게 하기 위해 각각의 조성물을 2회 제조하였다. 디펜히드라민 HCl을 충전 조성물에서 활성 제약 성분에 대한 모델 약물로서 사용하였다. "PEG 400"은 400의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 약어이고, "PEO"는 폴리에틸렌 옥시드의 약어이고, "M"은 "백만"을 나타내고, "HCl"은 염화수소의 약어이며, "Mn"은 수 평균 분자량의 약어이다. 샘플 1-12에 사용된 모든 PEO는 비-이온성 및 수용성이고, 듀폰 파마 솔루션즈로부터 입수가능한 폴리옥스™ 제품이었다.
표 19 충전 조성물
Figure pct00025
표 19에 제시된 충전 조성물을 사용하여 샘플 1-12의 디펜히드라민 캡슐을 하기와 같이 제조하였다. 먼저, 물 2 ml 중에 디펜히드라민 HCl (DHP)을 가용화시키고, PEG 400을 PEO와 혼합하여 2종의 성분을 형성함으로써 충전 조성물을 제조하였다. 이어서, 수성 DPH 용액을 PEG/PEO 혼합물에 첨가하였다. 각각의 사이즈 0 캡슐을 0.55 g의 충전 조성물로 충전하여 캡슐당 50 mg 디펜히드라민의 용량을 제공하였다. 이어서, 캡슐을 오븐에서 60℃에서 1시간 동안 어닐링하였다.
충전 조성물을 함유하는 사전충전된 크기 0 젤라틴 경질쉘 캡슐을 사용하여 용해 매질로서 500 ml 물 중 37℃에서 50 rpm 및 100 rpm의 패들 속도로 USP 장치 II를 사용한 광섬유 용해에 의해 용해 연구를 수행하였다. 용해 연구에 사용된 충전 조성물을 표 20에 나타낸다.
표 20. 용해 연구에 사용된 충전 조성물
Figure pct00026
100 RPM 패들 속도에서 표 20에 열거된 6종의 충전 조성물에 대한 용해 프로파일을 도 6에 나타낸다. 50 RPM 패들 속도에서 표 20에 열거된 6종의 충전 조성물에 대한 용해 프로파일을 도 7에 나타냈다.
용해 프로파일은 각각의 충전 조성물에 대해 50 RPM 및 100 RPM 패들 속도에서 유사하였고, 이는 약물 방출 메카니즘이 주로 확산에 의한 것임을 나타낸다. 용해 결과는 보다 고분자량 PEO 및 보다 높은 PEO 농도가 각각 보다 느린 약물 방출을 초래한다는 것을 나타낸다. 0.1 M PEO로부터 제조된 충전 조성물 5 및 6은 즉시 방출 프로파일을 갖는 반면에, 모든 다른 충전 조성물은 도 6-7에 나타낸 바와 같이 가변적 약물 방출 속도를 나타냈다.
미니탭 16 소프트웨어 패키지를 사용하여 수집된 용해 데이터 세트를 분석하였다. 약물 방출이 90%에 도달하는 시간을 종속 변수로서 사용하였다. 종속 변수에 대한 PEO 함량 및 PEO 분자량의 영향을 미니탭 16 소프트웨어 패키지에서 일반적 선형 모델 모듈을 사용하여 분석하였다. 결과를 하기 표 21-22\24에 요약한다.
표 21. 일반적 선형 모델: 90% DHP를 방출하는 시간 v. PEO %, PEO Mn (MDa)
Figure pct00027
표 22. 시험에 위해 조정된 SS를 사용한 시간 90% (h)에 대한 분산 분석
Figure pct00028
표 23. 터키 방법을 사용한 그룹화 정보 및 95.0% 신뢰도
Figure pct00029
표 24. 터키 방법을 사용한 그룹화 정보 및 95.0% 신뢰도
Figure pct00030
상기 표에서, 하기 약어를 사용하였다:
DF - 자유도
Seq SS - 모델의 상이한 성분에 대한 변이의 척도인 순차적 제곱의 합계.
Adj SS - 항에 대한 보정된 제곱의 합계는 다른 항만을 갖는 모델과 비교하여 회귀 제곱의 합계의 증가임
Adj MS - 보정된 평균 제곱은 항 또는 모델이 얼마나 많은 변동을 설명하는지를 측정함
F - F-값은 모델이 현재 모델에서 예측인자를 포함하는 고차 항을 누락하는지 여부를 결정하는 데 사용되는 시험 통계임.
P - 확률. P <0.05는 결과가 유의함을 나타내고; 그렇지 않으면 이는 유의하지 않음.
N - 데이터 포인트의 수
도 8a-8d는 시간 90% (시간)에 대한 잔차도를 나타낸다. 도 8a는 정상 확률도이고, 도 8b는 대비 적합이고, 도 8c는 히스토그램이고, 도 8d는 대비 차수이다. 도 9는 방출 90%까지의 시간 (시간)에 대한 상호작용도를 나타낸다. 도 10은 방출 90%까지의 시간 (시간)에 대한 주효과도를 나타내는 그래프이다.
이들 통계적 분석에 기초하여, 방출 시간과 PEO 분자량 및 농도 사이에 상호작용이 존재한다. PEO 분자량이 높을수록 및 PEO 농도가 높을수록 API 방출은 느려진다.
실시예 19 - PEO 중합체, 고 Mn 폴리에틸렌 글리콜, 및 HPMC 중합체 즉시 방출 조성물
PEO 수지, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 (1000 - 5000 달톤) 및 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 기재로 한 즉시 방출 조성물이 남용 저지 소프트겔 캡슐에서의 잠재적 적용을 위해 개발되었다. 하기 표 25에 나타낸 3종의 제제를 제조하였다. 제제 13은 100,000 Da의 수 평균 분자량을 갖는 PEO 및 PEG 3350을 함유하였다. 제제 14는 PEO 및 HPMC를 함유하였다. 제제 15는 PEO, PEG 3350 및 HPMC를 함유하였다.
표 25. PEG 3350 및 HPMC를 함유하는 제제
Figure pct00031
PEG 400을 PEO 및 PEG 3350 및/또는 HPMC와 혼합함으로써 크기 0 디펜히드라민 (DPH) 캡슐을 제조하였다. DPH를 물에 용해시키고 DPH 용액을 PEG/PEO 혼합물, 또는 HPMC/PEO 혼합물, 또는 PEO/PEO/HPMC 혼합물에 첨가하였다. 각 캡슐에 0.5 g의 충전 혼합물 (캡슐당 25 mg의 디펜히드라민)을 충전하였다. 최종적으로, 캡슐을 오븐에서 60℃에서 1시간 동안 어닐링하였다.
용해 연구를 위해, 용해 매질로서 500 ml 물 중 37℃에서 100 RPM의 패들 속도로 USP 장치 II를 사용하는 광섬유 용해를 수행하였다. 제제 13-15에 대한 용해 프로파일을 도 11에 나타낸다.
제제 13-15는 즉시 방출 투여 형태인 것으로 나타났다. 디펜히드라민 방출은 대략 1시간 내에 이들 제제로부터 100%에 도달하였다. 제제 15는 3종의 제제 중에서 가장 빠른 약물 방출 속도를 가졌다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이는 제제 15 중 PEG 3350의 보다 많은 양으로 인한 것으로 여겨진다.
실시예 20-22 제어 방출 PEO 소프트겔 캡슐
다양한 수 평균 분자량 (900,000 Da, 5,000,000 Da 및 7,000,000 Da)을 갖는 PEO 수지로부터 제조된 충전 조성물을 함유하는 소프트겔 캡슐의 3개의 배치를 소프트겔 캡슐 캡슐화 기계를 사용하여 제조하였다. 배치 제조에 사용된 충전 조성물을 하기 표 26-28에 나타냈다.
표 26. 실시예 20 (18MC-30)에 대한 충전물 배합
Figure pct00032
표 27. 실시예 21 (18MC-31)에 대한 충전물 배합
Figure pct00033
표 28. 실시예 22 (18MC-32)에 대한 충전물 배합
Figure pct00034
캡슐화 후, 소프트겔 캡슐을 알루미늄 백에 5일 동안 밀봉하여 습윤 캡슐 쉘로부터 충전물로의 수분 이동을 허용하였다. 이러한 수분 이동을 이용하여 충전 조성물 중 PEO를 가용화시키고, 겔을 형성하여 지속 방출 프로파일을 제공하였다. 5일 후, 각각의 캡슐의 충전 수분을 시험하였고, 결과를 하기 표 29에 나타냈다.
표 29. 소프트겔 캡슐 충전 수분
Figure pct00035
충전 수분이 충분히 높았지만, 결과는 소프트겔 캡슐 내부의 PEO 수지 입자가 완전히 가용화되지 않았음을 나타냈다. 이론에 얽매이지는 않지만, PEG 400은 충전 수분을 결합하여 PEO 수지 입자를 완전히 가용화할 수 없도록 하는 것으로 보인다. 따라서, 소프트겔 캡슐을 오븐에서 60℃에서 1시간 동안 어닐링하여 PEO 수지 입자를 용융 및 가용화시켰다. 이어서, 어닐링된 소프트겔 캡슐을 용해 시험에 적용하였다.
500 ml 물 용해 매질 중 37℃에서 50 RPM 및 100 RPM의 패들 속도로 USP 장치 II를 사용하는 광섬유 용해를 이용하여 시험관내 약물 방출 속도를 평가하였다. 다양한 수 평균 분자량의 3종의 PEO 수지로 제조된 캡슐에 대한 비교 용해 결과를 도 12-13에 나타낸다.
100 RPM 패들 속도에서, 900,000 Da 수 평균 분자량을 갖는 PEO를 함유하는 캡슐은 5,000,000 또는 7,000,000 Da 수 평균 분자량을 갖는 PEO를 사용하여 제조된 캡슐과 비교하여 더 빠른 약물 방출 속도를 나타냈다. 5,000,000 및 7,000,000 Da 수 평균 분자량을 갖는 PEO로 제조된 캡슐은 유사한 약물 방출 속도를 나타냈다. 50 RPM에서, 용해 프로파일은 실시예 20-22의 모든 3종의 캡슐에 대해 유사하였다.
시차 주사 열량측정 (DSC) 분석을 도 14-19에 나타낸 바와 같이 소프트겔 캡슐화에 사용된 PEO 수지 및 충전 조성물에 대해 수행하였다. 청색 곡선은 분당 10℃에서의 초기 가열을 나타낸다. 녹색 곡선은 분당 10℃에서의 냉각을 나타낸다. 적색 곡선은 분당 10℃에서의 제2 가열을 나타낸다. 모든 3종의 PEO 수지는 초기 가열 사이클에서 60℃ 미만의 용융 온도를 가졌다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 충전 조성물의 이러한 저하된 용융 온도는 PEO 수지에 대한 PEG 400의 가소화 영향으로 인한 것으로 여겨졌다. DSC 분석을 이용하여 특정 충전 조성물에 대한 적절한 가공 온도 및 어닐링 온도를 선택할 수 있다.
폴리에틸렌 옥시드 수지를 기재로 한 제어 방출 소프트겔 충전 조성물을 실험 설계에 따라 개발하였다. 약물 방출 속도에 대한 PEO 농도 및 분자량의 영향을 연구하였다. 약물 방출 속도는 PEO의 분자량 및 PEO 중합체 농도 둘 다에 의해 유의하게 영향을 받았다. PEO 분자량 또는 PEO 중합체 농도가 높을수록, 약물 방출 속도는 느려진다. 용해 프로파일은 50 rpm 또는 100 rpm 패들 속도로 동일한 조성물에 대해 유사하였고, 이는 약물 방출 메카니즘이 주로 중합체 매트릭스를 통한 확산으로 인한 것임을 나타낸다.
저분자량 PEO, PEG 3350 및 저점도 HPMC를 함유하는 조성물이 또한 즉시 방출 소프트겔 캡슐을 위해 개발되었다. 이들 조성물은 용해 연구에 적용 시 즉시 방출 프로파일을 나타냈다.
다양한 Mn PEO 수지를 함유하는 소프트겔 캡슐의 3개의 배치를 제조하였다. 소프트겔 캡슐을 용해 시험에 적용하였다. 모든 3개의 배치의 소프트겔 캡슐은 연장 방출 프로파일을 나타낸다. DSC 분석을 PEO 수지 및 3종의 조성물에 대해 수행하였다. 조성물 중 PEG 400은 PEO 수지에 대한 가소화제로서 작용하여 PEO 수지에 대한 더 낮은 용융 온도 (< 60℃)를 초래하는 것으로 보이며, 이는 생성물 제조에 유익하다.
실시예 23 - 폴리에틸렌 옥시드를 사용한 충전 조성물의 점도 조정
폴리에틸렌 옥시드 (폴리옥스™) 및 폴리에틸렌 글리콜 400만을 함유하는 3종의 조성물을 제조하여 충전 조성물의 점도가 충전 조성물 중 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리에틸렌 글리콜의 양을 변화시킴으로써 어떻게 제어될 수 있는지를 입증하였다. 충전 조성물 및 그의 점도를 하기 표 30에 나타낸다.
표 30 점도 조정
Figure pct00036
설명의 단순화를 위해, 본 개시내용의 방법의 실시양태를 일련의 행위로서 묘사하고 설명한다. 그러나, 본 개시내용에 따른 행위는 다양한 순서로 및/또는 동시에, 및 본원에 제시 및 기재되지 않은 다른 행위와 함께 발생할 수 있다. 또한, 개시된 대상에 따라 방법을 구현하기 위해 모든 예시된 행위가 요구되지는 않을 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 방법을 상태 다이어그램 또는 이벤트를 통해 일련의 상호 관련된 상태로서 대안적으로 나타낼 수 있음을 이해하고 인지할 것이다.
상기 설명에서, 본 개시내용의 완전한 이해를 제공하기 위해 수많은 구체적 세부사항, 예컨대 구체적 물질, 치수, 공정 파라미터 등이 제시된다. 특정한 특색, 구조, 물질 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합할 수 있다. 단어 "예" 또는 "예시적인"은 예, 사례 또는 예시로서 작용하는 것을 의미하기 위해 본원에 사용된다. "예" 또는 "예시적인"으로서 본원에 기재된 임의의 측면 또는 설계는 반드시 다른 측면 또는 설계에 비해 바람직하거나 유리한 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 단어 "예" 또는 "예시적인"의 사용은 개념을 구체적인 방식으로 제시하도록 의도된다. 본 출원에 사용된 용어 "또는"은 배타적인 "또는"보다는 포괄적인 "또는"을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 달리 명시되지 않거나 또는 문맥상 명확하지 않는 한, "X가 A 또는 B를 포함한다"는 자연 포괄 순열 중 임의의 것을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, X가 A를 포함하거나; X가 B를 포함하거나; 또는 X가 A 및 B를 모두 포함하는 경우에 "X가 A 또는 B를 포함한다"는 상기 경우 중 임의의 것 하에 충족된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태", "특정 실시양태", 또는 "하나의 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조, 또는 특징이 적어도 하나의 실시양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서의 어구 "한 실시양태", "특정 실시양태" 또는 "하나의 실시양태"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다.
본 개시내용은 그의 구체적인 예시적 실시양태를 참조하여 기재되었다. 따라서, 명세서 및 도면은 제한적인 의미보다는 예시적인 의미로 간주되어야 한다. 본원에 제시되고 기재된 것들 이외에 본 개시내용의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이고, 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (71)

  1. (a) (i) 적어도 1종의 활성제; 및
    (ii) 제어 방출 물질
    을 포함하는 제어 방출 충전 조성물; 및
    (b) 충전 조성물을 캡슐화하며, 젤라틴, 펙틴 및 덱스트로스를 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물
    을 포함하는 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 제어 방출 물질이 폴리에틸렌 옥시드, 셀룰로스 유도체, 검, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  3. 제2항에 있어서, 제어 방출 물질이 약 0.05 M 달톤 내지 약 15 M 달톤, 약 1 M 달톤 내지 약 10 M 달톤, 또는 약 2 M 달톤 내지 약 5 M 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 제어 방출 물질이 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 그의 조합으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제어 방출 물질이 트라가칸트 검, 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 또는 그의 조합으로부터 선택된 검을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제어 방출 물질이 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 8 wt.%, 적어도 약 10 wt.%, 적어도 약 12 wt.%, 적어도 약 14 wt.%, 적어도 약 16 wt.%, 적어도 약 18 wt.% 또는 적어도 약 20 wt.% 내지 최대 약 25 wt.%, 최대 약 35 wt.%, 최대 약 45 wt.%, 최대 약 55 wt.% 또는 최대 약 65 wt.%, 또는 그 안의 임의의 하위범위의 양으로 제어 방출 충전 조성물 중에 존재하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제어 방출 충전 조성물이 (iii) 약 200 달톤 내지 약 5000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 친수성 담체를 추가로 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  8. 제7항에 있어서, 친수성 담체가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 물, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 친수성 담체가 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0 wt.% 초과, 적어도 약 15 wt.% 또는 적어도 약 30 wt.% 내지 최대 약 45 wt.%, 최대 약 60 wt.% 또는 최대 약 70 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물 중에 존재하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 활성제가 제어 방출 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 wt.% 내지 약 60 wt.%의 양으로 제어 방출 충전 조성물 중에 존재하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제의 약 85% 미만, 약 70% 미만, 약 50% 미만, 약 30% 미만이 37℃에서 판크레아틴을 임의로 함유하는 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 50 rpm의 패들 속도를 사용하는 장치 II를 사용한 광섬유 용해 시험(fiber optic dissolution test)에 기초하여 0.5시간 후에 방출되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 변형 방출 소프트겔 캡슐이 어닐링된 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  13. 제12항에 있어서, 어닐링된 변형 방출 소프트겔 캡슐이 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 제어 방출 물질의 매트릭스를 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  14. 제13항에 있어서, 매트릭스가 고체 또는 액체인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 가소제를 추가로 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 저 메톡실 펙틴인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 아미드화 펙틴, 비-아미드화 펙틴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 하여 약 25 wt.% 내지 약 80 wt.%, 약 30 wt.% 내지 약 75 wt.%, 약 35 wt.% 내지 약 70 wt.%, 약 40 wt.% 내지 약 65 wt.%, 또는 약 45 wt.% 내지 약 60 wt.%의 젤라틴을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 하여 약 2 wt.% 내지 약 20 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 18 wt.%, 약 5 wt.% 내지 약 15 wt.%의 펙틴을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 하여 약 0.005 wt.% 내지 약 4 wt.%, 약 0.01 wt.% 내지 약 2 wt.%, 약 0.05 wt.% 내지 약 0.5 wt.%, 또는 약 0.1 wt.% 내지 약 0.2 wt.%의 덱스트로스를 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 하여 약 10 wt.% 내지 약 40 wt.%, 약 15 wt.% 내지 약 35 wt.%, 또는 약 20 wt.% 내지 약 30 wt.%의 가소제를 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴이 유형 A 젤라틴, 유형 B 젤라틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴이 어류 젤라틴, 하이드 젤라틴, 골 젤라틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 비-아미드화 펙틴인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  25. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제가 글리세린, 소르비톨 및 그의 조합으로부터 선택되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  26. 제25항에 있어서, 가소제가 글리세린인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이, 판크레아틴을 임의로 함유하는 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 50 rpm의 속도로 패들을 사용하는 USP 장치 II에서 수행된 용해/붕해 시험에 기초하여, 장 환경에서 약 60분 미만, 약 45분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 10분 미만, 또는 약 5분 미만에 용해/붕해되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이, 펩신을 임의로 함유하는 0.1N HCl 중에서 50 rpm의 속도로 패들을 갖는 USP 장치 II에서 수행된 용해/붕해 시험에 기초하여, 산성 매질에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 또는 적어도 약 5시간에 용해/붕해되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 pH 의존성 중합체가 없는 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 110,000 cPs 내지 약 125,000 cPs 범위의 점도를 갖는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 2:1 내지 약 20:1 또는 약 6:1 내지 약 18:1 범위의 젤라틴 대 펙틴 w:w 비를 갖는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 5:1 내지 약 1:5 범위의 가소제 대 젤라틴 w:w 비를 갖는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제어 방출 충전 조성물이 약 10:1 내지 약 1:10, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1 범위의 제어 방출 물질 대 적어도 1종의 활성제의 w:w 비를 갖는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 활성제가 제약 활성 성분, 기능식품, 및 그의 조합으로부터 선택되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  35. 제34항에 있어서, 활성제가 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 아세트아미노펜, 항히스타민제, 및 그의 조합으로부터 선택된 적어도 1종의 제약 활성 성분을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  36. 제34항에 있어서, 활성제가 비타민, 미네랄, 보충제, 및 그의 조합을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  37. 제36항에 있어서, 활성제가 어유, 마늘유, 크릴유, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  38. (a) 제어 방출 충전 조성물을 제조하는 단계; 및
    (b) 제어 방출 충전 조성물을 pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 변형 방출 소프트겔 캡슐의 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 캡슐화된 변형 방출 소프트겔 캡슐을 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 변형 방출 소프트겔 캡슐을 어닐링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 어닐링이 약 25℃ 내지 약 80℃, 약 30℃ 내지 약 70℃, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 일어나는 것인 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 어닐링이 약 10분 내지 약 24시간, 약 30분 내지 약 12시간, 약 45분 내지 약 5시간, 또는 약 60분 내지 약 3시간 범위의 기간 동안 일어나는 것인 방법.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, (a)가 적어도 1종의 활성제를 제어 방출 물질 및 임의로 친수성 담체와 혼합하는 것을 포함하는 것인 방법.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 제조가 젤라틴, 덱스트로스, 펙틴 및 임의로 가소제를 혼합하여 pH 의존성 쉘 조성물 리본을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물 리본이 약 0.020 인치 내지 약 0.050 인치 범위의 두께를 갖는 것인 방법.
  47. 하기 i)-iv) 중 적어도 하나를 조정하여 대상체의 위장관을 따라 pH 의존성 쉘 조성물의 용해 위치를 제어하는 것:
    i) pH 의존성 쉘 조성물 중 펙틴, 젤라틴, 덱스트로스 및 가소제 중 적어도 하나의 양;
    ii) 변형 방출 소프트겔 캡슐의 어닐링 온도;
    iii) 변형 방출 소프트겔 캡슐의 어닐링 기간; 또는
    iv) pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께; 및
    하기 (v)-(vii) 중 적어도 하나를 조정하여 적어도 1종의 활성제의 목표 용해 프로파일을 달성하는 것:
    v) 제어 방출 충전 조성물 중 제어 방출 물질의 양, 또는
    vi) 변형 방출 소프트겔 캡슐의 어닐링 온도; 또는
    vii) 변형 방출 소프트겔 캡슐의 어닐링 기간
    을 포함하는, pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 제어 방출 충전 조성물로 구성된 변형 방출 소프트겔 캡슐의 용해 위치 및 프로파일을 조정하는 방법.
  48. 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 변형 방출 소프트겔 캡슐을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법.
  49. (a) (i) 적어도 1종의 활성제; 및
    (ii) 약 0.05 M 달톤 내지 약 15 M 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드; 및
    (iii) 임의로 친수성 담체
    를 포함하는 제어 방출 충전 조성물; 및
    (b) 제어 방출 충전 조성물을 캡슐화하며, 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스, 및 임의로 가소제를 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물
    을 포함하는 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  50. 적어도 1종의 활성제를 폴리에틸렌 옥시드 및 임의로 친수성 담체와 혼합하여 제어 방출 충전 조성물을 형성하는 단계;
    제어 방출 충전 조성물을 젤라틴, 펙틴, 덱스트로스 및 임의로 가소제를 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화하는 단계; 및
    캡슐화된 제어 방출 충전 조성물을 어닐링하는 단계
    를 포함하는, 변형 방출 소프트겔 캡슐의 제조 방법.
  51. 제49항의 변형 방출 소프트겔 캡슐 또는 제50항의 방법에 의해 제조된 변형 방출 소프트겔 캡슐로서, 여기서 지연 방출 캡슐이 약 2시간 내지 약 24시간의 기간 동안 활성제의 0차 방출을 나타내는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  52. 제49항의 변형 방출 소프트겔 캡슐 또는 제50항의 방법에 의해 제조된 변형 방출 소프트겔 캡슐로서,
    여기서 pH 의존성 쉘 조성물은, 판크레아틴을 임의로 함유하는 pH 6.8 포스페이트 완충제 중에서 50 rpm의 속도로 패들을 사용하는 USP 장치 II에서 수행된 용해/붕해 시험에 기초하여, 장 환경에서 약 60분 미만, 약 45분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 10분 미만, 또는 약 5분 미만에 용해/붕해되고;
    여기서 pH 의존성 쉘 조성물은, 펩신을 임의로 함유하는 0.1N HCl 중에서 50 rpm의 속도로 패들을 사용하는 USP 장치 II에서 수행된 용해/붕해 시험에 기초하여, 산성 매질에서 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 또는 적어도 약 5시간에 용해/붕해되는 것인
    변형 방출 소프트겔 캡슐.
  53. 제52항에 있어서, 활성제의 약 85% 미만, 약 70% 미만, 약 50% 미만, 약 30% 미만이 50 rpm의 패들 속도를 사용하는 장치 II를 사용한 2-단계 광섬유 용해 시험의 제2 pH 6.8 포스페이트 완충제 단계에서 0.5시간 후, 1시간 후, 3시간 후, 5시간 후, 8시간 후, 10시간 후, 또는 12시간 후에 방출되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  54. (a) (i) 적어도 1종의 활성제; 및
    (ii) 제어 방출 물질
    을 포함하는 제어 방출 충전 조성물; 및
    (b) 제어 방출 충전 조성물을 캡슐화하는 pH 의존성 쉘 조성물
    을 포함하는 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  55. 제54항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 젤라틴을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 pH 의존성 방출 물질을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  57. 제56항에 있어서, pH 의존성 방출 물질이 펙틴을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 덱스트로스를 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  59. 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 가소제를 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 변형 방출 소프트겔 캡슐이 어닐링된 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  61. 제60항에 있어서, 어닐링된 소프트겔 캡슐이 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 제어 방출 물질의 매트릭스 형태의 제어 방출 충전 조성물을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  62. 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 활성제가 제약 활성 성분, 기능식품, 및 그의 조합으로부터 선택되는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  63. 제62항에 있어서, 활성제가 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 아세트아미노펜, 항히스타민제, 및 그의 조합으로부터 선택된 적어도 1종의 제약 활성 성분을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  64. 제62항에 있어서, 활성제가 비타민, 미네랄, 보충제, 및 그의 조합을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  65. 제64항에 있어서, 활성제가 어유, 마늘유, 크릴유, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 남용되기 쉽지 않은 제약 활성 성분인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  67. 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제어 방출 물질이 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  68. 제67항에 있어서, 폴리에틸렌 옥시드가 약 0.05 M 달톤 내지 약 15 M 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  69. 제54항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 제어 방출 물질이 친수성 담체를 추가로 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  70. 제69항에 있어서, 친수성 담체가 약 200 달톤 내지 약 7000 달톤의 수 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 제어 방출 물질 대 친수성 담체의 중량비가 약 10:1 내지 약 1:10의 범위인 변형 방출 소프트겔 캡슐.
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