KR20180025835A

KR20180025835A - 남용 억제 특성을 갖는 의약 조성물

Info

Publication number: KR20180025835A
Application number: KR1020177005629A
Authority: KR
Inventors: 슈이치 야다; 료이치 하야카와; 아츠토시 이토; 히데키 야노
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2015-06-30
Filing date: 2016-06-29
Publication date: 2018-03-09
Also published as: CA2969013A1; TW201705942A; CA2969013C; US20170273975A1; JPWO2017002829A1; WO2017002829A1; US10172806B2; JP6784596B2; EP3175845A4; EP3175845A1; CN106714782A

Abstract

본 발명의 과제는, 남용 방지 기능을 갖는 의약 조성물을 제공함으로써, 남용자의 약리 활성 성분의 남용 (코로부터의 흡인에 의한 남용, 주사에 의한 남용, 약물을 한 번 추출하여 코로부터의 흡인 혹은 주사에 의한 남용) 을 방지하는 것에 있다. 남용자가 남용하려고 했을 때에, 물리적인 베리어 혹은 화학적인 베리어를 겸비한 남용 방지 기능을 갖는 의약 조성물, 그 제조 방법, 그 사용 방법을 제공하는 것이다.

Description

남용 방지 기능을 구비한 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION PROVIDED WITH ABUSE-PREVENTION FUNCTION}

본 발명은, 약리학적으로 활성인 화합물을 포함하는 남용 방지 기능을 구비한 의약 조성물에 관한 것이다.

약리학적으로 활성인 물질의 상당수는, 본래 의도되는 사용과는 일치하지 않는 효과를 가져오기 위해서 사용되는 경우가 있다. 즉, 암성 동통에 사용되는 마약성 진통약, 오피오이드 진통약이나 향정신약과 같은 약리 활성 물질을 질환의 치료로서 적정하게 사용하는 것이 아니라, 남용 혹은 악용하는 경우이다. 예를 들어, 위독한 동통의 컨트롤에 우수한 효능을 나타내는 오피오이드는, 많은 경우에 남용되어 명정과 유사한 고양감 상태를 유발하고, 최악의 경우에는 남용한 사람이 죽음에 이르는 케이스도 있다.

약리 활성 물질의 남용을 시도하는 사람 (남용자) 은, 남용을 가능하게 하기 위해서 여러 가지 방법을 사용한다. 예를 들어 정제 또는 캡슐제를 부수거나, 갈아 으깨어 얻어진 분말을 입으로부터 먹는 것, 혹은 코로부터 흡입함으로써, 남용자가 소망하는 결과, 즉 명정과 같은 고양감을 얻을 수 있다. 또는, 남용자가 정제나 캡슐제를 갈아 으깨고, 얻어진 분말로부터 수성의 액체를 통하여 약리 활성 물질을 추출하고, 얻어진 용액을 비경구적으로, 특히 정맥내에 투여하여, 명정과 같은 고양감을 얻을 수 있다. 혹은, 남용자가 에탄올에 그치지 않고 여러 가지 유기 용매로부터 약리 활성 물질을 추출하고, 유기 용매 증류 제거 후의 분말을 수성 액체에 용해 후에 주사하거나, 혹은 분말을 그대로 코로부터 흡인하는 수법도 생각된다.

현재, 미국에서는 약리 활성 물질의 남용이 매우 큰 사회 문제로 발전하고 있다. 식품 의약품국 (Food and Drug Administration, FDA) 은 의약품에 있어서의 남용을 방지하기 위해서, 산업 가이던스 (Guidance for industry) 로서 남용-방지 오피오이드-평가 및 레벨링 (Abuse-Deterrent Opioids-Evaluation and Labeling) 을 2015년 4월에 발표하였다. 그 중에는 약물 남용을 회피하기 위한 여러 가지 어프로치에 대해 기재되어 있다.

예를 들어, 약리 활성 물질에 추가로 유해한 약제 혹은 안타고니스트를 포함하는 제제에서, 그것들이 부정 사용되는 경우에만 유해한 작용 혹은 길항 효과를 가져오도록 포함시키는 것이 제안되어 있다. 다른 예에서는, 제제의 기계적 성질, 특히 기계적 강도를 증대시킴으로써 약물 남용을 회피하는 것을 들 수 있다. 이와 같은 제제의 주된 이점은, 남용자가 사용하는 통상적인 수단, 예를 들어 유발 중에서의 갈아 으깸 또는 해머에 의한 분쇄로 제제를 분말화하는 것이 불가능한 것, 또는 적어도 주사할 수 없는 것, 혹은 코로부터 들이마시는 것이 실질적으로 저해되는 것이다.

오피오이드를 포함하는 서방성 제제에서는, 남용 시에 제제를 분쇄할 수 없도록 하는 것, 또 적정 사용한 경우에 충분한 치료 효과를 얻는 것의 과제가 있다. WO2006/002884 (특허문헌 1) 에 의하면, 오피오이드, 합성 혹은 천연 폴리머나 왁스를 포함하는 서방성 제제가, 분쇄할 수 없는 내파괴성 (기계적 강도) 을 갖는 것을 발견하였다고 한다. 그 발명에 의하면, 폴리머 (폴리에틸렌옥사이드) 의 특성을 이용하여 제조한 서방성 제제의 기계적 강도는, 남용자가 분쇄할 수 없을 정도로 강하여, 씹어서 입으로부터 먹을 수도 없고, 코로부터 들이마시는 것도 불가능해진다. 또, 사용하고 있는 폴리머 (폴리에틸렌옥사이드) 는, 물에 접하면 높은 점성을 나타내는 특성을 가지고 있기 때문에, 주사통으로는 액을 빨아들일 수 없으므로, 남용자는 주사할 수 없다.

또, 남용에 대해 저항성을 나타내야 하는 것은, 서방성 제제에 한정하는 것은 아니다. 즉, 적성 사용하는 경우에, 특히 신속하게 진통 효과를 얻고 싶은 경우에는, 약리 활성 물질의 신속한 방출이 필요로 되는 과제가 있다. WO2013/017242 (특허문헌 2) 는, 매트릭스 재료와 복수의 미립자를 포함하고, 상기 미립자에는 약리 활성 물질과 폴리알킬렌옥사이드를 포함하고, 매트릭스 재료 내에 상기 미립자를 매립함으로써 불연속상을 형성하는 남용 방지 제제에 관한 발명이다. 이 발명에 의하면, 약리 활성 물질은 제제로부터 신속하게 방출되기 때문에, 신속한 약리 효과가 기대되고, 또한 미립자의 기계적 강도가 충분하기 때문에, 미립자가 분쇄되지 않아, 코로부터 들이마시는 것이 불가능해진다. 또, 사용하고 있는 폴리머 (폴리에틸렌옥사이드) 는, 물에 접하면 높은 점성을 나타내는 특성을 가지고 있기 때문에, 주사통으로는 액을 빨아들일 수 없으므로, 남용자는 주사할 수 없다.

마찬가지로, 일본 공표특허공보 2008-520634 (특허문헌 3) 에 의하면, 증점제를 포함하는 미립자에 저융점의 왁스를 배합한 과립의 특성으로서, 물에 접했을 때에 높은 점성을 나타내므로, 남용자가 주사할 수 없다. 또한 과립을 분쇄해도 페이스트상이 되기 때문에 남용자는 코로부터 들이마시는 것이 불가능해진다.

또, 일본 공표특허공보 2009-537456 (특허문헌 4) 에 의하면, 약리 활성 물질을 포함하는 과립에 약리 활성 물질의 방출을 제어하기 위한 피막을 실시하여, 증점제 및 이온 교환 수지가 그 과립과 공존하는 서방성 제제의 발명이지만, 이들은, 분쇄에 의해 과립이 분쇄되어도, 분쇄 전후에 약리 활성 물질의 용출 거동이 바뀌는 일이 없어, 증점제 및 이온 교환 수지에 의해, 과립 중의 약리 활성 물질이 물, 알코올 음료, 비알코올 음료에 유리하는 것을 방지할 수 있다고 한다.

그러나, 이들 선행 기술은, 이하의 점에 있어서 만족할 수 있는 것이 아니다.

WO2006/002884 (특허문헌 1) 에서는, 충분한 기계적 강도를 갖는 서방성 제제를 제조하는 경우에, 사용하는 폴리에틸렌옥사이드의 특성으로부터 특수한 제조 장치가 필요로 되기 때문에, 범용인 수법이라고는 할 수 없다. WO2006/002884 (특허문헌 1), WO2013/017242 (특허문헌 2) 에 공통적으로 이용되고 있는 폴리에틸렌옥사이드는, 그 물질 특성으로부터 연화점 이상의 온도를 가함으로써, 기계적 강도가 있는 (유연성이 있는) 정제나 과립이 되어, 남용 방지 기능을 갖는 제제를 제공할 수는 있지만, 폴리에틸렌옥사이드는 원래 열에는 불안정한 물질이고, 그 자신이 분해되어 그 기능이 감소할 뿐만 아니라, 그 분해물이 복합적으로 약리 활성 물질과 반응하여, 약리 활성 물질이 분해되기 때문에 (비특허문헌 1, 2), 열을 가해 제조하는 방법 (용융 압출법) 이 반드시 최선의 방법이라고는 할 수 없다.

용융 압출법을 채용하는 경우에는, 폴리에틸렌옥사이드를 안정화하기 위해 α-토코페롤이나 디부틸하이드록시톨루엔 등의 안정화제를 배합하는 경우도 있지만, 안정화제의 적정량이나 안전성, 의약품의 안정성, 다른 기능을 갖는 의약품 첨가제에 대한 영향을 확인하기 위해 (비특허문헌 3, 4), 개발을 위한 비용이나 시간이 보다 걸려 버리는 점도 거론된다.

일본 공표특허공보 2008-520634 (특허문헌 3) 에서는, 유효성이나 안전성에 관련된 방출 속도에 대해 구체적으로 나타나 있지 않기 때문에, 적정 사용된 경우의 유효성이나 안전성을 확보할 수 있는지 충분하지 않다.

또, 남용자에 의한 남용에 있어서, 특히 약리 활성 물질의 추출은, 에탄올에 그치지 않고, 여러 가지 유기 용매가 이용되고, 유기 용매 증류 제거 후의 분말을 수성 액체에 용해하여 주사하거나, 혹은 그대로 분말을 코로부터 흡인하는 수법도 생각된다. WO2006/002884 (특허문헌 1), WO2013/017242 (특허문헌 2) 에서 이용되고 있는 폴리에틸렌옥사이드는, 물과 친화성이 있고 고점성을 나타내는 특성이 있기 때문에, 남용 방지 제제의 개발에는 적합한 의약품 첨가제이지만, 용융 압출법으로 제조한 제제에서는, 메탄올 등의 유기 용매를 사용한 추출성이 높아지므로, 남용자가 실시하는 약리 활성 물질의 추출에 대해 만전은 아니다. 또, 일본 공표특허공보 2009-537456 (특허문헌 4) 에서 이용되고 있는 기술은, 추출하는 용액이 물, 에탄올 및 그들의 혼합 용매, 통상 음용 가능한 용액으로 한정되고 있어, 예를 들어 메탄올, 다른 유기 용매를 사용하여 추출하는 방향으로 남용자를 유발하기 때문에, 충분하다고는 할 수 없다.

WO2006/002884 WO2013/017242 일본 공표특허공보 2008-520634 일본 공표특허공보 2009-537456

Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery, Hong Wen, Kinam Park, 2011 Michael M. Crowley et al, Biommaterial 23, 4241-4248 (2002) Sridhar Thumma et al, Europiam Jounal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70, 605-614 (2008) Controlled Release in Oral Drug Delivery, Clive G. Wilson, 2011

본 발명의 과제는, 남용 방지 기능을 갖는 의약 조성물을 제공함으로써, 남용자의 약리 활성 성분 (약물) 의 남용 (코로부터의 흡인에 의한 남용, 주사에 의한 남용, 약물을 추출하여 코로부터의 흡인 혹은 주사에 의한 남용) 을 방지하는 것에 있다.

본 발명자들은, 남용자의 약물 남용 (코로부터의 흡인에 의한 남용, 주사에 의한 남용, 약물을 추출하여 코로부터의 흡인 혹은 주사에 의한 남용) 을 방지하는 것을 해결하기 위하여 예의 연구를 실시한 결과, 물리적인 베리어 혹은 화학적인 베리어를 겸비한 남용 방지 기능을 갖는 의약 조성물을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 약물을 함유하는 기계적 강도가 있는 과립을 포함하는 의약 조성물이고, 물을 포함하는 용매에 접촉하면 그 용액이 점성을 나타내는 것이며, 물을 포함하는 용매, 여러 가지 유기 용매 혹은 그 혼합계에서, 약물이 용이하게 추출되지 않는 추출 내성을 나타내는 특성을 이용하여, 남용자의 남용 (코로부터의 흡인에 의한 남용, 주사에 의한 남용, 약물을 추출하여 코로부터의 흡인 혹은 주사에 의한 남용) 을 방지하는 것이다.

종래의 남용 방지 제제에서의 폴리에틸렌옥사이드의 사용법은, 폴리에틸렌옥사이드가 약물의 가까이에 존재하고, 또한 그 물질 특성으로부터 연화점 이상의 온도를 가하는 수단이 취해져 왔다. 그 결과, 기계적 강도가 있는 (유연성이 있는) 보다 리짓트한 정제나 과립이 완성되어, 남용 방지 제제의 제공을 가능하게 하였다. 그러나, 폴리에틸렌옥사이드는 열에는 불안정한 물질이고, 그 자신이 분해되어 그 기능이 감소할 뿐만 아니라, 그 분해물이 복합적으로 약물과 반응하여 약물이 분해되는 것도 생각되기 때문에, 열을 가해 제조하는 방법 (용융 압출법) 이 반드시 최선의 방법이라고는 할 수 없다. 또, 용융 압출법으로 정제를 얻는 방법은 특수한 장치가 필요하므로 범용이라는 할 수 없다.

또한, 폴리에틸렌옥사이드와 약물을 물리적으로 분리하는 생각도 있지만, 건식 조립과 같이 열을 이용하지 않는 제법으로 제조한 폴리에틸렌옥사이드의 과립은 물리적 강도가 낮아, 남용 방지 기능으로는 불충분하다는 것을 알 수 있었다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 실시한 결과, 제제의 안정성을 용이하게 확보하기 위해서, 폴리에틸렌옥사이드와 약물은 각각의 과립으로 하고, 약물을 포함하는 과립에는 수용성 폴리머 (셀룰로오스 유도체) 와 가소제에 의해 기계적 강도가 있는 (유연성이 있는) 과립을 만들고, 폴리에틸렌옥사이드를 포함하는 과립과 조합하면, 그 의약 조성물은 충분히 남용 방지 기능을 발휘하는 것을 알 수 있었다. 또한, 검토를 진행시켜 나가는 데에 있어서, 정제의 경우에는 폴리에틸렌옥사이드의 과립에 소수성 첨가제를 더함으로써 즉붕괴성을 나타내는 것을 알 수 있었다. 또, 후술하는 바와 같이 본 제제의 약물 방출 단위는 멀티플 유닛이기 때문에, 정제가 신속하게 붕괴되어, 과립으로서 분산되도록 정제의 붕괴성을 나타내는 성분을 과립으로 하였다. 폴리에틸렌옥사이드를 용융 압출법으로 제조한 제제로부터는, 여러 가지 유기 용매, 특히 메탄올로부터의 약물의 추출률이 높은 것을 알 수 있었다. 그 유기 용매에 있어서의 추출률을 억제하기 위해서, 본 발명에서는 수용성 고분자를 조합함으로써, 여러 가지 유기 용매에 있어서의 추출 내성을 얻는 것을 발견하였다.

또한, 적절한 치료 효과 (신속한 치료 효과 혹은 치료 효과의 지속) 를 얻기 위해서, 약물의 특성에 따라 제제로부터의 용출 속도를 조절·제어해야 하지만, 그 속도의 조절·제어의 용이함, 남용 방지 기능 부여의 용이함의 점에서, 약물의 방출 단위는 싱글 유닛이 아닌 멀티플 유닛을 선택하였다. 사실, 본 발명에 있어서는, 멀티플 유닛으로부터의 용출 속도를 조절·제어하는 것이 가능하다는 것을 알 수 있었다. 즉, 본 발명은 의약 조성물로부터의 약물의 방출을 조절·제어가 가능하고, 남용 방지 기능을 부여하는 제제로서의 의약 조성물이 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은, 남용자가 남용하려고 했을 때에, 물리적인 베리어 혹은 화학적인 베리어를 겸비한 남용 방지 기능을 갖는 의약 조성물, 그 제조 방법, 그 사용 방법을 제공하는 것이다.

즉, 본 발명은,

(1) 적어도 (A) ∼ (C) 3 종의 과립으로 이루어지고, 남용자가 남용하려고 했을 때에 저항성을 나타내는 남용 방지 제제.

(A) 약리상 활성인 약물, 셀룰로오스계 고분자와 가소제를 포함하는 과립이고, 분쇄에 대해 기계적 강도를 갖는 특성을 갖는 과립

(B) 수용액에 분산 후에 점성을 나타내는 성분을 포함하는 과립

(C) 제제를 붕괴시키는 성분을 포함하는 과립

(2) 셀룰로오스계 고분자가 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르, 에틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스프탈레이트, 가소제가 시트르산트리에틸 또는 트리아세틴인, 상기 (1) 에 기재된 남용 방지 제제.

(3) 점성을 나타내는 성분이, 점성이 이온 강도에 영향을 받지 않는 수용성 고분자인, 상기 (1) ∼ (2) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

(4) 점성이 이온 강도에 영향을 받지 않는 수용성 고분자가, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 구아검, 펙틴, 폴리에틸렌옥사이드에서 선택되는 1 종 이상인, 상기 (3) 에 기재된 남용 방지 제제.

(5) 점성이 이온 강도에 영향을 받지 않는 수용성 고분자가, 폴리에틸렌옥사이드인, 상기 (3) 에 기재된 남용 방지 제제.

(6) 과립 (B) 중에, 추가로 정제의 붕괴성을 촉진하는 소수성 첨가제가 포함되는, 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

(7) 소수성 첨가제가 에틸셀룰로오스인, 상기 (6) 에 기재된 남용 방지 제제.

(8) 제제를 붕괴시키는 성분이 붕괴제인, 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

(9) 붕괴제가 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스인, 상기 (8) 에 기재된 남용 방지 제제.

(10) 제제 중에 반천연 수용성 고분자가 포함되는 상기 (1) ∼ (9) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

(11) 반천연 수용성 고분자가 카르복시메틸셀룰로오스나트륨인, 상기 (10) 에 기재된 남용 방지 제제.

(12) 유기 용매에 용해하면 점성을 나타내는 고분자가 포함되는, 상기 (1) ∼ (11) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

(13) 유기 용매에 용해하면 점성을 나타내는 고분자가 하이드록시프로필셀룰로오스인, 상기 (12) 에 기재된 남용 방지 제제.

(14) 약리상 활성인 약물이, 마약성 진통약, 오피오이드 진통약, 또는 향정신약인, 상기 (1) ∼ (13) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

(15) 약리상 활성인 약물이, 하이드로모르폰 및 그 염, 하이드로코돈 및 그 염, 옥시코돈 및 그 염 또는 트라마돌 및 그 염인, 상기 (1) ∼ (13) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

(16) 제형이 경구 고형 제제인, 상기 (1) ∼ (15) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

(17) 제형이 정제인, 상기 (1) ∼ (15) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

(18) 즉방성을 나타내는 상기 (17) 에 기재된 남용 방지 제제.

(19) 서방성을 나타내는 상기 (17) 에 기재된 남용 방지 제제.

(20) 피막을 실시한 과립 (A) 를 포함하는, 상기 (19) 에 기재된 남용 방지 제제.

(21) 피막이 에틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 코팅 기제인, 상기 (20) 에 기재된 남용 방지 제제.

(22) 상기 (1) ∼ (21) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제를 얻기 위한, 약리상 활성인 약물을 포함하는 과립 (A) 와, 폴리에틸렌옥사이드를 포함하는 과립 (B) 를 각각 따로따로 제조하고, 그들 과립을 포함하는 혼합 분말을 압축 성형하는 제조 방법.

(23) 과립 (B) 를 제조하기 위해서 열을 가하지 않는 프로세스를 포함하는, 상기 (22) 에 기재된 제조 방법.

(24) 암성 동통 또는 정신 질환의 치료 혹은 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한, 상기 (1) ∼ (21) 중 어느 1 에 기재된 남용 방지 제제.

본 발명에 의하면, 물리적인 베리어 혹은 화학적인 베리어를 겸비한 남용 방지 기능을 갖는 의약 조성물을 제공하여, 남용자의 남용을 방지할 수 있다.

도 1 은 제제예 24 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 물, 시험액량 : 500 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 2 는 제제예 25 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 물, 시험액량 : 500 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 3 은 제제예 26 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 0.1 N 염산, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 100 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 4 는 제제예 24 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 0.01 N 염산, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 5 는 제제예 25 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 0.01 N 염산, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 6 은 제제예 13 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 0.01 N 염산, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 7 은 제제예 22 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 0.01 N 염산, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 8 은 제제예 27 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 0.01 N 염산, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 9 는 제제예 28 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 일본 약국방 용출 시험 제2액, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 10 은 제제예 29 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 0.01 N 염산, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 11 은 제제예 14 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 0.01 N 염산, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.
도 12 는 제제예 30 의 정제에 있어서의 용출성 (시험 방법 : 패들법, 시험액 : 0.01 N 염산, 시험액량 : 900 ㎖, 패들 회전수 : 50 회전) 을 나타내는 도면이다.

과립 (A) 에 포함되는 셀룰로오스계 고분자란, 가소제와의 상호작용에 의해 플렉시블한 구조 특성을 나타내는 것이다. 구체적으로는, 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르, 하이프로멜로스프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스이다.

가소제란, 사용하는 고분자와 상호작용하여, 고분자가 플렉시블한 구조를 취하기 위해서 사용하는 것이고, 사용하는 셀룰로오스 유도체의 특성에 따라 조합할 수 있다. 구체적으로는, 시트르산트리에틸, 트리아세틴, 탄산프로필렌이다.

과립 (A) 에 포함되는 셀룰로오스계 고분자와 가소제의 비율은, 충분한 강도를 갖는 과립이 얻어지면 된다. 예를 들어, 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르와 시트르산트리에틸의 경우에는, 과립의 코팅층에 시트르산트리에틸이 포함되는 경우에는 그 양을 제외하고, 과립 내에 포함되는 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르에 대한 시트르산트리에틸의 중량％ 가, 1 ％ ∼ 70 ％, 바람직하게는 2 ％ ∼ 60 ％, 보다 바람직하게는 3 ％ ∼ 50 ％ 이다.

과립 (A) 의 기계적 강도는, 과립을 분쇄했을 때에 150 ㎛ 이상의 입도인 것이 남는 것이 바람직하다.

점성이 이온 강도에 영향을 받지 않는 수용성 고분자란, 예를 들어 생리 식염수 중에서의 수용성 고분자의 점성이 물의 경우와 비교해 동일한 정도이도록 점성이 이온 강도에 영향을 주지 않는 특성을 나타내는 것이다. 구체적으로는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 구아검, 펙틴 및 폴리에틸렌옥사이드이고, 바람직하게는 폴리에틸렌옥사이드이다.

수용액에 분산 후에 점성을 나타내는 성분이란, 물이나 생리 식염수, 일반적으로 음용하는 액과 접촉했을 때에 점성을 나타내는 성분을 나타내는 것이고, 대부분은 수용성 고분자가 되지만, 구체적으로는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 구아검, 폴리에틸렌옥사이드 등의 점성이 수용액 중의 이온 강도에 영향을 주지 않는 것이다. 보다 바람직하게는 폴리에틸렌옥사이드이다.

수용액에 분산 후에 점성을 나타내는 성분이 폴리에틸렌옥사이드인 경우는, 그 분자량은 10만 이상 1000만 이하이고, 바람직하게는 30만 이상 700만 이하, 더욱 바람직하게는 100만 이상 400만 이하이다.

수용액에 분산 후에 점성을 나타내는 성분이 폴리에틸렌옥사이드인 경우, 그 함유량은 1 제제당 30 ㎎ 이상 500 ㎎ 이하이고, 바람직하게는 40 ㎎ 이상 400 ㎎ 이하, 보다 바람직하게는 50 ㎎ 이상 300 ㎎ 이하이다.

과립 (B) 에 포함되는 「수용액에 분산 후에 점성을 나타내는 성분」에 의해, 본 발명의 제제를 그대로 혹은 분쇄하여 물 등을 첨가하고 충분히 혼합한 용액이 주사용 시린지에 의해 충분히 흡인할 수 없다는 약물 남용 방지의 기능을 갖는다.

반천연 수용성 고분자란, 천연의 고분자를 일부 화학 수식하여, 물에 녹기 쉬운 성질을 갖는 성분이고, 구체적으로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필셀룰로오스이고, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨이다.

정제의 붕괴성을 촉진하는 소수성 첨가제란, 물과 접촉했을 때에 곧바로는 물에 용해되기 어려운 특성을 갖는 물질이고, 구체적으로는 에틸셀룰로오스, 소수성 실리카, 왁스, 스테아르산마그네슘을 들 수 있다.

「제제를 붕괴시키는 성분」에 의해, 본 발명의 제제가, 바람직하게는 60 분 이내에, 보다 바람직하게는 45 분 이내에 붕괴되는 것이 바람직하다.

본 발명의 남용 방지 제제에 있어서, 과립 (A) 가, 주요 성분의 90 ％ 이하이고, 바람직하게는 80 ％ 이하이며, 보다 바람직하게는 70 ％ 이하의 비율로 포함된다.

또, 과립 (B) 가, 주요 성분의 5 ％ 이상, 바람직하게는 8 ％ 이상, 보다 바람직하게는 15 ％ 이상의 비율로 포함된다.

또, 과립 (C) 가, 주요 성분의 3 ％ 이상, 바람직하게는 5 ％ 이상, 보다 바람직하게는 7 ％ 이상의 비율로 포함된다.

주요 성분이란, 본 발명의 제제의 성분, 과립 (A), 과립 (B), 과립 (C) 등이지만, 의료상 조합이 유용한 다른 약리 활성 물질과 조합한 제제에서는, 다른 약리 활성 물질을 제외한 성분으로 하고, 복층으로 이루어지는 복층정으로 하는 경우에는, 본 발명의 과립 (A), 과립 (B), 과립 (C) 가 포함되는 층 중에서 다른 약리 활성 물질을 제외한 성분으로 한다.

붕괴제란, 일반적으로 의약품에 사용하는 붕괴성을 촉진하는 첨가제이다. 특별히 제한은 하지 않지만, 구체적으로는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 혹은 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 가교 폴리비닐피롤리돈 ; 또는 카르복시메틸스타치 혹은 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다. 바람직하게는, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 혹은 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈이고, 보다 바람직하게는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스이다.

유기 용매에 용해하면 점성을 나타내는 고분자란, 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 등에 용해되어, 용해 전보다도 점성을 나타내는 물질이다. 그 특성을 갖는 것에는, 특별히 제한은 하지 않는다. 바람직하게는, 하이드록시프로필셀룰로오스이다.

유기 용매에 용해되면 점성을 나타내는 고분자가 하이드록시프로필셀룰로오스인 경우, 그 함유량은 1 제제당 2 ㎎ 이상 300 ㎎ 이하이고, 바람직하게는 10 ㎎ 이상 200 ㎎ 이하, 보다 바람직하게는 15 ㎎ 이상 100 ㎎ 이하이다.

남용 방지 제제를 얻기 위한 제조 방법이란, 특별히 제한하지 않지만, 일본 약국방이나 The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition)(Leon Lachman 외 : LEA & FEBIGER 1986) 나, Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets volume 1 (Second Edition)(Herbert A. Lieberman 외 : MARCEL DEKKER INC. 1989) 과 같은 간행물에 기재되어 있는 일반적인 방법을 사용하여 제조하면 되고, 특별한 제한은 설정하지 않는다. 과립 (B) 의 제조에 있어서, 열을 가하지 않는 프로세스란, 사용하고 있는 고분자의 열에 의한 분해를 방지하여, 고분자 연화점 이상으로 열을 가하지 않는 프로세스이고, 바람직하게는 건식 조립법이다.

본 발명의 남용 방지 제제에 사용하는 「약리상 활성인 약물」은, 특별히 한정은 하지 않지만, 적정하게 사용하지 않는 (남용) 것이 염려되는 약리 활성 물질을 들 수 있다.

예를 들어, 이하에 한정되는 것은 아니지만, FDA 에서는 규제 약물의 리스트를 공개하고 있고, 그들 중에 리스트되어 있는 것을 들 수도 있다.

CFR-Code of Federal Regulations Title 21

PART 1308-SCHEDULES OF CONTROLLED SUBSTANCES

본 발명의 남용 방지 제제에 사용하는 「약리상 활성인 약물」로서, 마약성 진통약, 오피오이드 진통약, 향정신약 등 및 그 약리상 가능한 염을 들 수 있다.

구체적으로는, 아세틸-α-메틸펜타닐, 아세틸메타돌, 알릴프로딘, 알파아세틸메타돌, 알파메타돌, 알파메프로딘, 벤제티딘, 베타아세틸메타돌, β-하이드록시펜타닐, β-하이드록시-3-메틸펜타닐, 베타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 클로니타젠, 덱스트로모라마이드, 디암프로마이드, 디에틸티암부텐, 디페녹신, 디메녹사돌, 디메페프탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 에틸메틸디암부텐, 에토니타젠, 에톡세리딘, 푸레티딘, 하이드록시페티딘, 케토베미돈, 레보모라마이드, 레보페나실모르판, 3-메틸펜타닐, 3-메틸티오펜타닐, 모르페리딘, 1-메틸-4-페닐-4-프로피오녹시피페리딘 (MPPP), 노라시메타돌, 노르레보르판올, 노르메타돈, 노르피파논, 파라플루오로펜타닐, (1-(2-페네틸)-4-페닐-4-아세톡시피페리딘 (PEPAP), 페나독손, 페남프로마이드, 페노모르판, 페노피페리딘, 피리트라마이드, 프로헵타진, 프로피람, 라세모라마이드, 티오펜타닐, 틸리딘, 트리메페리딘, 아세토르핀, 아세틸디하이드로코데인, 벤질모르핀, 코데인메틸브로마이드, 코데인-N-옥사이드, 시프레노르핀, 데소모르핀, 디하이드로모르핀, 드로테반올, 에토르핀, 헤로인, 하이드로모르핀올, 메틸데소르핀, 메틸디하이드로모르핀, 브롬화메틸모르핀, 모르핀술폰산메틸염, 모르핀-N-옥사이드, 미로핀, 니코코데인, 니코모르핀, 노르모르핀, 폴코딘, 테바콘, 트라마돌 ;

아편 또는 아편류 (코데인, 에틸모르핀, 염산에토르핀, 디하이드로에토르핀, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메토폰, 모르핀, 과립상 아편, 아편 추출물, 아편 용액, 오리파빈, 옥시코돈, 옥시모르폰, 아편 분말, 생아편, 테바인, 아편 팅크) ;

아편제 : 알펜타닐, 알파프로딘, 아닐레리딘, 베지트라마이드, 덱스트로프로폭시펜, 카르펜타닐, 다하이드로코데인, 디페녹실레이트, 펜타닐, 이소메타돈, 레보알파아세틸메타돌, 레보메토르판, 레보르파놀, 메타조신, 메타돈, 페티딘 (메페리딘), 페나조신, 피미노딘, 라세메토르판, 라세모르판, 레미펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌 ;

중추 신경 자극약 : 암페타민, 메탄페타민, 펜메트라진, 메틸페니데이트, 리스덱스암페타민 ;

진정약 : 아모바르비탈, 글루테티마이드, 펜토바르비탈, 펜시클리딘, 세코바르비탈클로르헥사돌, 엠부트라마이드, 케타민, 리제르그산, 리제르그산아미드, 메티프릴론, 페람파넬, 술폰디에틸메탄, 술폰에틸메탄, 술폰메탄, 틸레타민, 졸라제팜, 테라졸, 날로르핀, 부프레노르핀 ;

환각 유발약 : 나빌론 ;

자극물 : 벤즈페타민, 클로르펜테르민, 클로르테르민, 펜디메트라진 ;

마약성 진통약 : 디페녹신, 덱스트로프로폭시펜 ;

진정약 : 알팍살론, 알프라졸람, 바르비탈, 브로마제팜, 카마제팜, 카리소프로돌, 클로랄베타인, 포수 클로랄, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로티아제팜 등을 들 수 있다.

상기 리스트 중에서, 바람직하게는 하이드로모르폰 및 그 염, 하이드로코돈 및 그 염, 옥시코돈 및 그 염 또는 트라마돌 및 그 염이고, 보다 바람직하게는 하이드로코돈 및 그 염이다.

본 발명에 있어서의 남용 방지 제제는, 의료상 조합이 유용한 다른 약리 활성 물질과의 조합이라도 된다. 특히 오피오이드를 사용하는 경우에는, 진통 작용이 있는 것, 나아가서는 주약의 부작용을 보완하는 것과 조합해도 된다.

구체적으로는, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 등의 진통제, 프로메타진이나 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 할로페리돌, 프로클로르페라진, 디펜하이드라민, 디프로필린, 클로르페니라민말레산염, 하이드록시진 등의 제토제나 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 시트르산마그네슘, 락툴로오스, 센나, 피코술페이트나트륨 등의 변비약 등을 들 수 있다.

또, 본 발명에 있어서, 남용자가 분쇄하여 코로부터 들이마시는 경우에, 코에 자극을 주는 물질을 포함시켜도 된다. 구체적으로는, 고추의 성분인 캡사이신, 계면활성제 (SLS) 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 또한 필요에 따라 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

사용되는 「부형제」로는, 예를 들어 젖당, 백당, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 또는 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 혹은 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 혹은 메타규산 알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 또는 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.

사용되는 「활택제」로는, 예를 들어 스테아르산 ; 스테아르산칼슘 혹은 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비즈 왁스 혹은 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 푸마르산스테아릴나트륨 : 벤조산나트륨 ; D,L-류신 ; 라우릴황산나트륨 혹은 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산 혹은 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 전분 유도체를 들 수 있다.

사용되는 「결합제」로는, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 또는 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.

사용되는 「유화제」로는, 예를 들어 벤토나이트 혹은 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘 혹은 수산화알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨 혹은 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제 ; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 혹은 자당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면활성제를 들 수 있다.

사용되는 「교미교취제」로는, 예를 들어 사카린나트륨 혹은 아스파르테임과 같은 감미료 ; 시트르산, 말산 혹은 타르타르산과 같은 산미료 ; 또는 멘톨, 레몬 혹은 오렌지와 같은 향료를 들 수 있다.

사용되는 「희석제」로는, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 수크로오스, 황산칼슘, 인산칼슘, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 의약 조성물은 고형 제제인 것이 바람직하고, 예를 들어 정제 (설하정, 구강내 붕괴정을 포함한다), 캡슐제 (소프트 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함한다), 과립제, 세립제, 산제, 환제, 츄어블제, 트로키제 등을 들 수 있고, 바람직하게는 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제 또는 정제이며, 보다 바람직하게는 정제이고, 더욱 바람직하게는 각 성분 및 과립이 균일하게 배합된 정제이다.

본 발명의 정제의 경우에는, 예를 들어 그 자체 공지된 방법으로 주약을 부형제, 결합제, 붕괴제 등과 함께 조립, 건조, 정립하고, 활택제 등을 첨가하여 혼합하고, 제정함으로써 정제를 얻는다. 여기서, 조립은, 습식 조립법, 건식 조립법 혹은 가열 조립법 중 어느 방법에 의해서도 실시할 수 있고, 구체적으로는 고속 교반 조립기, 유동 조립 건조기, 압출 조립기, 롤러 컴팩터 등을 사용하여 실시된다. 또, 조립 후, 건조, 정립 등의 조작을 실시해도 된다. 또, 본 발명의 정제 혹은 과립에는 적어도 1 층의 필름 코팅을 형성해도 된다.

코팅은, 예를 들어 필름 코팅 장치를 사용하여 실시되고, 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.

당의 기제로는, 백당이 이용되고, 또한 탤크, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

수용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체 ; 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 코폴리머 등의 합성 고분자 ; 풀루란 등의 다당류 등을 들 수 있다.

장용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어 하이프로멜로스프탈레이트, 하이프로멜로스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 ; 메타아크릴산 코폴리머 L, 메타아크릴산 코폴리머 LD, 메타아크릴산 코폴리머 S 등의 아크릴산 유도체 ; 셸락 등의 천연물 등을 들 수 있고,

상기 코팅 기제는, 그 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 또, 추가로 필요에 따라 적절한 약리학적으로 허용되는 가소제, 부형제, 활택제, 은폐제, 착색제, 방부제, 산, 알칼리 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

이하, 실시예 등에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.

실시예

(실시예 1) 과립 A 의 강도

(제제예 1, 2)

옥시코돈염산염 3 수화물 (다이이치산쿄 주식회사), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (선로즈 F1400MC, 닛폰 제지 케미칼사) 혹은 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (선로즈 F1400MC, 닛폰 제지 케미칼사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합 (練合) 하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(비교예 1)

하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(비교예 2)

폴리에틸렌옥사이드 (폴리옥스 WSR N60K, DOW CHEMICAL) 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL) 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) V 형 혼합기로 혼합 후, 체 통과시키고, 타정기로 압축 성형을 실시하고, 정립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 φ2 ㎜) 로 정립하여 과립을 얻었다.

(시험 방법)

과립을 정제 분쇄기 (WONDER CRUSHER WC-3) 로 분쇄하고, 분쇄 전후에 입도 분포를 측정하였다. 분쇄 조건은 이하이다.

분쇄 시간 : 1 분간, 시료 : 5 g, 다이얼 : LEVEL 8

(결과)

표 4 에 나타내는 바와 같이, 비교예 1 에서는, 분쇄 후에 분명하게 입도가 작아졌다. 비교예 2 에서는, 분쇄 전후에, 과립의 입도가 작아져 과립의 강도는 약한 것을 알 수 있었다. 한편, 시트르산트리에틸이 배합되어 있는 제제예 1 및 2 에서는, 분쇄 전후에 과립의 입도의 변화가 작아, 과립이 강한 기계적 강도를 가지고 있는 것을 알 수 있었다.

(실시예 2) 정제의 붕괴성

(제제예 3, 비교예 3)

(과립 A)

하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, 신에츠 화학 공업사), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (선로즈 F1400MC, 닛폰 제지 케미칼사) 을 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

폴리에틸렌옥사이드 (폴리옥스 WSRN60K, DOW CHEMICAL), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 B 를 얻었다. 또한, 비교예 3 에서는 에틸셀룰로오스를 배합하고 있지 않다.

(과립 C)

결정 셀룰로오스 (세올러스 PH101, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 콜리돈 CL (BASF), D-만니톨 (머크사) 을 혼합하고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 를 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.5 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 C 를 얻었다.

(정제)

과립 A, 과립 B, 과립 C 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 혼합 분말을 압축 성형 후, 정제를 얻었다.

(시험 방법)

이하의 조건으로 제제의 붕괴 거동을 용출 시험기를 사용하여 확인하고, 베셀 중에 있어서의 제제의 붕괴 시간을 측정하였다.

[시험 조건]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 정제수, 500 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

(결과)

표 6 에 나타내는 바와 같이, 에틸셀룰로오스가 배합되어 있지 않은 비교예 3 과 비교해, 에틸셀룰로오스가 과립 B 에 배합된 제제예 3 은 신속하게 붕괴하였다.

(실시예 3) 수계 용매에 있어서의 시린지 통과 (Syringeability) 평가 및 추출성 평가

(제제예 4 ∼ 6)

(과립 A)

옥시코돈염산염 3 수화물 (다이이치산쿄 주식회사), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

폴리에틸렌옥사이드 (폴리옥스 WSRN60K, DOW CHEMICAL), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 B 를 얻었다.

(과립 C)

결정 셀룰로오스 (세올러스 PH102, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC NBD-022, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SL, 닛폰 소다 주식회사), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 C 를 얻었다.

(정제)

과립 A, 과립 B, 과립 C, 결정 셀룰로오스 (세올러스 KG802, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-H 미분, 닛폰 소다 주식회사) 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 혼합 분말을 압축 성형 후, 정제를 얻었다.

(제제예 7 ∼ 9)

(과립 A)

옥시코돈염산염 3 수화물 (다이이치산쿄 주식회사), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (선로즈 F1400MC, 닛폰 제지 케미칼사) 을 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 혹은 트리아세틴 (칸토 화학 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

(과립 C)

(정제)

과립 A, 과립 B, 과립 C, 결정 셀룰로오스 (세올러스 PH802, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-H 미분, 닛폰 소다 주식회사) 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 혼합 분말을 압축 성형 후, 정제를 얻었다.

(제제예 10, 11)

(과립 A)

트라마돌염산염 (PROTOCHEMICALS AG), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (신에츠 화학 공업 주식회사, L-HPC NBD-022) 를 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

폴리에틸렌옥사이드 (폴리옥스 WSRN60K, DOW CHEMICAL), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA,) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 B 를 얻었다.

(과립 C)

결정 셀룰로오스 (세올러스 PH102, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC NBD-022, 신에츠 화학 공업 주식회사,), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SL, 닛폰 소다 주식회사), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 C 를 얻었다.

(정제)

(제제예 12)

(과립 A)

트라마돌염산염 (PROTOCHEMICALS AG), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (선로즈 F1400MC, 닛폰 제지 케미칼사) 을 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

(과립 C)

(정제)

과립 A, 과립 B, 과립 C, 결정 셀룰로오스 (세올러스 KG802, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사) 및 푸마르산스테아릴나트륨 (JRS PHARMA, PRUV) 을 혼합하고, 혼합 분말을 압축 성형 후, 정제를 얻었다.

시린지 통과 (Syringeability) 의 평가

시린지 통과 (Syringeability) 평가에 사용하는 용액 (평가 용액) : 물

시린지 통과 (Syringeability) 평가에 사용하는 용액의 양 : 10 ㎖

시린지 통과 (Syringeability) 평가 조작 : 분쇄한 정제에 물 10 ㎖ 를 첨가하고, 충분히 혼합한다. 주사바늘 (27 G) 을 부착한 시린지 (10 ㎖) 를 사용하여 혼합물을 채취한다. 1 분 동안에 채취할 수 있던 양에 의해 시린지 통과 (Syringeability) 를 평가한다.

(시험) : 옥시코돈염산염을 함유하는 제제로부터의 약물 추출성의 평가

정제 1 정 상당분에 대해 추출용의 용액 10 ㎖ 를 첨가하고, 탈지면을 개재하여 추출액을 시린지에 채취한다. 채취한 추출액 중의 약물 (옥시코돈염산염 3 수화물 또는 트라마돌염산염) 량을 정량함으로써, 제제의 추출 내성을 평가한다. 추출액 중의 약물량이 적을수록 추출하기 어려운, 즉 추출 내성이 높다고 평가한다.

[추출 시험 조건]

추출용의 용액 : 생리 식염수

추출에 사용하는 용액의 양 : 10 ㎖

추출 조작 : 정제 또는 파쇄한 정제를 유리 비커에 넣고, 추출액 10 ㎖ 를 첨가한다. 미리 정한 일정 시간, 가만히 정지시킨 후에 스패튤라를 사용하여 정제, 용액 혼합물을 교반한다. 교반 후의 혼합물에 탈지면을 넣고, 주사바늘 (18 G) 을 부착한 시린지 (10 ㎖) 를 사용하여 탈지면을 개재하여 추출액을 채취한다.

추출 조작에 의해 채취된 추출액 중의 약물의 농도를 정량한다. 얻어진 정량값을 사용하여 정제로부터 추출된 약물량을 산출하고, 추출률 (1 정에 포함되는 약물량에 대한 추출된 약물량의 비율) 을 구한다.

정량은 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 자외 흡광 광도계를 이용하여, 이하의 조건으로 실시하였다.

옥시코돈염산염 3 수화물의 정량

[고속 액체 크로마토그래피법에 있어서의 측정 조건]

분석 칼럼 : Shim-pack XR-ODS (3.0 ㎜ I.D. × 50 ㎜, 입자 직경 2.2 ㎛, 주식회사 시마즈 제작소)

이동상 A : 0.015 ㏖/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨 용액 (pH2.5)

이동상 B : 메탄올

송액 조건 :

유량 : 매분 약 0.5 ㎖

칼럼 온도 : 50 ℃

주입량 : 5 ㎕

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 230 ㎚)

트라마돌염산염의 정량

[자외 흡광 광도계법에 있어서의 측정 조건]

측정 파장 : 273 ㎚

[고속 액체 크로마토그래피법에 있어서의 측정 조건]

시험 조건 (HPLC)

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 273 ㎚)

분석 칼럼 : Symmetry C8, Waters (3.9 ㎜φ × 150 ㎜, 5 ㎛), Waters

이동상 : 용액 A (Solution A)/아세토니트릴 (770/230)

여기서 용액 A (Solution A) 란 물 991.5 ㎖, 과염소산 5 ㎖ 혼합액에 28 ％ 암모니아수를 첨가하여, pH 를 pH2.2±0.2 로 조정한 용액이다.

유량 : 매분 약 2.0 ㎖

칼럼 온도 : 실온

주입량 : 20 ㎕

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 273 ㎚)

(결과)

표 9, 10, 13, 14 에 나타내는 바와 같이, 어느 제제예도, 폴리에틸렌옥사이드가 배합되어 있기 때문에, 시린지를 통하여 용액을 얻을 수 없었다. 또, 어느 제제예도 생리 식염수에는 제제로부터 약물이 거의 추출되지 않았다.

(시린지 통과) (Syringeability)

(추출률)

(시린지 통과) (Syringeability)

(추출률)

(실시예 4) 수계 용매에 있어서의 시린지 통과 (Syringeability) 평가

(제제예 13)

(과립 A)

옥시코돈염산염 (말린크롯트 주식회사), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 유발로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

폴리에틸렌옥사이드 (폴리옥스 WSRN60K, DOW CHEMICAL), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린각 10 ㎜, φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 B 를 얻었다.

(과립 C)

결정 셀룰로오스 (세올러스 PH102, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC NBD-022, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SL, 닛폰 소다 주식회사), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린각 10 ㎜, φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 C 를 얻었다.

(정제)

(제제예 14)

(과립 A)

타르타르산수소하이드로코돈 (다이이치산쿄 주식회사), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 유발로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

(과립 C)

(정제)

과립 A, 과립 B, 과립 C, 결정 셀룰로오스 (세올러스 KG802, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-H 미분, 닛폰 소다 주식회사), 아세트아미노펜 (Compap-L 말린크롯트 주식회사) 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 혼합 분말을 압축 성형 후, 정제를 얻었다.

시린지 통과 (Syringeability) 의 평가

시린지 통과 (Syringeability) 평가에 사용하는 용액 (평가 용액) : 물 혹은 생리 식염수

시린지 통과 (Syringeability) 평가에 사용하는 용액의 양 : 10 ㎖

(결과)

표 17 에 나타내는 바와 같이, 어느 제제예도, 폴리에틸렌옥사이드가 배합되어 있기 때문에, 시린지를 통하여 거의 용액을 얻을 수 없었다.

(시린지 통과) (Syringeability)

(실시예 5) 유기 용매로부터의 추출성

(제제예 15 ∼ 18)

(과립 A)

(과립 B)

(과립 C)

결정 셀룰로오스 (세올러스 PH102, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC NBD-022, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SL, 닛폰 소다 주식회사), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 C 를 얻었다.

(정제)

(제제예 19 ∼ 21)

옥시코돈염산염 3 수화물 (다이이치산쿄 주식회사), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (선로즈 F1400MC, 닛폰 제지 케미칼사) 을 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 혹은 트리아세틴 (칸토 과학 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

(과립 C)

결정 셀룰로오스 (세올러스 PH102, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC NBD-022, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 주식회사, HPC-SL), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하여 과립 C 를 얻었다.

(정제)

(비교예 4)

옥시코돈염산염 3 수화물 (다이이치산쿄 주식회사) 을 폴리에틸렌옥사이드 (폴리옥스 WSR303, DOW CHEMICAL), 폴리에틸렌글리콜 (마크로골 6000, 니치유 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사) 를 유발로 혼합하고, 압출기 (Extruder) (HAAK MINICTW, Thermoscientific) 에 투입 후 120 ℃ 로 가열하여 압출물 (Extrudate) 을 얻었다. 압출물 (Extrudate) 은 커터로 절단하여 과립을 얻었다.

또한, 트라마돌염산염을 포함하는 제제는 실시예 3 의 제제 10 ∼ 12 를 사용하였다.

(시험) 제제로부터의 약물 추출성 평가

[추출 시험 조건]

추출용의 용액 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤

추출에 사용하는 용액의 양 : 10 ㎖

추출 조작에 의해 채취된 추출액 중의 약물의 농도를 정량한다. 얻어진 정량값을 사용하여 정제로부터 추출된 약물량을 산출하여, 추출률 (1 정에 포함되는 약물량에 대한 추출된 약물량의 비율) 을 구한다.

약물의 정량은 실시예 3 에 사용한 조건으로 실시하였다.

(결과)

표 21 및 표 22 에 나타내는 바와 같이, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-H) 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 모두 배합하고 있지 않은 제제예 15 에 있어서도 유기 용매로부터의 약물의 추출성이 낮고, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-H) 혹은 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 중 어느 것이 배합되어 있는 제제예 16-21 에서는, 더욱 유기 용매로부터의 약물의 추출성이 낮은 것을 알 수 있었다. 특히, 메탄올에 대해서는, 표 21 에 나타내는 바와 같이 비교예 4 의 용융 압출법으로 제조한 과립으로부터의 약물의 추출량은 제제예 16-21 에 비해 높았다.

(비교예 4)

(옥시코돈염산염의 추출성)

(트라마돌염산염의 추출성)

(실시예 6) 여러 가지 수용액 및 유기 용매로부터의 약물의 추출성

[추출 시험 조건]

추출에 사용하는 용액의 양 : 10 ㎖

옥시코돈의 정량은 실시예 3 에 사용한 조건으로 실시하였다.

타르타르산수소하이드로코돈의 정량은 이하와 같이 실시하였다.

시험 조건 (HPLC)

검출기 : 자외 흡광 광도계

(측정 파장) 타르타르산수소하이드로코돈 : 210 ㎚

칼럼 : Symmetry C18 (4.6 ㎜ I.D. × 250 ㎜, 입자 직경 5.0 ㎛, Waters)

칼럼 온도 : 30 ℃ 부근의 일정 온도

이동상 : 50 m㏖/ℓ 인산 2 수소칼륨/아세토니트릴 (85 : 15), 0.02 ％ 트리에티알아민 첨가 혼액

샘플 쿨러 온도 : 25 ℃ 부근의 일정 온도

유량 : 매분 약 1.5 ㎖

주입량 : 20 ㎕

분석 시간 : 8 분간

또한, 본 실시예에서는, 이하의 제제예 22 에 추가로 실시예 3 의 제제예 13 과 제제예 14 를 사용하였다.

(제제예 22)

(과립 A)

옥시코돈염산염 (말린크롯트 주식회사), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 유발로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

(과립 C)

(정제)

표 24 에 나타내는 바와 같이, 어느 제제예에 있어서도, 인택트한 정제의 경우 혹은 정제를 해쇄한 경우에 여러 가지 수용액 및 유기 용매로부터의 약물의 추출률은 낮았다.

(실시예 7) 안정성

(제제예 23)

(과립 A)

(과립 B)

(과립 C)

(정제)

(비교예 5, 6)

옥시코돈염산염 3 수화물 (다이이치산쿄 주식회사) 을 폴리에틸렌옥사이드 (폴리옥스 WSR303, DOW CHEMICAL), 폴리에틸렌글리콜 (마크로골 6000, 니치유 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사)(비교예 5 에서는 α-토코페롤 (리켄 비타민 주식회사) 을 배합) 를 유발로 혼합하고, 압출기 (Extruder) (HAAK MINICTW, Thermoscientific) 에 투입 후 120 ℃ 로 가열하여 압출물 (Extrudate) 을 얻었다. 압출물 (Extrudate) 은 커터로 절단하여 과립을 얻었다.

(시험) : 안정성 시험 : 제제를 유리병에 넣고, 병 오픈으로, 40 ℃/75 ％RH 로 2 주간 보존하였다. 보존 후, 유연 물질을 측정하였다.

(시험) : 유연 물질의 평가

시액의 조제

1. 0.015 ㏖/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨 용액 (pH2.5)

1) 1-헵탄술폰산나트륨 3.03 g 을 칭량하고, 물 1000 ㎖ 를 첨가하여 녹인다.

2) 이 액에 인산을 적하하여 pH2.5 로 조정한다.

2. 이동상 : 시험 조건에 기재

3. 시료 용해액 : 일본 약국방 용출 시험 제2액

시험 조건

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 230 ㎚)

칼럼 : Shim-pack XR-ODS (3.0 ㎜ I.D. × 50 ㎜, 입자 직경 2.2 ㎛, 주식회사 시마즈 제작소)

칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도

이동상 A : 0.015 ㏖/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨 용액 (pH2.5)

이동상 B : 메탄올

송액 조건 (시스템 적합성 및 표준 용액) :

송액 조건 (시료 용액) : 이동상 A 및 이동상 B 의 혼합비를 다음과 같이 변경하여 농도 구배 제어한다

유량 : 옥시코돈의 유지 시간이 약 15 분 (매분 약 0.5 ㎖)

샘플 쿨러 온도 : 5 ℃ 부근의 일정 온도

주입량 : 5 ㎕

분석 시간 : 22 분간 (시스템 적합성 및 표준 용액), 50 분간 (시료 용액)

면적 측정 범위 : 2 ∼ 22 분 (시스템 적합성 및 표준 용액), 2 ∼ 40 분 (시료 용액)

측정 시료의 조제

1. 시료 용액의 조제

1) 본품 1 정을 취하고, 50 ㎖ 의 메스 플라스크로 옮긴다.

2) 시료 용해액 약 50 ㎖ 를 첨가한 후, 즉시 30 분간 이상 격렬하게 섞는다.

3) 이 액을 구멍 직경 0.45 ㎛ 의 멤브레인 필터를 사용하여 여과하여, 처음의 여과액 2 ㎖ 이상을 제거하고, 다음의 여과액을 시료 용액으로 한다.

2. 표준 용액의 조제

시료 용액을 하기 어느 방법에 의해 희석한다.

볼피펫을 사용하는 경우

1) 시료 용액 1 ㎖ 를 볼피펫을 사용하여 정확하게 칭량하고, 100 ㎖ 의 메스 플라스크로 옮긴다.

2) 시료 용해액을 첨가하여 정확하게 100 ㎖ 로 하고, 표준 용액으로 한다.

다이류터를 사용하는 경우

시료 용액 25 ㎕ 및 시료 용해액 2475 ㎕ 를 다이루터를 사용하여 정확하게 칭량하고, 시험관으로 옮겨 잘 혼화하여, 표준 용액으로 한다.

3. 검출의 확인용 용액의 조제

1) 표준 용액 1 ㎖ 를 볼피펫을 사용하여 정확하게 칭량하고, 20 ㎖ 의 메스 플라스크로 옮긴다.

2) 시료 용해액을 첨가하여 정확하게 20 ㎖ 로 하고, 검출의 확인용 용액으로 한다.

시스템 적합성

검출의 확인 : 검출의 확인용 용액 5 ㎕ 에 대해, 상기 조건으로 조작할 때, 옥시코돈의 피크 면적이 표준 용액의 옥시코돈의 피크 면적의 3.5 ∼ 6.5 ％ 가 되는 것을 확인한다.

시스템의 성능 : 표준 용액 5 ㎕ 에 대해, 상기 조건으로 조작할 때, 옥시코돈의 피크의 이론 단수 및 피크의 시머트리 계수는, 각각 2000 단 이상 및 0.8 ∼ 1.2 이다.

시스템의 재현성 : 표준 용액 5 ㎕ 에 대해, 상기 조건으로 시험을 6 회 반복할 때, 옥시코돈의 피크 면적의 상대 표준 편차는 2.0 ％ 이하이다.

정량 한계

·정량 한계는, 0.05 ％ 이다.

(결과)

표 28 에 나타내는 바와 같이, 안정화제인 α-토코페롤을 포함하지 않는 처방 (비교예 5) 에 있어서 용융 압출법으로 제조한 제제에서는, 안정성 시험 후에 유연 물질의 증가가 보였다. α-토코페롤을 포함하는 처방으로 동일하게 제조한 제제 (비교예 6) 에서는, 현저한 유연 물질의 증가는 보이지 않았다. 제제 23 에서는, 안정화제를 포함하고 있지 않지만, α-토코페롤을 포함하는 용융 압출로 제조한 제제예 (비교예 6) 와 동일하게 유연 물질의 증가는 작아 안정적이었다.

(실시예 8) 정제의 약물 방출 거동

(제제예 24)

(과립 A)

옥시코돈염산염 3 수화물 (다이이치산쿄 주식회사), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하여, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

(과립 C)

결정 셀룰로오스 (세올러스 PH102, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사,), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC NBD-022, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 주식회사, HPC-SL), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 C 를 얻었다.

(정제)

(시험 방법)

이하의 조건으로 제제의 용출 거동을 평가하였다.

[시험 조건]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 정제수, 500 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

[시액의 조제]

1. 0.015 ㏖/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨 용액 (pH2.5)

2) 이 액에 인산을 적하하여 pH2.5 로 조정한다.

2. 이동상 : 시험 조건에 기재

3. 시료 용해액 : 정제수

시험 조건 (HPLC)

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 230 ㎚)

칼럼 온도 : 50 ℃ 부근의 일정 온도

이동상 A : 0.015 ㏖/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨 용액 (pH2.5)

이동상 B : 메탄올

송액 조건 :

샘플 쿨러 온도 : 25 ℃ 부근의 일정 온도

유량 : 옥시코돈의 유지 시간이 약 7.5 분 (매분 약 0.5 ㎖)

주입량 : 5 ㎕

분석 시간 : 10 분간

(측정 시료의 조제)

1. 시료 용액의 조제

1) 본품 1 개를 베셀 (6 개) 에 각각 넣고, 상기 시험 조건 (용출 시험) 으로 시험을 실시한다.

2) 용출 시험 개시부터 규정의 시간에 있어서, 용출액 5 ㎖ 를 캐뉼라를 부착한 10 ㎖ 시린지로 채취한다.

3) 샘플링 후에 5 ㎖ 의 보액을 실시한다.

4) 채취한 각 용출액을 원심분리 (3000 rpm, 10 분, 20 ℃) 한다.

5) 원심분리한 각 용출액을 구멍 직경 0.45 ㎛ 의 멤브레인 필터 (에킥로디스크, 재질 : HT·터프린, 직경 : 25 ㎜, 닛폰폴 제조) 로 여과하였다.

6) 최초의 여과액 2 ㎖ 이상을 제거하고, 다음의 여과액을 시료 용액으로 하였다.

2. 표준 용액의 조제

1) 옥시코돈 표준품 약 0.06 g 을 정밀하게 칭량하고, 50 ㎖ 의 메스 플라스크로 옮긴다.

2) 시료 용해액을 첨가하여 녹이고, 정확하게 50 ㎖ 로 한다.

3) 이 액 2 ㎖ 를 정확하게 칭량하고, 200 ㎖ 의 메스 플라스크로 옮긴다.

4) 시료 용해액을 첨가하여 정확하게 200 ㎖ 로 하고, 표준 용액 I (Std1) 로 한다.

5) 1) ∼ 4) 를 반복하여, 표준 용액 II (Std2) 로 한다.

(시스템 적합성)

시스템의 성능 : 표준 용액 I 5 ㎕ 에 대해, 상기 조건으로 조작할 때, 옥시코돈의 시머트리 계수는 0.8 ∼ 1.2, 이론 단수는 2000 단 이상이다.

시스템의 재현성 (주입의 반복) : 표준 용액 I 5 ㎕ 및 표준 용액 II 5 ㎕ 에 대해, 상기 조건으로 시험을 3 회씩 합계 6 회 반복할 때, 청량 채취량 환산한, 옥시코돈의 피크 면적의 상대 표준 편차는 2.0 ％ 이하이다.

시스템의 재현성 (시스템의 확인) : 시스템의 재현성 (주입의 반복) 의 칭량 채취량 환산한, 옥시코돈의 피크 면적의 평균값에 대한, 표준 용액 I (Check-sample) 의 청량 채취량 환산한, 옥시코돈의 피크 면적의 비율은 96.0 ∼ 104.0 ％ 이다.

(결과)

도 1 에 나타내는 바와 같이, 제제예 24 는, 신속한 용출 프로파일을 나타냈다.

(실시예 9) 정제의 약물 방출 거동

(제제예 25)

(과립 A)

옥시코돈염산염 3 수화물 (다이이치산쿄 주식회사), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (선로즈 F1400MC, 닛폰 제지 케미칼사) 을 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

폴리에틸렌옥사이드 (DOW CHEMICAL, 폴리옥스 WSRN60K), 에틸셀룰로오스 (DOW CHEMICAL, 에토셀 STD100FP), 푸마르산스테아릴나트륨 (JRS PHARMA, PRUV) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 B 를 얻었다.

(과립 C)

결정 셀룰로오스 (아사히 화성 케미칼즈 주식회사, 세올러스 PH102), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (신에츠 화학 공업 주식회사, L-HPC NB-022), 하이드록시프로필셀룰로오스 (닛폰 소다 주식회사, HPC-SL), 푸마르산스테아릴나트륨 (JRS PHARMA, PRUV) 을 혼합하여 과립 C 를 얻었다.

(정제)

과립 A, 과립 B, 과립 C, 및 푸마르산스테아릴나트륨 (JRS PHARMA, PRUV) 을 혼합하고, 혼합 분말을 압축 성형 후, 정제를 얻었다.

(시험 방법)

실시예 8 과 동일한 조건으로 제제의 용출 거동을 평가하였다.

(결과)

도 2 에 나타내는 바와 같이, 제제예 25 는, 신속한 용출 프로파일을 나타냈다.

(실시예 10) 정제의 약물 방출 거동

(제제예 26)

(과립 A)

트라마돌염산염 (PROTOCHEMICALS AG), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (선로즈 F1400MC, 닛폰 제지 케미칼사) 을 고속 교반 혼합기 (하이스피드 믹서, LFS-GS-1, 후카에 파우텍 주식회사) 로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

폴리에틸렌옥사이드 (폴리옥스 WARN60K, DOW CHEMICAL), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린 φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 B 를 얻었다.

(과립 C)

(정제)

(시험 방법)

[시액의 조제]

1. 용액 A (Solution A)

1) 비커에 물 950 ㎖ 및 과염소산 5 ㎖ 를 첨가하여 교반한다.

2) 28 ％ 암모니아수 3.5 ㎖ 를 첨가하여 잘 교반한다.

3) 물 41.5 ㎖ 를 첨가하여 잘 교반한다.

4) pH 를 측정하여, 2.2±0.2 에 들어가 있는 것을 확인한다.

5) pH 가 이 범위에 없는 경우에는, 28 ％ 암모니아수를 첨가하여, pH 를 조정한다.

2. 이동상 : 시험 조건에 기재

3. 시료 용해액 : 0.1 ㏖/ℓ (0.1 N) 염산 시액

[시험 조건 (용출 시험)]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 0.1 ㏖/ℓ (0.1 N) 염산 시액, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 100 회전

시험 조건 (UV)

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 273 ㎚ 및 300 ㎚)

[측정 시료의 조제]

1. 시료 용액의 조제

2) 용출 시험 개시 15 분, 30 분, 60 분 후에, 용출액 5 ㎖ (HPLC 법) 또는 10 ㎖ (UV 법) 를 캐뉼라를 부착한 10 ㎖ 시린지로 채취한다.

3) 샘플링 후에 5 ㎖ (HPLC 법) 또는 10 ㎖ (UV 법) 의 보액을 실시한다.

4) 채취한 각 용출액을 원심분리 (3000 rpm, 10 분, 20 ℃) 하고, 이 상청액을 시료 용액으로 한다.

2. 표준 용액의 조제

1) 트라마돌 원약 약 0.05 g 을 정밀하게 칭량하고, 100 ㎖ 의 메스 플라스크로 옮긴다.

2) 시료 용해액을 첨가하여 녹이고, 정확하게 100 ㎖ 로 한다.

3) 이 액 10 ㎖ 를 정확하게 칭량하고, 100 ㎖ 의 메스 플라스크로 옮긴다.

4) 시료 용해액을 첨가하여 정확하게 100 ㎖ 로 하고, 표준 용액 (Std) 으로 한다.

[시험 조건 (HPLC)]

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 273 ㎚)

칼럼 : Symmetry C8, Waters (3.9 ㎜φ × 150 ㎜, 5 ㎛), Waters

칼럼 온도 : 실온

이동상 : 용액 A (Solution A)/아세토니트릴 (770/230)

샘플 쿨러 온도 : 실온

유량 : 매분 약 2.0 ㎖

주입량 : 20 ㎕

분석 시간 : 10 분간

시스템 적합성 (HPLC)

시스템의 재현성 (주입의 반복) : 표준 용액 20 ㎕ 에 대해, 상기 조건으로 시험을 6 회 반복할 때, 칭량 채취량 환산한, 트라마돌의 피크 면적의 상대 표준 편차는 2.0 ％ 이하이다.

(결과)

도 3 에 나타내는 바와 같이, 제제예 26 은 신속한 용출 프로파일을 나타냈다.

(실시예 11) 정제의 약물 방출 거동

제제예 24 를 사용하여 평가하였다.

(시험 방법)

이하의 조건으로 제제의 용출 거동을 평가하였다.

[시험 조건]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 0.01 N 염산, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

이후는 실시예 8 과 동일한 조건으로 실시하였다.

(결과)

도 4 에 나타내는 바와 같이, 제제예 24 는, 신속한 용출 프로파일을 나타냈다.

(실시예 12) 정제의 약물 방출 거동

제제예 25 를 사용하였다.

(시험 방법)

이하의 조건으로 제제의 용출 거동을 평가하였다.

[시험 조건]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 0.01 N 염산, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

이후는 실시예 8 과 동일한 방법으로 실시하였다.

(결과)

도 5 에 나타내는 바와 같이, 제제예 25 는 신속한 용출 프로파일을 나타냈다.

(실시예 13) 정제의 약물 방출 거동

제제예 13 을 사용하였다.

(시험 방법)

이하의 조건으로 제제의 용출 거동을 평가하였다.

[시험 조건]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 0.01 N 염산, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

이후는 실시예 8 과 동일한 방법으로 실시하였다.

(결과)

도 6 에 나타내는 바와 같이, 제제예 13 은 신속한 용출 프로파일을 나타냈다.

(실시예 14) 정제의 약물 방출 거동

제제예 22 를 사용하였다.

[시험 조건]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 0.01 N 염산, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

이후는 실시예 8 과 동일한 방법으로 실시하였다.

(결과)

도 7 에 나타내는 바와 같이, 제제예 22 는 신속한 용출 프로파일을 나타냈다.

(실시예 15) 정제의 약물 방출 거동

제제예 27

(과립 A)

하이드로모르폰염산염 (다이이치산쿄 주식회사), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 유발로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

폴리에틸렌옥사이드 (폴리옥스 WSRN60K, DOW CHEMICAL), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 타정기로 성형 후, 제립기 (파워 밀, 주식회사 달튼, 스크린각 10 ㎜,φ2 ㎜) 로 해쇄하여, 과립 B 를 얻었다.

(과립 C)

(정제)

[시험 조건]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 0.01 N 염산, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

시험 조건 (HPLC)

검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 : 220 ㎚)

칼럼 : Shim-pack XR-ODS (3.0 ㎜ I.D. × 50 ㎜, 입자 직경 2.2 ㎛, 주식회사 시마즈 제작소

칼럼 온도 : 50 ℃ 부근의 일정 온도

이동상 A : 0.015 ㏖/ℓ 1-헵탄술폰산나트륨 용액 (pH 2.5)

이동상 B : 메탄올

송액 조건 :

샘플 쿨러 온도 : 25 ℃ 부근의 일정 온도

유량 : 매분 0.5 ㎖ 의 일정 유량 (하이드로모르폰의 유지 시간 : 약 2.5 분)

주입량 : 10 ㎕

분석 시간 : 4 분간

(결과)

도 8 에 나타내는 바와 같이, 제제예 27 은 신속한 용출 프로파일을 나타냈다.

(실시예 16) 정제의 약물 방출 거동

제제예 28

(과립 A)

옥시코돈염산염 (말린크롯트 주식회사), 폴리에틸렌글리콜 (PEG6000 닛폰 유지), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 유발로 혼합하고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 를 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시킨 과립에, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 첨가한, 에틸셀룰로오스 분산액 (AQUACOAT ECD30) 의 분산액을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 스프레이하고, 건조시켜 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

(과립 C)

(정제)

(시험 방법)

[시험 조건]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 일본 약국방 용출 시험 제2액, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

이후는 실시예 8 과 동일한 방법으로 실시하였다.

(결과)

도 9 에 나타내는 바와 같이, 제제예 28 은 완만한 속도로 약물을 방출하고, 서방성의 용출 프로파일을 나타냈다.

(실시예 17) 정제의 약물 방출 거동

제제예 29

(과립 A)

(과립 B)

(과립 C)

(정제)

과립 A, 과립 B, 과립 C, 결정 셀룰로오스 (세올러스 KG802, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-H 미분, 닛폰 소다 주식회사), 아세트아미노펜 (Compap-L, 말린크롯트 주식회사) 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하고, 혼합 분말을 압축 성형 후, 정제를 얻었다.

[시험 조건]

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 0.01 N 염산, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

시험 조건 (HPLC)

옥시코돈은 실시예 8 의 방법으로 정량하였다.

아세트아미노펜은 이하와 같이 정량하였다.

검출기 : 자외 흡광 광도계

측정 파장 : 295 ㎚

칼럼 : Symmetry C18 (4.6 ㎜ I.D. × 250 ㎜, 입자 직경 5.0 ㎛, Waters)

칼럼 온도 : 30 ℃ 부근의 일정 온도

샘플 쿨러 온도 : 25 ℃ 부근의 일정 온도

유량 : 매분 약 1.5 ㎖

주입량 : 20 ㎕

분석 시간 : 8 분간

(결과)

도 10 에 나타내는 바와 같이, 제제예 29 는 옥시코돈 및 아세트아미노펜을 신속하게 용출하는 것을 나타냈다.

(실시예 18) 정제의 약물 방출 거동

제제예 14 를 사용하였다.

(시험 방법)

시험 조건 (용출 시험)

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 0.01 N HCl, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

시험 조건 (HPLC)

검출기 : 자외 흡광 광도계

(측정 파장) 타르타르산수소하이드로코돈 : 210 ㎚

(측정 파장) 아세트아미노펜 : 295 ㎚

칼럼 : Symmetry C18 (4.6 ㎜ I.D. × 250 ㎜, 입자 직경 5.0 ㎛, Waters)

칼럼 온도 : 30 ℃ 부근의 일정 온도

샘플 쿨러 온도 : 25 ℃ 부근의 일정 온도

유량 : 매분 약 1.5 ㎖

주입량 : 20 ㎕

분석 시간 : 8 분간

(결과)

도 11 에 나타내는 바와 같이, 제제예 14 는 하이드로코돈 및 아세트아미노펜을 신속하게 용출하는 것을 나타냈다.

(실시예 19) 정제의 약물 방출 거동

제제예 30

(과립 A)

타르타르산수소하이드로코돈 (다이이치산쿄 주식회사), 에틸셀룰로오스 (에토셀 STD100FP, DOW CHEMICAL), 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르 (AQOAT AS-LF, AS-HF, 신에츠 화학 공업 주식회사), 하이프로멜로스 (메톨로즈 90SH-100000SR, 신에츠 화학 공업 주식회사), 탤크 (마츠무라 주식회사) 를 유발로 혼합히고, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스, 마츠무라 상사 주식회사) 을 정제수에 용해 후, 그 용액을 첨가하여 연합하고, 압출 조립기 (돔 그란 DG-L1, 후지파우달 주식회사, 스크린 0.6 ㎜) 에 투입하고, 압출 조립을 실시한 후, 마루메라이저 (마루메라이저, 주식회사 달튼) 로 습품 과립을 얻었다. 그 습품 과립을 유동층 건조기 (멀티플렉스 FD-MP-01, 주식회사 파우렉) 로 건조시켜, 과립 A 를 얻었다.

(과립 B)

(과립 C)

(정제)

과립 A, 과립 B, 과립 C, 결정 셀룰로오스 (세올러스 KG802, 아사히 화성 케미칼즈 주식회사), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-H 미분, 닛폰 소다 주식회사) 아세트아미노펜 (Compap-L, 말린크롯트 주식회사) 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA) 을 혼합하여, 제 1 층용 혼합 분말을 얻었다. 또한, 프로메타진염산염 (토쿄 화성 공업 주식회사), 규화된 미결정 셀룰로오스 (Silicified Microcrystalline cellulose) (JRS PHARMA), 크로스카르멜로스나트륨 (FMC Biopolymer), 스테아르산마그네슘 (말린크롯트 주식회사) 을 혼합하여 제 2 층용 혼합 분말을 얻었다. 각각의 혼합 분말을 사용하여 2 층정을 제조하였다.

(시험 방법)

시험 조건 (용출 시험)

시험법 : 용출 시험법 패들법

시험액 : 0.01 N HCl, 900 ㎖

시험액 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃

패들의 회전수 : 매분 50 회전

시험 조건 (HPLC)

타르타르산수소하이드로코돈과 아세트아미노펜의 정량

검출기 : 자외 흡광 광도계

(측정 파장) 타르타르산수소하이드로코돈 : 210 ㎚

(측정 파장) 아세트아미노펜 : 295 ㎚

칼럼 : Symmetry C18 (4.6 ㎜ I.D. × 250 ㎜, 입자 직경 5.0 ㎛, Waters)

칼럼 온도 : 30 ℃ 부근의 일정 온도

샘플 쿨러 온도 : 25 ℃ 부근의 일정 온도

유량 : 매분 약 1.5 ㎖

주입량 : 20 ㎕

분석 시간 : 8 분간

프로메타진염산염의 정량

검출기 : 자외 흡광 광도계

측정 파장 : 프로메타진염산염 : 220 ㎚

칼럼 : L-column2 ODS (4.6 ㎜ I.D. × 50 ㎜, 입자 직경 5.0 ㎛, CERI)

칼럼 온도 : 40 ℃ 부근의 일정 온도

이동상 A : 25 ㎖ 인산 완충액 (pH7.0)

이동상 B : 아세토니트릴

송액 조건 :

샘플 쿨러 온도 : 25 ℃ 부근의 일정 온도

유량 : 매분 1.0 ㎖ 의 일정 유량

주입량 : 50 ㎕

분석 시간 : 12 분간

(결과)

도 12 에 나타내는 바와 같이, 제제예 30 은 하이드로코돈, 아세트아미노펜 및 프로메타진을 신속하게 용출하는 것을 나타냈다.

(제제예)

이하 본 기술을 사용한 처방예를 이하에 나타낸다.

산업상 이용가능성

Claims

적어도 (A) ∼ (C) 의 3 종의 과립으로 이루어지고, 남용자가 남용하려고 했을 때에 저항성을 나타내는 남용 방지 제제.
(A) 약리상 활성인 약물, 셀룰로오스계 고분자와 가소제를 포함하는 과립으로, 분쇄에 대해 기계적 강도를 갖는 특성을 갖는 과립
(B) 수용액에 분산 후에 점성을 나타내는 성분을 포함하는 과립
(C) 제제를 붕괴시키는 성분을 포함하는 과립
제 1 항에 있어서,
셀룰로오스계 고분자가 하이프로멜로스아세트산에스테르숙신산에스테르, 에틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스프탈레이트, 가소제가 시트르산트리에틸 또는 트리아세틴인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서,
점성을 나타내는 성분이, 점성이 이온 강도에 영향을 받지 않는 수용성 고분자인, 남용 방지 제제.
제 3 항에 있어서,
점성이 이온 강도에 영향을 받지 않는 수용성 고분자가, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 구아검, 펙틴, 폴리에틸렌옥사이드에서 선택되는 1 종 이상인, 남용 방지 제제.
제 3 항에 있어서,
점성이 이온 강도에 영향을 받지 않는 수용성 고분자가, 폴리에틸렌옥사이드인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
과립 (B) 중에, 추가로 정제의 붕괴성을 촉진하는 소수성 첨가제가 포함되는, 남용 방지 제제.
제 6 항에 있어서,
소수성 첨가제가 에틸셀룰로오스인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
제제를 붕괴시키는 성분이 붕괴제인, 남용 방지 제제.
제 8 항에 있어서,
붕괴제가 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
제제 중에 반천연 수용성 고분자가 포함되는 남용 방지 제제.
제 10 항에 있어서,
반천연 수용성 고분자가 카르복시메틸셀룰로오스나트륨인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
유기 용매에 용해하면 점성을 나타내는 고분자가 포함되는, 남용 방지 제제.
제 12 항에 있어서,
유기 용매에 용해하면 점성을 나타내는 고분자가 하이드록시프로필셀룰로오스인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
약리상 활성인 약물이, 마약성 진통약, 오피오이드 진통약, 또는 향정신약인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
약리상 활성인 약물이, 하이드로모르폰 및 그 염, 하이드로코돈 및 그 염, 옥시코돈 및 그 염, 또는 트라마돌 및 그 염인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
제형이 경구 고형 제제인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
제형이 정제인, 남용 방지 제제.
제 17 항에 있어서,
즉방성을 나타내는 남용 방지 제제.
제 17 항에 있어서,
서방성을 나타내는 남용 방지 제제.
제 19 항에 있어서,
피막을 실시한 과립 (A) 를 포함하는, 남용 방지 제제.
제 20 항에 있어서,
피막이 에틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 코팅 기제인, 남용 방지 제제.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 기재된 남용 방지 제제를 얻기 위한, 약리상 활성인 약물을 포함하는 과립 (A) 와, 폴리에틸렌옥사이드를 포함하는 과립 (B) 를 각각 따로따로 제조하고, 그들 과립을 포함하는 혼합 분말을 압축 성형하는 제조 방법.
제 22 항에 있어서,
과립 (B) 를 제조하기 위해서 열을 가하지 않는 프로세스를 포함하는, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
암성 동통 또는 정신질환의 치료 혹은 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한, 남용 방지 제제.