JPH10508608A

JPH10508608A - 溶融押出しによる経口投与可能なオピオイド製剤

Info

Publication number: JPH10508608A
Application number: JP8515537A
Authority: JP
Inventors: オシュラック，ベンジャミン; チェイシン，マーク; ヒューアン，ヒュア−ピン; サックラー，デイビッド
Original assignee: ユーロ−セルティーク，エス．エイ．
Priority date: 1994-11-04
Filing date: 1995-11-03
Publication date: 1998-08-25
Anticipated expiration: 2015-11-03
Also published as: JP3186064B2; CA2204180C; HK1069109A1; US20050089568A1; IL115871A; DE69535767D1; US7510727B2; EP0785775A1; EP1449530B1; DE69532415T3; US6261599B1; KR100232945B1; US20040185096A1; US6743442B2; HK1069110A1; US20040081694A1; EP1449531B1; ATE452627T1; DE69535426D1; PT1449531E

Abstract

(57)【要約】溶融押出し技術によって製造された複数の多重粒子を含む、生体利用可能な持続放出性経口オピオイド鎮痛剤の剤型を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】溶融押出しによる経口投与可能なオピオイド製剤発明の背景本発明は、生体利用が可能な持続放出性マトリックスの医薬製剤の製造における溶融押出し技術の利用に関する。これまで、溶融押出しは即時放出性製剤の製造において使用されてきた。製薬技術分野において、ヒトおよび動物に経口投与後、組成物中に含まれる薬理学的に活性な物質の制御された放出をもたらすような組成物を製造することは知られている。このような緩やかに放出する組成物は、薬剤が消化管の一定の部分に到達する前に吸収されるのを遅延させる。その上、このような薬剤の消化管内での持続放出は、通常の急速放出性剤型のものを投与した場合よりも長期間、血流内でのその薬剤の必要な濃度を維持する。放出が制御された医薬剤型の各種の製造方法が提案されてきた。例えば、長期間にわたって消化管に医薬活性成分を送り込むために、直接圧縮技術、湿式顆粒化技術、カプセル化技術などが提案されてきた。その上、当技術分野において、各種の型の持続放出性製剤が知られている。これには、製剤の被覆剤の選択的破壊によって、または薬物の放出に影響を与える特別のマトリックスを配合することによって、活性薬剤の緩やかな放出をもたらすように、特別に被覆したペレット、被覆した錠剤およびカプセルが含まれる。持続放出性製剤の中には、投与後のあらかじめ定めた期間で、一回分の用量の活性化合物をほぼ同じ量で連続して放出するものがある。薬剤の投与後、急速放出性剤型のものの投与後に普通経験されているものよりも長期間の薬理学的応答を与えることが、すべての持続放出性製剤の目的である。このような長期化された応答期間は、対応する短期作用性の即時放出性製剤によっては得られない、多くの固有の治療上の利点を与える。このことは、オピオイド鎮痛剤の血中レベルを痛みの緩和のために治療上有効な量に維持しなければならない、ガン患者または厳しい痛みを適度に緩和するための治療が必要なその他の患者の治療において、特に当てはまることである。薬剤の有効な一定の血中レベルを維持するために、通常の急速作用性薬剤処置を頻繁な間隔で注意深く実施しないかぎり、化合物の急速な吸収、全身性の排出、および代謝による不活性化のため、活性薬剤の血中レベルに山と谷が生じ、これによって、鎮痛効果の維持において特別の問題が発生する。担体から活性化合物を持続的に放出させる組成物の製造および使用を教示する先行技術は、基本的に、活性物質を消化管の生理液中に放出させようとするものである。しかし、活性物質が単に胃腸液中に存在するだけでは生体利用性が保障されるわけではないことが一般に認識されている。吸収されるためには、活性薬剤物質が溶液になければならない。１単位剤型からの活性物質のある割合の放出に要する時間は、標準条件下で実施する試験法によって、特定の基準時間に、１単位剤型から放出される活性薬効物質の量の割合として決定される。胃腸管の生理液が溶解時間の決定のための媒体となる。当分野の現状では、医薬組成物の溶解時間を測定するために十分満足すべき多数の試験操作法が認められており、これらの試験操作法は世界中で公的解説書に記載されている。担体からの薬効物質の溶解に影響を与える多くの多様な因子があるが、ある薬学的に活性な物質について決定される特定の組成物からの溶解時間は比較的一定で、再現性がある。溶解時間に影響する各種の因子の中に、溶解用溶媒に加えられる薬剤物質の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶媒中の物質の溶解度、および溶媒中に溶解した物質の飽和濃度の推進力がある。このように、活性薬剤物質の溶解濃度は、組織部位を通る吸収によって、成分が溶解媒体から除去されるにつれて、定常状態において速度論的に修整される。生理学的条件下では、溶解物質の飽和レベルは、溶媒中で比較的均一で一定な溶解濃度を維持するため、予備の剤型のものから補充され、定常状態の吸収を提供する。胃腸管の組織吸収部位を通る輸送は膜の両側のDonnan浸透平衡力によって影響を受ける。なぜならば、推進力の方向は、膜のそれぞれの側の活性物質の濃度、すなわち胃腸液に溶解した量と血液中に存在する量間の差異となるからである。血中レベルは希釈、循環による変化、組織における貯蔵、代謝による転換および全身の排出によって常に修整されるので、活性物質の流れは、胃腸管から血流中への方向となる。薬剤物質の溶解および吸収の両方に影響を与える多様な因子にもかかわらず、１つの剤型について決定されたin vitroでの溶解時間と(in vivoでの)生体利用性との間には強い相関性が立証されている。１組成物について決定された溶解時間および生体利用性は持続放出性組成物を評価する際に考慮するために最も意義のある２つの基本的な特性である。放出が制御された製剤を提供するために、溶融顆粒化技術もまた示唆されてきた。一般的に、溶融顆粒化は、混合機内で、粒状形態の活性成分に１以上の好適なバインダーおよび／または製薬上許容される賦形剤を機械的に作用させて、１以上のバインダーが溶融して粒子の表面に付着するようにし、その結果、顆粒が形成されることからなるものである。米国特許第4,957,681 号（Klimeschら）は、連続的に計量される２以上の成分を有する医薬混合物の製造のための連続工程を開示している。この工程には、１分未満の時間間隔で±5％以上の計量精度を有する電気示差計量機上で、50 g/h 以上の速度で、医薬混合物の各成分を連続的に計量し、さらにスクリューコンベアが装備され、これによって実質的に均質な計量混合物を得て、この混合物を成型することが含まれる。'681特許の実施例１はこの工程の代表的なものである。 N-ビニルピロリド-2- オン（ＮＶＰ）60％から得られたＫ値が30のコポリマー、ステアリルアルコールおよびテオフィリンの必要量を３つの計量機を経由して計量して押出し機のホッパー中に送り、押し出す。６ショットからなる押出し機のシリンダーの温度範囲を30−60℃とし、ダイを100 ℃に加熱する。形成された押出し物をその後所望の形状の錠剤に圧縮する。'681特許は持続放出性オピオイド医薬製剤の製造については開示していない。 N.Follonier らは、Hot-Melt Extruded Pellets for the Sustained Release of Highly Dosed Freely Soluble Drugs ,Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bio act.Mater.,18(1991)において、硬質ゼラチンカプセル中に充填する持続放出性ペレットを得るため、高温溶融スクリュー押出し法を使用して製造した、ある塩酸ジルチアゼム製剤について記載されている。使用されたポリマーはエチルセルロース、アクリル酸エチルと第４級アンモニウム基を含有するメタクリル酸メチルのコポリマー、酢酸酪酸セルロース、（塩化ビニル−酢酸ビニル）コポリマーおよびエチレンと酢酸ビニルのコポリマーである。押出し温度を低下させるため、いくつかの可塑剤が使用された。 WO 93/07859 には、治療活性薬に各種の賦形剤およびバインダーを配合し、溶融球体形成によって製造した、薬剤添加ペレットが記載されている。この製剤は押出し機に送り込まれ、加熱されて、およそ60-180℃で約0.05−10 mm/秒の速度で押し出される。押出し物を次いでペレット製造機中で小片に切り分け、その後球体形成機に送って均一なペレツト製剤とする。製薬技術分野において利用し得る持続放出性製剤の製造に関して、前述の進歩および各種の技術があるけれども、当分野において、作用期間が長期化され、しかも例えば溶融顆粒化技術によって製造が容易な、経口投与可能なオピオイド製剤は必要とされている。発明の目的および要約したがって、本発明の目的は、経口投与に適した持続放出性医薬製剤および溶融押出し技術を利用したこの製剤の製造方法を提供することである。溶融押出し技術による、オピオイド鎮痛剤および製薬上許容される疎水性物質を含有する押出し医薬品を製造するための改良方法を提供することもまた、本発明の目的である。さらに、最終的な剤型を得るために球体化を必要としない、持続放出性の溶融押出しによる多重粒子(muliparticulate)製剤を提供することもまた本発明の目的である。ここで開示された方法によって製造した剤型を使用する、オピオイド鎮痛剤治療が必要なヒト患者の治療方法を提供することもまた、本発明の目的である。上記の目的、ならびに以下の明細書および添付した請求の範囲を読むことによって明らかになるその他の事項によると、本発明は、例えば8-24時間にわたって患者に鎮痛状態を与える、生体利用可能な単位用量の生産物を提供するため、溶融押出し技術を利用して、持続放出性の経口オピオイド鎮痛製剤が製造されるという、驚くべき発見に部分的に関係している。本発明は、製薬上許容される疎水性物質、ワックス、脂肪族アルコールおよび脂肪酸から選択される遅延化剤、ならびに薬剤を含む、新規な溶融押出し経口持続放出性剤型にも部分的に関係している。さらに特定すると、本発明の１様相は、マトリックス中に分散したオピオイド鎮痛薬を含有する押出し医薬品に関している。好ましくは、この押出し物はストランドまたはスパゲッティ状で直径約 0.1−約 5 mm である。この押出し物を患者の経口投与用にオピオイド鎮痛単位用量に分割して、8-24時間またはそれ以上の持続鎮痛効果を与える。マトリックスは、好ましくは疎水性物質、および製剤がin vitroで水溶液にさらされるかあるいは胃および／または腸液にさらされた時に治療活性薬の放出をさらに遅延させるかまたは制御する作用を有する第２の遅延化剤（好ましくは疎水性可融性担体）を含有する。好ましくは、疎水性物質はアルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油若しくは水添植物油、またはこれらの混合物からなる群から選択される。遅延化剤（疎水性可融性担体）は好ましくは、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールおよびこれらの混合物から選択される。例として、蜜ろうおよびカルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールが含まれる。このリストはもちろん限定するためのものではない。押出し物は当業界で既知の任意の切断方法によって多重粒子に切断することができる。好ましくは、多重粒子は長さ約0.1−5 mmである。多重粒子はその後、個々の単位用量が哺乳類、好ましくはヒト患者に鎮痛作用を与えるのに十分なオピオイド鎮痛剤の一用量を含むように、単位用量に分割される。多重粒子の単位用量はその後、例えば圧縮または錠剤成型、必要量をゼラチンカプセル内に入れる、または押出し生成物を坐剤の形状に成型することによって、固形の医薬投与製剤中に組み込んでもよい。本発明の押出し医薬品は、薬剤とすべてのマトリックス成分（疎水性物質、バインダーおよび（任意の）追加の賦形剤）を混合し、生成した混合物を、混合物が押出されるのに十分な程度混合物を軟化するのに必要な所望の温度に加熱した押出し機に送り込み、粘性のある加熱された集塊をスパゲッティ状ストランドとして押し出し、押出し物を凝固させ硬化させ、その後、ストランドを所望の小片に分割することによって製造することができる。これは、例えばストランドを直径 1.5 mm および長さ 1.5 mm のペレットに切断することによって実施される。好ましくは、押出し物は直径約 0.1から約 5 mm で、約８から約24時間の期間、そのオピオイド鎮痛剤を持続放出させる。本発明の別の様相は、上に概説したようにして製造した押出し物を含む医薬剤型に向けられる。押出し物を当業界で既知の何らかの切断方法、例えばブレードを使用して多重粒子に切断する。その後、この多重粒子を、目的とする投与間隔中にヒト患者に鎮痛または痛みの緩和を与えるのに有効な量のオピオイド鎮痛剤を含有する単位用量に分割する。この多重粒子の単位用量を例えば直接圧縮によって錠剤中に組み込むか、坐剤に成型するか、または当業界で既知の何らかの方法によってカプセル化することができる。本発明のさらに別の様相において、上記のようにして製造した持続放出性製剤による患者の治療方法が提供される。この方法には、オピオイド鎮痛治療を必要とする患者に新規な押出し物を含有する剤型の１つを投与することが含まれる。本発明の目的において、１単位用量とは患者に痛みの緩和および／または鎮痛を与えるのに有効な量の治療活性剤を含有するものと解釈される。当業者は、患者に投与されるオピオイド鎮痛剤の用量が多数の因子、例えば投与する特定の鎮痛剤（類）、患者の体重および耐性、共に投与される他の治療薬、その他、によって変更されることを認識するであろう。上述のように、ある剤型がその意図する目的に対して有効であるためには、剤型が生体利用性でなければならない。本発明の目的において、用語“生体利用性 ”とは、単位剤型の投与後、目的とする治療効果を与えるため、吸収され、利用される薬剤物質の総量として定義される。一般的に、ある剤型の生体利用性は、米国FDA などの国家監督官庁（Governmental Regulatory Agencies）によって共通して決定され受け入れられている、既知の標準薬剤製品と比較することによって決定される。本発明の目的において、用語“生体利用率”とは、単位剤型から薬剤（例えばオピオイド鎮痛剤）が吸収され、そして薬剤作用部位において利用される程度として定義される。本発明の目的において、用語“持続放出”、“長期化された期間”および“制御された放出”とは、８時間以上、より好ましくは約12−約24時間、またはそれ以上の期間にわたって、血中（例えば血漿中）レベルが治療範囲でしかも毒性レベル以下に維持される速度での薬剤（例えばオピオイド鎮痛剤）の放出として定義される。本発明の目的において、用語“単位用量”とは、患者に対して治療活性薬（例えばオピオイド鎮痛剤）の所望の用量を投与するのに必要な多重粒子の総量として定義される。本発明の押出し物は好ましくは水性媒体中で持続された期間、オピオイド（またはその塩）の放出を可能にする。本発明の目的において、用語“水性媒体”とは、何らかの水を含有する媒体、例えば水、製薬上許容される溶解媒体、胃液および／または腸液などとして定義される。図面の簡単な説明以下の図面は本発明の態様を説明するもので、請求の範囲によって包含される本発明の範囲を限定するためのものではない。図１は、実施例１および２の溶出結果を表すグラフである。図２は、実施例３−６の溶出速度を表すグラフである。図３および４は、それぞれ実施例３および６の溶出結果のｐＨ依存性を表すグラフである。図５は、実施例６に比較した、実施例７および８の溶出結果を表すグラフである。図６は、実施例９および10の溶出結果を表すグラフである。図７は、実施例11および12の溶出結果を表すグラフである。図８は、実施例15および16の溶出結果を表すグラフである。図９は、本発明を実施するためのシステムの図式による説明である。図10は、実施例20における摂食／絶食生体利用性を表すグラフである。図11は、実施例21における、MS Contin(登録商標)と比較した、実施例６のカプセルの投与によって得られた、血漿中モルヒネ濃度を表すグラフである。図12は、実施例22における、Oxy Contin(登録商標)と比較した、実施例11および13のカプセルの投与によって得られた、血漿中オキシコドン濃度を表すグラフである。図13は、実施例14の血漿中オキシコドン濃度のグラフによる説明である。図14は、実施例24における、Dilaudid（登録商標）に比較した、実施例17のカプセルを使用した、ヒドロモルホン濃度のグラフによる説明である。図15は、実施例24における、Dilaudid（登録商標）に比較した、実施例18のカプセルを使用した、血漿中ヒドロモルホン濃度を表すグラフである。図16は、実施例25における、実施例17のカプセルを使用した定常状態の血漿中ヒドロモルホン濃度のグラフである。図17は、実施例26における、実施例19のカプセルを使用した血漿中ヒドロモルホン濃度のグラフである。詳細な説明本発明の１様相において、持続放出性剤型は治療活性薬としてオピオイド鎮痛剤を含有する。このような製剤において、この薬剤はアルキルセルロースまたはアクリルポリマー若しくはコポリマーなどの製薬上許容される疎水性物質を含有する溶融押出しストランド中に組み込まれる。いくつかの態様において、押出し温度を低下させるために、疎水性物質に対する可塑剤を配合物にさらに添加するのが好ましい。最も好適な可塑剤の選択は、ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）を低下させる能力に基づいて行なわれる。好ましい別の態様において、可塑剤の代わりに疎水性可融性担体（バインダーとしても作用することもある）が使用される。この疎水性可融性担体は好ましくは溶融押出し製剤からの治療活性薬の遅延された放出に寄与する。必要と思われるならば、当業者にとって既知の何らかの製薬賦形剤をさらに添加してもよい。本発明の別の様相は、疎水性物質および上記において特定したような脂肪族のバインダーを含む、改良された溶融押出しマトリックスを目的とする。これに関連して、治療活性薬を１以上の好適な疎水性物質および疎水性可融性担体と組合せて、押し出し、押出し物を形成させる。この押出し物を切断して多重粒子とし、続いてこれを持続放出性剤型中に組み込む。治療活性薬本発明にしたがって使用することができる治療活性薬には水溶性および非水溶性薬剤の両方が含まれる。こうした治療活性薬の例としては以下のものが含まれる；抗ヒスタミン（例えばジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびデクスクロルフェニラミンマレイン酸塩）、鎮痛剤（例えばアスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドンその他）、非ステロイド抗炎症剤（例えばナプロキセン、ジクロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン、シュリンダック）、制吐剤（例えばメトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えばフェニトイン、メプロバメートおよびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えばニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳および去痰薬（例えばコデインホスフェート）、抗喘息薬（例えばテオフィリン）、制酸剤、抗痙攣剤（例えばアトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えばインスリン）、利尿剤（例えばエタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えばプロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えばクロニジン、メチルドーパ）、気管支拡張薬（例えばアルブテロール）、ステロイド（例えばヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えばテトラサイクリン）、抗痔薬、催眠薬、向精神薬、下痢止め薬、粘液溶解薬、鎮静薬、充血除去薬、緩下薬、ビタミン、刺激薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）、ならびにこれらの塩、水和物および溶媒和物。オピオイド鎮痛剤に向けられている本発明の態様において、本発明にしたがって使用するオピオイド鎮痛剤には以下のものが含まれる；アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルビュフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、これらの塩および前記のいずれかの混合物、ミューアゴニスト／アンタゴニスト混合物、ミューアンタゴニストの組合せ、等。オピオイド鎮痛剤は遊離の塩基の形態、または製薬上許容される塩の形態、若しくは製薬上許容される複合体の形態でもよい。いくつかの好ましい態様において、オピオイド鎮痛剤はモルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、トラマドールまたはこれらの混合物から選択される。１つの好ましい態様において、本発明の持続放出性オピオイド経口投与剤型は治療活性成分として、約４から約64 mg の塩酸ヒドロモルホンの量のヒドロモルホンを含有する。別法として、この型剤はモル当量の他のヒドロモルホン塩またはヒドロモルホン塩基を含有してもよい。オピオイド鎮痛剤がヒドロモルホン以外である、その他の好ましい態様において、投与剤は実質的に等価な治療効果を与えるのに適当な量を含有する。例えば、オピオイド鎮痛剤がモルヒネを含む場合、本発明の持続放出性経口投与剤型は、（モルヒネ硫酸塩を基準とする）重量で約 5 mg から約 800 mg のモルヒネを含有する。オピオイド鎮痛剤がオキシコドンを含む場合、本発明の持続放出性経口投与剤型は、約 5 mg から約 400 mg のオキシコドンを含有する。オピオイド鎮痛剤がトラマドールである場合、本発明の持続放出性経口投与剤型は、塩酸塩を基準とする重量で約50 mg から約 800 mg のトラマドールを含有する。本発明の持続放出性剤型は、一般的に、オピオイド鎮痛剤の高血中レベルにしばしば随伴する、悪心、嘔吐または嗜眠などの併発する副作用の強度および／または程度が実質的に有意に増大することなく、治療レベルに到達してこれを維持する。本剤型使用により、薬物依存症の危険が減少することを示唆する証拠もある。本発明において、経口オピオイド鎮痛剤は鎮痛期間を増大させるように製剤化された。驚くべきことに、これらの製剤は、従来の即時放出性薬剤に匹敵する１日の投与量において、有害作用の程度の低下をもたらし、また、痛みのコントロールを維持しながら、従来の経口投薬よりも１日の用量を少なく投与することができる。本発明の剤型に含まれる治療活性薬がオピオイド鎮痛剤の場合、本発明のオピオイド鎮痛剤に相乗作用をするかまたはしない１以上の物質をこの剤型にさらに含ませてもよい。このような追加の治療活性薬の例として、以下に示すような非ステロイド抗炎症剤が含まれる；イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ミュロプロフェン、トリオキサプロフェン、シュプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ビュクロキシン酸、インドメタシン、シュリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリザール、フルフェニザール、ピロキシカム、シュドキシカム、またはイソキシカム、等。本発明の剤型中に含ませてもよいその他の好適な追加の薬剤として、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチル酸塩から誘導した鎮痛剤および下熱剤、またはこれらの塩、ならびにその他の非オピオイド鎮痛剤が含まれる。追加の（非オピオイド）治療活性薬は制御放出性製剤中、または即時放出性製剤中に含ませることができる。この追加の薬剤は、制御放出性マトリックス中にオピオイドとともに組み込ませる；分離された制御放出層または即時放出層として組み込ませる；あるいは本発明の押出し物とともにゼラチンカプセル中に粉末、顆粒その他として組み込ませる；ことができる。マトリックス成分本発明の押出物は少なくとも１種の疎水性材料を含む。この疎水性材料は、オピオイド鎮痛剤の持続性放出を最終処方に付与する。本発明に従って用いることができる好ましい疎水性材料には、天然もしくは合成セルロース誘導体（例えば、エチルセルロース）のようなアルキルセルロース類、アクリル及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー、シェラック、ゼイン、水素化ヒマシ油もしくは水素化植物油を含むワックスタイプの物質、又はそれらの混合物が含まれる。これらの例に限らず、活性剤の持続性放出を付与することが可能であり、かつ溶融する（もしくは押出しに必要な程度軟化する）薬学的に許容し得るあらゆる疎水性材料を本発明に従って用いることができる。本発明の特定の好ましい態様において、この疎水性材料は、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー類、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー類、エトキシエチルメタクリレート類、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（無水メタクリル酸）、及びグリシジルメタクリレートコポリマー類を含むがこれらに限定されるものではない薬学的に許容し得るアクリルポリマーである。別の態様において、この疎水性材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース及び前述のものの混合物のような材料から選択される。遅延化材料は、好ましくは、1種以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質を含有し、この1種以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質がこれよりも疎水性に劣る1種以上のワックス様熱可塑性物質とおそらく混合されている疎水性可融性担体である。一定の放出を達成するため、結合材料中の個々のワックス様物質は実質的に非分解性であり、初期放出相の際、胃腸液中において不溶性でなければならない。有用な水不溶性ワックス様物質は、約1：5,000（w／w）未満の水溶性を有するものであり得る。このような疎水性可融性担体材料は、好ましくは、多かれ少なかれ親水性及び／又は疎水性傾向にあると言われる水不溶性である。好ましくは、本発明において有用な遅延化材料は、約30ないし約200℃、好ましくは約45ないし90℃の融点を有する。具体的には、この疎水性可融性担体には、天然もしくは合成ワックス類、（ラウリル、ミリスチルステアリル、セチルもしくは、好ましくは、セトステアリルアルコールのような）脂肪アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸グリセリド類（モノ−、ジ−、及びトリ−グリセリド類）を含むがこれらの限定されるものではない脂肪酸、水素化脂肪類、炭化水素類、標準ワックス類、ステアリン酸、ステアリルアルコール並びに炭化水素主鎖を有する疎水性及び親水性ポリマー類が含まれ得る。適切なワックス類には、例えば、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシ蝋及びカルナバ蝋が含まれる。本発明の目的上、ワックス様物質は、室温で通常固体であり、かつ約30ないし約100℃の融点を有するあらゆる材料であると定義される。本発明に従って用いることができる適切な疎水性可融性担体材料には、脂肪酸類、脂肪アルコール類、脂肪酸のグリセリルエステル類、鉱物及び植物油並びに天然及び合成ワックス類のような、消化性長鎖（Ｃ₈−Ｃ₅₀、特にはＣ₁₂−Ｃ₄₀ ）置換もしくは未置換炭化水素類が含まれる。25°ないし90℃の融点を有する炭化水素類が好ましい。長鎖炭化水素材料のうち、特定の態様においては脂肪（脂肪族）アルコール類が好ましい。経口剤形では、60（重量）％までの少なくとも 1種の消化性長鎖炭化水素が含まれ得る。上記成分に加えて、持続放出性マトリックスは、適切な量の医薬品分野において通常の他の材料、例えば、希釈剤、滑沢剤、結合剤、顆粒化補助剤、着色剤、着香剤及び滑剤（glidant）を含んでいてもよい。これらのさらなる材料の量は、所望の処方に所望の効果を付与するに十分なものである。上記成分に加えて、溶融押出多重粒子群（multiparticulate）を含む持続放出性マトリックスは、所望であれば、適切な量の医薬品分野において通常の他の材料、例えば、希釈剤、滑沢剤、結合剤、顆粒化補助剤、着色剤、着香剤及び滑剤を粒子の約50重量％までの量含んでいてもよい。経口剤形の処方に用いることができる薬学的に許容し得る担体及び賦形剤の具体的な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients 、A merican Pharmaceutical Association（1986）に記述されており、これは参照することによりここに組込まれる。本発明による固体持続放出性経口剤形の調製を容易にするため、本発明のさらなる側面において、オピオイド類又はそれらの塩を持続放出性溶融押出マトリックスに組込むことを包含する本発明による固体持続放出性経口剤形の調製方法が提供される。マトリックスへの組込みは、例えば、オピオイド鎮痛剤を少なくとも1種の疎水性材料及び、好ましくは、さらなる遅延化材料（疎水性可融性担体）と配合して均質の混合物を得ることにより行うことができる。次いで、この均質混合物を、少なくともこの混合物を押出すのに十分なまでに軟化させるのに十分な温度に加熱する。次に、得られた均質混合物を、例えば2軸スクリュー押出機を用いて押出し、ストランドを形成する。この押出物は、好ましくは冷却され、当該技術分野において公知のあらゆる手段により切断されて多重粒子群とされる。このストランドを冷却し、多重粒子群に切断する。その後、この多重粒子群を単位投与形態に分割する。この押出物は、好ましくは、約0.1ないし約5mmの直径を有し、約8ないし約24時間の治療活性剤の持続放出性を付与する。本発明の溶融押出物、多重粒子群及び単位投与形態の任意の調製方法は、水不溶性遅延化剤、治療活性剤、及び任意の結合剤を押出機に直接秤量し；前記均質混合物を加熱し；前記均質混合物を押出し、それによりストランドを形成し；前記均質混合物を含有する前記ストランドを冷却し；かつ前記ストランドを約0.1m mないし約12mmのサイズを有する粒子に切断し；かつ前記粒子を単位投与形態に分割することを包含する。本発明のこの側面において、比較的連続する製造手順が実現される。押出機の開口、すなわち出口の直径を調整して、押出されるストランドの厚みを変えることも可能である。さらに、押出機の出口が丸みを帯びている必要はなく、長方形、矩形等であってもよい。押出されるストランドは、熱ワイヤカッター、ギロチン等を用いて粒子に成形することが可能である。溶融押出多重粒子群系は、押出機の出口オリフィスに応じて、例えば、顆粒、球状体又はペレットの形態であり得る。本発明の目的上、“溶融押出多重粒子群（1種もしくは複数）”及び“溶融押出多重粒子群系（1種もしくは複数）”及び “溶融押出粒子”という用語は、好ましくは同様のサイズ及び／又は形状の範囲内にあり、1種以上の活性剤及び、好ましくはここに記述される遅延化剤を含む、1種以上の賦形剤を含有する複数の単位を指す。これに関して、溶融押出多重粒子群は長さが約0.1ないし約12mmの範囲にあり、約0.1ないし約5mmの直径を有する。加えて、これらの溶融押出多重粒子群は、ビーズ、微小球体、種、ペレット等の、上記サイズ範囲内のいかなる幾何形態であってもよりことが理解される。本発明によって提供される特定の利点は、さらなる処理を必要としない持続放出性溶融押出多重粒子群処方の調製であり、例えば、押出物を単に所望の長さに切断し、球状化工程を必要とすることなく治療活性剤の単位投与形態に分割することが可能である。好ましい態様の1つにおいては、有効量の溶融押出多重粒子群をカプセル内に収容することにより経口剤形が調製される。例えば、複数の溶融押出多重粒子群を、摂取されて胃液に接触したときに有効持続放出性用量を与えるに十分な量ゼラチンカプセルに収容することができる。別の好ましい態様においては、標準技術を用いる通常の錠剤化装置を用いて適切な量の多重粒子群押出物を圧縮し、経口錠剤とする。錠剤（圧縮及び成形）、カプセル（硬及び軟ゼラチン）及びピルを製造するための技術及び組成もReming ton's Pharmaceutical Sciences 、（Arthur Osol編集）、1553-1593（1980）に記述されており、これは参照することによりここに組込まれる。さらに別の好ましい態様においては、押出物を米国特許第4,957,681 号（Klim eschら）に説明される錠剤に成形することが可能である。この特許は上記追加の詳細に記述されており、参照することによりここに組込まれる。さらなる態様においては、押出物を単位用量の治療活性剤を含有する座剤に成形することができる。これは、当業者に周知の技術及び装置を用いて達成することができる。任意に、上記疎水性材料の1種を含有する持続放出性コーティングで、持続放出性溶融押出多重粒子群もしくは錠剤をコートし、又はゼラチンカプセルをさらにコートすることが可能である。このようなコーティングは、とりわけ利用される特定のオピオイド鎮痛剤の物理特性及び所望の放出速度に応じてこのオーバーコートがより大きなものであってもかまわないが、好ましくは、約2ないし約30 パーセントの重量増加レベルを得るに十分な量の疎水性材料を含有する。本発明の特定の好ましい態様においては、この持続放出性コーティングを含む疎水性ポリマーは、上述されるもののような薬学的に許容し得るアクリルポリマーである。コーティングにおいて疎水性材料に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン及びそれらの混合物を含む、薬学的に許容し得るいかなる溶媒であってもよい。本発明の単位剤形は、カプセル封入される前の、上に開示される1種以上の治療活性剤を含有する溶融押出多重粒子群の組み合わせをさらに含み得る。さらに、この単位剤形は、治療効果を促進するための相当量の即時放出治療活性剤を含んでいてもよい。この即時放出治療活性剤は、例えばゼラチンカプセル内での別のペレットとして組込むことが可能であり、あるいは上に説明されるように多重粒子群押出物から調製されている圧縮錠の表面にコートすることができる。本発明の徐放性処方は、例えば摂取されて胃液、次いで腸液に晒された場合に、治療活性剤を徐々に放出する。本発明の溶融押出処方の徐放性プロフィールは、例えば、遅延化剤、すなわち疎水性ポリマー、の量を変更すること、疎水性ポリマーに対する可塑剤の量を変更すること、さらなる成分もしくは賦形剤を含めること、製造方法を変更すること等により変更することができる。本発明の特定の態様においては、本発明の持続放出性剤形は、好ましくは、pH、例えばpH1.6 ないし7.2、に依存しない速度で治療活性剤を放出する。別の態様においては、治療活性剤のpH依存性放出を付与するように処方を設計することが可能である。本発明の別の態様においては、治療活性剤を含めることなく溶融押出材料を調製し、その後治療活性剤を押出物に添加する。このような処方は、典型的には、押出マトリックス材料に配合された治療活性剤を有し、その後、徐放性処方を得るためにこの混合物を錠剤化する。このような処方は、例えば、処方中に添加された治療活性剤が疎水性材料及び／又は遅延化材料の軟化に必要な温度に感受性である場合に、有利であり得る。オピオイド鎮痛剤処方特定の好ましい態様において、本発明は、1日に1回を基礎として投与可能な、ここに記述される溶融押出物から調製される持続放出性経口オピオイド処方に関する。このような剤形は、1時間後に放出される約1ないし約42.5重量％のオピオイド、2時間後に放出される約5ないし約65重量％のオピオイド、4時間後に放出される約15ないし約85重量％のオピオイド、6時間後に放出される約20ないし約9 0重量％のオピオイド、12時間後に放出される約35ないし約95重量％のオピオイド、18時間後に放出される約45ないし約100％のオピオイド、及び24時間後に放出される約55ないし約100重量％のオピオイドの、37℃での（900ml水性バッファ（1.6ないし7.2のpH）での、100prmでのUSPパドル又はバスケット法によって検定した場合の）in-vitro放出を提供する。このような処方は、経口投与の約2ないし約8時間後、好ましくは投与の約4ないし約6時間後でのピーク血漿レベルでさらに特徴付けることができる。このような処方は、約4ないし約12時間のW₅₀によってさらに特徴付けられる。特定の好ましい態様において、この経口24時間持続放出性オピオイド剤形は、 in-vivoで得られるピーク血漿レベルが経口投与の約2ないし約8時間後に生じ、及び／又は（絶食状態での）吸収半減期が経口投与の約1ないし約8時間後であるような、経口投与後のオピオイド血漿濃度の迅速な初期立ち上げ速度を提供する。より好ましくは、この態様において、吸収半減期は、（絶食状態で）経口投与後の1−6時間後、おそらくは1−3時間後である。このような処方は、1時間後に放出される約12.5ないし約42.5重量％のオピオイド、2時間後に放出される約25 ないし約65重量％のオピオイド、4時間後に放出される約45ないし約85重量％のオピオイド、及び8時間後に放出される約60％を上回るオピオイドの、上で特定される条件下でのin-vitro溶出を提供する。好ましい態様の詳細な説明以下の例は本発明の様々な側面を説明する。これらは、いかなる方法においても、請求の範囲を制限するものと解釈されるものではない。溶融押出し技術本発明を実施することが可能な典型的な溶融押出しシステムは、可変速度及び一定トルク制御、始動−停止制御、及び電流計を有する適切な押出機駆動モーターを含む。加えて、このシステムは、押出機の長さにわたる温度センサー、冷却手段及び温度インジケータを含む温度制御コンソールを有する。加えて、このシステムは、それらの出口に開口もしくはダイを有する円筒もしくはバレルに収容される2つの反対に回転するかみ合いスクリューからなる2軸スクリュー押出機のような押出機を含む。供給材料は供給ホッパーを通して入れられ、スクリューによってバレルを移動し、ダイに押し込められてストランドになる。このストランドは、その後、例えば連続移動ベルトによって搬送されて冷却され、押出されたロープを多重粒子群系にするためペレッタイザー又は他の適切な装置に導かれる。このペレッタイザーは、ローラー、固定ナイフ、回転カッター等からなり得る。適切な機器及びシステムは、New Jersey、South HackensackのC.W.Brabender Instruments,Inc.のような販売者から入手することが可能である。他の適切な装置は当業者に明らかである。本発明のさらなる側面は、押出生成物中に含まれる空気の量を制御する方法での、上に説明される溶融押出多重粒子群の調製に関する。押出物中に含まれる空気の量を制御することにより、驚くべきことに、例えば多重粒子群押出物からの治療活性剤の放出速度を大きく変更させることが可能であることが見出されている。特定の態様においては、驚くべきことに、押出生成物のpH依存性を変更させることも可能であることが見出されている。このように、本発明のさらなる側面においては、プロセスの押出し段階の間、実質的に空気を排除する方法で溶融押出生成物が調製される。これは、例えば、真空アタッチメントを有するレイストリッツ（Leistritz）押出機を用いることにより達成することができる。驚くべきことに、本発明に従いレイストリッツ押出機を用いて真空中で調製された押出多重粒子群が、異なる物理特性を有する溶融押出生成物を生じることが見出されている。特に、この押出物は、例えばSEM （走査電子顕微鏡写真）をもたらす走査電子顕微鏡を用いて拡大したときに、実質的に非多孔性である。従来の考えとは対照的に、このような実質的に非多孔性の処方が、真空なしに調製した同じ処方と比較して治療活性剤をより早く放出することが見出されている。押出機を用いて真空中で調製した多重粒子群のSEMは非常に平滑に見え、これらの多重粒子群は真空なしで調製した多重粒子群よりも強靭である傾向にある。少なくとも特定の処方において、真空中で押出しを行うことにより、真空なしで調製された対応処方よりもpH依存性の強い押出多重粒子群生成物が生じることが観察されている。一般的なペレット製造手順実施例１−２６の押出物及び多重粒子群の製造に以下の技術を用いた。必要量の薬剤、疎水性材料及び結合剤をあらゆる追加賦形剤と共に配合する。粉末フィーダーに適正量の薬剤／賦形剤配合物を充填する。押出機加熱帯の温度を、処方に応じて必要な温度に設定する。典型的には、この温度は約83℃に設定しなければならない。対応する加熱帯が定常温度に達するまで待つ。押出機のスクリュー回転速度を20rpmに設定する。フィーダー、コンベア及びペレッタイザーを始動させる。賦形剤が溶融し、薬剤がこの溶融混合物中に埋め込まれた後、得られた粘性塊をスパゲッティ様ストランドとして押出す。押出機の直径を調整して得られるストランドの厚さを変えることができる。コンベアベルトの速度を適当な速度（例えば、3−100フィート／分）に設定する。コンベアベルト上でペレッタイザーに搬送しながら、押出された半固体ストランド（1つもしくは複数）を凝固及び／又は硬化させる。適切な凝固を確実なものとするため、さらなる冷却装置が必要になることがある。（材料が十分迅速に凝固する場合、コンベアベルトがストランドを冷却する必要はない。）ローラーナイフを適当な速度（例えば、3−100フィート／分及び100−800rpm ）に設定する。凝集ストランドを所望のサイズ（例えば、直径3−5mm、長さ0.3 −5mm）に切断する。ペレット生成物を集める。所望の量のペレットを硬ゼラチンカプセルに充填して適当な用量の薬剤を得る。溶出法実施例１−２５の剤形の溶出プロフィールを得るため、以下の溶出法を用いた。（100rpm、37℃でのUSP IIパドル）媒体−最初の時間、酵素なしの700mlの模擬胃液（SGF）、pH1.2中、その後、酵素なしの900mlの模擬腸液（SIF）、pH7.5中。検定のためのHPLC手順の使用以下の例は、本発明の様々な側面を説明する。これらは、いかなる意味においても、請求の範囲を制限するものと解釈されることを意図するものではない。実施例１−２徐放性クロルフェニラミン処方これらの例において、上記製造手順に従い、エチルセルロース及びアクリルポリマー（Eudragit RSPO）をそれぞれ遅延化剤として用いて、マレイン酸クロルフェニラミン徐放性ペレットを調製した。処方を以下の表１及び表２に示す。これらの処方の溶出を図１に示す。（105℃で調製した）エチルセルロースペレットからの薬剤の放出は（85℃で調製した）Eudragit RSPOペレットからのものよりもかなり遅い。実施例３−６徐放性モルヒネ処方実施例３実施例２において用いられる賦形剤を使用して硫酸モルヒネ徐放性ペレットを作製した。実施例３の薬剤放出速度は、特に溶出の後の方の時間で、期待されるものよりも遅かった。実施例４−５上記実施例３に従って実施例４−５を調製した。後の方の時間での薬剤溶出速度を増大させるため、様々な量のEudragit L−100をこの処方に組込んだ。薬剤溶出速度は、処方中のEudragit L−100の量が増大するに従って増大する。硫酸モルヒネカプセル処方を以下の表４−６に示す。実施例６下記表６に列挙される成分を有する持続放出性硫酸モルヒネ処方を調製した。実施例６の処方は以下のように調製した。ペレット製造ａ．押出機システムの説明−2軸スクリュー押出機は、一対の反対に回転するスクリュー及び加熱／冷却帯を備えるバレルブロックからなる。コンベアベルトにより押出物をペレッタイザーに搬送し、所望のサイズのペレットに切断する。ｂ．製造手順１．薬剤及び全ての賦形剤を適切な混合機内で配合する。２．この混合物を粉末フィーダーに収容する。３．押出機の加熱帯の温度を約83℃に設定する。４．押出機のスクリュー回転速度を20rpmに設定する。５．フィーダー、コンベア及びペレッタイザーを始動させる。６．賦形剤が溶融し、この溶融混合物中に薬剤が埋め込まれた後、この粘性塊をスパゲッティ様ストランドとして押出す。７．コンベアベルト上でペレッタイザーに搬送しながら、この押出物を凝固及び硬化させる。８．ペレッタイザーのローラーナイフがこのストランドを直径1.5mm、長さ1.5 mmのペレットに切断する。カプセル化ペレットを製造した後、120mgのペレットをサイズ＃2の硬ゼラチンカプセルに封入し、これによりカプセルに60mgの硫酸モルヒネが収容される。その後、以下の溶出法を用いて、これらのカプセルを試験した。実施例６のカプセルは、以下の溶出結果を示すことが見出された。図３に見られるように、実施例３の生成物から得られる薬剤溶出速度はかなりのpH依存性を示した。放出速度は、SGF（模擬胃液）中よりもSIF（模擬腸液）中でより遅かった。図４において、Eudragit L−100の添加により、実施例６から得られる薬剤溶出速度はpH依存性がより低いことが分かる。薬剤放出速度は、SIF中において、溶出の後の方の時間でより速く、これは完全なバイオアベイラビリティの上で望ましい。実施例７−８図５に示されるように、可塑剤を正しく選択することにより、Eudragit L−10 0を含有する処方からの薬剤放出速度を低下させることができる。これは、ペレットの経口投与後の所望の血漿薬剤濃度を達成するのに必要となり得る。実施例９−１０異なるポリマー／ワックスの組み合わせを代替処方として用いた。図６に見られるように、エチルセルロース／ポリビニルアセテートフタレートからの薬剤溶出速度は幾らか速かった。実施例１１−１４徐放性オキシコドン処方実施例６において用いた処方を塩酸オキシコドンに適用した。オキシコドンの効力がより高いことから、薬剤は20mgだけを用いた。残りの40mgは40mgのタルクで置き換えた（実施例１２）。実施例１１では置き換えは行わなかった。SGF又はSIF中だけで試験した場合、Eudragit Lを用いることにより処方のpH依存性が低くなる。結果を図７に示す。ペレットの製造手順及び溶出法は実施例６に記載のものと同じである。上記カプセルは、以下の表１１ａに示される溶出結果を示す。実施例１３オキシコドンHClの1日1回カプセルを、以下の処方で、実施例６に記載の技術を用いて製造した。その処方を以下の表１３に示す。ペレットの製造手順は実施例６に記載のものと同じである。しかしながら、20 mgのオキシコドンHClを含めるため、80mgのペレットをカプセル封入した。上記カプセルを、以下の溶出法を用いて試験した。１．装置−USPタイプII（パドル）、100rpm、37℃。２．媒体−酵素なしの900mlの模擬胃液（SGF）、pH1.2、又は酵素なしの900ml の模擬腸液（SIF）、pH7.5のいずれか。３．分析法−高速液体クロマトグラフィー。この溶出の結果を以下の表１３ａに示す。実施例１４低pHで優先的に溶出するオキシコドンHCl徐放性錠剤を調製するため、以下の処方を用いた。全体的な製造１． Eudragit RS30D（懸濁液）及びトリアセチンを5分間混合する。２．流動床乾燥機中に噴霧乾燥ラクトース、オキシコドンHCl、PVPを収容する。３．流動させながら、懸濁液を粉末上に噴霧する。４．塊を減らすため、顆粒をComilに通す。５． 70℃でステアリルアルコールを溶融する。６．この溶融ステアリルアルコールをCollete Mixer中の乾燥顆粒に混合する。７．ワックス化した顆粒を冷却トレイに搬送し、顆粒を凝固させる。８．この顆粒をComilに通す。９． Collete Mixer中で、ワックス化した顆粒をタルク及びステアリン酸マグネシウムと混合する。１０．回転打錠機を用いて、滑沢顆粒を錠剤に圧縮する。１１．錠剤をフィルムコートする。次いで、これらの錠剤を、実施例１３に記載の以下の溶出法を用いて試験した。上記錠剤は、以下の溶出結果を示すことが見出された。実施例１５−１９徐放性ヒドロモルホン処方実施例１５−１６実施例６において用いた処方を塩酸ヒドロモルホンに適用した。ヒドロモルホンの効力が高いことから、薬剤は8mgだけを用いた。残りの5 2mgは、52mgのタルク（実施例１６）又は52mgの賦形剤（実施例１５）で置き換えた。結果を図８に示す。実施例１７ヒドロモルホンHClの1日1回カプセルを、下記表１７に示される処方で、実施例６に記載の技術を用いて製造した。ペレットの製造手順は実施例６に記載のものと同じである。しかしながら、直径1.0mm、長さ1.0mmのペレットを調製した。各カプセルは80mgのペレットを保持し、8mgのヒドロモルホンHClを含む。上記カプセルを、実施例６に記載の溶出法を用いて試験した。上記カプセルは、以下の表１７ａに示される溶出結果を示すことが見出された。実施例１８ヒドロモルホンHClの1日1回カプセルを、下記表１８に示される処方で、実施例６に記載の技術の第2の例として製造した。ペレットの製造手順及び溶出法は実施例６に記載のものと同じである。上記カプセルは、以下の表１８ａに示される溶出結果を示すことが見出された。実施例１９ヒドロモルホンHClの1日1回カプセルを、実施例６に記載の方法に従って下記処方で製造した。ペレットの製造手順及び溶出法は実施例６に記載のものと同じである。上記カプセルは、以下の溶出結果を示すことが見出された。実施例２０この実施例においては、バイオアベイラビリティの研究に着手した。14人の被験者に実施例３の硫酸モルヒネ処方を投与した。それらの結果を下記表２０、図１０に示す。上記データから、この処方が、食物の影響のない長期化された放出もしくは1 日1回製品の理想的な候補であることが分かる。実施例２１硫酸モルヒネ溶融押出多重粒子群60mgカプセルのバイオアベイラビリティ実施例６のモルヒネカプセルのバイオアベイラビリティ研究を、12名の正常男性ボランティアにおいて行った。一回用量の2通りの交差研究において、強度が6 0mgのカプセルを、食物と共に、もしくは食物なしで投与した。血液サンプルを周期的に採取し、マス検出を備えるガスクロマトグラフィー（G／MS）を用いてモルヒネ濃度について検定した。このデータから、以下の薬物速度論パラメータを算出し、それを以下の表２１に示す。絶食状態において、MS Contin^R、一回用量の1日2回の市販硫酸モルヒネ30mg錠剤、の典型的な血液レベルと比較した場合、実施例６のカプセルが1日1回投与に適することが分かる。24時間目で、血液レベルはMS-Continを上回り、治療範囲内にある（図１１）。実施例２２ OXY-MEM20mgカプセルのバイオアベイラビリティ実施例１１及び１３のオキシコドンカプセルのバイオアベイラビリティ研究を、10名の正常男性ボランティアにおいて行った。実施例１３のカプセルは食物と共に、もしくは食物なしで投与した。実施例１１のカプセルは食物なしで投与した。この研究は、一回用量で4通りの交差という設計で行った。血液サンプルを周期的に採取し、マス検出を備えるガスクロマトグラフィー（G／MS）を用いてオキシコドン濃度について検定した。このデータから、下記表２２に示される以下の薬物速度論パラメータを算出した。上記データから、実施例１１及び１３の両者、特には実施例１３、が1日1回投与に適していると結論付けることができる。これを図１２に図式的に示す。実施例２３実施例１４の錠剤のバイオアベイラビリティ実施例１４のオキシコドン徐放性錠剤のバイオアベイラビリティ研究を25名の正常ボランティアにおいて行った。これらの錠剤を、食物と共に、もしくは食物なしで投与した。この研究は、一回用量で、無作為交差という設計で行った。血液サンプルを周期的に採取し、マス検出を備えるガスクロマトグラフィー（G／M S）を用いてオキシコドン濃度について検定した。血漿オキシコドン濃度対時間の曲線を図１３に示す。このデータから、以下の薬物速度論パラメータを算出した。驚いたことに、低pHで優先的に溶出するこの徐放性オキシコドンHCl調製品が実質的な食物効果を示さないことが見出された。C_maxデータから、薬剤を食物と共に摂取した場合と食物なしの場合とで血液オキシコドンレベルに大きな変化がないことが分かる（35.3／39.3＝.09）。AUC（曲線下面積）データから、食物を伴う場合又は伴わない場合の吸収される薬剤の量が類似することが明らかである（416／422＝0.986）実施例２４ HH-MEM8mgカプセルのバイオアベイラビリティ実施例１７及び１８のヒドロモルホンカプセルのバイオアベイラビリティ研究を、一回用量の5通りの交差研究を用いて、12名の正常男性ボランティアにおいて行った。これらの被験者に8mgのDilaudid錠（即時放出性）又は8mgのHH-MEMカプセルを投与した。Dilaudid錠は、一晩絶食した後に投与した。MEMカプセルは、食物と共に、もしくは食物なしで投与した。血液サンプルを周期的に採取し、マス検出を備えるガスクロマトグラフィー（G／MS）を用いてヒドロモルホン濃度について検定した。このデータから、以下の薬物速度論パラメータを算出した。上記データから、処方１７及び１８の両者は、両者とも食物効果がなく、1日1 回投与に適しており、実際上、実施例１７は理想的であるように思われる。実施例１７のデータを図１４に図式的に示し、実施例１８のデータを図１５に図式的に示す。実施例２５ HH-MEM8mgカプセルの定常状態バイオアベイラビリティ定常状態血漿レベル及びヒドロモルホンに対する食物の効果を評価するため、一回用量の2通りの交差研究を12名の男性ボランティアにおいて行った。被験者には、4mgのDilaudid（即時放出性）を6時間毎に、又は実施例１７による16mgのカプセルを24時間毎に投与した。静脈血サンプルを予め決められた時点で採取した。血漿ヒドロモルホン濃度を、マス検出を備えるガスクロマトグラフィー（G ／MS）を用いて定量した。第4日のデータから以下の薬物速度論パラメータを算出し、それを下記表２５に示す。これらの結果を図１６に図式的に示す。このデータから、実施例１７が、一回用量もしくは複数回用量投与のいずれかについて1日1回投与のための理想的な製品であることが分かる。実施例２６ HH-MEM8mgカプセルのバイオアベイラビリティバイオアベイラビリティ及びヒドロモルホンMEMカプセルに対する食物の効果を評価するため、一回用量の3通りの交差研究を12名の男性ボランティアにおいて行った。被験者には8mgのDilaudid錠（即時放出性）又は8mgのHH-MEM（実施例 19）を投与した。Dilaudid錠は一晩絶食させた後に投与した。MEMカプセルは、食物と共に、もしくは食物なしで投与した。静脈血サンプルを予め決められた時点で採取した。血漿ヒドロモルホン濃度を、マス検出を備えるガスクロマトグラフィー（G／MS）を用いて定量した。このデータから、以下の薬物速度論パラメータを算出し、それを下記表２６に示す。上記データから、実施例１７及び１８に用いられるもの以外の成分を用いて、 1日1回ヒドロモルホン製品を製造することが可能であると結論付けることができる。このデータを図１７に図式的に示す。実施例２７トラマドールHCl 200mg SR錠溶融押出顆粒及び錠剤の調製に以下の処方を用いた。顆粒の製造ａ．押出機システムの説明−2軸スクリュー押出機は、一対の反対に回転するスクリュー及び加熱／冷却帯を備えるバレルブロックからなる。ストランド化された押出物をコンベアベルト上で凝固させ、所望のサイズのペレットに切断する。ｂ．製造手順１．薬剤及び全ての賦形剤を適切な混合機内で配合する。２．この混合物を粉末フィーダーに収容する。３．押出機の加熱帯の温度を約65℃に設定する。４．押出機のスクリュー回転速度を40rpmに設定する。５．フィーダー及びコンベアを始動させる。６．賦形剤が溶融し、この溶融混合物中に薬剤が埋め込まれた後、この粘性塊をスパゲッティ様ストランドとして押出す。７．コンベアベルト上で搬送しながら、この押出物を凝固及び硬化させる。８．このストランド化押出物を、直径2mm及び長さ2−8cmのペレットに切断する。錠剤化ペレットを粉砕し、適切なふるいを通して顆粒にした。この顆粒をタルク及びステアリン酸マグネシウムと配合した。その後、この混合物をカプセル形状の錠剤に圧縮した。溶出法１．装置−USPタイプII（パドル）、100rpm、37℃。２．錠剤を錠剤シンカークリップに入れ、各容器に浸漬した。３．媒体−900ml、pH6.5のリン酸バッファ。４．分析法−高速液体クロマトグラフィー上記錠剤は以下の溶出結果を示すことが見出された。実施例２８トラマドールHCl 200mg SR錠実施例２７よりも遅い溶出プロフィールを有する溶融押出顆粒及び錠剤の調製に以下の処方を用いる。製造手順及び溶出法は実施例２７に記載のものと同じである。用いられる追加の溶出媒体には、酵素なしのpH1.2模擬胃液（SGF）、酵素なしのpH7.5模擬腸液（SIF）、及びpH4リン酸バッファが含まれる。上記錠剤は以下の溶出結果を示すことが見出された。これらの結果は、異なるpH値の媒体におけるトラマドールSR錠の溶出プロフィールが類似することを示す。他の鎮痛剤の類似の処方に関する我々の経験に基づくと、pHに依存しない溶出プロフィールを示す処方は、食物効果を示すことなく、in vivoでの一貫した薬剤放出プロフィールを提供する。本発明は、上に提示される例に限定されるものではない。本発明の他の多くの変形が当業者に明らかであり、これらは添付の請求の範囲の範囲内にあることが意図されている。

【手続補正書】【提出日】１９９７年１０月７日【補正内容】（２）明細書明細書第36頁の表24を以下のように補正する。同第37頁の表25を以下のように補正する。同第38頁の表26を以下のように補正する。請求の範囲１．治療活性薬、アルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される１以上の疎水性物質、そして融点が30 −200℃であり、遅延効果をさらに与える、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される１以上の疎水性可融性担体、の溶融押出し配合物を、所望の治療効果を与えるのに有効な量の治療活性薬を含有し、約８−約24時間の期間、該治療活性薬の持続放出をもたらす単位用量に分割した、持続放出性医薬製剤。２．押出し物がストランド状マトリックスからなり、約0.1−約5 mmの長さの多重粒子に切断される、請求の範囲１記載の製剤。３．押出し物が約0.1−約5 mmの直径を有する、請求の範囲１記載の製剤。４．治療活性薬がオピオイド鎮痛剤である、請求の範囲１記載の製剤。５．オピオイド鎮痛剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルビュフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、これらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求の範囲４記載の製剤。６．オピオイド鎮痛剤がモルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、トラマドールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求の範囲１記載の押出し物。７．治療効果を与えるのに有効な量の多重粒子を含む単位用量が１つのゼラチンカプセル内に含まれている、請求の範囲２記載の製剤。８．治療効果を与えるのに有効な量の多重粒子を含む単位用量が１つの錠剤に圧縮されている、請求の範囲２記載の製剤。９．治療活性薬がトラマドールである、請求の範囲８記載の製剤。 10．治療活性薬が、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、トラマドールおよびこれらの混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛剤である、請求の範囲７記載の製剤。 11．37℃、900 mlの水性緩衝液（ｐＨ1.6−7.2）中100 rpm において、USP Padd leまたはBasket Method によって評価した場合、重量で１時間後に約1−約42.5 ％のオピオイド放出、２時間後に約5−約65％のオピオイド放出、４時間後に約1 5−約85％のオピオイド放出、６時間後に約20−約90％のオピオイド放出、12時間後に約35−約95％のオピオイド放出、18時間後に約45−約100％のオピオイド放出、そして24時間後に約55−約100％のオピオイド放出、のin vitroの放出を与える、請求の範囲10記載の製剤。 12．経口投与の約２−約８時間後、好ましくは投与の約４−約６時間後に血漿レベルのピークを与える、請求の範囲10記載の製剤。 13．約４−約12時間のＷ₅₀を与える、請求の範囲10記載の製剤。 14．in vivo で得られる血漿レベルのピークが経口投与の約２−約８時間後に生じるような、経口投与後にオピオイドの血漿濃度の急速な初期上昇速度を与える、請求の範囲10記載の製剤。 15．吸収半減期が（絶食状態において）経口投与の約１−約８時間後となるような、経口投与後にオピオイドの血漿濃度の急速な初期上昇速度を与える、請求の範囲10記載の製剤。 16．37℃、900 mlの水性緩衝液（ｐＨ1.6−7.2）中100 rpm において、USP Padd leまたはBasket Method によって評価した場合、重量で１時間後に約12.5−約42 .5％のオピオイド放出、２時間後に約25−約65％のオピオイド放出、４時間後に約45−約85％のオピオイド放出、そして８時間後に約60％以上のオピオイド放出、のin vitroの放出を与える、請求の範囲10記載の製剤。 17．押出し配合物が実質的に非多孔質である、請求の範囲１記載の製剤。 18．治療活性薬に（１）アルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される疎水性物質、および（２）天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される疎水性可融性担体であって、この遅延物質は融点が30−200℃ であり、治療活性薬の放出をさらに遅延させるのに十分な量が含有されている疎水性可融性担体、を配合し、混合物を押し出すのに十分な程度軟化させるのに十分な温度に該配合物を加熱し、該加熱混合物を直径0.1−3 mmのストランドとして押し出し、該ストランドを冷却し、そして、該ストランドを分割して、長さ0.1−5 mmの該押出し物の非球形多重粒子を形成させ、そして、該非球形多重粒子を、該治療活性薬の有効な量を含有し、約８−約24時間の期間、該治療活性薬の持続放出をもたらす単位用量に分割する、ことからなる、経口投与に好適な持続放出性押出し医薬品の製造方法。 19．治療活性薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルビュフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、これらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛剤である、請求の範囲18 記載の方法。 20．さらに、多重粒子の単位用量を１つのゼラチンカプセル内に含ませることを含む、請求の範囲18記載の方法。 21．さらに、多重粒子の単位用量を１つの錠剤に圧縮することを含む、請求の範囲18記載の方法。 22．加熱混合物を真空条件下で押し出して、実質的に非多孔質の押出し物を得ることをさらに含む、請求の範囲18記載の方法。 23．オピオイド鎮痛剤、ならびにアルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油、およびこれらの混合物からなる群から選択される１以上の疎水性物質、を含む溶融押出し配合物を、所望の治療効果を与えるのに有効な量の治療活性薬を含有し、約８−約24時間の期間、該治療活性薬の持続放出をもたらす単位用量に分割した、持続放出性医薬製剤。 24．オピオイド鎮痛剤がモルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、トラマドールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求の範囲23記載の押出し物。 25．経口投与に好適な持続放出性押出し医薬品からの治療活性薬の放出特性を制御する方法であって、持続放出性押出し医薬品が、治療活性薬に（１）アルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される疎水性物質、および（２）任意成分として、融点が30−200℃である、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される疎水性可融性担体遅延化物質を配合し、混合物を押出すのに十分な程度軟化させるのに十分な温度に該配合物を加熱し、該加熱混合物を直径0.1−3 mm のストランドとして押し出し、該ストランドを冷却し、そして、場合によっては、該ストランドを分割して、該押出し物の多重粒子を形成させることによって製造されるものであり、制御する方法が、押出し段階中に存在する空気の量を調節することによって、押出しによって得られる押出し物の多孔度を調節することを含む方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ヒューアン，ヒュア−ピンアメリカ合衆国 07632 ニュージャージー州，イングルウッドクリフ，バーチストリート 68 (72)発明者サックラー，デイビッドアメリカ合衆国 06830 コネチカット州, グリーンウィック，ウインドローズウェイ 25

Claims

【特許請求の範囲】１．治療活性薬、アルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される１以上の疎水性物質、そして融点が30 −200℃であり、遅延効果をさらに与える、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される１以上の疎水性可融性担体、の溶融押出し配合物を、所望の治療効果を与えるのに有効な量の治療活性薬を含有し、約８−約24時間の期間、該治療活性薬の持続放出をもたらす単位用量に分割した、持続放出性医薬製剤。２．押出し物がストランド状マトリックスからなり、約0.1−約5 mmの長さの多重粒子に切断される、請求の範囲１記載の製剤。３．押出し物が約0.1−約5 mmの直径を有する、請求の範囲１記載の製剤。４．治療活性薬がオピオイド鎮痛剤である、請求の範囲１記載の製剤。５．オピオイド鎮痛剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルビュフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、これらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求の範囲４記載の製剤。６．オピオイド鎮痛剤がモルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、トラマドールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求の範囲１記載の押出し物。７．治療効果を与えるのに有効な量の多重粒子を含む単位用量が１つのゼラチンカプセル内に含まれている、請求の範囲２記載の製剤。８．治療効果を与えるのに有効な量の多重粒子を含む単位用量が１つの錠剤に圧縮されている、請求の範囲２記載の製剤。９．治療活性薬がトラマドールである、請求の範囲８記載の製剤。 10．治療活性薬が、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、トラマドールおよびこれらの混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛剤である、請求の範囲７記載の製剤。 11．37℃、900 mlの水性緩衝液（ｐＨ1.6−7.2）中100 prm において、USP Padd leまたはBasket Method によって評価した場合、重量で１時間後に約1−約42.5 ％のオピオイド放出、２時間後に約5−約65％のオピオイド放出、４時間後に約1 5−約85％のオピオイド放出、６時間後に約20−約90％のオピオイド放出、12時間後に約35−約95％のオピオイド放出、18時間後に約45−約100％のオピオイド放出、そして24時間後に約55−約100％のオピオイド放出、のin vitroの放出を与える、請求の範囲10記載の製剤。 12．経口投与の約２−約８時間後、好ましくは投与の約４−約６時間後に血漿レベルのピークを与える、請求の範囲10記載の製剤。 13．約４−約12時間のＷ₅₀を与える、請求の範囲10記載の製剤。 14．in vivo で得られる血漿レベルのピークが経口投与の約２−約８時間後に生じるような、経口投与後にオピオイドの血漿濃度の急速な初期上昇速度を与える、請求の範囲10記載の製剤。 15．吸収半減期が（絶食状態において）経口投与の約１−約８時間後となるような、経口投与後にオピオイドの血漿濃度の急速な初期上昇速度を与える、請求の範囲10記載の製剤。 16．37℃、900 mlの水性緩衝液（ｐＨ1.6−7.2）中100 prm において、USP Padd leまたはBasket Method によって評価した場合、重量で１時間後に約12.5−約42 .5％のオピオイド放出、２時間後に約25−約65％のオピオイド放出、４時間後に約45−約85％のオピオイド放出、そして８時間後に約60％以上のオピオイド放出、のin vitroの放出を与える、請求の範囲10記載の製剤。 17．押出し配合物が実質的に非多孔質である、請求の範囲１記載の製剤。 18．治療活性薬に（１）アルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される疎水性物質、および（２）天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される疎水性可融性担体であって、この遅延物質は融点が30−200℃ であり、治療活性薬の放出をさらに遅延させるのに十分な量が含有されている疎水性可融性担体、を配合し、混合物を押し出すのに十分な程度軟化させるのに十分な温度に該配合物を加熱し、該加熱混合物を直径0.1−3 mmのストランドとして押し出し、該ストランドを冷却し、そして、該ストランドを分割して、長さ0.1−5 mmの該押出し物の非球形多重粒子を形成させ、そして、該非球形多重粒子を、該治療活性薬の有効な量を含有し、約８−約24時間の期間、該治療活性薬の持続放出をもたらす単位用量に分割する、ことからなる、経口投与に好適な持続放出性押出し医薬品の製造方法。 19．治療活性薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルビュフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、これらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛剤である、請求の範囲 18記載の方法。 20．さらに、多重粒子の単位用量を１つのゼラチンカプセル内に含ませることを含む、請求の範囲18記載の方法。 21．さらに、多重粒子の単位用量を１つの錠剤に圧縮することを含む、請求の範囲18記載の方法。 22．加熱混合物を真空条件下で押し出して、実質的に非多孔質の押出し物を得ることをさらに含む、請求の範囲18記載の方法。 23．オピオイド鎮痛剤、ならびにアルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油、およびこれらの混合物からなる群から選択される１以上の疎水性物質、を含む溶融押出し配合物を、所望の治療効果を与えるのに有効な量の治療活性薬を含有し、約８−約24時間の期間、該治療活性薬の持続放出をもたらす単位用量に分割した、持続放出性医薬製剤。 24．オピオイド鎮痛剤がモルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、トラマドールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求の範囲23記載の押出し物。 25．経口投与に好適な持続放出性押出し医薬品からの治療活性薬の放出特性を制御する方法であって、持続放出性押出し医薬品が、治療活性薬に（１）アルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される疎水性物質、および（２）任意成分として、融点が30−200℃である、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される疎水性可融性担体遅延化物質を配合し、混合物を押出すのに十分な程度軟化させるのに十分な温度に該配合物を加熱し、該加熱混合物を直径0.1−3 mm のストランドとして押し出し、該ストランドを冷却し、そして、場合によっては、該ストランドを分割して、該押出し物の多重粒子を形成させることによって製造されるものであり、制御する方法が、押出し段階中に存在する空気の量を調節することによって、押出しによって得られる押出し物の多孔度を調節することを含む方法。