JP3186064B2 - 溶融押出しによる経口投与可能なオピオイド製剤 - Google Patents

溶融押出しによる経口投与可能なオピオイド製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、生体利用が可能な持続放出性マトリックス
の医薬製剤の製造における溶融押出し技術の利用に関す
る。これまで、溶融押出しは即時放出性製剤の製造にお
いて使用されてきた。

製薬技術分野において、ヒトおよび動物に経口投与
後、組成物中に含まれる薬理学的に活性な物質の制御さ
れた放出をもたらすような組成物を製造することは知ら
れている。このような緩やかに放出する組成物は、薬剤
が消化管の一定の部分に到達する前に吸収されるのを遅
延させる。その上、このような薬剤の消化管内での持続
放出は、通常の急速放出性剤型のものを投与した場合よ
りも長期間、血流内でのその薬剤の必要な濃度を維持す
る。

放出が制御された医薬剤型の各種の製造方法が提案さ
れてきた。例えば、長期間にわたって消化管に医薬活性
成分を送り込むために、直接圧縮技術、湿式顆粒化技
術、カプセル化技術などが提案されてきた。

その上、当技術分野において、各種の型の持続放出性
製剤が知られている。これには、製剤の被覆剤の選択的
破壊によって、または薬物の放出に影響を与える特別の
マトリックスを配合することによって、活性製剤の緩や
かな放出をもたらすように、特別に被覆したペレット、
被覆した錠剤およびカプセルが含まれる。持続放出性製
剤の中には、投与後のあらかじめ定めた期間で、一回分
の用量の活性化合物をほぼ同じ量で連続して放出するも
のがある。

薬剤の投与後、急速放出剤型のものの投与後に普通経
験されているものよりも長期間の薬理学的応答を与える
ことが、すべての持続放出性製剤の目的である。このよ
うな長期化された応答期間は、対応する短期作用性の即
時放出性製剤によっては得られない、多くの固有の治療
上の利点を与える。このことは、オピオイド鎮痛剤の血
中レベルを痛みの緩和のために治療上有効な量に維持し
なければならない、ガン患者または厳しい痛みを適度に
緩和するための治療が必要なその他の患者の治療におい
て、特に当てはまることである。薬剤の有効な一定の血
中レベルを維持するために、通常の急速作用性薬剤処置
を頻繁な間隔で注意深く実施しないかぎり、化合物の急
速な吸収、全身性の排出、および代謝による不活性化の
ため、活性薬剤の血中レベルに山と谷が生じ、これによ
って、鎮痛効果の維持において特別の問題が発生する。

担体から活性化合物を持続的に放出させる組成物の製
造および使用を教示する先行技術は、基本的に、活性物
質を消化管の生理液中に放出させようとするものであ
る。しかし、活性物質が単に胃腸液中に存在するだけで
は生体利用性が保障されるわけではないことが一般に認
識されている。

吸収されるためには、活性薬剤物質が溶液になければ
ならない。1単位剤型からの活性物質のある割合の放出
に要する時間は、標準条件下で実施する試験法によっ
て、特定の基準時間に、1単位剤型から放出される活性
薬効物質の量の割合として決定される。胃腸管の生理液
が溶解時間の決定のための媒体となる。当分野の現場で
は、医薬組成物の溶解時間を測定するために十分満足す
べき多数の試験操作法が認められており、これらの試験
操作法は世界中で公約解説書に記載されている。

担体からの薬効物質の溶解に影響を与える多くの多様
な因子があるが、ある薬学的に活性な物質について決定
される特定の組成物からの溶解時間は比較的一定で、再
現性がある。溶解時間に影響する各種の因子の中に、溶
解用溶媒に加えられる薬剤物質の表面積、溶液のpH、特
定の溶媒中の物質の溶解度、および溶媒中に溶解した物
質の飽和濃度の推進力がある。このように、活性薬剤物
質の溶解濃度は、組織部位を通る吸収によって、成分が
溶解媒体から除去されるにつれて、定常状態において速
度論的に修整される。生理学的条件下では、溶解物質の
飽和レベルは、溶媒中で比較的均一で一定な溶解濃度を
維持するため、予備の剤型のものから補充され、定常状
態の吸収を提供する。

胃腸管の組織吸収部位を通る輸送は膜の両側のDonnan
浸透平衡力によって影響を受ける。なぜならば、推進力
の方向は、膜のそれぞれの側の活性物質の濃度、すなわ
ち胃腸液に溶解した量と血液中に存在する量間の差異と
なるからである。血中レベルは希釈、循環による変化、
組織における貯蔵、代謝による転換および全身の排出に
よって常に修整されるので、活性物質の流れは、胃腸管
から決流中への方向となる。

薬剤物質の溶解および吸収の両方に影響を与える多様
な因子にもかかわらず、1つの剤型について決定された
in vitroでの溶解時間と(in vivoでの)生体利用性と
の間には強い相関性が立証されている。1組成物につい
て決定された溶解時間および生体利用性は持続放出性組
成物を評価する際に考慮するために最も意義のある2つ
の基本的な特性である。

放出が制御された製剤を提供するために、溶融顆粒化
技術もまた示唆されてきた。一般的に、溶融顆粒化は、
混合機内で、粒状形態の活性成分に1以上の好適なバイ
ンダーおよび/または製薬上許容される賦形剤を機械的
に作用させて、1以上のバインダーが溶融して粒子の表
面に付着するようにし、その結果、顆粒が形成されるこ
とからなるものである。

米国特許第4,957,681号(Klimeschら)は、連続的に
計量される2以上の成分を有する医薬混合物の製造のた
めの連続工程を開示している。この工程には、1分未満
の時間間隔で±5%以上の計量精度を有する電気示差計
量機上で、50g/h以上の速度で、医薬混合物の各成分を
連続的に計量し、さらにスクリューコンベアが装備さ
れ、これによって実質的に均質な計量混合物を得て、こ
の混合物を成型することが含まれる。'681特許の実施例
1はこの工程の代表的なものである。N−ビニルピロリ
ド−2−オン(NVP)60%から得られたK値が30のコポ
リマー、ステアリルアルコールおよびテオフィリンの必
要量を3つの計量機を経由して計量して押出し機のホッ
パー中に送り、押し出す。6ショットからなる押出し機
のシリンダーの温度範囲を30−60℃とし、ダイを100℃
に加熱する。形成された押出し物をその後所望の形状の
錠剤に圧縮する。'681特許は持続放出性オピオイド医薬
製剤の製造については開示していない。

N.Follonierらは、Hot−Melt Extruded Pellets for
the Sustained Release of Highly Dosed Freely Solub
le Drugs,Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Ma
ter.,18(1991)において、硬質ゼラチンカプセル中に
充填する持続放出性ペレットを得るため、高温溶融スク
リュー押出し法を使用して製造した、ある塩酸ジルチア
ゼル製剤について記載されている。使用されたポリマー
はエチルセルロース、アクリル酸エチルと第4級アンモ
ニウム基を含有するメタクリル酸メチルのコポリマー、
酢酸酪酸セルロース、(塩化ビニル−酢酸ビニル)コポ
リマーおよびエチレンと酢酸ビニルのコポリマーであ
る。押出し温度を低下させるため、いくつかの可塑剤が
使用された。

WO93/07859には、治療活性薬に各種の賦形剤およびバ
インダーを配合し、溶融球体形成によって製造した。薬
剤添加ペレットが記載されている。この製剤は押出し機
に送り込まれ、加熱されて、およそ60−180℃で薬0.05
−10mm/秒の速度で押し出される。押出し物を次いでペ
レット製造機中で小片に切り分け、その後球体形成機に
送って均一なペレツト製剤とする。

製剤技術分野において利用し得る持続放出性製剤の製
造に関して、前述の進歩および各種の技術があるけれど
も、当分野において、作用期間が長期化され、しかも例
えば溶融顆粒化技術によって製造が容易な、経口投与可
能なオピオイド製剤は必要とされている。

発明の目的および要約 したがって、本発明の目的は、経口投与に適した持続
放出性医薬製剤および溶融押出し技術を利用したこの製
剤の製造方法を提供することである。

溶融押出し技術による、オピオイド鎮痛剤および製薬
上許容される疎水性物質を含有する押出し医薬品を製造
するための改良方法を提供することもまた、本発明の目
的である。

さらに、最終的な剤型を得るために球体化を必要とし
ない、持続放出性の溶融押出しによる多重粒子(mulipa
rticulate)製剤を提供することもまた本発明の目的で
ある。

ここで開示された方法によって製造した剤型を使用す
る、オピオイド鎮痛剤治療が必要なヒト患者の治療方法
を提供することもまた、本発明の目的である。

上記の目的、ならびに以下の明細書および添付した請
求の範囲を読むことによって明らかになるその他の事項
によると、本発明は、例えば8−24時間にわたって患者
に鎮痛状態を与える、生体利用可能な単位用量の生産物
を提供するため、溶融押出し技術を利用して、持続放出
性の経口オピオイド鎮痛製剤が製造されるという、驚く
べき発見に部分的に関係している。

本発明は、製薬上許容される疎水性物質、ワックス、
脂肪族アルコールおよび脂肪酸から選択される遅延化
剤、ならびに製剤を含む、新規な溶融押出し経口持続放
出性剤型にも部分的に関係している。

さらに特定すると、本発明の1様相は、マトリックス
中に分散さちオピオイド鎮痛薬を含有する押出し医薬品
に関している。好ましくは、この押出し物はストランド
またはスパゲッティ状で直径約0.1−約5mmである。この
押出し物を患者の経口投与用にオピオイド鎮痛単位用量
に分割して、8−24時間またはそれ以上の持続鎮痛効果
を与える。

マトリックスは、好ましくは疎水性物質、および製剤
がin vitroで水溶液にさらされるかあるいは胃および/
または腸液にさらされた時に治療活性薬の放出をさらに
遅延させるかまたは制御する作用を有する第2の遅延化
剤(好ましくは疎水性可融性担体)を含有する。

好ましくは、疎水性物質はアルキルセルロース、アク
リルおよびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、
シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油若しくは水添植物
油、またはこれらの混合物からなる群から選択される。

遅延化剤(疎水性可融性担体)は好ましくは、天然お
よび合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールおよびこ
れらの混合物から選択される。例として、蜜ろうおよび
カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルア
ルコールが含まれる。このリストはもちろん限定するた
めのものではない。

押出し物は当業界で既知の任意の切断方法によって多
重粒子に切断することができる。好ましくは、多重粒子
は長さ約0.1−5mmである。多重粒子はその後、個々の単
位用量が哺乳類、好ましくはヒト患者に鎮痛作用を与え
るのに十分なオピオイド鎮痛剤の一用量を含むように、
単位用量に分割される。

多重粒子の単位用量はその後、例えば圧縮または錠剤
成型、必要量をゼラチンカプセル内に入れる、または押
出し生成物を坐剤の形状に成型することによって、固形
の医薬投与製剤中に組み込んでもよい。

本発明の押出し医薬品は、薬剤とすべてのマトリック
ス成分(疎水性物質、バインダーおよび(任意の)追加
の賦形剤)を混合し、生成した混合物を、混合物が押出
されるのに十分な程度混合物を軟化するのに必要な所望
の温度に加熱した押出し機に送り込み、粘性のある加熱
された集塊をスパゲッティ状ストランドとして押し出
し、押出し物を凝固させ硬化させ、その後、ストランド
を所望の小片に分割することによって製造することがで
きる。これは、例えばストランドを直径1.5mmおよび長
さ1.5mmのペレットに切断することによって実施され
る。好ましくは、押出し物は直径約0.1から約5mmで、約
8から約24時間の期間、そのオピオイド鎮痛剤を持続放
出させる。

本発明の別の様相は、上に概説したようにして製造し
た押出し物を含む医薬剤型に向けられる。押出し物を当
業界で既知の何らかの切断方法、例えばブレードを使用
して多重粒子に切断する。その後、この多重粒子を、目
的とする投与間隔中にヒト患者に鎮痛または痛みの緩和
を与えるのに有効な量のオピオイド鎮痛剤を含有する単
位用量に分割する。この多重粒子の単位用量を例えば直
接圧縮によって錠剤中に組み込むか、坐剤に成型する
か、または当業界で既知の何らかの方法によってカプセ
ル化することができる。

本発明のさらに別の様相において、上記のようにして
製造した持続放出性製剤による患者の治療方法が提供さ
れる。この方法には、オピオイド鎮痛治療を必要とする
患者に新規な押出し物を含有する剤型の1つを投与する
ことが含まれる。本発明の目的において、1単位用量と
は患者に痛みの緩和および/または鎮痛を与えるのに有
効な量の治療活性剤を含有するものと解釈される。当業
者は、患者に投与されるオピオイド鎮痛剤の用量が多数
の因子、例えば投与する特定の鎮痛剤(類)、患者の体
重および耐性、共に投与される他の治療薬、その他、に
よって変更されることを認識するであろう。

上述のように、ある剤型がその意図する目的に対して
有効であるためには、剤型が生体利用性でなければなら
ない。本発明の目的において、用語“生体利用性”と
は、単位剤型の投与後、目的とする治療効果を与えるた
め、吸収され、利用される薬剤物質の総量として定義さ
れる。一般的に、ある剤型の生体利用性は、米国FDAな
どの国家監督官庁(Governmental Regulatory Agencie
s)によって共通して決定され受け入れられている、既
知の標準薬剤製品と比較することによって決定される。

本発明の目的において、用語“生体利用率”とは、単
位剤型から薬剤(例えばオピオイド鎮静剤)が吸収さ
れ、そして薬剤作用部位において利用される程度として
定義される。

本発明の目的において、用語“持続放出”、“長期化
された期間”および“制御された放出”とは、8時間以
上、より好ましくは約12−約24時間、またはそれ以上の
期間にわたって、血中(例えば血漿中)レベルが治療範
囲でしかも毒性レベル以下に維持される速度での薬剤
(例えばオピオイド鎮痛剤)の放出として定義される。

本発明の目液において、用語“単位用量”とは、患者
に対して治療活性薬(例えばオピオイド鎮痛剤)の所望
の用量を投与するのに必要な多重粒子の総量として定義
される。

本発明の押出し物は好ましくは水性媒体中で持続され
た期間、オピオイド(またはその塩)の放出を可能にす
る。本発明の目的において、用語“水性媒体”とは、何
らかの水を含有する媒体、例えば水、製薬上許容される
溶解媒体、胃液および/または腸液などとして定義され
る。

図面の簡単な説明 以下の図面は本発明の態様を説明するもので、請求の
範囲によって包含される本発明の範囲を限定するための
ものではない。

図1は、実施例1および2の溶出結果を表すグラフで
ある。

図2は、実施例3−6の溶出速度を表すグラフであ
る。

図3および4は、それぞれ実施例3および6の溶出結
果のpH依存性を表すグラフである。

図5は、実施例6に比較した、実施例7および8の溶
出結果を表すグラフである。

図6は、実施例9および10の溶出結果を表すグラフで
ある。

図7は、実施例11および12の溶出結果を表すグラフで
ある。

図8は、実施例15および16の溶出結果を表すグラフで
ある。

図9は、本発明を実施するためのシステムの図式によ
る説明である。

図10は、実施例20における摂食/絶食生体利用性を表
すグラフである。

図11は、実施例21におけるMS Contin(登録商標)と
比較した、実施例6のカプセルの投与によって得られ
た、血漿中モルヒネ濃度を表すグラフである。

図12は、実施例22における、Oxy Contin(登録商標)
と比較した、実施例11および13のカプセルの投与によっ
て得られた、血漿中オキシコドン濃度を表すグラフであ
る。

図13は、実施例14の血漿中オキシコドン濃度のグラフ
による説明である。

図14は、実施例24における、Dilaudid(登録商標)に
比較した、実施例17のカプセルを使用した、ヒドロモル
ホン濃度のグラフによる説明である。

図15は、実施例24における、Dilaudid(登録商標)に
比較した、実施例18のカプセルを使用した、血漿中ヒド
ロモルホン濃度を表すグラフである。

図16は、実施例25における、実施例17のカプセルを使
用した定常状態の血漿中ヒドロモルホン濃度のグラフで
ある。

図17は、実施例26における、実施例19のカプセルを使
用した血漿中ヒドロモルホン濃度のグラフである。

詳細な説明 本発明の1様相において、持続放出性剤型は治療活性
薬としてオピオイド鎮痛剤を含有する。このような製剤
において、この薬剤はアルキルセルロースまたはアクリ
ルポリマー若しくはコポリマーなどの製剤上許容される
疎水性物質を含有する溶融押出しストランド中に組み込
まれる。いくつかの態様において、押出し温度を低下さ
せるために、疎水性物質に対する可塑剤を配合物にさら
に添加するのが好ましい。最も好適な可塑剤の選択は、
ポリマーのガラス転移温度(Tg)を低下させる能力に基
づいて行なわれる。好ましい別の態様において、可塑剤
の代わりに疎水性可融性担体(バインダーとしても作用
することもある)が使用される。この疎水性可融性担体
は好ましくは溶融押出し製剤からの治療活性薬の遅延さ
れた放出に寄与する。必要と思われるならば、当業者に
とって既知の何らかの製剤賦形剤をさらに添加してもよ
い。

本発明の別の様相は、疎水性物質および上記において
特定したような脂肪族のバインダーを含む、改良された
溶融押出しマトリックスを目的とする。これに関連し
て、治療活性薬を1以上の好適な疎水性物質および疎水
性可融性担体と組合せて、押し出し、押出し物を形成さ
せる。この押出し物を切断して多重粒子とし、続いてこ
れを持続放出性剤型中に組み込む。

治療活性薬 本発明にしたがって使用することができる治療活性薬
には水溶性および非水溶性薬剤の両方が含まれる。こう
した治療活性薬の例としては以下のものが含まれる;抗
ヒスタミン(例えばジメンヒドリネート、ジフェンヒド
ラミン、クロルフェニラミンおよびデクスクロルフェニ
ラミンマレイン酸塩)、鎮痛剤(例えばアスピリン、コ
デイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドンそ
の他)、非ステロイド抗炎症剤(例えばナプロキセン、
ジクロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン、
シュリンダック)、制吐剤(例えばメトクロプラミド、
メチルナルトレキソン)、抗てんかん薬(例えばフェニ
トイン、メプロバメートおよびニトラゼパム)、血管拡
張薬(例えばニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム
およびニカルジピン)、鎮咳および去痰薬(例えばコデ
インホスフェート)、抗喘息薬(例えばテオフィリ
ン)、制酸剤、抗痙攣剤(例えばアトロピン、スコポラ
ミン)、抗糖尿病薬(例えばインスリン)、利尿剤(例
えばエタクリン酸、ベンドロフルチアジド)、抗低血圧
薬(例えばプロプラ/ロール、クロニジン)、抗高血圧
薬(例えばクロニジン、メチルドーパ)、気管支拡張薬
(例えばアルブテロール)、ステロイド(例えばヒドロ
コルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン)、抗生
物質(例えばテトラサイクリン)、抗痔薬、催眠薬、向
精神薬、下痢止め薬、粘液溶解薬、鎮静薬、充血除去
薬、緩下薬、ビタミン、刺激薬(フェニルプロパノール
アミンなどの食欲抑制薬を含む)、ならびにこれらの
塩、水和物および溶媒和物。

オピオイド鎮痛剤に向けられている本発明の態様にお
いて、本発明にしたがって使用するオピオイド鎮痛剤に
は以下のものが含まれる;アルフェンタニル、アリルプ
ロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモ
ルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファ
ノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソ
モルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロ
ミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキ
サドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテ
ン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタ
ゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、
エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイ
ン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジ
ン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レ
ボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェン
タニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メ
タドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルビュフ
ィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノー
ル、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノル
ピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォ
ン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フ
ェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミ
ノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドー
ル、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、ス
フェンタニル、トラマドール、チリジン、これらの塩お
よび前記のいずれかの混合物、ミューアゴニスト/アン
タゴニスト混合物、ミューアンタゴニストの組合せ、
等。オピオイド鎮痛剤は遊離の塩基の形態、または製薬
上許容される塩の形態、若しくは製薬上許容される複合
体の形態でもよい。

いくつかの好ましい態様において、オピオイド鎮痛剤
はモルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコド
ン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒ
ネ、オキシモルホン、トラマドールまたはこれらの混合
物から選択される。

1つの好ましい態様において、本発明の持続放出性オ
ピオイド経口投与剤型は治療活性成分として、約4から
約64mgの塩酸ヒドロモルホンの量のヒドロモルホンを含
有する。別法として、この型剤はモル当量の他のヒドロ
モルホン塩またはヒドロモルホン塩基を含有してもよ
い。オピオイド鎮痛剤がヒドロモルホン以外である、そ
の他の好ましい態様において、投与剤は実質的に等価な
治療効果を与えるのに適当な量を含有する。例えば、オ
ピオイド鎮静剤がモルヒネを含む場合、本発明の持続放
出性経口投与剤型は、(モルヒネ硫酸塩を基準とする)
重量で約5mgから約800mgのモルヒネを含有する。オピオ
イド鎮痛剤がオキシコドンを含む場合、本発明の持続放
出性経口投与剤型は、約5mgから約400mgのオキシコドン
を含有する。オピオイド鎮痛剤がトラマドールである場
合、本発明の持続放出性経口投与剤型は、塩酸塩を基準
とする重量で約50mgから約800mgのトラマドールを含有
する。

本発明の持続放出性剤型は、一般的に、オピオイド鎮
痛剤の高血中レベルにしばしば随伴する、悪心、嘔吐ま
たは嗜眠などの併発する副作用の強度および/または程
度が実質的に有意に増大することなく、治療レベルに到
達してこれを維持する。本剤型使用により、薬物依存症
の危険が減少することを示唆する証拠もある。

本発明において、経口オピオイド鎮痛剤は鎮痛期間を
増大させるように製剤化された。驚くべきことに、これ
らの製剤は、従来の即時放出性薬剤に匹敵する1日の投
与量において、有害作用の程度の低下をもたらし、ま
た、痛みのコントロールを維持しながら、従来の経口投
薬よりも1日の用量を少なく投与することができる。

本発明の剤型に含まれる治療活性薬がオピオイド鎮痛
剤の場合、本発明のオピオイド鎮痛剤に相乗作用をする
かまたはしない1以上の物質をこの剤型にさらに含ませ
てもよい。このような追加の治療活性薬の例として、以
下に示すような非ステロイド抗炎症剤が含まれる;イブ
プロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキ
サプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェ
ン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェ
ン、ピロプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、
プラモプロフェン、ミュロプロフェン、トリオキサプロ
フェン、シュプロフェン、アミノプロフェン、チアプロ
フェン酸、フルプロフェン、ビュクロキシン酸、インド
メタシン、シュリンダック、トルミチン、ゾメピラッ
ク、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェ
ンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェ
ナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニ
フルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリザール、フル
フェニザール、ピロキシカム、シュドキシカム、または
イソキシカム、等。本発明の剤型中に含ませてもよいそ
の他の好適な追加の薬剤として、アセトアミノフェン、
アスピリン、サリチル酸塩から誘導した鎮痛剤および下
熱剤、またはこれらの塩、ならびにその他の非オピオイ
ド鎮痛剤が含まれる。

追加の(非オピオイド)治療活性薬は制御放出性製剤
中、または即時放出性製剤中に含ませることができる。
この追加の薬剤は、制御放出性マトリックス中にオピオ
イドとともに組み込ませる;分離された制御放出層また
は即時放出層として組み込ませる;あるいは本発明の押
出し物とともにゼラチンカプセル中に粉末、顆粒その他
として組み込ませる;ことができる。

マトリックス成分 本発明の押出物は少なくとも1種の疎水性材料を含
む。この疎水性材料は、オピオイド鎮痛剤の持続性放出
を最終処方に付与する。本発明に従って用いることがで
きる好ましい疎水性材料には、天然もしくは合成セルロ
ース誘導体(例えば、エチルセルロース)のようなアル
キルセルロース類、アクリル及びメタクリル酸ポリマー
及びコポリマー、シェラック、ゼイン、水素化ヒマシ油
もしくは水素化植物油を含むワックスタイプの物質、又
はそれらの混合物が含まれる。これらの例に限らず、活
性剤の持続性放出を付与することが可能であり、かつ溶
融する(もしくは押出しに必要な程度軟化する)薬学的
に許容し得るあらゆる疎水性材料を本発明に従って用い
ることができる。

本発明の特定の好ましい態様において、この疎水性材
料は、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー類、メチ
ルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー
類、エトキシエチルメタクリレート類、シアノエチルメ
タクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマ
ー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタ
クリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(メチルメタ
クリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリ
メタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(無水メタ
クリル酸)、及びグリシジルメタクリレートコポリマー
類を含むがこれらに限定されるものではない薬学的に許
容し得るアクリルポリマーである。別の態様において、
この疎水性材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのようなヒドロキシアルキルセルロース及び前述のも
のの混合物のような材料から選択される。

遅延化材料は、好ましくは、1種以上の水不溶性ワッ
クス様熱可塑性物質を含有し、この1種以上の水不溶性
ワックス様熱可塑性物質がこれよりも疎水性に劣る1種
以上のワックス様熱可塑性物質とおそらく混合されてい
る疎水性可融性担体である。一定の放出を達成するた
め、結合材料中の個々のワックス様物質は実質的に非分
解性であり、初期放出相の際、胃腸液中において不溶性
でなければならない。

有用な水不溶性ワックス様物質は、約1:5,000(w/w)
未満の水溶性を有するものであり得る。

このような疎水性可融性担体材料は、好ましくは、多
かれ少なかれ親水性及び/又は疎水性傾向にあると言わ
れている水不溶性である。好ましくは、本発明において
有用な遅延化材料は、約30ないし約200℃、好ましくは
約45ないし90℃の融点を有する。具体的には、この疎水
性可融性担体には、天然もしくは合成ワックス類、(ラ
ウリル、ミリスチルステアリル、セチルもしくは、好ま
しくは、セトステアリルアルコールのような)脂肪アル
コール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸グリセリド類(モ
ノ−、ジ−、及びトリ−グリセリド類)を含むがこれら
の限定されるものではない脂肪酸、水素化脂肪類、炭化
水素類、標準ワックス類、ステアリン酸、ステアリルア
ルコール並びに炭化水素主鎖を有する疎水性及び親水性
ポリマー類が含まれ得る。適切なワックス類には、例え
ば、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシ蝋及びカルナバ蝋が
含まれる。本発明の目的上、ワックス様物質は、室温で
通常固定であり、かつ約30ないし約100℃の融点を有す
るあらゆる材料であると定義される。

本発明に従って用いることができる適切な疎水性可融
性担体材料には、脂肪酸類、脂肪アルコール類、脂肪酸
のグリセリルエステル類、鉱物及び植物油並びに天然及
び合成ワックス類のような、消化性長鎖(C8−C50、特
にはC12−C40)置換もしくは未置換炭化水素類が含まれ
る。25゜ないし90℃の融点を有する炭化水素類が好まい
い。長鎖炭化水素材料のうち、特定の態様においては脂
肪(脂肪族)アルコール類が好ましい。経口剤形では、
60(重量)%までの少なくとも1種の消化性長鎖炭化水
素が含まれ得る。

上記成分に加えて、持続放出性マトリックスは、適切
な量の医薬品分野において通常の他の材料、例えば、希
釈剤、滑沢剤、結合剤、顆粒化補助剤、着色剤、着香剤
及び滑剤(glidant)を含んでいてもよい。これらのさ
らなる材料の量は、所望の処方に所望の効果を付与する
に十分なものである。上記成分に加えて、溶融押出多重
粒子群(multiparticulate)を含む持続放出性マトリッ
クスは、所望であれば、適切な量の医薬品分野において
通常の他の材料、例えば、希釈剤、滑沢剤、結合剤、顆
粒化補助剤、着色剤、着香剤及び滑剤を粒子の約50重量
%までの量含んでいてもよい。経口剤形の処方に用いる
ことができる薬学的に許容し得る担体及び賦形剤の具体
的な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、A
merican Pharmaceutical Association(1986)に記述さ
れており、これは参照することによりここに組込まれ
る。

本発明による固体持続放出性経口剤形の調製を容易に
するため、本発明のさらなる側面において、オピオイド
類又はそれらの塩を持続放出性溶融押出マトリックスに
組込むことを包含する本発明による固体持続放出性経口
剤形の調製方法が提供される。マトリックスへの組込み
は、例えば、オピオイド鎮痛剤を少なくとも1種の疎水
性材料及び、好ましくは、さらなる遅延化材料(疎水性
可融性担体)と配合して均質の混合物を得ることにより
行うことができる。次いで、この均質混合物を、少なく
ともこの混合物を押出すのに十分なまでに軟化させるの
に十分な温度に加熱する。次に、得られた均質混合物
を、例えば2軸スクリュー押出機を用いて押出し、スト
ランドを形成する。この押出物は、好ましくは冷却さ
れ、当該技術分野において公知のあらゆる手段により切
断されて多重粒子群とされる。このストランドを冷却
し、多重粒子群に切断する。その後、この多重粒子群を
単位投与形態に分割する。この押出物は、好ましくは、
約0.1ないし約5mmの直径を有し、約8ないし約24時間の
治療活性剤の持続放出性を付与する。

本発明の溶融押出物、多重粒子群及び単位投与形態の
任意の調製方法は、水不溶性遅延化剤、治療活性剤、及
び任意の結合剤を押出機に直接秤量し;前記均質混合物
を加熱し;前記均質混合物を押出し、それによりストラ
ンドを形成し;前記均質混合物を含有する前記ストラン
ドを冷却し;かつ前記ストランドを約0.1mmないし約12m
mのサイズを有する粒子に切断し;かつ前記粒子を単位
投与形態に分割することを包含する。本発明のこの側面
において、比較的連続する製造手順が実現される。

押出機の開口、すなわち出口の直径を調整して、押出
されるストランドの厚みを変えることも可能である。さ
らに、押出機の出口が丸みを帯びている必要はなく、長
方形、矩形等であってもよい。押出されるストランド
は、熱ワイヤカッター、ギロチン等を用いて粒子に成形
することが可能である。

溶融押出多重粒子群系は、押出機の出口オリフィスに
応じて、例えば、顆粒、球状体又はペレットの形態であ
り得る。本発明の目的上、“溶融押出多重粒子群(1種
もしくは複数)”及び“溶融押出多重粒子群系(1種も
しくは複数)”及び“溶融押出粒子”という用語は、好
ましくは同様のサイズ及び/又は形状の範囲内にあり、
1種以上の活性剤及び、好ましくはここに記述される遅
延化剤を含む、1種以上の賦形剤を含有する複数の単位
を指す。これに関して、溶融押出多重粒子群は長さが約
0.1ないし約12mmの範囲にあり、約0.1ないし約5mmの直
径を有する。加えて、これらの溶融押出多重粒子群は、
ビーズ、微小球体、種、ペレット等の、上記サイズ範囲
内のいかなる幾何形態であってもよりことが理解され
る。

本発明によって提供される特定の利点は、さらなる処
理を必要としない持続放出性溶融押出多重粒子群処方の
調製であり、例えば、押出物を単に所望の長さに切断
し、球状化工程を必要とすることなく治療活性剤の単位
投与形態に分割することが可能である。

好ましい態様の1つにおいては、有効量の溶融押出多
重粒子群をカプセル内に収容することにより経口剤形が
調製される。例えば、複数の溶融押出多重粒子群を、摂
取されて胃液に接触したときに有効持続放出性用量を与
えるに十分な量ゼラチンカプセルに収容することができ
る。

別の好ましい態様においては、標準技術を用いる通常
の錠剤化装置を用いて適切な量の多重粒子群押出物を圧
縮し、経口錠剤とする。錠剤(圧縮及び成形)、カプセ
ル(硬及び軟ゼラチン)及びピルを製造するための技術
及び組成もRemington's Pharmaceutical Sciences、(A
rthur Osol編集)、1553−1593(1980)に記述されてお
り、これは参照することによりここに組込まれる。

さらに別の好ましい態様においては、押出物を米国特
許第4,957,681号(Klimeschら)に説明される錠剤に成
形することが可能である。この特許は上記追加の詳細に
記述されており、参照することによりここに組込まれ
る。

さらなる態様においては、押出物を単位用量の治療活
性剤を含有する座剤に成形することができる。これは、
当業者に周知の技術及び装置を用いて達成することがで
きる。

任意に、上記疎水性材料の1種を含有する持続放出性
コーティングで、持続放出性溶融押出多重粒子群もしく
は錠剤をコートし、又はゼラチンカプセルをさらにコー
トすることが可能である。このようなコーティングは、
とりわけ利用される特定のオピオイド鎮痛剤の物理特性
及び所望の放出速度に応じてこのオーバーコートがより
大きなものであってもかまわないが、好ましくは、約2
ないし約30パーセントの重量増加レベルを得るに十分な
量の疎水性材料を含有する。本発明の特定の好ましい態
様においては、この持続放出性コーティングを含む疎水
性ポリマーは、上述されるもののような薬学的に許容し
得るアクリルポリマーである。コーティングにおいて疎
水性材料に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノ
ール、塩化メチレン及びそれらの混合物を含む、薬学的
に許容し得るいかなる溶媒であってもよい。

本発明の単位剤形は、カプセル封入される前の、上に
開示される1種以上の治療活性剤を含有する溶融押出多
重粒子群の組み合わせをさらに含み得る。さらに、この
単位剤形は、医療効果を促進するための相当量の即時放
出治療活性剤を含んでいてもよい。この即時放出治療活
性剤は、例えばゼラチンカプセル内での別のペレットと
して組込むことが可能であり、あるいは上に説明される
ように多重粒子群押出物から調製されている圧縮錠の表
面にコートすることができる。

本発明の徐放性処方は、例えば摂取されて胃液、次い
で腸液に晒された場合に、治療活性剤を徐々に放出す
る。本発明の溶融押出処方の徐放性プロフィールは、例
えば、遅延化剤、すなわち疎水性ポリマー、の量を変更
すること、疎水性ポリマーに対する可塑剤の量を変更す
ること、さらなる成分もしくは賦形剤を含めること、製
造方法を変更すること等により変更することができる。
本発明の特定の態様においては、本発明の持続放出性剤
形は、好ましくは、pH、例えばpH1.6ないし7.2、に依存
しない速度で治療活性剤を放出する。別の態様において
は、治療活性剤のpH依存性放出を付与するように処方を
設計することが可能である。

本発明の別の態様においては、治療活性剤を含めるこ
となく溶融押出材料を調製し、その後治療活性剤を押出
物に添加する。このような処方は、典型的には、押出マ
トリックス材料に配合された治療活性剤を有し、その
後、徐放性処方を得るためにこの混合物を錠剤化する。
このような処方は、例えば、処方中に添加された治療活
性剤が疎水性材料及び/又は遅延化材料の軟化に必要な
温度に感受性である場合に、有利であり得る。

オピオイド鎮痛剤処方 特定の好ましい態様において、本発明は、1日に1回
を基礎として投与可能な、ここに記述されている溶融押
出物から調製される持続放出性経口オピオイド処方に関
する。このような剤形は、1時間後に放出される約1な
いし約42.5重量%のオピオイド、2時間後に放出される
約5ないし約65重量%のオピオイド、4時間後に放出さ
れる約15ないし約85重量%のオピオイド、6時間後に放
出される約20ないし約90重量%のオピオイド、12時間後
に放出される約35ないし約95重量%のオピオイド、18時
間後に放出される約45ないし約100%のオピオイド、及
び24時間後に放出される約55ないし約100重量%のオピ
オイドの、37℃での(900ml水性バッファ(1.6ないし7.
2のpH)での、100rpmでのUSPパドル又はバスケット法に
よって検定した場合の)in−vitro放出を提供する。こ
のような処方は、経口投与の約2ないし約8時間後、好
ましくは投与の約4ないし約6時間後でのピーク血漿レ
ベルでさらに特徴付けることができる。このような処方
は、約4ないし約12時間のW50によってさらに特徴付け
られる。

特定の好ましい態様において、この経口24時間持続放
出性オピオイド剤形は、in−vivoで得られるピーク血漿
レベルが経口投与の約2ないし約8時間後に生じ、及び
/又は(絶食状態での)吸収半減期が経口投与の約1な
いし約8時間後であるような、経口投与後のオピオイド
血漿濃度の迅速な初期立ち上げ速度を提供する。より好
ましくは、この態様において、吸収半減期は、(絶食状
態で)経口投与後の1−6時間後、おそらくは1−3時
間後である。このような処方は、1時間後に放出される
約12.5ないし約42.5重量%のオピオイド、2時間後に放
出される約25ないし約65重量%のオピオイド、4時間後
に放出される約45ないし約85重量%のオピオイド、及び
8時間後に放出される約60%を上回るオピオイドの、上
で特定される条件下でのin−vitro溶出を提供する。

好ましい態様の詳細な説明 以下の例は本発明の様々な側面を説明する。これら
は、いかなる方法においても、請求の範囲を制限するも
のと解釈されるものではない。

溶融押出し技術 本発明を実施することが可能な典型的な溶融押出しシ
ステムは、可変速度及び一定トルク制御、始動−停止制
御、及び電流計を有する適切な押出機駆動モーターを含
む。加えて、このシステムは、押出機の長さにわたる温
度センサー、冷却手段及び温度インジケータを含む温度
制御コンソールを有する。加えて、このシステムは、そ
れらの出口に開口もしくはダイを有する円筒もしくはバ
レルに収容される2つの反対に回転するかみ合いスクリ
ューからなる2軸スクリュー押出機のような押出機を含
む。供給材料は供給ホッパーを通して入れられ、スクリ
ューによってバレルを移動し、ダイに押し込められてス
トランドになる。このストランドは、その後、例えば連
続移動ベルトによって搬送されて冷却され、押出された
ロープを多重粒子群計系にするためペレッタイザー又は
他の適切な装置に導かれる。このペレッタイザーは、ロ
ーラー、固定ナイフ、回転カッター等からなり得る。適
切な機器及びシステムは、New Jersey、South Hackensa
ckのC.W.Brabender Instruments,Inc.のような販売者か
ら入手することが可能である。他の適切な装置は当業者
に明らかである。

本発明のさらなる側面は、押出生成物中に含まれる空
気の量を制御する方法での、上に説明される溶融押出多
重粒子群の調製に関する。押出物中に含まれる空気の量
を制御することにより、驚くべきことに、例えば多重粒
子群押出物からの治療活性剤の放出速度を大きく変更さ
せることが可能であることが見出されている。特定の態
様においては、驚くべきことに、押出生成物のpH依存性
を変更させることも可能であることが見出されている。

このように、本発明のさらなる側面においては、プロ
セスの押出し段階の間、実質的に空気を排除する方法で
溶融押出生成物が調製される。これは、例えば、真空ア
タッチメントを有するレイストリッツ(Leistritz)押
出機を用いることにより達成することができる。驚くべ
きことに、本発明に従いレイストリッツ押出機を用いて
真空中で調製された押出多重粒子群が、異なる物理特性
を有する溶融押出生成物を生じることが見出されてい
る。特に、この押出物は、例えばSEM(走査電子顕微鏡
写真)をもたらす走査電子顕微鏡を用いて拡大したとき
に、実質的に非多孔性である。従来の考えとは対照的
に、このような実質的に非多孔性の処方が、真空なしに
調製した同じ処方と比較して治療活性剤をより早く放出
することが見出されている。押出機を用いて真空中で調
製した多重粒子群のSEMは非常に平滑に見え、これらの
多重粒子群は真空なしで調製した多重粒子群よりも強靭
である傾向にある。少なくとも特定の処方において、真
空中で押出しを行うことにより、真空なしで調製された
対応処方よりもpH依存性の強い押出多重粒子群生成物が
生じることが観察されている。

一般的なペレット製造手順 実施例1−26の押出物及び多重粒子群の製造に以下の
技術を用いた。

必要量の薬剤、疎水性材料及び結合剤をあらゆる追加
賦形剤と共に配合する。

粉末フィーダーに適正量の薬剤/賦形剤配合物を充填
する。

押出機加熱帯の温度を、処方に応じて必要な温度に設
定する。典型的には、この温度は約83℃に設定しなけれ
ばならない。対応する加熱帯が定常温度に達するまで待
つ。押出機のスクリュー回転速度を20rpmに設定する。
フィーダー、コンベア及びペレッタイザーを始動させ
る。賦形剤が溶融し、薬剤がこの溶融混合物中に埋め込
まれた後、得られた粘性塊をスパゲッティ様ストランド
として押出す。押出機の直径を調整して得られるストラ
ンドの厚さを変えることができる。

コンベアベルトの速度を適当な速度(例えば、3−10
0フィート/分)に設定する。コンベアベルト上でペレ
ッタイザーに搬送しながら、押出された半固体ストラン
ド(1つもしくは複数)を凝固及び/又は硬化させる。
適切な凝固を確実なものとするため、さらなる冷却装置
が必要になることがある。(材料が十分迅速に凝固する
場合、コンベアベルトがストランドを冷却する必要はな
い。) ローラーナイフを適切な速度(例えば、3−100フィ
ート/分及び100−800rpm)に設定する。凝集ストラン
ドを所望のサイズ(例えば、直径3−5mm、長さ0.3−5m
m)に切断する。

ペレット生成物を集める。

所望の量のペレットを硬ゼラチンカプセルに充填して
適当な用量の薬剤を得る。

溶出法 実施例1−25の剤形の溶出プロフィールを得るため、
以下の溶出法を用いた。

(100rpm、37℃でのUSP IIパドル) 媒体−最初の時間、酵素なしの700mlの模擬胃液(SG
F)、pH1.2中、その後、酵素なしの900mlの模擬腸液(S
IF)、pH7.5中。

検定のためのHPLC手順の使用 以下の例は、本発明の様々な側面を説明する。これら
は、いかなる意味においても、請求の範囲を制限するも
のと解釈されることを意図するものではない。

実施例1−2 徐法性クロルフェルフェニラミン処方 これらの例において、上記製造手順に従い、エチルセ
ルロース及びアクリルポリマー(Eudragit RSPO)をそ
れぞれ遅延化剤として用いて、マレイン酸クロルフェニ
ラミン徐放性ペレットを調製した。処方を以下の表1及
び表2に示す。これらの処方の溶出を図1に示す。(10
5℃で調製した)エチルセルロースペレットからの薬剤
の放出は(85℃で調製した)Eudragit RSPOペレットか
らのものよりもかなり遅い。

実施例3−6 徐放性モルヒネ処方 実施例3 実施例2において用いられる賦形剤を使用し
て硫酸モルヒネ徐放性ペレットを作製した。

実施例3の薬剤放出速度は、特に溶出の後の方の時間
で、期待されるものよりも遅かった。

実施例4−5 上記実施例3に従って実施例4−5を調
製した。後の方の時間での薬剤溶出速度を増大させるた
め、様々な量のEudragit L−100をこの処方に組込ん
だ。薬剤溶出速度は、処方中のEudragit L−100の量が
増大するに従って増大する。硫酸モルヒネカプセル処方
を以下の表4−6に示す。

実施例6 下記表6に列挙される成分を有する持続放出
性硫酸モルヒネ処方を調製した。

実施例6の処方は以下のように調製した。

ペレット製造 a. 押出機システムの説明−2軸スクリュー押出機は、
一対に反対に回転するスクリュー及び加熱/冷却帯を備
えるバレルブロックからなる。コンベアベルトにより押
出物をペレッタイザーに搬送し、所望のサイズのペレッ
トに切断する。

b. 製造手順 1. 薬剤及び全ての賦形剤を適切な混合機内で配合す
る。

2. この混合物を粉末フィーダーに収容する。

3. 押出機の加熱帯の温度を約83℃に設定する。

4. 押出機のスクリュー回転速度を20rpmに設定する。

5. フィーダー、コンベア及びペレッタイザーを始動さ
せる。

6. 賦形剤が溶融し、この溶融混合物中に薬剤が埋め込
まれた後、この粘性塊をスパゲッティ様ストランドとし
て押出す。

7. コンベアベルト上でペレッタイザーに搬送しなが
ら、この押出物を凝固及び硬化させる。

8. ペレッタイザーのローラーナイフがこのストランド
を直径1.5mm、長さ1.5mmのペレットに切断する。

カプセル化 ペレットを製造した後、120mgのペレットをサイズ#
2の硬ゼラチンカプセルに封入し、これによりカプセル
に60mgの硫酸モルヒネが収容される。その後、以下の溶
出放を用いて、これらのカプセルを試験した。

実施例6のカプセルは、以下の溶出結果を示すことが
見出された。

図3に見られるように、実施例3の生成物から得られ
る薬剤溶出速度はかなりのpH依存性を示した。放出速度
は、SGF(模擬胃液)中よりもSIF(模擬腸液)中でより
遅かった。

図4において、Eudragit L−100の添加により、実施
例6から得られる薬剤溶出速度はpH依存性がより低いこ
とが分かる。薬剤放出速度は、SIF中において、溶出の
後の方の時間でより速く、これは完全なバイオアベイラ
ビリティの上で望ましい。

実施例7−8 図5に示されるように、可塑剤を正しく選択すること
により、Eudragit L−100を含有する処方からの薬剤放
出速度を低下させることができる。これは、ペレットの
経口投与後の所望の血漿薬剤濃度を達成するのに必要と
なり得る。

実施例9−10 異なるポリマー/ワックスの組み合わせを代替処方と
して用いた。図6に見られるように、エチルセルロース
/ポリビニルアセテートフタレートからの溶剤溶出速度
は幾らか速かった。

実施例11−14 徐放性オキシコドン処方 実施例6において用いた処方を塩酸オキシコドンに適
用した。オキシコドンの効力がより高いことから、薬剤
は20mgだけを用いた。残りの40mgは40mgのタルクで置き
換えた。(実施例12)。実施例11では置き換えは行わな
かった。SGF又はSIF中だけで試験した場合、Eudragit L
を用いることにより処方のpH依存性が低くなる。試験を
図7に示す。

ペレットの製造手順及び溶出法は実施例6に記載のも
のと同じである。

上記カプセルは、以下の表11aに示される溶出結果を
示す。

実施例13 オキシコドンHClの1日1回カプセルを、以
下の処方で、実施例6に記載の技術を用いて製造した。
その処方を以下の表13に示す。

ペレットの製造手順は実施例6に記載のものと同じで
ある。しかしながら、20mgのオキシコドンHClを含める
ため、80mgのペレットをカプセル封入した。

上記カプセルを、以下の溶出法を用いて試験した。

1. 装置−USPタイプII(パドル)、100rpm、37℃。

2. 媒体−酵素なしの900mlの模擬胃液(SGF)、pH1.
2、又は酵素なしの900mlの模擬腸液(SIF)、pH7.5のい
ずれか。

3. 分析法−高速液体クロマトグラフィー。

この溶出の結果を以下の表13aに示す。

実施例14 低pHで優先的に溶出するオキシコドンHCl徐
放性錠剤を調製するため、以下の処方を用いた。

全体的な製造 1. Eudragit RS30D(懸濁液)及びトリアセチンを5分
間混合する。

2. 流動床乾燥機中に噴霧乾燥ラクトース、オキシコド
ンHCl、PVPを収容する。

3. 流動させながら、懸濁液を粉末上に噴霧する。

4. 塊を減らすため、顆粒をComilに通す。

5. 70℃でステアリルアルコールを溶融する。

6. この溶融ステアリルアルコールをCollete Mixer中
の乾燥顆粒に混合する。

7. ワックス化した顆粒を冷却トレイに搬送し、顆粒を
凝固させる。

8. この顆粒をComilに通す。

9. Collete Mixer中で、ワックス化した顆粒をタルク
及びステアリン酸マグネシウムと混合する。

10. 回転打錠機を用いて、滑沢顆粒を錠剤に圧縮す
る。

11. 錠剤をフィルムコートする。

次いで、これらの錠剤を、実施例13に記載の以下の溶
出法を用いて試験した。

上記錠剤は、以下の溶出結果を示すことが見出され
た。

実施例15−19 徐放性ヒドロモルホン処方 実施例15−16 実施例6において用いた処方を塩酸ヒド
ロモルホンに適用した。ヒドロモルホンの効力が高いこ
とから、薬剤は8mgだけを用いた。残りの52mgは、52mg
のタルク(実施例16)又は52mgの賦形剤(実施例15)で
置き換えた。結果を図8に示す。

実施例17 ヒドロモルホンHClの1日1回カプセルを、
下記表17に示される処方で、実施例6に記載の技術を用
いて製造した。

ペレットの製造手順は実施例6に記載したものと同じ
である。しかしながら、直径1.0mm、長さ1.0mmのペレッ
トを調製した。各カプセルは80mgのペレットを保持し、
8mgのヒドロモルホンHClを含む。

上記カプセルを、実施例6に記載の溶出法を用いて試
験した。

上記カプセルは、以下の表17aに示される溶出結果を
示すことが見出された。

実施例18 ヒドロモルホンHClの1日1回カプセルを、
下記表18に示される処方で、実施例6に記載の技術の第
2の例として製造した。

ペレットの製造手順及び溶出法は実施例6に記載のも
のと同じである。

上記カプセルは、以下の表18aに示される溶出結果を
示すことが見出された。

実施例19 ヒドロモルホンHClの1日1回カプセルを、
実施例6に記載の方法に従って下記処方で製造した。

ペレットの製造手順及び溶出法は実施例6に記載のも
のと同じである。

上記カプセルは、以下の溶出結果を示すことが見出さ
れた。

実施例20 この実施例においては、バイオアベイラビリティの研
究に着手した。14人の被験者に実施例3の硫酸モルヒネ
処方を投与した。それらの結果を下記表20、図10に示
す。

上記データから、この処方が、食物の影響のない長期
化された放出もしくは1日1回製品の理想的な候補であ
ることが分かる。

実施例21 硫酸モルヒネ溶融押出多重粒子群60mgカプセルのバイオ
アベイラビリティ 実施例6のモルヒネカプセルのバイオアベイラビリテ
ィ研究を、12名の正常男性ボランティアにおいて行っ
た。一回用量の2通りの交差研究において、強度が60mg
のカプセルを、食物と共に、もしくは食物なしで投与し
た。血液サンプルを周期的に採取し、マス検出を備える
ガスクロマトグラフィー(G/MS)を用いてモルヒネ濃度
について検定した。このデータから、以下の薬物速度論
パラメータを算出し、それを以下の表21に示す。

絶食状態において、MS ContinR、一回用量の1日2回
の市販硫酸モルヒネ30mg錠剤、の典型的な血液レベルと
比較した結果、実施例6のカプセルが1日1回投与に適
することが分かる。24時間目で、血液レベルはMS−Cont
inを上回り、治療範囲内にある(図11)。

実施例22 OXY−MEM20mgカプセルのバイオアベイラビリティ 実施例11及び13のオキシコドンカプセルのバイオアベ
イラビリティ研究を、10名の正常男性ボランティアにお
いて行った。実施例13のカプセルは食物と共に、もしく
は食物なしで投与した。実施例11のカプセルは食物なし
で投与した。この研究は、一回用量で4通りの交差とい
う設計で行った。血液サンプルを周期的に採取し、マス
検出を備えるガスクロマトグラフィー(G/MS)を用いて
オキシコドン濃度にについて検定した。

このデータから、下記表22に示される以下の薬物速度
論パラメータを算出した。

上記データから、実施例11及び13の両者、特には実施
例13、が1日1回投与に適していると結論付けることが
できる。これを図12に図式的に示す。

実施例23 実施例14の錠剤のバイオアベイラビリティ 実施例14のオキシコドン徐放性錠剤のバイオアベイラ
ビリティ研究を25名の正常ボランティアにおいて行っ
た。これらの錠剤を、食物と共に、もしくは食物なしで
投与した。この研究は、1回用量で、無作為交差という
設定で行った。血液サンプルを周期的に採取し、マス検
出を備えるガスクロマトグラフィー(G/MS)を用いてオ
キシコドン濃度について検定した。血漿オキシコドン濃
度対時間の曲線を図13に示す。

このデータから、以下の薬物速度論パラメータを算出
した。

驚いたことに、低pHで優先的に溶出するこの徐放性オ
キシコドンHCl調製品が実質的な食物効果を示さないこ
とが見出された。Cmaxデータから、薬剤を食物と共に摂
取した場合と食物なしの場合とで血液オキシコドンレベ
ルに大きな変化がないことが分かる(35.3/39.3=.0
9)。AUC(曲線下面積)データから、食物を伴う場合又
は伴わない場合の吸収される薬剤の量が類似することが
明らかである(416/422=0.986) 実施例24 HH−MEM8mgカプセルのバイオアベイラビリティ 実施例17及び18のヒドロモルホンカプセルのバイオア
ベイラビリティ研究を、一回用量の5通りの交差研究を
用いて、12名の正常男性ボランティアにおいて行った。
これらの被験者に8mgのDilaudid錠(即時放出性)又は8
mgのHH−MEMカプセルを投与した。Dilaudid錠は、一晩
絶食した後に投与した。MEMカプセルは、食物と共に、
もしくは食物なしで投与した。血液サンプルを周期的に
採取し、マス検出を備えるガスクロマトグラフィー(G/
MS)を用いてヒドロモルホン濃度について検定した。こ
のデータから、以下の薬物速度論パラメータを算出し
た。

表24 上記データから、処方17及び18の両者は、両者とも食
物効果がなく、1日1回投与に適しており、実際上、実
施例17は理想的であるように思われる。実施例17のデー
タを図14に図式的に示し、実施例18のデータを図15に図
式的に示す。

実施例25 HH−MEM8mgカプセルの定常状態バイオアベイラビリティ 定常状態血漿レベル及びヒドロモルホンに対する食物
の効果を評価するため、一回用量の2通りの交差研究を
12名の男性ボランティアにおいて行った。被験者には、
4mgのDilaudid(即時放出性)を6時間毎に、又は実施
例17による16mgのカプセルを24時間毎に投与した。静脈
血サンプルを予め決められた時点で採取した。血漿ヒド
ロモルホン濃度を、マス検出を備えるガスクロマトグラ
フィー(G/MS)を用いて定量した。

第4日のデータから以下の薬物速度論パラメータを算
出し、それを下記表25に示す。

表25 これらの結果を図16に図式的に示す。このデータか
ら、実施例17が、一回用量もしくは複数回用量投与のい
ずれかについて1日1回投与のための理想的な製品であ
ることが分かる。

実施例26 HH−MEM8mgカプセルのバイオアベイラビリティ バイオアベイラビリティ及びヒドロモルホンMEMカプ
セルに対する食物の効果を評価するため、一回用量の3
通りの交差研究を12名の男性ボランティアにおいて行っ
た。被験者には8mgのDilaudid錠(即時放出性)又は8mg
のHH−MEM(実施例19)を投与した。Dilaudid錠は、一
晩絶食させた後に投与した。MEMカプセルは、食物と共
に、もしくは食物なしで投与した。静脈血サンプルを予
め決められた時点で採取した。血漿ヒドロモルホン濃度
を、マス検出を備えるガスクロマトグラフィー(G/MS)
を用いて定量した。

このデータから、以下の薬物速度論パラメータを算出
し、それを下記表26に示す。

上記データから、実施例17及び18に用いられるもの以
外の成分を用いて、1日1回ヒドロモルホン製品を製造
することが可能であると結論付けることができる。この
データを図17に図示的に示す。

実施例27 トラマドールHCl 200mg SR錠 溶融押出顆粒及び錠剤の調製に以下の処方を用いた。

顆粒の製造 a. 押出機システムの説明−2軸スクリュー押出機は、
一対の反対に回転するスクリュー及び加熱/冷却帯を備
えるバレルブロックからなる。ストランド化された押出
物をコンベアベルト上で凝固させ、所望のサイズのペレ
ットに切断する。

b. 製造手順 1. 薬剤及び全ての賦形剤を適切な混合機内で配合す
る。

2. この混合物を粉末フィーダーに収容する。

3. 押出機の加熱帯の温度を約65℃に設定する。

4. 押出機のスクリュー回転速度を40rpmに設定する。

5. フィーダー及びコンベアを始動させる。

6. 賦形剤が溶融し、この溶融混合物中に薬剤が埋め込
まれた後、この粘性塊をスパゲッティ様ストランドとし
て押出す。

7. コンベアベルト上で搬送しながら、この押出物を凝
固及び硬化させる。

8. このストランド化押出物を、直径2mm及び長さ2−8
cmのペレットに切断する。

錠剤化 ペレットを粉砕し、適切なふるいを通して顆粒にし
た。この顆粒をタルク及びステアリン酸マグネシウムと
配合した。その後、この混合物をカプセル形状の錠剤に
圧縮した。

溶出法 1. 装置−USPタイプII(パドル)、100rpm、37℃。

2. 錠剤を錠剤シンカークリップに入れ、各容器に浸漬
した。

3. 媒体−900ml、pH6.5のリン酸バッファ。

4. 分析法−高速液体クロマトグラフィー 上記錠剤は以下の溶出結果を示すことが見出された。

実施例28 トラマドールHCl 200mg SR錠 実施例27よりも遅い溶出プロフィールを有する溶融押
出顆粒及び錠剤の調製に以下の処方を用いる。

製造手順及び溶出法は実施例27に記載のものと同じで
ある。用いられる追加の溶出媒体には、酵素なしのpH1.
2模擬胃液(SGF)、酵素なしのpH7.5模擬腸液(SIF)、
及びpH4リン酸バッファが含まれる。

上記錠剤は以下の溶出結果を示すことが見出された。

これらの結果は、異なるpH値の媒体におけるトラマド
ールSR錠の溶出プロフィールが類似することを示す。他
の鎮痛剤の類似の処方に関する我々の経験に基づくと、
pHに依存しない溶出プロフィールを示す処方は、食物効
果を示すことなく、in vivoでの一貫した薬剤放出プロ
フィールを提供する。

本発明は、上に提示される例に限定されるものではな
い。本発明の他の多くの変形が当業者に明らかであり、
これらは添付の請求の範囲の範囲内にあることが意図さ
れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒューアン,ヒュア−ピン アメリカ合衆国 07632 ニュージャー ジー州,イングルウッド クリフ,バー チ ストリート 68 (72)発明者 サックラー,デイビッド アメリカ合衆国 06830 コネチカット 州,グリーンウィック,ウインドローズ ウェイ 25 (56)参考文献 特開 昭61−260029(JP,A) 国際公開94/8568(WO,A1) 国際公開93/7859(WO,A1) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 9/16,9/22,9/52 A61K 31/135,31/485

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】治療活性薬としてのトラマドールと、アル
    キルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマー
    ならびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ
    油、水添植物油、ならびにこれらの混合物からなる群か
    ら選択される1以上の疎水性物質と、融点が約30℃〜約
    200℃であり、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪
    アルコール、ならびにこれらの混合物からなる群から選
    択される1以上の疎水性可融性担体と、の溶融押出し配
    合物を含む持続放出性医薬製剤であって、単位用量に分
    割された該溶融押出し配合物が所望の治療効果を与える
    有効量の該治療活性薬を含み、かつ、約8時間〜約24時
    間の期間、該治療活性薬の持続放出をもたらすものであ
    り、また該溶融押出し配合物が、該治療活性薬と、1以
    上の該疎水性物質と、1以上の該疎水性可融性担体とを
    押出し機中で混合して混合物を形成し、該混合物を該押
    出し機を通して押出すことによって形成され、該製剤
    が、37℃、900mlの水性緩衝液(pH1.6〜7.2)中100rpm
    においてUSP PaddleまたはBasket Mathodによって評価
    した場合、重量で1時間後に約1〜約42.5%のトラマド
    ール放出、2時間後に約5〜約65%のトラマドール放
    出、4時間後に約15%〜約85%のトラマドール放出、6
    時間後に約20%〜約90%のトラマドール放出、12時間後
    に約35%〜約95%のトラマドール放出、18時間後に約45
    %〜約100%のトラマドール放出、および24時間後に約5
    5%〜約100%のトラマドール放出、のin vitro放出を与
    える、前記持続放出性医薬製剤。
  2. 【請求項2】溶融押出し工程の間に前記混合物を少なく
    とも軟化するのに十分な量の熱を該混合物にかけること
    を特徴とする請求項1に記載の製剤。
  3. 【請求項3】有効量の前記押出し物を錠剤に圧縮するこ
    とを特徴とする請求項1に記載の製剤。
  4. 【請求項4】経口投与の約2〜約8時間後に血漿レベル
    のピークを与えることを特徴とする請求項1に記載の製
    剤。
  5. 【請求項5】約4〜約12時間のW50を与えることを特徴
    とする請求項1に記載の製剤。
  6. 【請求項6】吸収半減期が絶食状態において経口投与の
    約1〜約8時間となるような、経口投与後にトラマドー
    ルの血漿濃度の急激な初期上昇速度を与えることを特徴
    とする請求項1に記載の製剤。
  7. 【請求項7】37℃、900mlの水性緩衝液(pH1.6〜7.2)
    中100rpmにおいてUSP PaddleまたはBasket Methodによ
    って評価した場合、重量で1時間後に約12.5〜約42.5%
    のトラマドール放出、2時間後に約25〜約65%のトラマ
    ドール放出、4時間後に約45%〜約85%のトラマドール
    放出、8時間後に約60%以上のトラマドール放出、のin
    vitro放出を与えることを特徴とする請求項1に記載の
    製剤。
  8. 【請求項8】重量で1時間後に放出される約12.5〜約4
    2.5%のトラマドール、2時間後に放出される約25〜約6
    5%のトラマドール、4時間後に放出される約45%〜約8
    5%のトラマドール、8時間後に放出される約60%以上
    のトラマドール、のin vitro溶出を与えることを特徴と
    する請求項1に記載の製剤。
  9. 【請求項9】治療活性薬としてのヒドロホルモンと、ア
    ルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマ
    ーならびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマ
    シ油、水添植物油、ならびにこれらの混合物からなる群
    から選択される1以上の疎水性物質と、融点が約30℃〜
    約200℃であり、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂
    肪アルコール、ならびにこれらの混合物からなる群から
    選択される1以上の疎水性可融性担体と、の溶融押出し
    配合物を含む持続放出性医薬製剤であって、単位用量に
    分割された該溶融押出し配合物が所望の治療効果を与え
    る有効量の該治療活性薬を含み、かつ、約8時間〜約24
    時間の期間、該治療活性薬の持続放出をもたらすもので
    あり、また該溶融押出し配合物が、該治療活性薬と、1
    以上の該疎水性物質と、1以上の該疎水性可融性担体と
    を押出し機中で混合して混合物を形成し、該混合物を該
    押出し機を通して押出すことによって形成され、該製剤
    が、37℃、900mlの水性緩衝液(pH1.6〜7.2)中100rpm
    においてUSP PaddleまたはBasket Methodによって評価
    した場合、重量で1時間後に約1〜約42.5%のヒドロモ
    ルホン放出、2時間後に約5〜約65%のヒドロモルホン
    放出、4時間後に約15%〜約85%のヒドロモルホン放
    出、6時間後に約20%〜約90%のヒドロモルホン放出、
    12時間後に約35%〜約95%のヒドロモルホン放出、18時
    間後に約45%〜約100%のヒドロモルホン放出、および2
    4時間後に約55%〜約100%のヒドロモルホン放出、のin
    vitro放出を与える、前記持続放出性医薬製剤。
  10. 【請求項10】溶融押出し工程の間に前記混合物を少な
    くとも軟化するのに十分な量の熱を該混合物にかけるこ
    とを特徴とする請求項9に記載の製剤。
  11. 【請求項11】前記押出し物が約0.1〜約5mmの長さおよ
    び約0.1〜約5mmの直径を有する多重粒子に切断されたス
    トランド状マトリックスからなることを特徴とする請求
    項9に記載の製剤。
  12. 【請求項12】治療効果を与えるのに有効な量の前記多
    重粒子がゼラチンカプセル内に含まれていることを特徴
    とする請求項9に記載の製剤。
  13. 【請求項13】経口投与して約2〜約8時間後に血漿レ
    ベルのピークを与えることを特徴とする請求項9に記載
    の製剤。
  14. 【請求項14】約4〜約12時間のW50を与えることを特
    徴とする請求項9に記載の製剤。
  15. 【請求項15】吸収半減期が経口投与後約1〜約8時間
    であることを特徴とする請求項9に記載の製剤。
  16. 【請求項16】37℃、900mlの水性緩衝液(pH1.6〜7.
    2)中100rpmにおいてUSP PaddleまたはBasket Methodに
    よって評価した場合、重量で1時間後に約12.5〜約42.5
    %のヒドロモルホン放出、2時間後に約25〜約65%のヒ
    ドロモルホン放出、4時間後に約45%〜約85%のヒドロ
    モルホン放出、8時間後に約60%以上のヒドロモルホン
    放出、のin vitro放出を与えることを特徴とする請求項
    9に記載の製剤。
  17. 【請求項17】重量で1時間後に放出される約12.5〜約
    42.5%のヒドロモルホン、2時間後に放出される約25〜
    約65%のヒドロモルホン、4時間後に放出される約45%
    〜約85%のヒドロモルホン、8時間後に放出される約60
    %以上のヒドロモルホン、のin vitro溶出を与えること
    を特徴とする請求項9に記載の製剤。
  18. 【請求項18】約10%のヒドロモルホン、約60〜約66%
    の疎水性物質、および約24%〜約30%の疎水性可融性物
    質を含むことを特徴とする請求項9に記載の製剤。
  19. 【請求項19】治療活性薬に(1)アルキルセルロー
    ス、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーならびにコポ
    リマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物
    油、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される
    1以上の疎水性物質、および(2)天然および合成ワッ
    クス、脂肪酸、脂肪アルコール、ならびにこれらの混合
    物からなる群から選択される1以上の疎水性可融性担体
    であって、この遅延物質は融点が約30℃〜約200℃であ
    り、治療活性薬の放出をさらに遅延させるのに十分な量
    が含有されている疎水性可融性担体、を押出し機中で混
    合し、 該混合物を押出すのに十分な程度軟化させるのに十分な
    温度に該混合物を加熱し、 該加熱混合物を直径0.1〜3mmのストランドとして押出
    し、 該ストランドを冷却し、 該ストランドを分割して、長さ0.1〜5mmの該押出し物の
    非球形多重粒子を形成し、 該非球形多重粒子を、該治療活性薬の有効な量を含有
    し、約8〜約24時間の期間、該治療活性薬の持続放出を
    もたらす単位用量に分割する、ことからなる、経口投与
    に好適な持続放出性押出し医薬品の製造方法。
  20. 【請求項20】前記治療活性薬が、アルフェンタニル、
    アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベ
    ンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブ
    トルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシ
    ン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジ
    アンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、
    ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチア
    ンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、
    エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブ
    テン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、
    ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ
    ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファ
    ン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロ
    フェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシ
    ン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナル
    ビュフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルフ
    ェノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒ
    ネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモ
    ルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソ
    ン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジ
    ン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プ
    ロメドール、プロピリジン、プロピラム、プロポキシフ
    ェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、これ
    らの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される
    オピオイド鎮痛剤であることを特徴とする請求項19に記
    載の方法。
  21. 【請求項21】多重粒子の単位用量を1つのゼラチンカ
    プセル内に含ませることをさらに含むことを特徴とする
    請求項19に記載の方法。
  22. 【請求項22】多重粒子の単位用量を1つの錠剤に圧縮
    することをさらに含むことを特徴とする請求項19に記載
    の方法。
  23. 【請求項23】加熱混合物を真空条件下で押出して、実
    質的に非多孔質の押出し物を得ることをさらに含むこと
    を特徴とする請求項19に記載の方法。
  24. 【請求項24】経口投与に好適な持続放出性押出し医薬
    品からの治療活性薬の放出特性を制御する方法であっ
    て、 持続放出性押出し医薬品が、治療活性薬に(1)アルキ
    ルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸ポリマーな
    らびにコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ
    油、水添植物油、ならびにこれらの混合物からなる群か
    ら選択される疎水性物質、および(2)任意成分とし
    て、融点が約30℃〜約200℃である、天然および合成ワ
    ックス、脂肪酸、脂肪アルコール、ならびにこれらの混
    合物からなる群から選択される疎水性可融性担体遅延化
    物質を混合し、該混合物を押出すのに十分な程度軟化さ
    せるのに十分な温度に該混合物を加熱し、該加熱混合物
    を直径0.1〜3mmのストランドとして押出し、該ストラン
    ドを冷却し、そして、場合によっては、該ストランドを
    分割して、該押出し物の多重粒子を形成させることによ
    って製造されるものであり、 制御する方法が、押出し段階中に存在する空気の量を調
    節することによって、押出しによって得られる押出し物
    の多孔度を調節することを含む、前記方法。
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