TW201705942A - 具有防止濫用功能之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題為藉由提供一種具有防止濫用功能之醫藥組成物，而防止濫用者對藥理活性成分之濫用(藉由從鼻吸入的濫用、藉由注射之濫用、藉由一度萃取藥物並從鼻吸入或注射之濫用)。 提供一種具有在濫用者試圖濫用時兼具物理性阻隔或化學性阻隔之防止濫用功能的醫藥組成物、其製造方法、其使用方法。

Description

具有防止濫用功能之醫藥組成物
本發明係關於一種具有防止濫用功能之醫藥組成物，其含有藥理學上活性之化合物。
許多藥理學上活性之物質，有時會被使用於為了獲得與原本所意圖之使用不一致的效果。亦即，將用於癌性疼痛之所謂的麻醉性鎭痛藥、類鴉片鎭痛藥或精神藥物之藥理活性物質，不予以正確地使用於疾病之治療，而予以濫用或不良使用。例如，對於控制嚴重疼痛顯示優良效能的類鴉片，在許多情況中，會被濫用而誘發狀似酩酊的高度興奮感，最嚴重之情況，亦有濫用之人死亡的案例。
試圖濫用藥理活性物質者(濫用者)，為了能夠濫用，而使用各種方法。例如將弄碎或磨碎錠劑或膠囊劑所得到之粉末從口喝下，或從鼻吸入，藉此濫用者可得到所期望的結果，亦即酩酊般的高度興奮感。或者，濫用者從磨碎錠劑或膠囊劑所得到之粉末經由水性液體萃取出藥理活性物質，將所得到之溶液以非經口方式，尤其是投予至靜脈內，可得到酩酊般的高度興奮感。 或者，亦有下述手法：濫用者從不限於乙醇之各種有機溶劑萃取出藥理活性物質，將餾去有機溶劑後之粉末溶解於水性液體後進行注射，或將粉末原樣從鼻吸入。
現今，在美國，藥理活性物質之濫用成為非常大的社會問題。食品藥物管理局(Food and Drug Administration(FDA))為了防止醫藥品之濫用，於2015年4月發表“防止類鴉片濫用-評價及標示”(Abuse-Deterrent Opioids-Evaluation and Labeling)，作為業界之指引(Guidance for industry)。其中記載了有關用以避免藥物濫用之各種手法。
例如，有提案：一種除了包含藥理活性物質之外尚包含有害藥劑或拮抗劑的製劑，其係將該等以只在未被正常使用之情況才會招致有害作用或拮抗效果之方式來加以組入。其他例子，則可舉例：藉由使製劑之機械性質，尤其機械強度增大，而避免藥物濫用。此種製劑之主要優點為：以濫用者使用之通常手段，例如於乳鉢中磨碎或藉由鎚子粉碎，不能將製劑粉末化，或至少不能注射，或可實質防止從鼻吸入。
含有類鴉片之緩釋性製劑，有下述課題：設計成在濫用時無法將製劑粉碎，還有在正確使用之情況可得到充分治療效果。根據WO2006/002884(專利文獻1)發現，含有類鴉片、合成或天然聚合物或蠟之緩釋性製劑，具有無法粉碎之耐破壞性(機械強度)。依據該發明，利用聚合物(聚環氧乙烷)之特性所製造之緩釋性製劑的機械強度，可達到濫用者無法粉碎之強度，既無法 用牙齒嚼碎而從口飲入，也無法從鼻吸入。又，所用之聚合物(聚環氧乙烷)，由於具有若與水接觸則顯示高黏性的特性，因此注射筒無法吸液，故濫用者無法進行注射。
又，對於濫用必須顯示抵抗性的，並不限於緩釋性製劑。亦即，在適當使用之情況中，尤其在想快速得到鎭痛效果之情況，有藥理活性物質必須快速釋出的課題。WO2013/017242(專利文獻2)係關於防止濫用製劑的發明，其包含基質材料及複數種微粒子，前述微粒子含有藥理活性物質及聚環氧烷，將前述微粒子埋入基質材料內，藉此形成不連續相。依據此發明，由於藥理活性物質會從製劑快速地釋出，因此可期待快速之藥理效果，再者由於微粒子之機械強度足夠，因此微粒子無法粉碎，無法從鼻吸入。又，所用之聚合物(聚環氧乙烷)，由於具有若與水接觸則顯示高黏性的特性，因此注射筒無法吸液，故濫用者無法進行注射。
同樣地，依據日本特表2008-520634(專利文獻3)，在含有增黏劑之微粒子中摻入低熔點蠟而成之顆粒的特性，係為與水接觸時顯示高黏性，故濫用者無法進行注射。再者，即使將顆粒粉碎，亦會成為糊狀，故濫用者無法從鼻吸入。
又，依據日本特表2009-537456(專利文獻4)，有一種對於含有藥理活性物質之顆粒施加用以控制藥理活性物質釋出用的覆膜，且使增黏劑及離子交換樹脂與該顆粒共存之緩釋性製劑的發明；此等即使藉由粉 碎而使顆粒粉碎，粉碎前後藥理活性物質之溶出表現亦未改變，且可藉由增黏劑及離子交換樹脂，防止顆粒中之藥理活性物質游離於水、醇飲料、非醇飲料中。
然而，此等先前技術在下述各點上仍無法令人滿意。
WO2006/002884(專利文獻1)，在製造具有充分機械強度之緩釋性製劑時，由於所用之聚環氧乙烷的特性，而需要特殊的製造裝置，故稱不上為泛用手法。WO2006/002884(專利文獻1)、WO2013/017242(專利文獻2)中所共同使用之聚環氧乙烷，雖然由於其物質特性，而藉由施以軟化點以上之溫度即可形成具有機械強度(具有柔軟性)之錠劑或顆粒，並提供具有防止濫用功能之製劑，然而聚環氧乙烷係對於熱為不安定之物質，其本身會分解而使其功能降低，不僅如此，其分解物會與藥理活性物質複合地反應，而使藥理活性物質分解(非專利文獻1、2)，故加熱而製造之方法(熔融擠出法)未必可稱為最佳的方法。
在採用熔融擠出法之情況，雖亦會摻入α-生育酚或二丁基羥基甲苯等安定化劑以使聚環氧乙烷安定化，然而為了確認安定化劑之適當量及安全性、醫藥品之安定性、對具有其他功能之醫藥品添加劑的影響(非專利文獻3、4)，而有更加耗費開發所用之費用及時間的問題。
日本特表2008-520634(專利文獻3)中，由於未具體地顯示關於有效性及安全性之釋出速度，因此仍無法充分確保適當使用之情況的有效性及安全性。
又，濫用者之濫用，尤其是藥理活性物質之萃取，亦有下述手法：使用不限於乙醇之各種有機溶劑，將餾去有機溶劑後之粉末溶解於水性液體而進行注射，或將粉末原樣從鼻吸入。WO2006/002884(專利文獻1)、WO2013/017242(專利文獻2)中所用之聚環氧乙烷，雖由於與水具有親和性，具有顯示高黏性之特性，而在防止濫用製劑之開發上為適用的醫藥品添加劑，然而由於熔融擠出法所製造之製劑，其使用甲醇等有機溶劑之萃取性變高，故在防止濫用者進行藥理活性物質之萃取上並非萬全之策。又，日本特表2009-537456(專利文獻4)中所用之技術，由於萃取之溶液被限定於水、乙醇及該等之混合溶劑、通常可飲用之溶液，會誘導濫用者朝使用例如甲醇、其他有機溶劑之方向進行萃取，因此稱不上充分。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO2006/002884
專利文獻2 WO2013/017242
專利文獻3 日本特表2008-520634
專利文獻4 日本特表2009-537456
非專利文獻
非專利文獻1 Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery, Hong Wen, Kinam Park, 2011
非專利文獻2 Michael M. Crowley et al, Biommaterial 23, 4241-4248 (2002)
非專利文獻3 Sridhar Thumma et al, Europiam Jounal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70, 605-614 (2008)
非專利文獻4 Controlled Release in Oral Drug Delivery, Clive G. Wilson, 2011
[發明之概要]
本發明之課題為藉由提供一種具有防止濫用功能之醫藥組成物，而防止濫用者對藥理活性成分(藥物)之濫用(藉由從鼻吸入之濫用、藉由注射之濫用、藉由萃取藥物並從鼻吸入或注射之濫用)。
本發明人為解決濫用者對藥物之濫用(藉由從鼻吸入之濫用、藉由注射之濫用、藉由萃取藥物並從鼻吸入或注射之濫用)之防止課題，而進行專心研究之結果，發現一種具有兼具物理性阻隔或化學性阻隔之防止濫用功能的醫藥組成物，於是完成本發明。亦即，一種包含含有藥物並具機械強度之顆粒的醫藥組成物，其係與含水之溶劑接觸時其溶液顯示黏性者，利用不容易以含水之溶劑、各種有機溶劑或其混合系萃取藥物而顯示萃取耐性的特性，防止濫用者之濫用(藉由從鼻吸入之濫用、藉由注射之濫用、藉由萃取藥物並從鼻吸入或注射之濫用)。
以往的在防止濫用製劑中之聚環氧乙烷的使用方法，係採取「使聚環氧乙烷存在於藥物之附近，且依其物質特性而施加軟化點以上之溫度」的手段。其結果，可得到較具有機械強度(具有柔軟性)更為硬質的錠劑或顆粒，而能提供防止濫用製劑。然而，聚環氧乙烷係對於熱為不安定性之物質，其本身會分解而使其功能降低，不僅如此，其分解物會與藥物複合地反應，有使藥物分解之虞，因此加熱而製造之方法(熔融擠出法)未必可稱為最佳的方法。又，藉由熔融擠出法得到錠劑之方法由於必須有特殊裝置，因此稱不上泛用。
再者，雖有考慮將聚環氧乙烷及藥物以物理方式分離的方法，然而已知：以如乾式造粒之不使用熱之製法所製造的聚環氧乙烷之顆粒，物理強度低，就防止濫用功能而言，不夠充分。
本發明人等為了解決上述課題，進行專心研究之結果，得知：為了易於確保製劑之安定性，若將聚環氧乙烷及藥物分別製成顆粒，並在含藥物之顆粒方面藉由水溶性聚合物(纖維素衍生物)及可塑劑製成具有機械強度(具有柔軟性)的顆粒，再將之與含聚環氧乙烷之顆粒組合時，該醫藥組成物可充分地發揮防止濫用之功能。再者，進一步檢討後，得知：在為錠劑之情況，於聚環氧乙烷之顆粒中添加疏水性添加劑，可展現立即崩散性。又，如後述，由於本製劑之藥物釋出單元為多單元，因此為了使錠劑快速崩散而以顆粒形式分散，將可展現錠劑崩散性的成分做成顆粒。已知：將聚環氧乙 烷以熔融擠出法製造之製劑，從其中以各種有機溶劑，尤其是甲醇萃取出藥物的萃取率高。為了抑制其在有機溶劑中之萃取率，本發明發現：藉由組合水溶性高分子，可得到在各種有機溶劑中之萃取耐性(抗性)。
再者，雖為了得到適當之治療效果(快速治療效果或治療效果之持續)，必須依照藥物之特性，來控制˙調節從製劑溶出之速度，然而從其速度之調節˙控制之容易度、賦予防止濫用功能之容易度的觀點而言，藥物之釋出單元係選擇多單元而非單一單元。事實上，在本發明中得知可調節˙控制從多單元溶出之速度。亦即，發現：本發明可調節˙控制藥物從醫藥組成物之釋出，能得到作為賦予防止濫用功能之製劑的醫藥組成物，而完成本發明。
本發明提供一種具有在濫用者試圖濫用時兼具物理性阻隔或化學性阻隔之防止濫用功能醫藥組成物、其製造方法、其使用方法。
亦即，本發明係：
(1)一種在濫用者試圖濫用時顯示抵抗性的防止濫用製劑，其至少包含(A)至(C)之3種顆粒：(A)包含藥理上活性藥物、纖維素系高分子及可塑劑之顆粒，其係具有對粉碎保持機械強度之特性的顆粒；(B)包含分散於水溶液後顯示黏性之成分的顆粒；(C)包含使製劑崩散之成分的顆粒。
(2)如上述(1)記載之防止濫用製劑，其中纖維素系高分子為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯、乙基纖維素或羥 丙甲纖維素鄰酞酸酯；可塑劑為檸檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯。
(3)如上述(1)至(2)中任一項記載之防止濫用製劑，其中顯示黏性之成分為黏性不被離子強度影響之水溶性高分子。
(4)如上述(3)記載之防止濫用製劑，其中該黏性不被離子強度影響之水溶性高分子為選自羥基丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、黃原膠、瓜爾豆膠、果膠、聚環氧乙烷中之1種以上。
(5)如上述(3)記載之防止濫用製劑，其中黏性不被離子強度影響之水溶性高分子為聚環氧乙烷。
(6)如上述(1)至(5)中任一項記載之防止濫用製劑，其中在顆粒(B)中，進一步包含促進錠劑之崩散性的疏水性添加劑。
(7)如上述(6)記載之防止濫用製劑，其中疏水性添加劑為乙基纖維素。
(8)如上述(1)至(7)中任一項記載之防止濫用製劑，其中使製劑崩散之成分為崩散劑。
(9)如上述(8)記載之防止濫用製劑，其中崩散劑為低取代度羥基丙基纖維素。
(10)如上述(1)至(9)中任一項記載之防止濫用製劑，其中在製劑中含有半天然水溶性高分子。
(11)如上述(10)記載之防止濫用製劑，其中半天然水溶性高分子為羧甲基纖維素鈉。
(12)如上述(1)至(11)中任一項記載之防止濫用製劑，其包含若溶解於有機溶劑則顯示黏性之高分子。
(13)如上述(12)記載之防止濫用製劑，其中若溶解於有機溶劑則顯示黏性之高分子為羥基丙基纖維素。
(14)如上述(1)至(13)中任一項記載之防止濫用製劑，其中藥理上活性藥物為麻藥性鎭痛藥、類鴉片鎮痛藥、或精神藥物。
(15)如上述(1)至(13)中任一項記載之防止濫用製劑，其中藥理上活性藥物為氫嗎啡酮(hydromorphone)及其鹽、氫可酮(hydrocodone)及其鹽、可待因酮(oxycodone)及其鹽或特拉嗎竇(tramadol)及其鹽。
(16)如上述(1)至(15)中任一項記載之防止濫用製劑，其中劑型為經口固體製劑。
(17)如上述(1)至(15)中任一項記載之防止濫用製劑，其中劑型為錠劑。
(18)如上述(17)記載之防止濫用製劑，其顯示即釋(立即釋放)性。
(19)如上述(17)記載之防止濫用製劑，其顯示緩釋性。
(20)如上述(19)記載之防止濫用製劑，其含有施加覆膜之顆粒(A)。
(21)如上述(20)記載之防止濫用製劑，其中覆膜係以乙基纖維素作為主成分之被覆基劑。
(22)一種用於得到如上述(1)至(21)中任一項記載之防止濫用製劑的製造方法，其分別製造含有藥理上活性 藥物之顆粒(A)及含有聚環氧乙烷之顆粒(B)，然後將包含此等顆粒之混合粉末壓縮成形。
(23)如上述(22)記載之製造方法，其包含用於製造顆粒(B)而不加熱之製程。
(24)如上述(1)至(21)中任一項記載之防止濫用製劑，其係用於在治療或預防癌性疼痛或精神疾病之方法中使用。
若依據本發明，可提供具有兼具物理性阻隔或化學性阻隔之防止濫用功能的醫藥組成物，防止濫用者之濫用。
第1圖係展示製劑例24之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：水，試驗液量：500mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第2圖係展示製劑例25之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：水，試驗液量：500mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第3圖係展示製劑例26之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：0.1N鹽酸，試驗液量：900mL，槳旋轉數：100旋轉)的圖。
第4圖係展示製劑例24之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：0.01N鹽酸，試驗液量：900mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第5圖係展示製劑例25之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：0.01N鹽酸，試驗液量：900mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第6圖係展示製劑例13之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：0.01N鹽酸，試驗液量：900mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第7圖係展示製劑例22之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：0.01N鹽酸，試驗液量：900mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第8圖係展示製劑例27之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：0.01N鹽酸，試驗液量：900mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第9圖係展示製劑例28之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：日本藥局方溶出試驗第2液，試驗液量：900mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第10圖係展示製劑例29之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：0.01N鹽酸，試驗液量：900mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第11圖係展示製劑例14之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：0.01N鹽酸，試驗液量：900mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
第12圖係展示製劑例30之錠劑之溶出性(試驗方法：槳法，試驗液：0.01N鹽酸，試驗液量：900mL，槳旋轉數：50次旋轉)的圖。
[實施發明之態樣]
顆粒(A)中所含之纖維素系高分子，意指因與可塑劑之相互作用而顯示柔軟構造特性者。具體而言，如羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰酞酸酯、乙基纖維素、羥丙甲纖維素。
可塑劑，意指為了與所用之高分子相互作用以使高分子成為柔韌(flexible)構造而使用者，可依照所用之纖維素衍生物的特性而組合。具體而言，為：檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、碳酸丙烯酯。
顆粒(A)中所含之纖維素系高分子與可塑劑的比率，只要能得到具有充分強度之顆粒即可。例如，在為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯及檸檬酸三乙酯之情況，當顆粒之被覆層含有檸檬酸三乙酯時，係除去其量，且顆粒內所含之檸檬酸三乙酯對羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯之重量%為1%~70%，較佳為2%~60%，更佳為3%~50%。
顆粒(A)之機械強度，以將顆粒粉碎時，殘留150μm以上之粒度者為較佳。
黏性不被離子強度影響之水溶性高分子，意指例如在生理食鹽水中之水溶性高分子的黏性與在水中時相比為相同程度般，顯示黏性不被離子強度影響之特性者。具體而言，為：羥基丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、黃原膠、瓜爾豆膠、果膠及聚環氧乙烷，以聚環氧乙烷為較佳。
在水溶液中分散後顯示黏性之成分，意指表示與水或生理食鹽水、一般飲用之液體接觸時顯示黏性之成分者，大多為水溶性高分子，具體而言，為：羥基丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、黃原膠、瓜爾豆膠、聚環氧乙烷等黏性不被水溶液中之離子強度影響者。以聚環氧乙烷為更佳。
分散在水溶液中後顯示黏性之成分為聚環氧乙烷之情況，其分子量為10萬以上1000萬以下，較佳為30萬以上700萬以下，更佳為100萬以上400萬以下。
在水溶液中分散後顯示黏性之成分為聚環氧乙烷的情況，其含量每1製劑為30mg以上500mg以下，較佳為40mg以上400mg以下，更佳為50mg以上300mg以下。
藉由顆粒(B)中所含之「分散於水溶液中後顯示黏性之成分」，使得將本發明之製劑以原樣或粉碎後添加水等並充分混合所得之溶液，無法藉由注射用注射器充分地吸引，而具有防止藥物濫用之功能。
半天然水溶性高分子，意指將天然之高分子進行一部分進行化學修飾，以使具有易溶於水之性質的成分，具體而言，為：羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥基丙基纖維素，以羧甲基纖維素鈉為較佳。
促進錠劑之崩散性的疏水性添加劑，意指具有與水接觸時不易立即溶解於水之特性的物質，具體而言，可列舉：乙基纖維素、疏水性矽石、蠟、硬脂酸鎂。
藉由「使製劑崩散之成分」，使本發明之製劑以較佳在60分鐘以內，更佳在45分鐘以內崩散為較佳。
在本發明之防止濫用製劑中，所含之顆粒(A)為主要成分之90%以下，較佳為80%以下，更佳為70%以下之比率。
又，所含之顆粒(B)為主要成分之5%以上，較佳為8%以上，更佳為15%以上之比率。
又，所含之顆粒(C)為主要成分之3%以上，較佳為5%以上，更佳為7%以上之比率。
主要成分，意指本發明之製劑成分、顆粒(A)、顆粒(B)、顆粒(C)等；就與醫療上可組合之其他藥理活性物質組合而成的製劑而言，係指排除其他藥理活性物質後的成分；在包含複數層之複層錠的情況，係指在包含有本發明之顆粒(A)、顆粒(B)、顆粒(C)之層之中排除其他藥理活性物質後的成分。
崩散劑，意指一般醫藥品中所用之促進崩散性的添加劑。無特別限制，具體而言，可列舉：如低取代度羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈉之纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯烷酮；或如羧甲基澱粉或羧甲基澱粉鈉之經化學修飾的澱粉˙纖維素類。較佳為低取代度羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，更佳為低取代度羥基丙基纖維素。
溶解於有機溶劑時顯示黏性之高分子，意指可溶解於有機溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等，且顯示比溶解前更有黏性之物質。只要具有該特性者，無特別限制。較佳為羥基丙基纖維素。
在溶解於有機溶劑時顯示黏性之高分子為羥基丙基纖維素之情況，其含量每1製劑為2mg以上300mg以下，較佳為10mg以上200mg以下，更佳為15mg以上100mg以下。
用於得到防止濫用製劑之製造方法，無特別限制，只要使用如日本藥局方或The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(Third Edition)(Leon Lachman等：LEA & FEBIGER 1986)，或Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets volume 1(Second Edition)(Herbert A.Lieberman等：MARCEL DEKKER INC.1989)之刊物所記載的一般方法製造即可，無特別限制。在顆粒(B)之製造方面，不加熱之製程，意指防止所用之高分子因熱分解，而未加熱至高分子軟化點以上的製程，較佳為乾式造粒法。
本發明之防止濫用製劑中所用之「藥理上活性藥物」，無特別限定，可列舉：有不適當使用(濫用)之虞的藥理活性物質。
例如FDA有公開之管制藥物表，可列舉其中所列出者，但不限定於以下項目。
CFR-Code of Federal Regulations Title 21
PART 1308-SCHEDULES OF CONTROLLED SUBSTANCES
就本發明之防止濫用製劑所用之「藥理上活性藥物」而言，可列舉：麻藥性鎭痛藥、類鴉片鎮痛藥、精神藥物等及其藥理上容許之鹽。
具體而言，可列舉：乙醯基-α-甲基芬太尼(acetyl-α-methylfentanyl)、乙醯美沙醇(acetylmethadol)、丙烯普魯汀(allylprodine)、α-乙醯美沙醇(α-acetylmethadol)、α-美沙醇(α-methadol)、α-美普魯汀(α-meprozine)、苄星青黴素(benzethidine)、β-乙醯美沙醇、β-羥基芬太尼、β-羥基-3-甲基芬太尼、β-美普魯汀、β-美沙醇、β-普魯汀、氯尼他秦(clonitazene)、右旋嗎醯胺(dextromoramide)、地恩丙胺(diampromide)、二乙基噻吩丁烯胺(thiambutene)、地芬諾辛(difenoxin)、地美沙多(dimenoxadol)、地美康醇(dimepheptanol)、二甲基噻吩丁烯胺(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹派酮(dipipanone)、乙基甲基噻吩丁烯胺、愛托尼他淨(etonitazene)、愛托失立丁(etoxeridine)、呋替定(furethidine)、羥基配西汀(hydroxypethidine)、凱托米酮(ketobemidone)、左嗎拉胺(levomoramide)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、3-甲基芬太尼、3-甲基硫芬太尼、嗎啡里丁(morpheridine)、1-甲基-4-苯基-4-丙醯氧基哌啶(MPPP)、諾西美沙醇、諾左芳醇(norlevophanol)、去甲美沙酮(normethadone)、諾匹哌酮(norpipanone)、對氟芬太尼、(1-(2-苯乙基)-4-苯基-4-乙醯氧基哌啶(PEPAP)、芬那多松(phenadoxone)、啡那丙胺(phenampromide)、芬諾嗎凡(phenomorphan)、 苯哌啶(phenopiperidine)、匹立屈密特(piritramide)、普羅庚(proheptazine)、普魯匹蘭(propiram)、消旋嗎拉胺(racemoramide)、硫芬太尼(thiofentanyl)、痛辛定(tilidine)、屈美配立汀(trimeperidine)、乙醯托啡因(acetorphine)、乙醯基二氫可待因(acetyldihydrocodeine)、苄基嗎啡、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、環丙諾啡(cyprenorphine)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、二氫嗎啡、托蒂巴醇(drotebanol)、埃托啡(etorphine)、海洛英、氫嗎啡醇(hydromorphinol)、甲基去氧嗎啡、甲基二氫嗎啡、溴化甲基嗎啡、嗎啡磺酸甲基鹽、嗎啡-N-氧化物、米洛芬(milophine)、煙醯可待因(nicocodeine)、煙醯嗎啡(nicomorphine)、去甲嗎啡(normorphine)、福可汀(pholcodine)、蒂巴康(thebacon)、特拉嗎竇(tramadol)；鴉片或鴉片類(可待因、乙基嗎啡、鹽酸埃托啡(etorphine hydrochloride)、二氫埃托啡、氫可酮、氫嗎啡酮、麥托朋(metopone)、嗎啡、顆粒狀鴉片、鴉片萃取物、鴉片溶液、東罌粟鹼(oripavine)、可待因酮、氧嗎啡酮(oxymorphone)、鴉片粉末、生鴉片、蒂巴因(thebaine)、鴉片酊)；鴉片劑：阿芬太尼(alfentanyl)、α-安依痛(α-prodine)、胺苄哌替啶(anileridine)、貝齊米特(bezitramide)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、卡芬太尼(carfentanyl)、二氫可待因、地芬諾酯(diphenoxylate)、芬太尼、異美沙冬(isomethadone)、左 旋α-乙醯基美沙醇、左美沙芬(levomethorphan)、左嗎南(levophanol)、美他佐辛(metazocine)、美沙冬(methadone)、配西汀(pethidine)(哌替啶(meperidine))、芬那唑辛(phenazocine)、匹米諾啶(piminodine)、消旋甲啡烷(racemethorphan)、消旋啡烷(racemorphan)、瑞芬太尼(remifentanil)、蘇芬太尼(sufentanil)、他噴他多(tapentadol)；中樞神經刺激藥：安非他命、甲基安非他命、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、派醋甲酯(methylphenidate)、離胺右旋安非他命(lisdexamfetamin)；鎭靜藥：異戊巴比妥(amobarbital)、格魯米特(glutethimide)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯環利定(phencyclidine)、司可巴比妥(secobarbital)氯醛己醇(chlorhexadol)、因布醯胺(embutramide)、氯胺酮(ketamine)、麥角酸(lysergic acid)、麥角醯胺、甲乙哌酮(methyprylon)、吡侖帕奈(perampanel)、碸二乙基甲烷、碸乙基甲烷、碸甲烷、替菜他明(tiletamine)、唑拉西泮(zolazepam)、氯唑靈(terrazole)、納洛芬(nalorphine)、丁基原啡因(buprenorphine)；迷幻藥：納必隆(nabilone)；刺激物：苄甲苯丙胺(benzphetamine)、氯苯丁胺(chlorphentermine)、氯特敏(chlortermine)、苯甲曲秦(phendimetrazine)；麻藥性鎭痛藥：狄芬諾新(difenoxin)、右旋普帕西芬(dextropropoxyphene)； 鎭靜藥：阿法沙龍(alphaxalone)、阿普唑侖(alprazolam)、巴比妥(barbital)、溴西泮(bromazepam)、卡馬西泮(camazepam)、卡立普多(carisoprodol)、氯醛甜菜鹼(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、利眠寧(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、可那氮平(clonazepam)、氯拉啅酸(chlorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)等。
上述列表中，較佳為氫嗎啡酮及其鹽、氫可酮及其鹽、可待因酮及其鹽或特拉嗎竇及其鹽，更佳為氫可酮及其鹽。
本發明之防止濫用製劑，亦可為與在醫療上可組合之其他藥理活性物質的組合。尤其在使用類鴉片之情況，可與具有鎭痛作用者，甚而彌補主藥之副作用者組合。
具體而言，可列舉：對乙醯胺基酚(acetoaminophen)、阿斯匹靈、布洛芬(ibuprofen)等鎭痛劑；普魯米近(promethazine)、滅吐寧(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、氟哌啶醇(haloperidol)、普魯氯(prochlorperazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二羥丙茶鹼(diprophylline)、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、羥基(hydroxyzine)等制吐劑；氧化鎂、氫氧化鎂、檸檬酸鎂、乳果糖(lactulose)、番瀉葉(senna)、匹可硫酸鈉(sodium picosulfate)等便秘治療藥等。
又，在本發明中，濫用者粉碎而從鼻吸入之情況，可賦予對鼻刺激之物質。具體而言，可列舉為唐辛子成分之辣椒素、界面活性劑(SLS)等。
本發明之醫藥組成物，視需要可進一步包含適宜之藥理學上容許的賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、乳化劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑。
就所使用之「賦形劑」而言，例如可列舉：如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇之糖衍生物；如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精之澱粉衍生物；如結晶纖維素之纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡萄聚醣；或如普魯蘭多醣之有機系賦形劑；或如輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂之矽酸鹽衍生物；如磷酸氫鈣之磷酸鹽；如碳酸鈣之碳酸鹽；或如硫酸鈣之硫酸鹽等無機系賦形劑。
就所使用之「潤滑劑」而言，例如可列舉：硬脂酸；如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂之硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體矽石；如蜜蠟或鯨蠟之蠟類；硼酸；己二酸；如硫酸鈉之硫酸鹽；二醇；富馬酸；富馬酸硬脂酯鈉：苯甲酸鈉；D,L-白胺酸；如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂之月桂基硫酸鹽；如無水矽酸或矽酸水合物之矽酸類；或上述澱粉衍生物。
就所使用之「黏合劑」而言，例如可列舉：羥基丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(Macrogol)、或與前述賦形劑同樣之化合物。
就所使用之「乳化劑」而言，例如可列舉：如皂土或矽酸鎂鋁(veegum)之膠體性黏土；如氫氧化鎂或氫氧化鋁之金屬氫氧化物；如月桂基硫酸鈉或硬脂酸鈣之陰離子界面活性劑；如苯札氯銨(benzalkonium chloride)之陽離子界面活性劑；或如聚氧伸乙基烷基醚、聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯之非離子界面活性劑。
就所使用之「矯味矯臭劑」而言，例如可列舉：如糖精鈉或阿斯巴甜之甜味料；如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸之酸味料；或如薄荷醇、檸檬或橙橘之香料。
就所使用之「稀釋劑」而言，例如可列舉：乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥基丙基纖維素、微結晶性纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏矽酸鋁酸鎂或此等之混合物。
本發明之醫藥組成物以固體製劑為較佳，例如可列舉：錠劑(包含舌下錠、口腔內崩散錠)、膠囊劑(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、咀嚼劑、糖錠劑等，較佳為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑，更佳為錠劑，進一步更佳為各成分及顆粒均勻地摻入之錠劑。
在本發明之錠劑之情況，例如，藉由以其本身公知之方法將主藥與賦形劑、黏合劑、崩散劑等一起造粒、乾燥、整粒，添加潤滑劑等進行混合，再製錠而得到錠劑。其中，造粒亦可依照濕式造粒法、乾式造 粒法或加熱造粒法任一種方法進行，具體而言，可使用高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、擠出造粒機、輥壓機等進行。又，造粒之後，可進行乾燥、整粒等之操作。又，本發明之錠劑或顆粒中可設置至少1層之薄膜被覆。
被覆，例如，使用薄膜被覆裝置進行，就薄膜被覆基劑而言，例如可列舉：糖衣基劑、水溶性薄膜被覆基劑、腸溶性薄膜被覆基劑、緩釋性薄膜被覆基劑等。
就糖衣基劑而言，可使用白糖，再者，亦可組合選自滑石、沉降碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、普魯蘭聚醣等之1種或2種以上而使用。
就水溶性薄膜被覆基劑而言，例如可列舉：羥基丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥基乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物等合成高分子；普魯蘭聚醣等多糖類等。
就腸溶性薄膜被覆基劑而言，例如可列舉：羥丙甲纖維素鄰酞酸酯、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸酞酸纖維素等纖維素衍生物；甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸衍生物；蟲膠等天然物等。
關於上述被覆基劑，可將其2種以上以適宜之比率混合而使用。又，視需要可進一步包含適宜之 藥理學上容許的可塑劑、賦形劑、潤滑劑、遮蔽劑、著色劑、防腐劑、酸、鹼等添加劑。
以下，藉由實施例等進一步詳細說明本發明，不過本發明並不限定於此等實施例。
[實施例] (實施例1)顆粒A之強度 (製劑例1、2)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羧甲基纖維素鈉(Sunrose F1400MC，日本製紙化學品公司)或羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)、羧甲基纖維素鈉(Sunrose F1400MC，日本製紙化學品公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司)，進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(比較例1)
將羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(比較例2)
將聚環氧乙烷(Polyox WSR N60K，DOW CHEMICAL)乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)以V型混合機混合後，過篩，藉由打錠機壓縮成形，藉由整粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)整粒，得到顆粒。
(試驗方法)
將顆粒用錠劑粉碎機(WONDER CRUSHER WC-3)粉碎，於粉碎前後測定粒度分布。粉碎條件如以下所示。
粉碎時間：1分鐘，試料：5g，刻度盤：LEVEL 8
(結果)
如表4所示，在比較例1中，粉碎後明顯地粒度變小。在比較例2中，粉碎前後，顆粒之粒度變小，可知顆粒之強度弱。另一方面，在摻入檸檬酸三乙酯之製劑例1及2中，於粉碎前後顆粒之粒度變化小，可知顆粒具有頗強之機械強度。
(實施例2)錠劑之崩散性 (製劑例3、比較例3) (顆粒A)
將羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF，信越化學工業公司)、羧甲基纖維素鈉(Sunrose F1400MC，日本製紙化學品公司)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司)，進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，用打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網2mm)碎解，得到顆粒B。再者，在比較例3中，不摻入乙基纖維素。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH101，旭化成化學品股份有限公司)、火膠棉CL(Collidon CL(BASF))、D-甘露醇(Merk公司)混合，將羥基丙基纖維素(HPC-L，日本曹達股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液，以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.5mm)，進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(試驗方法)
依照以下之條件，使用溶出試驗機確認製劑之崩散表現，測定容器中之製劑的崩散時間。
[試驗條件]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：精製水，500mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
(結果)
如表6所示，與不摻入乙基纖維素之比較例3相比，於顆粒B中摻入乙基纖維素之製劑例3快速地崩散。
(實施例3)在水系溶劑中之可注射性(syringeability)評價及萃取性評價 (製劑例4~6) (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(製劑例7~9) (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF，信越化學工業股份有限公司)、羧甲基纖維素鈉(Sunrose F1400MC，日本製紙化學品公司)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)或三乙酸甘油酯(關東化學股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus PH802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(製劑例10、11) (顆粒A)
將特拉嗎竇鹽酸鹽(PROTOCHEMICALS AG)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(信越化學工業股份有限公司，L-HPC NBD-022)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(製劑例12) (顆粒A)
將特拉嗎竇鹽酸鹽(PROTOCHEMICALS AG)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF，信越化學工業股份有限公司)、羧甲基纖維素鈉(Sunrose F1400MC，日本製紙化學品公司))以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022， 信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(JRS PHARMA，PRUV)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
可注射性之評價
可注射性評價所用之溶液(評價溶液)：水
可注射性評價所用之溶液之量：10mL
可注射性評價操作：在粉碎之錠劑中添加10mL之水，充分地混合。使用附加注射針(27G)之注射器(10mL)採取混合物。由1分鐘可採取之量評價可注射性。
(試驗)：從含有可待因酮鹽酸鹽之製劑的藥物萃取性之評價
對於相當於1錠之錠劑之份量，添加10mL萃取用之溶液，以脫脂棉採取於注射器中之萃取液。藉由定量所採取之萃取液中之藥物(可待因酮鹽酸鹽三水合物或特拉嗎竇鹽酸鹽)量來評價製劑之萃取耐性。萃取液中之藥物量越少，表示越難萃取，亦即評價為萃取耐性高。
[萃取試驗條件]
萃取用之溶液：生理食鹽水
萃取所用之溶液之量：10mL
萃取操作：將錠劑或破碎之錠劑放入玻璃燒杯中，添加10mL之萃取液。靜置預定之一定時間後，使用刮勺攪拌錠劑、溶液混合物。在攪拌後之混合物中放入脫脂棉，使用附加注射針(18G)之注射器(10mL)，通過脫脂棉採取萃取液。
定量藉由萃取操作所採取之萃取液中藥物的濃度。使用所得到之定量值，算出從錠劑萃取之藥物量，求取萃取率(萃取之藥物量相對於1錠所含之藥物量的比率)。
定量係使用高速液體層析(HPLC)或紫外吸光光度計，依照以下之條件實施。
可待因酮鹽酸鹽三水合物之定量 [高速液體層析法之測定條件]
分析管柱：Shim-pack XR-ODS(3.0mm I.D.×50mm，粒徑2.2μm，島津製作所股份有限公司)
移動相A：0.015mol/L 1-庚磺酸鈉溶液(pH 2.5)
移動相B：甲醇
送液條件：
流量：每分鐘約0.5mL
管柱溫度：50℃
注入量：5μL
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：230nm)
特拉嗎竇鹽酸鹽之定量 [紫外吸光光度計法之測定條件]
測定波長：273nm
[高速液體層析法之測定條件] 試驗條件(HPLC)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：273nm)
分析管柱：Symmetry C8，Waters(3.9mmφ×150mm，5μm)，Waters
移動相：溶液A/乙腈(770/230)
其中溶液A意指在991.5mL水、5mL過氯酸之混合液中添加28%氨水，將pH調整至pH2.2±0.2的溶液。
流量：每分鐘約2.0mL
管柱溫度：室溫
注入量：20μL
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：273nm)
(結果)
如表9、10、13、14所示，任一個製劑例，均由於摻入聚環氧乙烷，無法經由注射器得到溶液。又，任一個製劑例均為生理食鹽水中幾乎沒有從製劑萃取出藥物。
(可注射性)
(萃取率)
(可注射性)
(萃取率)
(實施例4)在水系溶劑中之可注射性評價 (製劑例13) (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽(Mallinckrodt股份有限公司)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)於乳鉢中混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(製劑例14) (顆粒A)
將酸式酒石酸氫可酮(hydrocodone bitartrate)(第一三共股份有限公司)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)於乳鉢中混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司) 溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)、對乙醯胺基酚(Compap-L，Mallinckrodt股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
可注射性之評價
可注射性評價所用之溶液(評價溶液)：水或生理食鹽水
可注射性評價所用之溶液之量：10mL
可注射性評價操作：在粉碎之錠劑中添加10mL之水，並充分混合。使用附加注射針(27G)之注射器(10mL)採取混合物。藉由1分鐘可採取之量，評價可注射性。
(結果)
如表17所示，任一個製劑例，均由於摻入聚環氧乙烷，幾乎無法經由注射器得到溶液。
(可注射性)
(實施例5)從有機溶劑之萃取性 (製劑例15~18) (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(製劑例19~21)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF，信越化學工業股份有限公司)、羧甲基纖維素鈉(Sunrose F1400MC，日本製紙化學品公司)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)或三乙酸甘油酯(關東科學股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(日本曹達股份有限公司，HPC-SL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(比較例4)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、聚環氧乙烷(Polyox WSR303，DOW CHEMICAL)、聚乙二醇(Macrogol 6000，日油股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)於乳鉢中混合，投入擠出機(extruder)(HAAK MINICTW，Thermoscientific)後加熱至120℃，得到擠出物(extrudate)。將擠出物用切刀切斷，得到顆粒。
再者，含有特拉嗎竇鹽酸鹽之製劑，係使用實施例3之製劑10~12。
(試驗)從製劑之藥物萃取性之評價
對於相當於1錠之錠劑之份量，添加10mL萃取用之溶液，以脫脂棉採取注射器中之萃取液。藉由定量採取之萃取液中之藥物(可待因酮鹽酸鹽三水合物或特拉嗎竇鹽酸鹽)量來評價製劑之萃取耐性。萃取液中之藥物量越少，表示萃取越困難，亦即評價為萃取耐性高。
[萃取試驗條件]
萃取用之溶液：甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮
萃取所用之溶液之量：10mL
萃取操作：將錠劑或破碎之錠劑放入玻璃燒杯中，添加10mL萃取液。於靜置預定之一定時間後，使用刮勺將錠劑、溶液混合物攪拌。在攪拌後之混合物中放入脫脂棉，使用附加注射針(18G)之注射器(10mL)，通過脫脂棉採取萃取液。
定量藉由萃取操作所採取之萃取液中的藥物濃度。使用所得到之定量值，算出從錠劑萃取之藥物量，求取萃取率(萃取之藥物量對1錠所含之藥物量的比率)。
定量係使用高速液體層析(HPLC)或紫外吸光光度計，依照以下之條件實施。
藥物之定量係依照實施例3中所用之條件實施。
(結果)
如表21及表22所示，可知不摻入羥基丙基纖維素(HPC-H)及羧甲基纖維素鈉之任一種之製劑例15，從有機溶劑之藥物萃取性低；摻入羥基丙基纖維素(HPC-H)或羧甲基纖維素鈉之任一種之製劑例16-21，從有機溶劑之藥物萃取性更低。尤其，就甲醇而言，如表21所示，從比較例4之以熔融擠出法製造之顆粒中萃取出的藥物量，與製劑例16-21相比，明顯較高。
(比較例4)
(可待因酮鹽酸鹽之萃取性)
(特拉嗎竇鹽酸鹽之萃取性)
(實施例6)從各種水溶液及有機溶劑的藥物萃取性 [萃取試驗條件]
萃取所用之溶液之量：10mL
萃取操作：將錠劑或破碎之錠劑放入玻璃燒杯中，添加10mL之萃取液。在靜置預定之一定時間後，使用 刮勺將錠劑、溶液混合物攪拌。在攪拌後之混合物中放入脫脂棉，使用附加注射針(18G)之注射器(10mL)，通過脫脂棉採取萃取液。
定量藉由萃取操作所採取之萃取液中之藥物的濃度。使用所得到之定量值算出從錠劑萃取之藥物量，求取萃取率(萃取之藥物量對1錠所含之藥物量的比率)。
可待因酮之定量係依照實施例3所用之條件實施。
酸式酒石酸氫可酮之定量如以下之方式實施。
試驗條件(HPLC)
檢測器：紫外吸光光度計
(測定波長)酸式酒石酸氫可酮：210nm
管柱：Symmetry C18(4.6mm I.D.×250mm，粒徑5.0μm，Waters)
管柱溫度：30℃附近之一定溫度
移動相：50mmol/L磷酸二氫鉀/乙腈(85：15)，添加0.02%三乙醇胺之混液
樣本冷卻器溫度：25℃附近之一定溫度
流量：每分鐘約1.5mL
注入量：20μL
分析時間：8分鐘
再者，本實施例中，除了以下之製劑例22外，亦使用實施例3之製劑例13及製劑例14。
(製劑例22) (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽(Mallinckrodt股份有限公司)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)於乳鉢中混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
如表24所示，在任一個製劑例中，為完整錠劑之情況或將錠劑碎解之情況，藥物從各種水溶液及有機溶劑之萃取率低。
(實施例7)安定性 (製劑例23) (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(比較例5、6)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、聚環氧乙烷(Polyox WSR303，DOW CHEMICAL)、聚乙二醇(Macrogol 6000、日油股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)(比較例5中係摻入α-生育酚(理研維生素股份有限公司))於乳鉢中混合，投入擠出機(HAAK MINICTW，Thermoscientific)後加熱至120℃，得到擠出物。將擠出物用切刀切斷，得到顆粒。
(試驗)：安定性試驗：將製劑於玻璃瓶中，開瓶下，於40℃/75%RH保存2週。保存後，測定類似物質。
(試驗)：類似物質之評價
試液之調製
1.0.015mol/L 1-庚磺酸鈉溶液(pH 2.5)
1)量取3.03g之1-庚磺酸鈉，添加1000mL之水並溶解。
2)在此液中滴入磷酸，調整至pH 2.5。
2.移動相：於試驗條件中記載
3.試料溶解液：日局溶出試驗第2液
試驗條件
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：230nm)
管柱：Shim-pack XR-ODS(3.0mm I.D.×50mm，粒徑2.2μm，島津製作所股份有限公司)
管柱溫度：40℃附近之一定溫度
移動相A：0.015mol/L 1-庚磺酸鈉溶液(pH 2.5)
移動相B：甲醇
送液條件(系統適合性及標準溶液)：
送液條件(試料溶液)：將移動相A及移動相B之混合比如以下方式改變，進行濃度梯度控制
流量：可待因酮之保持時間約15分鐘(每分鐘約0.5mL)
樣本冷卻器溫度：5℃附近之一定溫度
注入量：5μL
分析時間：22分鐘(系統適合性及標準溶液)，50分鐘(試料溶液)
面積測定範圍：2~22分鐘(系統適合性及標準溶液)，2~40分鐘(試料溶液)
測定試料之調製
1.試料溶液之調製
1)取本品1錠，移至50mL之量瓶。
2)添加約50mL試料溶解液後，立即激烈混合30分鐘以上。
3)將此液使用孔徑0.45μm之膜過濾器過濾，除去2mL以上最初之濾液，以後續之濾液做為試料溶液。
2.標準溶液之調製
將試料溶液依照下述之任一種方法稀釋。
使用全量吸管之情況
1)使用全量吸管正確地量取1mL試料溶液，移至100mL之量瓶。
2)正確地添加試料溶解液至100mL，作成標準溶液。
使用稀釋器之情況
使用稀釋器正確地量取25μL試料溶液及2475μL試料溶解液，移至試驗管中充分混合，作成標準溶液。
3.檢測之確認用溶液之調製
1)使用全量吸管正確地量取1mL標準溶液，移至20mL之量瓶中。
2)正確地添加試料溶解液至20mL，做為檢測之確認用溶液。
系統適合性
檢測之確認：每5μL之檢測確認用溶液，以上述之條件操作時，確認可待因酮之峰面積為標準溶液之可待因酮之峰面積的3.5~6.5%。
系統之性能：每5μL之標準溶液，以上述之條件操作時，可待因酮之峰之理論段數及峰之對稱係數分別為2000段以上及0.8~1.2。
系統之再現性：每5μL之標準溶液，以上述之條件重複6次試驗時，可待因酮之峰面積之相對標準偏差為2.0%以下。
定量極限
˙定量極限為0.05%。
(結果)
如表28所示，在不含為安定化劑之α-生育酚的處方(比較例5)中，以熔融擠出法製造之製劑，安定性試驗後可見到類似物質之增加。含有α-生育酚之處方，以同樣方式製造之製劑(比較例6)，未見到顯著之類似物質的增加。製劑23中雖不含安定化劑，然而與含有α-生育酚且以熔融擠出製造的製劑例(比較例6)同樣，類似物質之增加少，頗為安定。
(實施例8)錠劑之藥物釋出表現 (製劑例24) (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(日本曹達股份有限公司，HPC-SL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(試驗方法)
依照以下之條件評價製劑之溶出表現。
[試驗條件]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：精製水，500mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
[試液之調製]
1.0.015mol/L1-庚磺酸鈉溶液(pH 2.5)
1)量取3.03g之1-庚磺酸鈉，添加1000mL之水並溶解。
2)在此液中滴入磷酸，調整至pH 2.5。
2.移動相：記載於試驗條件中
3.試料溶解液：精製水
試驗條件(HPLC)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：230nm)
管柱：Shim-pack XR-ODS(3.0mm I.D.×50mm，粒徑2.2μm，島津製作所股份有限公司)
管柱溫度：50℃附近之一定溫度
移動相A：0.015mol/L 1-庚磺酸鈉溶液(pH 2.5)
移動相B：甲醇
送液條件：
樣本冷卻器溫度：25℃附近之一定溫度
流量：可待因酮之保持時間約7.5分鐘(每分約0.5mL)
注入量：5μL
分析時間：10分鐘
(測定試料之調製)
1.試料溶液之調製
1)分別將1個樣品放入容器(6個)中，以上述之試驗條件(溶出試驗)進行試驗。
2)從溶出試驗開始，於規定之時間以附加套管之10mL注射器採取5mL溶出液。
3)取樣後進行5mL之補液。
4)將採取之各溶出液進行離心(3000rpm，10分，20℃)。
5)將離心之各溶出液以孔徑0.45μm之膜過濾器(Ekicrodisk，材質：HT˙Tuffryn，直徑：25mm，日本Pall製)過濾。
6)除去最初2mL以上之濾液，以後續之濾液做為試料溶液。
2.標準溶液之調製
1)精密地量取約0.06g之可待因酮標準品，移至50mL之量瓶。
2)添加試料溶解液並溶解，正確地調至50mL。
3)正確地量取2mL之此液，移至200mL之量瓶中。
4)添加試料溶解液並正確地調至200mL，作成標準溶液I(Std1)。
5)重複1)~4)，作成標準溶液II(Std2)。
(系統適合性)
系統之性能：針對5μL之標準溶液I，以上述之條件操作時，可待因酮之對稱係數為0.8~1.2，理論段數為2000段以上。
系統之再現性(注入之重複)：針對5μL之標準溶液I及5μL之標準溶液II，各以上述之條件重複試驗3次，合計6次，進行秤取量換算，可待因酮之峰面積的相對標準偏差為2.0%以下。
系統之再現性(系統之確認)：進行系統之再現性(注入之重複)的秤取量換算，相對於可待因酮之峰面積之平均值，進行標準溶液I(Check-sample)之秤取量換算，可待因酮之峰面積的比率為96.0~104.0%。
(結果)
如第1圖所示，製劑例24顯示快速溶出圖形。
(實施例9)錠劑之藥物釋出表現 (製劑例25) (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽三水合物(第一三共股份有限公司)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF，信越化學工業股份有限公司)、羧甲基纖維素鈉(Sunrose F1400MC，日本製紙化學品公司))以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(DOW CHEMICAL，Polyox WSRN60K)、乙基纖維素(DOW CHEMICAL，Ethocel STD100FP)、富馬酸硬脂酯鈉(JRS PHARMA，PRUV)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(旭化成化學品股份有限公司，Ceolus PH102)、低取代度羥基丙基纖維素(信越化學工業股份有限公司，L-HPC NB-022)、羥基丙基纖維素(日本曹達股份有限公司，HPC-SL)、富馬酸硬脂酯鈉(JRS PHARMA，PRUV)混合，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、及富馬酸硬脂酯鈉(JRS PHARMA，PRUV)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(試驗方法)
以與實施例8相同之條件評價製劑之溶出表現。
(結果)
如第2圖所示，製劑例25顯示快速溶出圖形。
(實施例10)錠劑之藥物釋出表現 (製劑例26) (顆粒A)
將特拉嗎竇鹽酸鹽(PROTOCHEMICALS AG)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羧甲基纖維素鈉(Sunrose F1400MC，日本製紙化學品公司))以高速攪拌混合機(High Speed Mixer，LFS-GS-1，Fukae Powtec股份有限公司)混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限 公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WARN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
顆粒A、顆粒B、顆粒C、及富馬酸硬脂酯鈉(JRS PHARMA，PRUV)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(試驗方法) [試液之調製]
1.溶液A
1)在燒杯中添加950mL水及5mL過氯酸，並攪拌。
2)添加3.5mL之28%氨水並充分攪拌。
3)添加41.5mL之水並充分攪拌。
4)測定pH，確認達到2.2±0.2。
5)在pH非為此範圍之情況，添加28%氨水以調整pH。
2.移動相：如試驗條件中所記載
3.試料溶解液：0.1mol/L(0.1N)鹽酸試液
[試驗條件(溶出試驗)]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：0.1mol/L(0.1N)鹽酸試液，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘100轉
試驗條件(UV)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：273nm及300nm)
[測定試料之調製]
1.試料溶液之調製
1)分別將本樣品各1個放入容器(6個)中，以上述之試驗條件(溶出試驗)進行試驗。
2)在溶出試驗開始15分鐘，30分鐘，60分鐘後，以附加套管之10mL注射器，採取5mL(HPLC法)或10mL(UV法)之溶出液。
3)取樣後，進行5mL(HPLC法)或10mL(UV法)之補液。
4)將採取之各溶出液離心(3000rpm，10分鐘，20℃)，以其上清液做為試料溶液。
2.標準溶液之調製
1)精密地量取約0.05g之特拉嗎竇原藥，移至100mL之量瓶中。
2)添加試料溶解液溶解，正確地調至100mL。
3)正確地量取10mL之此液，移至100mL之量瓶中。
4)添加試料溶解液，正確地調至100mL，作成標準溶液(Std)。
[試驗條件(HPLC)]
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：273nm)
管柱：Symmetry C8，Waters(3.9mmφ×150mm，5μm)，Waters
管柱溫度：室溫
移動相：溶液A/乙腈(770/230)
樣本冷卻器溫度：室溫
流量：每分鐘約2.0mL
注入量：20μL
分析時間：10分鐘
系統適合性(HPLC)
系統之再現性(注入之重複)：針對20μL之標準溶液，以上述之條件重複6次試驗時，進行秤取量換算，特拉嗎竇之峰面積的相對標準偏差為2.0%以下。
(結果)
如第3圖所示，製劑例26顯示快速溶出圖形。
(實施例11)錠劑之藥物釋出表現
使用製劑例24進行評價。
(試驗方法)
依照以下之條件評價製劑之溶出表現。
[試驗條件]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：0.01N鹽酸，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
以下依照與實施例8相同之條件實施。
(結果)
如第4圖所示，製劑例24顯示快速溶出圖形。
(實施例12)錠劑之藥物釋出表現
使用製劑例25。
(試驗方法)
依照以下之條件評價製劑之溶出表現。
[試驗條件]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：0.01N鹽酸，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
以下依照與實施例8相同之方法實施。
(結果)
如第5圖所示，製劑例25顯示快速溶出圖形。
(實施例13)錠劑之藥物釋出表現
使用製劑例13。
(試驗方法)
依照以下之條件評價製劑之溶出表現。
[試驗條件]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：0.01N鹽酸，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
以下依照與實施例8相同之方法實施。
(結果)
如第6圖所示，製劑例13顯示快速溶出圖形。
(實施例14)錠劑之藥物釋出表現
使用製劑例22
[試驗條件]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：0.01N鹽酸，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
以下依照與實施例8相同之方法實施。
(結果)
如第7圖所示，製劑例22顯示快速溶出圖形。
(實施例15)錠劑之藥物釋出表現 製劑例27 (顆粒A)
將氫嗎啡酮鹽酸鹽(第一三共股份有限公司)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)於乳鉢中混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
[試驗條件]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：0.01N鹽酸，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
試驗條件(HPLC)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：220nm)
管柱：Shim-pack XR-ODS(3.0mm I.D.×50mm，粒徑2.2μm，島津製作所股份有限公司
管柱溫度：50℃附近之一定溫度
移動相A：0.015mol/L 1-庚磺酸鈉溶液(pH 2.5)
移動相B：甲醇
送液條件：
樣本冷卻器溫度：25℃附近之一定溫度
流量：每分鐘0.5mL之一定流量(氫嗎啡酮之保持時間：約2.5分鐘)
注入量：10μL
分析時間：4分鐘
(結果)
如第8圖所示，製劑例27顯示快速溶出圖形。
(實施例16)錠劑之藥物釋出表現 製劑例28 (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽(Mallinckrodt股份有限公司)、聚乙二醇(PEG6000日本油脂)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)於乳鉢中混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)、羥 基丙基纖維素(HPC-L，日本曹達股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將在將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥之顆粒中，添加檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)分散於乙基纖維素分散液(AQUACOAT ECD30)的分散液，藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)噴霧乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製 粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
(試驗方法) [試驗條件]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：日本藥局方溶出試驗第2液，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
以下依照與實施例8相同之方法實施。
(結果)
如第9圖所示，製劑例28以緩慢速度將藥物釋出，顯示緩釋性之溶出圖形。
(實施例17)錠劑之藥物釋出表現 製劑例29 (顆粒A)
將可待因酮鹽酸鹽(Mallinckrodt股份有限公司)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)於乳鉢中混合，將檸檬酸三乙酯 (Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)、對乙醯胺基酚(Compap-L，Mallinckrodt股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，將混合粉末壓縮成形後，得到錠劑。
[試驗條件]
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：0.01N鹽酸，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
試驗條件(HPLC)
可待因酮係依照實施例8之方法定量。
對乙醯胺基酚係如以下方式定量。
檢測器：紫外吸光光度計
測定波長：295nm
管柱：Symmetry C18(4.6mm I.D.×250mm，粒徑5.0μm，Waters)
管柱溫度：30℃附近之一定溫度
移動相：50mmol/L磷酸二氫鉀/乙腈(85：15)，添加0.02%三乙醇胺之混液
樣本冷卻器溫度：25℃附近之一定溫度
流量：每分鐘約1.5mL
注入量：20μL
分析時間：8分鐘
(結果)
如第10圖所示，製劑例29顯示將可待因酮及對乙醯胺基酚快速地溶出。
(實施例18)錠劑之藥物釋出表現
使用製劑例14。
(試驗方法) 試驗條件(溶出試驗)
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：0.01N HCl，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
試驗條件(HPLC)
檢測器：紫外吸光光度計
(測定波長)酸式酒石酸氫可酮：210nm
(測定波長)對乙醯胺基酚：295nm
管柱：Symmetry C18(4.6mm I.D.×250mm，粒徑5.0μm，Waters)
管柱溫度：30℃附近之一定溫度
移動相：50mmol/L磷酸二氫鉀/乙腈(85：15)，添加0.02%三乙醇胺之混液
樣本冷卻器溫度：25℃附近之一定溫度
流量：每分鐘約1.5mL
注入量：20μL
分析時間：8分鐘
(結果)
如第11圖所示，製劑例14顯示將氫可酮及對乙醯胺基酚快速地溶出。
(實施例19)錠劑之藥物釋出表現 製劑例30 (顆粒A)
將酸式酒石酸氫可酮(第一三共股份有限公司)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT AS-LF、AS-HF，信越化學工業股份有限公司)、羥丙甲纖維素(Metrose 90SH-100000SR，信越化學工業股份有限公司)、滑石(松村股份有限公司)於乳鉢中混合，將檸檬酸三乙酯(Citroflex，松村商事股份有限公司)溶解於精製水後，添加該溶液並捏合，投入擠出造粒機(Dome Granulator DG-L1，Fuji Paudal股份有限公司，篩網0.6mm)進行擠出造粒後，藉由球形整粒機(球形整粒機，Dalton股份有限公司)得到濕品顆粒。將該濕品顆粒藉由流動層乾燥機(Multiplex FD-MP-01，Powrex股份有限公司)乾燥，得到顆粒A。
(顆粒B)
將聚環氧乙烷(Polyox WSRN60K，DOW CHEMICAL)、乙基纖維素(Ethocel STD100FP，DOW CHEMICAL)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒B。
(顆粒C)
將結晶纖維素(Ceolus PH102，旭化成化學品股份有限公司)、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022，信越化學工業股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-SL，日本曹達股份有限公司)、富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，以打錠機成形後，藉由製粒機(Powermill，Dalton股份有限公司，篩網角10mm，φ2mm)碎解，得到顆粒C。
(錠劑)
將顆粒A、顆粒B、顆粒C、結晶纖維素(Ceolus KG802，旭化成化學品股份有限公司)、羥基丙基纖維素(HPC-H微粉，日本曹達股份有限公司)對乙醯胺基酚(Compap-L、Mallinckrodt股份有限公司)及富馬酸硬脂酯鈉(PRUV，JRS PHARMA)混合，得到第一層用之混合粉末。再者，將普魯米近鹽酸鹽(東京化成工業股份有限公司)、矽化微晶纖維素(silicified microcrystaline cellulose)(JRS PHARMA)、交聯羧甲基纖維素鈉(FMC Biopolymer)、硬脂酸鎂(Mallinckrodt股份有限公司)混合，得到第二層用之混合粉末。分別使用各混合粉末，製造二層錠。
(試驗方法) 試驗條件(溶出試驗)
試驗法：溶出試驗法槳法
試驗液：0.01N HCl，900mL
試驗液溫度：37.0℃±0.5℃
槳之旋轉數：每分鐘50次旋轉
試驗條件(HPLC)
酸式酒石酸氫可酮及對乙醯胺基酚之定量
檢測器：紫外吸光光度計
(測定波長)酸式酒石酸氫可酮：210nm
(測定波長)對乙醯胺基酚：295nm
管柱：Symmetry C18(4.6mm I.D.×250mm，粒徑5.0μm，Waters)
管柱溫度：30℃附近之一定溫度
移動相：50mmol/L磷酸二氫鉀/乙腈(85：15)，添加0.02%三乙醇胺之混液
樣本冷卻器溫度：25℃附近之一定溫度
流量：每分鐘約1.5mL
注入量：20μL
分析時間：8分鐘
普魯米近鹽酸鹽之定量
檢測器：紫外吸光光度計
測定波長：普魯米近鹽酸鹽：220nm
管柱：L-column2 ODS(4.6mm I.D.×50mm，粒徑5.0μm，CERI)
管柱溫度：40℃附近之一定溫度
移動相A：25mL磷酸緩衝液(pH7.0)
移動相B：乙腈
送液條件：
樣本冷卻器溫度：25℃附近之一定溫度
流量：每分1.0mL之一定流量
注入量：50μL
分析時間：12分鐘
(結果)
如第12圖所示，製劑例30顯示氫可酮、對乙醯胺基酚及普魯米近快速地溶出。
(製劑例)
以下將使用本技術之處方例於以下展示。
[產業上之可利用性]
若依照本發明，可提供具有兼具物理性阻隔或化學性阻隔之防止濫用功能的醫藥組成物，防止濫用者之濫用。

Claims (24)

  1. 一種在濫用者試圖濫用時顯示抵抗性的防止濫用劑，其至少包含(A)至(C)3種顆粒：(A)包含藥理上活性藥物、纖維素系高分子及可塑劑的顆粒，其係具有對粉碎保持機械強度之特性的顆粒；(B)包含分散於水溶液後顯示黏性之成分的顆粒；(C)包含使製劑崩散之成分的顆粒。
  2. 如請求項1之防止濫用製劑，其中纖維素系高分子為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯、乙基纖維素或羥丙甲纖維素鄰酞酸酯；可塑劑為檸檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯。
  3. 如請求項1至2中任一項之防止濫用製劑，其中顯示黏性之成分為黏性不被離子強度影響之水溶性高分子。
  4. 如請求項3之防止濫用製劑，其中黏性不被離子強度影響之水溶性高分子為選自羥基丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、黃原膠、瓜爾豆膠、果膠、聚環氧乙烷中之1種以上。
  5. 如請求項3之防止濫用製劑，其中黏性不被離子強度影響之水溶性高分子為聚環氧乙烷。
  6. 如請求項1至5中任一項之防止濫用製劑，其中在顆粒(B)中，進一步包含促進錠劑之崩散性的疏水性添加劑。
  7. 如請求項6之防止濫用製劑，其中疏水性添加劑為乙基纖維素。
  8. 如請求項1至7之任一項之防止濫用製劑，其中使製劑崩散之成分為崩散劑。
  9. 如請求項8之防止濫用製劑，其中崩散劑為低取代度羥基丙基纖維素。
  10. 如請求項1至9中任一項之防止濫用製劑，其中在製劑中包含半天然水溶性高分子。
  11. 如請求項10之防止濫用製劑，其中半天然水溶性高分子為羧甲基纖維素鈉。
  12. 如請求項1至11中任一項之防止濫用製劑，其包含若溶解於有機溶劑則顯示黏性之高分子。
  13. 如請求項12之防止濫用製劑，其中若溶解於有機溶劑則顯示黏性之高分子為羥基丙基纖維素。
  14. 如請求項1至13中任一項之防止濫用製劑，其中藥理上活性藥物為麻藥性鎮痛藥、類鴉片鎭痛藥、或精神藥物。
  15. 如請求項1至13中任一項之防止濫用製劑，其中藥理上活性藥物為氫嗎啡酮及其鹽、氫可酮及其鹽、可待因酮及其鹽、或特拉嗎竇及其鹽。
  16. 如請求項1至15中任一項之防止濫用製劑，其中劑型為經口固體製劑。
  17. 如請求項1至15中任一項之防止濫用製劑，其中劑型為錠劑。
  18. 如請求項17之防止濫用製劑，其顯示即釋性。
  19. 如請求項17之防止濫用製劑，其顯示緩釋性。
  20. 如請求項19之防止濫用製劑，其包含施加覆膜的顆粒(A)。
  21. 如請求項20之防止濫用製劑，其中覆膜為以乙基纖維素作為主成分的被覆基劑。
  22. 一種用於得到如請求項1至21中任一項之防止濫用製劑的製造方法，其分別製造包含藥理上活性藥物的顆粒(A)及包含聚環氧乙烷的顆粒(B)，然後將包含此等顆粒的混合粉末壓縮成形。
  23. 如請求項22之製造方法，其包含用於製造顆粒(B)而不加熱之製程。
  24. 如請求項1至21中任一項之防止濫用製劑，其係用於在治療或預防癌性疼痛或精神疾病之方法中使用。
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