JP2015193668A - モルフィナンを含む安定した固体剤形の薬学的組成物を生成する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年12月21日に出願された米国特許出願第12/973,962号の一部継続出願であり、この米国特許出願第12/973,962号は、2009年12月22日に出願された米国仮特許出願第61/284,651号に対する優先権を主張し、各出願はその全体が本明細書により参照として援用される。
本発明は、モルフィナンの薬学的組成物の安定した固体剤形を生成する方法に関する。詳細には本発明は、モルフィナンの薬学的組成物の固体剤形に組み込まれていてもよい、モルフィナン保護顆粒を調製する方法に関する。
薬学的組成物中の活性な薬学的成分(API)の分解を最小限に抑えることは、研究開発において現在進行中の課題である。分解は、薬学的組成物に適合性のない薬学的キャリアを含むAPIの物理的または化学的な不安定性から、またはAPIと組成物中のヘッドスペース酸素または残留水との反応によって、生じる可能性がある。
したがって、簡単に言うと、この開示の一態様は、モルフィナンおよび少なくとも1種のその他の活性な薬学的成分を含む固体剤形の薬学的組成物を調製するための方法を提供する。この方法は、3つのステップを含む。第1のステップでは、モルフィナンおよび少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにする。第2のステップは、モルフィナン保護顆粒、活性な薬学的成分、および少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成することを含む。第3のステップでは、顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む固体剤形の薬学的組成物を形成する。
(項目1)
モルフィナンおよび少なくとも1種のその他の活性な薬学的成分を含む固体剤形の薬学的組成物を調製するための方法であって:
(a)該モルフィナンおよび少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにするステップと;
(b)該モルフィナン保護顆粒、活性な薬学的作用物質、および少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成するステップと;
(c)該顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む該固体剤形の薬学的組成物を形成するステップと
を含む方法。
(項目2)
前記活性な薬学的作用物質がアセトアミノフェンである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記モルフィナンが、ステップ(a)で形成された前記モルフィナン保護顆粒の全重量の約90%までを構成する、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記モルフィナンが、アズルミン、アロクリプトピン、アポルフィン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ブルボカプニン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カナジン、カパウリン、ケレリトリン、ケリドニン、コダミン、コデイン、コプチシン、コレキシミン、コルルミン、コリブルビン、コリカバミン、コリカビン、コリダリン、コリジン、コリツベリン、クラリン、コタルニン、クリプトピン、シクロアルテノール、シクロアルテノン、シクロラウデノール、デヒドロレチクリン、デソモルフィン、デキストロプロポキシフェン、デキストロルファノール、ジアセチルモルフィン、ジセントリン、ジヒドロサンギナリン、ジプロパノイルモルフィン、エピポルフィロキシン、エチルモルフィン、オイパベリン、ファガリン、フェンタニル、グラウシン、ホモケリドノイン、ヒドロコドン、ヒドロコタルニン、ヒドロモルホン、ヒドロキシテバイン、イソボルジン、イソコリブルビン、イソコリジン、イソコリパルミン、イソキノリン、ラウダニジン、ラウダニン、ラウダノシン、レボルファノール、マグノフロリン、メコン酸、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキサミン、α−ナルトレキソール、β−ナルトレキソール、ナルトレキソン、ナフタフェナントリジン、ナルセイン、ナルセイノン、ナルコトリン、ナルコチン、ネオピン、ニコモルフィン、ノルラウダノソリン、ノルサンギナリン、ノスカピン、オピウム、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシサンギナリン、パラウジン、パパベリン、パパベラルジン、パパベルビン、ペルパリン、ペチジン、フェナントレン、フタリド−イソキノリン、ポルフィロキシン、プロトピン、プソイドコデイン、プソイドモルフィン、レチクリン、サルタリジン、シノアクチン、サンギナリン、スコウレリン、ソムニフェリン、ステホリジン、タペンタドール、テトラヒドロプロトベルベリン、テバイン、トラマドール、およびキサンタリンから選択される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記モルフィナンのd90が、前記モルフィナン保護顆粒中の前記添加剤のd90よりも小さく、または該モルフィナンのd90が、該モルフィナン保護顆粒中の該添加剤のd90の約80%未満である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記モルフィナンの約90%未満が、前記モルフィナン保護顆粒の表面に露出する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記モルフィナン保護顆粒が、約2000マイクロメートル未満のd90を有する、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記ステップ(a)および(b)の造粒が、低剪断湿式造粒機、高剪断湿式造粒機、流動床造粒機、ローラコンパクタ、縦型造粒機、振動造粒機、ゲル化機、ペレッタイザー、スフェロナイザー、およびこれらの組合せから選択されるデバイスを使用して行われる、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記ステップ(a)または(b)の添加剤が、充填剤、抗酸化剤、pH調整剤、キレート剤、抗菌剤、放出制御ポリマー、およびこれらの添加剤のいずれかの組合せから選択される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記ステップ(a)のモルフィナン保護顆粒が、前記活性な薬学的作用物質および少なくとも1種の添加剤と共に造粒されて、即放性層を形成する、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記モルフィナンが、酸化的分解に対して実質的に耐性である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記固体剤形の薬学的組成物が、顆粒、コーティングされていない錠剤、コーティングされた錠剤、ミニ錠剤、2層錠剤、口内崩壊錠剤、硬カプセル剤、および多層カプセル剤から選択される、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記モルフィナンがヒドロコドンであり、前記活性な薬学的作用物質がアセトアミノフェンである、項目1に記載の方法。
(項目14)
オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む固体剤形の薬学的組成物を調製するための方法であって:
(a)該オキシコドンおよび少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するオキシコドンの量が実質的に低減されそれによってオキシコドン保護顆粒が形成されるようにするステップと;
(b)該オキシコドン保護顆粒、該アセトアミノフェン、および少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成するステップと;
(c)該顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む該固体剤形の薬学的組成物を形成するステップと
を含む方法。
(項目15)
前記オキシコドンが、ステップ(a)で形成された前記オキシコドン保護顆粒の全重量の約90%までを構成する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記オキシコドンのd90が、前記オキシコドン保護顆粒中の前記添加剤のd90よりも小さく、または該オキシコドンのd90が、該オキシコドン保護顆粒中の該添加剤のd90の約80%未満である、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記オキシコドンの約90%未満が、前記オキシコドン保護顆粒の表面に露出する、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記オキシコドン保護顆粒が、約2000マイクロメートル未満のd90を有する、項目14に記載の方法。
(項目19)
前記ステップ(a)および(b)の造粒が、低剪断湿式造粒機、高剪断湿式造粒機、流動床造粒機、ローラコンパクタ、縦型造粒機、振動造粒機、ゲル化機、ペレッタイザー、スフェロナイザー、およびこれらの組合せから選択されるデバイスを使用して行われる、項目14に記載の方法。
(項目20)
前記ステップ(a)または(b)の添加剤が、充填剤、抗酸化剤、pH調整剤、キレート剤、抗菌剤、放出制御ポリマー、およびこれらの添加剤のいずれかの組合せから選択される、項目14に記載の方法。
(項目21)
前記ステップ(a)からのオキシコドン保護顆粒が、前記アセトアミノフェンおよび少なくとも1種の添加剤と共に造粒されて、即放性層を形成する、項目14に記載の方法。
(項目22)
前記オキシコドンが、酸化的分解に対して実質的に耐性である、項目14に記載の方法。
(項目23)
前記固体剤形の薬学的組成物が、40℃および75%の相対湿度で6カ月間貯蔵された後に、10−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンn−オキシドから選択される分解物を、約0.5w/w%未満含有する、項目14に記載の方法。
(項目24)
前記固体剤形の薬学的組成物が、40℃および75%の相対湿度で6カ月間貯蔵された後に、10−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンn−オキシドから選択されるいずれか1種または複数の分解物の各々を、約0.5w/w%未満含有する、項目14に記載の方法。
(項目25)
前記固体剤形の薬学的組成物が、顆粒、コーティングされていない錠剤、コーティングされた錠剤、ミニ錠剤、ミニ錠剤、2層錠剤、口内崩壊錠剤、硬カプセル剤、および多層カプセル剤から選択される、項目14に記載の方法。
(項目26)
前記固体剤形の薬学的組成物が2層錠剤である、項目21に記載の方法。
(項目27)
前記徐放性層中の前記添加剤が、少なくとも1種の抗酸化剤、結合剤、賦形剤、および流動促進剤を含み、前記即放性層中の該添加剤が、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、および滑沢剤を含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
徐放性層および即放性層を含む2層錠剤を調製するための方法であって:
(a)オキシコドンまたはヒドロコドンおよび少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するオキシコドンまたはヒドロコドンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにするステップと;
(b)該ステップ(a)のモルフィナン保護顆粒、アセトアミノフェン、および少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成するステップと;
(c)該顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、該徐放性層を形成するステップと;
(d)該ステップ(a)のモルフィナン保護顆粒、アセトアミノフェン、および少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、該即放性層を形成するステップと
を含む方法。
(項目29)
オキシコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性がある顆粒であって、該顆粒は、少なくとも1種の添加剤を実質的に含む外部領域によって囲まれた内部領域であって、オキシコドンを実質的に含む内部領域を含み、40℃および75%の相対湿度で6カ月間貯蔵された後に、10−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンn−オキシドから選択される分解物を、オキシコドンの全質量の約0.5w/w%未満で含有する、顆粒。
(項目30)
40℃および75%の相対湿度で6カ月間貯蔵された後に、10−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンn−オキシドから選択される前記分解物のいずれか1種または複数の各々を、オキシコドンの全質量の約0.5w/w%未満で含有する、項目29に記載の顆粒。
(項目31)
前記オキシコドンの約90%未満が前記顆粒の表面に露出する、項目29に記載の顆粒。
(項目32)
前記オキシコドンが、前記顆粒の全重量の約10%から約60%を構成する、項目29に記載の顆粒。
(項目33)
前記添加剤が、結合剤、充填剤、抗酸化剤、pH調整剤、キレート剤、抗菌剤、およびこれらの組合せから選択される、項目29に記載の顆粒。
(項目34)
前記添加剤が、微晶質セルロース、α化デンプン、Na2EDTA、クエン酸、およびこれらの組合せを含む、項目29に記載の顆粒。
(項目35)
前記オキシコドンが、(+)−オキシコドン、(−)−オキシコドン、およびこれらの組合せである、項目29に記載の顆粒。
(項目36)
前記オキシコドンが、前記添加剤のd90よりも小さいd90を有する、項目29に記載の顆粒。
(項目37)
前記オキシコドンのd90が、前記添加剤のd90の約80%未満である、項目36に記載の顆粒。
(項目38)
オキシコドンに加え少なくとも1種のその他の薬学的に活性な作用物質を含む、項目29に記載の顆粒。
(項目39)
ヒドロコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある顆粒であって、該顆粒は、少なくとも1種の添加剤を実質的に含む外部領域によって囲まれた内部領域であって、ヒドロコドンを実質的に含む内部領域を含み、40℃および75%の相対湿度で6カ月間貯蔵された後に、ヒドロコドンn−オキシドおよびヒドロコドンアルドールダイマーから選択される分解物を、ヒドロコドンの全質量の約0.5w/w%未満で含有する、顆粒。
(項目40)
モルフィナンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある顆粒であって、該モルフィナンおよび少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、該顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにするステップを含むプロセスによって調製される顆粒。
(項目41)
前記モルフィナンがオキシコドンである、項目40に記載の顆粒。
(項目42)
前記モルフィナンがヒドロコドンである、項目40に記載の顆粒。
(項目43)
オキシコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある複数のオキシコドン含有顆粒と、少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物であって、該複数の顆粒が、少なくとも1種の添加剤を実質的に含む外部領域によって取り囲まれた内部領域であって、オキシコドンを実質的に含む内部領域を含み、該顆粒が、40℃および75%の相対湿度で6カ月間貯蔵された後に、10−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンn−オキシドから選択される分解物を、オキシコドンの全質量の約0.5w/w%未満で含有する、薬学的組成物。
(項目44)
ヒドロコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある複数のヒドロコドン含有顆粒と、少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物であって、該複数の顆粒が、少なくとも1種の添加剤を実質的に含む外部領域によって囲まれた内部領域であって、ヒドロコドンを実質的に含む内部領域を含み、該顆粒が、40℃および75%の相対湿度で6カ月間貯蔵された後に、ヒドロコドンn−オキシドおよびヒドロコドンアルドールダイマーから選択される分解物を、ヒドロコドンの全質量の約0.5w/w%未満で含有する、薬学的組成物。
(項目45)
複数のオキシコドン保護顆粒およびアセトアミノフェンを含む固体剤形の薬学的組成物であって:
(a)該オキシコドンおよび少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するオキシコドンの量が実質的に低減されそれによって該複数のオキシコドン保護顆粒が形成されるようにするステップと;
(b)該複数のオキシコドン保護顆粒、該アセトアミノフェン、および少なくとも1種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成するステップと;
(c)該顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む固体剤形の薬学的組成物を形成するステップと
を含むプロセスによって調製される組成物。
本発明は、モルフィナンと少なくとも1種の添加剤とを組み合わせて混合物を形成し、この混合物を造粒することによって、モルフィナン保護顆粒を調製する方法を提供する。得られるモルフィナン保護顆粒は、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量を最小限に抑える物理構造を有する。モルフィナン保護顆粒は、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量を実質的に減少させ、それによってモルフィナンと、顆粒を取り囲む環境内の酸化性の種、即ち組成物中のキャリアおよび残留水と大気中の酸素および水分とを含むがこれらに限定されない酸化性の種との接触度を低減させることによって、酸化などの分解の様々なメカニズムに対してモルフィナンを安定化させることができる。
本発明の方法によって調製された顆粒は、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量を実質的に低減させることによって、顆粒内に含有されるモルフィナンを安定化させる。この点に関し、著しく少ないモルフィナンが、顆粒の外側の環境において任意の酸化性の種と接触し、モルフィナン保護顆粒内に含有される抗酸化剤を含むがこれに限定されない化学保護添加剤でモルフィナンを取り囲むことにより、分解に対するモルフィナンの化学保護をさらに提供してもよい。モルフィナン保護顆粒の物理構造は、モルフィナンの分解に対する顆粒の保護効力に影響を及ぼす可能性があり、さらに、錠剤およびカプセルを含むがこれらに限定されない薬学的組成物の様々な固体剤形に含めることに関する顆粒の適切性に、影響を及ぼす。
顆粒の物理構造は、添加剤混合物中に分散されかつ顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が実質的に低減されるように造粒された、モルフィナンを含む。モルフィナン保護顆粒の任意の実施形態の特定の物理構造は、顆粒を調製する方法と、顆粒に含まれる特定のモルフィナンおよび添加剤とに関連した少なくともいくつかの因子により影響を受ける。顆粒の物理構造に対するこれら因子の影響について、以下に詳述する。
(II)顆粒組成物
本発明の方法を使用して調製された顆粒の組成物は、モルフィナンと少なくとも1種の添加剤とを含む。顆粒の特定の組成物は、顆粒の物理構造、顆粒内に含有されるモルフィナンの安定性、および薬学的組成物の特定の乾燥剤形に組み込まれるための顆粒の適切性を含むがこれらに限定することのない、顆粒の様々な性質に影響を及ぼす可能性がある。
顆粒の様々な実施形態の組成物は、モルフィナンを含む。一実施形態では、モルフィナンは、顆粒の全重量の約90%までの量で顆粒に含まれてもよい。その他の実施形態では、モルフィナンは、顆粒の全重量の最大約80%、最大約70%、最大約60%、最大約50%、最大約40%、最大約30%、最大約20%、最大約10%、最大約1%、および最大約0.5%に及ぶ量で、顆粒に含むことができる。
顆粒の様々な実施形態において、モルフィナンは、微細化された固体、結晶、粒子、粉末、または当技術分野で公知の任意のその他の微細化された固体形態を含むがこれらに限定することのない、任意の固体形態で提供され得る。モルフィナンの、任意の微細化された固体形態は、モルフィナン粒子のd90が上述の1種または複数の添加剤のd90よりも小さいものである限り、使用し得る。
顆粒の様々な実施形態は、モルフィナンに加えて1種または複数の添加剤を含む。一般に、1種または複数の添加剤は、顆粒の形成を容易にするための混合物中のモルフィナンおよび添加剤化合物の粒子の接着と、顆粒中のモルフィナンの周りでの物理障壁の形成と、酸化を含むがこれに限定されないモルフィナン分解の様々なメカニズムの化学的阻止とを含むがこれらに限定することのない、少なくとも1つまたは複数の所望の物理的または化学的性質を、顆粒に与えるように選択される。1種または複数の添加剤の非限定的な例には、結合剤、充填剤、抗酸化剤、pH調整剤、キレート剤、および抗菌剤が含まれる。
一般に結合剤は、各顆粒を構成する粒子を互いに結合させることによって顆粒に構造的完全性を与えるための、顆粒の様々な実施形態に含まれた添加剤である。様々な実施形態の製剤に適切な結合剤の非限定的な例には、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、C12〜C18脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびこれらの組合せが含まれる。ポリペプチドは、約100から約300,000ダルトンに及ぶアミノ酸を任意に配列させたものであり得る。
充填剤は、顆粒のバルク体積を増大させ、適切な圧縮性特性を顆粒に与えることにより、錠剤を含むがこれに限定されない薬学的組成物の固体剤形に後で含ませるため、添加剤として顆粒組成物の様々な実施形態に含まれ得る。充填剤の非限定的な例には、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが含まれる。充填剤のその他の非限定的な例には、第二硫酸カルシウム(dibasic calcium sulfate)、第三硫酸カルシウム(tribasic calcium sulfate)、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールが含まれる。
抗酸化剤は、顆粒中のモルフィナンの酸化を防止するために、顆粒の様々な実施形態に含まれる添加剤である。適切な抗酸化剤には、アノキソマー、N−アセチルシステイン、ベンジルイソチオシアネート、m−アミノ安息香酸、o−アミノ安息香酸、p−アミノ安息香酸(PABA)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、カフェー酸、カンタキサンチン、α−カロテン、β−カロテン、β−カラオテン、β−アポ−カロテン酸、カルノソール、カルバクロール、カテキン、クロロゲン酸、クエン酸およびその塩、チョウジ抽出物、コーヒー豆抽出物、p−クマル酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、N,N’−ジフェニル−p−フェニレンジアミン(DPPD)、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、2,6−ジ−tert−ブチルフェノール、エデト酸、エラグ酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、エスクレチン、エスクリン、6−エトキシ−1,2−ジヒドロ−2,2,4−トリメチルキノリン、エチルマルトール、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびEDTA塩、ユーカリ抽出物、オイゲノール、フェルラ酸、フラボノイド(例えば、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン(EGC))、フラボン(例えば、アピゲニン、クリシン、ルテオリン)、フラボノール(例えば、ダチセチン(datiscetin)、ミリセチン、ダエンフェロ(daemfero))、フラバノン、フラキセチン、フマル酸、没食子酸、ゲンチアナ抽出物、グルコン酸、グリシン、グアヤクゴム(gum guaiacum)、ヘスペレチン、α−ヒドロキシベンジルホスフィン酸、ヒドロキシケイ皮酸、ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキノン、N−ヒドロキシコハク酸、ヒドロキシトリロソール、ヒドロキシ尿素、米ぬか抽出物、乳酸およびその塩、レシチン、レシチンシトレート;R−α−リポ酸、ルテイン、リコペン、リンゴ酸、マルトール、5−メトキシトリプタミン、モノグリセリドシトレート;モノイソプロピルシトレート;モリン、β−ナフトフラボン、ノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)、シュウ酸、パルミチルシトレート、フェノチアジン、ホスファチジルコリン、リン酸、ホスフェート、フィチン酸、フィチルビクロメル(phytylubichromel)、ピメント抽出物、ポリホスフェート、ケルセチン、trans−レスベラトロール、ローズマリー抽出物、ロスマリン酸、セージ抽出物、セサモール、シリマリン、シナピン酸、コハク酸、ステアリルシトレート、シリンガ酸、酒石酸、チモール、トコフェロール(即ち、α−、β−、γ−、およびδ−トコフェロール)、トコトリエノール(即ち、α−、β−、γ−、およびδ−トコトリエノール)、チロソール、バニリン酸、2,6−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシメチルフェノール(即ち、Ionox 100)、2,4−(トリス−3’,5’−ビ−tert−ブチル−4’−ヒドロキシベンジル)−メシチレン(即ち、Ionox 330)、2,4,5−トリヒドロキシブチロフェノン、ユビキノン、第三級ブチルヒドロキノン(TBHQ)、チオジプロピオン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、トリプタミン、チラミン、尿酸、ビタミンKおよび誘導体、ビタミンQ10、小麦胚芽油、ゼアキサンチン、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。
顆粒組成物の様々な実施形態では、pH調整剤は、顆粒中のモルフィナンの酸化を防止するために、顆粒のpHを上昇させまたは低下させる添加剤として含めてもよい。例えば、クエン酸を含むがこれに限定されないpH調整剤は、顆粒のpHを低下させるために組成物の顆粒に組み込み得る。この例では、より低いpHであることにより、固体剤形に組み込まれた放出調節ポリマーに関連付けられた、過酸化物を含むがこれに限定されない様々な酸化性化合物による、顆粒の酸化が防止される。
顆粒組成物の様々な実施形態では、キレート剤は、金属イオンを含むがこれに限定されない酸化性の種によるモルフィナンの酸化的分解を阻止するために、これらの酸化性の種を固定化するための添加剤として含まれてもよい。キレート剤の非限定的な例には、リシン、メチオニン、グリシン、グルコネート、多糖、グルタメート、アスパルテート、およびNa2EDTAが含まれる。
顆粒組成物の様々な実施形態では、抗菌剤は、細菌および真菌を含むがこれらに限定されない微生物病原体によるモルフィナンの分解を最小限に抑えるための添加剤として含めてもよい。抗菌剤の非限定的な例には、パラベン、クロロブタノール、フェノール、プロピオン酸カルシウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、Na2EDTA、および亜硫酸塩であって、二酸化硫黄、重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸水素カリウムを含むがこれらに限定されないものが含まれる。
顆粒組成物の様々な実施形態では、顆粒中のモルフィナンは、モルフィナンと分解性化合物との相互作用に起因して、または環境にもしくは薬学的組成物の固体剤形中の顆粒を取り囲むキャリアに存在する条件に起因して、分解に対して実質的に耐性がある。一実施形態では、顆粒中のモルフィナンは、光、温度、pH、水、または薬学的組成物中に含まれる添加剤またはキャリアとの反応を含むがこれらに限定されない因子の作用によって、モルフィナンを含有する薬学的組成物の生成および/または貯蔵中にもたらされた、モルフィナンの化学変化から生じる分解物の形成に対して、実質的に耐性がある。薬学的組成物中に形成された特定の分解物は、顆粒中の特定のモルフィナンおよび少なくとも1種の添加剤、ならびに顆粒と共に薬学的組成物に含まれる特定のキャリアに応じて様々である。
様々な実施形態では、顆粒は、モルフィナンと少なくとも1種の添加剤とを組み合わせて混合物を形成し、この混合物を、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が最小限に抑えられるように造粒する(それによって、モルフィナン保護顆粒が形成される)ことによって調製され得る。
様々な実施形態により調製されたモルフィナン保護顆粒を、様々な固体剤形の薬学的組成物に組み込むことができる。モルフィナン顆粒の実施形態を組み込んだ固体剤形の薬学的組成物の非限定的な例には、顆粒剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。錠剤の非限定的な実施形態には、コーティングされていない錠剤、コーティングされた錠剤、ミニ錠剤、口内崩壊錠剤、および2層錠剤が含まれる。カプセル剤の非限定的な実施形態には、硬カプセル剤および多層カプセル剤が含まれる。特定の製剤の選択に応じて、固体剤形の薬学的組成物は、速放性、徐放性、持続放出、緩慢放出、時間放出、およびこれらの組合せを含むがこれらに限定することのない放出特性を有し得る。
モルフィナン保護顆粒を組み込んだ固体剤形の薬学的組成物の様々な実施形態は、顆粒に加えて、1種または複数の薬学的に許容されるキャリアを含み得る。固体剤形の薬学的組成物の実施形態に適切な、薬学的に許容されるキャリアには、結合剤、充填剤、滑沢剤、賦形剤、非発泡性崩壊剤、発泡性崩壊剤、香味調節剤、甘味剤、分散化剤、着色剤、味マスキング剤、放出制御ポリマー、およびこれらの組合せが挙げられ得るがこれらに限定するものではない。
様々な実施形態の製剤に適切な結合剤の非限定的な例には、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、C12〜C18脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびこれらの組合せが挙げられる。ポリペプチドは、約100から約300,000ダルトンに及ぶアミノ酸を任意に配列させたものであり得る。
充填剤の非限定的な例には、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。充填剤のその他の非限定的な例には、第二硫酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールが挙げられる。
滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス、ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱物油が挙げられる。
使用するのに適切な賦形剤には、スクロース、デキストロース、ラクトース、微晶質セルロース、フルクトース、キシリトール、およびソルビトールなどの薬学的に許容される糖;多価アルコール;デンプン;製造前直接圧縮賦形剤;およびこれらのいずれかの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。
非発泡性崩壊剤の非限定的な例には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、それらのα化デンプンおよび加工デンプンなどのデンプン、甘味剤、ベントナイトなどのクレー、微晶質セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、ガー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントなどのゴムが挙げられる。適切な発泡性崩壊剤には、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム、酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定するものではない。
適切な香味調節剤には、合成香味油、および香味芳香剤、および/または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定するものではない。香味調節剤のその他の非限定的な例には、シナモン油、ウインターグリーン油、ペパーミント油、クローバー油、干草油、アニス油、ユーカリ油、バニラ油、レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油などの柑橘油、リンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアプリコットを含めた果実エッセンスが挙げられる。
甘味剤の非限定的な例には、グルコース(コーンシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびこれらの混合物(キャリアとして使用しない場合);サッカリン、およびナトリウム塩などのその様々な塩;アスパルテームなどのジペプチド甘味剤;ジヒドロカルコン化合物、グリシルリジン(glycyrrhizin);Stevia rebaudiana(ステビオシド);スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体;糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、シリトール、水素添加デンプン加水分解物、および合成甘味剤3,6−ジヒドロ−6−メチル−1,2,3−オキサチアジン−4−オン−2,2−ジオキシド、特にカリウム塩(アセスルフェーム−K)、ならびにこれらのナトリウムおよびカルシウム塩が挙げられる。
分散化剤には、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、ガーゴム、カオリン、ベントナイト、精製木質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート、および微晶質セルロースであって、高HLB乳化剤界面活性剤としてのものが挙げられ得るが、これらに限定するものではない。
適切な着色剤には、食品、薬品、および化粧品用カラー(FD&C)、薬品および化粧品用カラー(D&C)、または外用薬品および化粧品用カラー(Ext.D&C)が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらのカラーまたは色素は、それらの該当するレーキ、ならびにある特定の天然のおよび誘導された着色剤と共に、様々な実施形態で使用するのに適切であり得る。
味マスキング剤には、Klucel(登録商標)、Nisswo HPC、およびPrimaFlo HP22などのセルロースヒドロキシプロピルエーテル(HPC);低級置換ヒドロキシプロピルエーテル(L−HPC);Seppifilm−LC、Pharmacoat.RTM、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、MP3295A、Benecel MP824、およびBenecel MP843などのセルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル(HPMC);Methocel(登録商標)およびMetolose(登録商標)などのメチルセルロースポリマー;エチルセルロース(EC)およびそれらの混合物であって、例えばE461、Ethocel.RTM.、Aqualon(登録商標)−EC、Surelease;Opadry AMBなどのポリビニルアルコール(PVA);Natrosol(登録商標)などのヒドロキシエチルセルロース;カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース(CMC)の塩であって、例えばAualon(登録商標)−CMC;ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマーであって、例えばKollicoat IR(登録商標);モノグリセリド(Myverol)、トリグリセリド(KLX)、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物であって、例えばEudragit(登録商標)EPO、Eudragit(登録商標)RD100、およびEudragit(登録商標)E100;セルロースアセテートフタレート;HPMCおよびステアリン酸の混合物などのセピフィルム、シクロデキストリン、およびこれらの材料の混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。その他の実施形態で、想定される追加の味マスキング剤は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第4,851,226号、同第5,075,114号、および同第5,876,759号に記載されるものである。
放出制御ポリマーは、顆粒を組み込んだ固体剤形の薬学的組成物の様々な実施形態に含めることができる。一実施形態では、放出制御ポリマーは、錠剤コーティングとして使用され得る。2層錠剤を含むがこれに限定されないその他の実施形態では、放出制御ポリマーを顆粒およびその他の添加剤と混合し、その後、錠剤の型での圧縮を含むがこれに限定されない公知のプロセスによって、錠剤を形成し得る。適切な放出制御ポリマーには、親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーが含まれるが、これらに限定するものではない。
固体剤形の薬学的組成物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して生成されてもよい。選択される特定の生成方法は、所望のタイプの固体剤形および所望の放出プロファイルに依存し得る。
錠剤の形をした薬学的組成物は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒、およびこれらの組合せを含むがこれらに限定することはない、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して生成されてもよい。一実施形態では、モルフィナン保護顆粒を1種または複数のキャリアと組み合わせ、前述の公知の造粒デバイスのいずれかを使用して錠剤顆粒に造粒してもよい。この同じ実施形態では、モルフィナン保護顆粒と1種または複数のキャリアとの組合せから形成された錠剤顆粒は、必要に応じて、滑沢剤を含むがこれに限定されない1種または複数の追加のキャリアとブレンドし、得られた錠剤ブレンドを錠剤の形態に圧縮し得る。別の実施形態では、錠剤顆粒に組み込まれた1種または複数のキャリアは、得られた錠剤に調節放出プロファイルが与えられるよう、放出制御ポリマーを含んでいてもよい。
カプセルの形態をした薬学的組成物は、ツーピーステレスコープ硬カプセルへの直接投入を含むがこれに限定されることのない、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して生成することができる。適切な硬カプセルの非限定的な例には、硬デンプンカプセル、硬ゼラチンカプセル、および硬セルロースカプセルが含まれる。一実施形態では、薬学的組成物のカプセル形態は、モルフィナン保護顆粒を硬カプセルに投入し、このカプセルを密封することによって、生成することができる。その他の実施形態では、モルフィナン保護顆粒は、調節放出プロファイルが硬カプセル組成物に与えられるよう、放出制御ポリマーでコーティングすることができる。さらにその他の実施形態では、モルフィナン保護顆粒の一部を放出制御ポリマーでコーティングし、残りのコーティングされていないモルフィナン保護顆粒と組み合わせ、その後、顆粒を硬カプセルに投入することができる。
顆粒および固体剤形の薬学的組成物の例示的な実施形態について、以下に記述する。
顆粒の例示的な実施形態は、オキシコドン、微晶質セルロース、α化デンプン、Na2EDTA、およびクエン酸を含む。例示的なオキシコドン保護顆粒の実施形態の全体組成を、以下の表10に列挙する。この実施形態では、顆粒は、以下の実施例5で記述される湿式造粒法を使用して形成され得る。この実施形態では、オキシコドン顆粒は、約100μmから約400μmに及ぶ顆粒d90を有し、約2重量%未満の水を含有する。
固体剤形の薬学的組成物の例示的な実施形態は、上述のオキシコドン保護顆粒を含む2層錠剤であってもよい。例示的な2層錠剤は、以下の実施例2に記述される方法を使用して形成されてもよい。この実施形態における2層錠剤の2つの層は、即放性(IR)層および徐放性(SR)層を含む。例示的な2層錠剤の実施形態のIR層および徐放性層の全体組成を、以下の表1に列挙する。顆粒形態にあるオキシコドンを組み込んだ例示的な2層錠剤組成物中のオキシコドンの安定性は、以下の実施例2に記述されるように、非保護粉末形態にあるオキシコドンを組み込んだ類似の2層錠剤組成物よりも、著しく良好である。
(c)ヒドロコドン保護顆粒
顆粒の例示的な実施形態は、ヒドロコドン、微晶質セルロース、α化デンプン、Na2EDTA、およびクエン酸を含む。例示的なヒドロコドン保護顆粒の実施形態の全体組成を、以下の表13に列挙する。この実施形態では、顆粒は、以下の実施例6に記述される湿式造粒法を使用して形成することができる。この実施形態では、ヒドロコドン顆粒は、ミリング後に約100μmから約400μmに及ぶ顆粒d90を有し、約5重量%未満の水を含有する。
固体剤形の薬学的組成物の例示的な実施形態は、上述のヒドロコドン保護顆粒を含む2層錠剤であってもよい。例示的な2層錠剤は、以下の実施例2に記述される方法を使用して形成されてもよい。この実施形態における2層錠剤の2つの層は、即放性(IR)層と徐放性(SR)層とを含む。例示的な2層錠剤の実施形態のIR層および徐放性層の全体組成を、以下の表2に列挙する。顆粒形態にあるヒドロコドンを組み込んだ例示的な2層錠剤組成物中のヒドロコドンの安定性は、非保護粉末形態にあるヒドロコドンを組み込んだ類似の2層錠剤組成物よりも、著しく良好である。
2層錠剤組成物への保護オキシコドン顆粒の組込み
保護モルフィナン顆粒を形成しかつ保護モルフィナン顆粒を固体剤形に組み込むことの実行可能性を実証するために、以下の実験を実施した。
オキシコドン保護顆粒を2つのグループに分け、それぞれが、2層錠剤のIR層およびSR層を形成するのに使用される即放性(IR)顆粒のバッチと徐放性(SR)顆粒のバッチとに組み込まれるようにした。IR顆粒とSR顆粒は共に、個別の流動床造粒プロセスを使用して形成した。各プロセスでは、予め形成された保護オキシコドン顆粒と、粉末化アセトアミノフェン(APAP)と、崩壊剤、結合剤、および充填剤を含む様々な添加剤とを流動床造粒デバイスに充填し、造粒流体で噴霧し、その結果、1つのバッチにIR顆粒が形成され、第2のバッチにSR顆粒が形成された。得られたIR顆粒およびSR顆粒の組成を、表4にまとめる:
IR顆粒を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤添加剤とブレンドした。同様に、SR粒子を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤、およびポリエチレンオキシドポリマー、および充填剤を含む様々な添加剤とブレンドした。IRブレンドおよびSRブレンドの組成を、表5にまとめる:
2層錠剤組成物の酸化安定性評価
保護顆粒の形態のモルフィナンを固体剤形の治療組成物に組み込むことによる、組成物の酸化安定性に対する効果を評価するために、以下の実験を実施した。
オキシコドン保護顆粒を組み込んだ2層錠剤の保護製剤は、全ての環境条件に曝された後、全ての分解物を著しく低いレベルで有していた。10−ヒドロキシオキシコドンは、2層錠剤の保護製剤の任意の環境条件で測定されなかった。
顆粒組成物が酸化的安定性に及ぼす効果
様々な顆粒組成物が、顆粒に被包されたモルフィナンの酸化的安定性に及ぼす効果を評価するため、以下の実験を実施した。
顆粒組成物1、2、および3の場合、HPCおよびEDTAを造粒溶液に溶解し、残りの成分の乾燥混合物に加えた。顆粒組成物5および6の場合、PGSおよびEDTAを造粒溶液に溶解し、残りの成分の乾燥混合物に加えた。
顆粒組成物1、2、および5の不純物は、全て同等に少量であり、このことは、オキシコドンの造粒が酸化的分解からの保護効果をもたらすことを示している。この保護作用は、いかなる抗酸化剤の添加剤も含まない顆粒組成物1でも実現された。しかし、アスコルビン酸を含有する顆粒組成物3および6は、加速安定性条件で4週間貯蔵した後、さらに高いレベルの酸化性不純物をもたらし、このことは、アスコルビン酸が、オキシコドンの長期分解をもたらす酸化性生成物を生成し得ることを示している。
造粒組成物が固体剤形のオキシコドン/APAP製剤の酸化的安定性に及ぼす効果
被包が、様々な固体剤形の製剤におけるモルフィナンの酸化的安定性に及ぼす効果を評価するために、以下の実験を実施した。
実施例1に記述されたものに類似した方法を使用してオキシコドンが造粒されている、保護錠剤製剤の全ては、造粒されていないオキシコドンおよび同じ添加剤を含有する錠剤に比べ、加速安定性条件で4週間貯蔵した後に著しく低いレベルの不純物を形成した。
2層錠剤組成物への保護オキシコドン顆粒の組込み
保護モルフィナン顆粒を形成しかつ保護モルフィナン顆粒を固体剤形に組み込むことの実行可能性を実証するために、以下の実験を実施して、7.5mgオキシコドン/325mgアセトアミノフェンの錠剤を調製した。
オキシコドン保護顆粒を2つのグループに分け、それぞれ、即放性(IR)顆粒のバッチおよび徐放性(SR)顆粒のバッチに組み込んで、2層錠剤のIR層およびSR層を形成するために使用した。IR顆粒およびSR顆粒は共に、個別の流動床造粒プロセスを使用して形成された。各プロセスにおいて、予め形成された保護オキシコドン顆粒と、粉末化アセトアミノフェン(APAP)と、崩壊剤、結合剤、および充填剤を含めた様々な添加剤とを流動床造粒デバイスに充填し、造粒流体で噴霧した結果、1つのバッチにはIR顆粒が形成され、第2のバッチにはSR顆粒が形成された。得られたIR顆粒およびSR顆粒の組成を表11にまとめる:
IR顆粒を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤の添加剤とブレンドした。同様にSR粒子を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤、およびポリエチレンオキシドポリマー、および充填剤を含めた様々な添加剤とブレンドした。IRブレンドおよびSRブレンドの組成を表12にまとめる:
2層錠剤組成物への保護ヒドロコドン顆粒の組込み
保護モルフィナン顆粒を形成しかつ保護モルフィナン顆粒を固体剤形に組み込むことの実行可能性を実証するために、以下の実験を実施して、7.5mgヒドロコドン/325mgアセトアミノフェンの錠剤を調製した。
ヒドロコドン保護顆粒を2つのグループに分け、それぞれを、即放性(IR)顆粒のバッチと徐放性(SR)顆粒のバッチへと組み込んで、2層錠剤のIR層およびSR層を形成するために使用した。IR顆粒およびSR顆粒は共に、個別の流動床造粒プロセスを使用して形成された。各プロセスにおいて、予め形成された保護ヒドロコドン顆粒と、粉末化アセトアミノフェン(APAP)と、崩壊剤、結合剤、および充填剤を含めた様々な添加剤とを流動床造粒デバイスに充填し、造粒流体で噴霧した結果、1つのバッチではIR顆粒が形成され、第2のバッチではSR顆粒が形成された。得られたIR顆粒およびSR顆粒の組成を表14にまとめる:
IR顆粒を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤の添加剤とブレンドした。同様にSR粒子を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤、およびポリエチレンオキシドポリマー、および充填剤を含めた様々な添加剤とブレンドした。IRブレンドおよびSRブレンドの組成を表15にまとめる:
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