TW425288B - Sustained-release pharmaceutical composition and the method for preparing thereof - Google Patents
Sustained-release pharmaceutical composition and the method for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- TW425288B TW425288B TW085101623A TW85101623A TW425288B TW 425288 B TW425288 B TW 425288B TW 085101623 A TW085101623 A TW 085101623A TW 85101623 A TW85101623 A TW 85101623A TW 425288 B TW425288 B TW 425288B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- long
- mixture
- patent application
- item
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/02—Making granules by dividing preformed material
- B29B9/06—Making granules by dividing preformed material in the form of filamentary material, e.g. combined with extrusion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4252 88 A7 ___B7_ 五、發明説明(I) 本發明之背景 本發明係關於使用熔融擠出技術生產製造能持續釋放生 物可吸收性藥學配方之基質。先前,熔融擠出計技術已 被用於製造能立即釋放之藥學配方。 已知在製藥界中欲製備能提供藥學活性成分一定釋放速 率之配方係包含於一經人體或動物口服後之組成。此媛 慢釋放之組成被用來延緩藥劑之吸收直到其抵達潲化道 之特定部位。此種在消化道内持續釋放之藥劑與傳統服 用後立即釋出之藥劑相較下可進一步保持血液中此藥劑 濃度一段更長的時間。 已有許多不同之製備方法被提出用來製造能控制釋放速 率之藥學配方。例如•直接壓縮技術•濕顆粒技術,包 埋技術及其它類似的技術均被提出用來在長時間下於消 化道内運送藥學活性物質。 此外,各種形式之持續性釋放配方也是此領域中眾所皆 知的,包括經特殊外衣包裹之藥丸|藥錠及膠囊其中藥 學活性物質之緩慢釋出乃藉著外衣的選擇性分解或與一 特殊基質複合來影饗藥物之釋出。某些持壤性釋出配方 能提供單一劑量中活性物質在口服後於預設的時間内步 驟性的釋出。 所有長效性製方之目的均在提供服藥後一段長時間的藥 學反應。此種長時間的藥學反應能提供許多短畤間,立 即釋出之製方所無法達成的藥學效果。特別是在癌症病 -3- 本紙張尺度通用中國國家揉準(CNS ) A4規格(2 i Ο X 297公釐) I. 裝 訂 、 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4252 88 A7 ____ B7五、發明説明( 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 之量治中造均 性的物 量量試間成 ,去因值飽衡 者藥物液所- 。活道性 劑劑測時學 解相同鹼 之平 患的藥血收謝題出化活 一 一 一解藥。分上不酸中在 的效的持吸代問釋消有。單單以分一中中致之之劑其 楚有應維被被些的於存收一 一下其定要體大間液溶為 痛一反到中及一性釋中吸由由況定決槪載間時溶在視 重於速達液泄成效質液所。視狀決可方由時解,物可 嚴份快以 血排造長物贾體性間準為法官 物之分積解度 至成统用在的上中性腸物溶時標液試之藥分響面溶濃 度痛傳使物 性量體活在生 水的在 理測國 W 成影 表及解 中止非内藥統藥載將為被為須量生之各影性會物,分 _ 有片除距於糸效由否認能須所質的意界會活多藥度之4-具鴉。間由質有能能漸表必質物有滿世子學許之解物 _ 輕中用的則物一用其漸代質物性存人於因藥這劑溶藥 減液功繁否此於使於在定物性活中 令述的出在溶之性 要血的頻,,物及在現 一 性活之道多詳同解。解内活 須其楚很量期藥法均,不活之出胃許且不分高分劑一 它持痛在藥谷似方切而並,例釋腸有,多中很於溶, 其維輕的的山類備關然,收比内。術間許成性露定此 或須減心定及持製本。身吸定間定技時有组現暴特因 療必到小穗峰維範基中本被 一 時決之解中定再括在 。 治,達很效 高欲示 之液其 能收定 而今分 其特且 包質度 的療能被有之對前質理 ,了吸 一 法現之然一遠中物濃 患治始療 一 成會先物生質為中在方。分雖由不子-和 一 * 1· —1 n I It ! r— I ί I n I I I T I n n n HI F i 旁 τα y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 ο X 297公釐)
d262BB A7 B7 五、發明説明( 狀態下經吸收由組織中移除之一種動憇平衡D在生理情 況下,分解物質之飽合濃度靠保存處之劑量來補充以維 持分解液中一相當均勻穩定的濃度來達成長效性的吸收 經 濟 部 樣 隼 局 消 費 作. 社' 印 製 在腸胃道 平衡驅力 因為此驅 ,亦即, 的量由於 糸铳性的 内組織液 儘管有許 可在由單 性上找到 吸收性為 的基本性 熔融擠出 融擠出牽 之活性物 的輔劑直 ,直到终 美專利案 了 一製備 内組織吸收處之傳 Donnan osmotic 力的方向為活性物 溶於腸胃道液體内 稀釋,循環變化* 排泄一直在改變, 至血管中。 多不同的因子會影 一劑量中所求得之 一很強的相關性。 評鑑持縝性釋放组 質。 技術也曾被建議用 涉到在一混合機中 質與一或數種適宜 到一或多種的黏著 於形成顆粒。 號 4,3 5 7 , 68 1 ( 具有至少兩種組成 送受细胞膜兩邊唐南接透壓 equilibriun forces的影響 質在细胞膜兩邊濃度的差異 之量與血液中的量。血液中 組織之儲存最,代謝轉換及 活性物質之流動為由腸賈道 響藥物的分解與吸收,仍然 體外分解時間及生物可吸收 一組成之分解時間及生物可 成時所須考盧之兩個最明顯 來控制釋放配方。通常,熔 機械性的操作一具特定形式 之黏著物和或藥學上可接受 物融化並吸附於粒子之表面 Klimesch, et al.)掲露 被連績計量之槩學混合物的 5- —^n ^—^1 —^n H^i— 1^1^1 ^^^1 >1— ml 1^1 n«] 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) 425288 A7 B7 五、發明説明(^) 連鑛過程。此過程包含Μ至少5Dg/Ji的速率在一電子 式分量計量天平上連壤計量此槩學混合物的個別組成計 量準確度為在少於一分鐘内至少加減5X ,此外,在傅 送帶上分成小包,因此大體上可得相當均勻的計量琨合 物,及成形之混合物。681專利案號之範例i為此方 法之代表。所須之共聚物具有K值3(]且為自6(3¾之 N-乙稀 〇§ -2 酮 N-vinylpyrrolid-2-one (RVP ) 硬脂酸酵 stearyl alcohol 和茶鹼 theophylline 經由三個計量天平進入擠壓楗之漏斗再 被擠壓成形。擠壓圓錐體含六個溫度由攝氏30至60 度且鑲模被加熱至攝氐1QQ度。所得之擠壓物再壓成 所要肜狀之藥錠。681專利案號中並未揭露長效性類鴉 片物之藥學配方。 N . Follonier. , et a 1 . , Hot -Melt Extruded pellets for the Sustained Release of Highly Dosed Freely Soluble Drugs , Proceed. Intern. Symp . control . Rel. Bioact, Mater., 18 (1991)中描述 了某些帝替而 任氯化氫物 d i 1 U a z e b H C 1乃是以熱熔融螺旋擠壓Μ 製備長效性藥九再填入硬明膠膠囊中。所用之聚合物為 乙基缳維素ethylcellulose< 共聚物為乙基丙烯酸酯 ethyl acrylate 和含四级按之甲基丙稀酸醋 methacrylate > 乙酸丁 酸酯纖雄素 celluolse acetate butyrate , 聚(乙烯氯-乙烯乙酸 ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) , I 裝 —訂 I 1 I I , ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 /1252 88 f a? B7 五、發明説明(y) poly(vinyl chloride-co -vinyl acetate)和一乙稀和 乙烯乙酸Si vinyl acetate之共聚物。為降低擠壓成 形之溫度,也使用了某些塑化劑。 W0 93/07859中描述了由熔融球狀化中製備之藥丸其中 藥學活性成分與各輔劑及拼劑混合,配方再被送至擦壓 機中被加熱並K D.05至10 mm/sec之速度被擠壓成 形。擠出物在於粒子機中被切割成小粒而後送入球狀化 機中形成均勻的藥丸配方。 儘管在藥學界中已有許多製備長效性釋出配方之技術, 藥學上仍然須要一種容易製備並能提供長效性藥效之口 服鴉片止痛成份配方,例如,藉熔融擠出技術。 本發明之目的及摘要 本發明之一目的即在提供一適宜口服之長效性築學配方 及K熔融擠出技術製備此配方之方法。 本發明之另一目的即在提供一改良方法藉熔融擠出技術 來製備含鴉片止痛成份藥學擠出物和藥學上可接受之親 油性物質。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • * -I- _ "訂 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之進一步目的即在提供一無須經球狀化即可得最 終劑董之長效性的熔融擠出複顆粒配方。 提供一依上述所掲露的方法製備能治療人類病患的鴉片 止痛成份劑量的方法與療程也是本發明之一目的。 依上述之目的及其它在文中及申請專利範圃中顯而易見 之目的,本發明一部分係關於一驚人的發現即長效性的 本紙張尺度通用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4252 88 A7 _B7____ 五、發明説明(丄) 鴉片止痛藥物可K熔融擠出技術來製備以提供生物可吸 收之簞一劑量產物可於病人體内維持例如8至2 4小時 之止痛作用。 本發明一部分也係關於一新的口服性包含藥學上可接受 的親油性物質,由蠟,脂肪醇,和一槩劑中所挑選出之 Μ滯劑所彤成之熔融擠出物。 更特別的是*本發明之一目的係關於一含分散於基質之 鴉片止痛劑的藥學擠出物。最好是,擠出物的形狀為條 狀或意大利通心粉狀並且直徑在 (].5到大約5 mm左 右。擠出物被分成病人口服所須之單一劑量,能於病人 體内維持例如8至24小時之止痛作用。基質最好包 含有一親油性物質和一二鈒姐滯劑物質(最好是一可融 合的親油性載體)用來進一步延緩或控制當配方被暴露 於體外之水溶液,或胃酸或腸液中其藥學活性物質的釋 放. 經濟部中央標率局員工消費合作杜印袋 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 親油性物質最好是,選自由下列物質所姐成之族群中包 含烷基绻維素,丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯之聚合物與共 聚物,蟲膠片(shellac),玉蜀黍蛋白(zein),氫化篤 麻油或氫化蔬菜油,或上述之溫合物。 驵滯劑物質(可融合的親油性載體)最好是,選自由下 列物質所組成之族群中包含中性和合成蠟,脂肪酸,脂 肪酵和同類物質之混合物。範例包括蜂蠟和二十四酸, 硬脂酸,和硬脂醇。當然這些例子並不是絕對性的。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公楚) 425288' 五、發明説明("j ) 擠出物可κ此領域中眾所皆知之任合切割方法切割成複 顆粒。此複顆粒之直徑最好是由0.1至5 BlHl之間。 而後此複顆粒可被分成能於哺乳動物體内•最好是人體 内維持足夠止痛作用所須之含鴉片止痛劑之覃一劑Μ。 此複顆粒之單一劑童可再被併入一固態之藥學配方内| 例如,藉壓縮或成形於藥錠中,藉置入一所須量於明膠 膠囊内|或藉將擠出物成形為支持物。 本發明之藥學擠出物可藉一將藥品與所有基質溫合物( 親油性物質|併劑及任何額外(選擇性的)之輔劑)混 合,將所得之混合物送入一已加熱溫度至掂軟化混合物 使能擠出之擠出機,將黏稠,溫熱的物質擠出成肜狀為 意大利通心粉狀之條狀物,使其凝结硬化,之後將條狀 物切割成所須之大小。此可藉,例如,將條狀物切割成 直徑1.5 mn長度1.5 mm之藥丸。擠出物之直徑最好 是大約 0.1至 5 mm左右並且其鴉片止痛物能於病人 體内維持8至24小時之止痛作用。 經濟部中夬標準局負工消资合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之另一方面為製備藥學劑量包含如上述製備之擠 出物。擠出物被此領域中眾所皆知之任合切割方法切割 成複顆粒,例如刀Η。而後此複顆粒可被分成能於病人 體內維持足夠止痛作用一段時間所須之含鴉片止痛劑之 單一劑量。此單一劑量可再被併入一藥錠中,例如,籍 直接壓縮,成形為支持物,或藉任一已知方法將其置入 一明膠膠囊内。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 2 5 2 8 8 at B7 五、發明説明(t ) 本發明之另一方面,乃是提供一方法或K如上述製備之 持鱗性配方治療一病患。此方法包括對須要鴉片止痛之 病人使用一劑董内含新擠出物。本發明之目的|始用含 有效量之藥學活性物質的單一劑量來止痛。任合在此領 域有所專精之人士均會認可對病患所使用之含鴉片止痛 劑之劑量會因各種因子而有所改要;例如 > 所用之特定 的鴉片藥物|病人之體重及其忍受度I其它同時被使用 之藥物* Μ及其它。 如上述,為使劑量有效,此劑量必須是生物體可吸收的 。本發明之目的,‘‘生物體可吸收性"一詞被定義為被 吸收之藥品總重且能提供服用此劑量所得之藥學反應。 通常,一特定劑量之生物體可吸收性乃是與一已知參考 藥物比較而決定•一般參考藥物如被政府管制局,如美 國食品藥物管理局,決定並接受之物質。“生物體可吸 收性”一詞在本發明中被定義的目的為藥品(例如,鴉 片止痛劑)由一單一劑量中被吸收之程度和其作用的位 置。 “長效性釋出” ,Μ延長有效期間”,和“控制性釋出 ”這些名詞在本發明中被定義的目的為Μ—定速率釋放 這些藥品(例如,鴉片止痛劑)使血液中(例如,血漿 )在大於8小畤的時間内能維持一定漶度之藥效,最 好是12至24小時,或者更長。 -1 0_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) I 裝 I I 、言 I I ξ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) 本發明之擠出物最好是能允許鴉片(或鹽類)在水溶液 中有一段萇時間的釋放。“水溶性物質”一詞在本發明 中被定義的目的為任何含水之物質,例如,水,蔡學上 可接受之分解液 > 贯酸和或腸液以及其它類似物。 附圖之簡要說明 附圖乃用於說明本發明之一具體化範例且其無意對本發 明所提出之專利申請範圍加K限制。 圖1為範例1和2中分解结果之說明。 圖2為範例3至6中分解速率之說明。 圖3和圖4分別為範例3和6中分解结果之酸鹼值 依賴性的說明。 圍5為範例7和8與範例6相較下其分解結果之說 明。 圖6為範例9和10中分解結果之說明。 圖7為範例11和12中分解结果之說明。 圖8為範例15和16中分解结果之說明。 圖9為執行本發明之糸統的概要圖示。 圖1D為範例20中理送與迅速之生物體可吸收性結果 之說明。 鬮11為範例21中使用範例 6内之明膠膠囊與 MS contin R兩者相較下所得到之血漿内嗎啡濃度。 圖12為範例2 2中使用範例1 1和13内之明膠膠囊 與OxyContin R相較下所得到之血漿内媽啡濃度。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) —------- 裝-- ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ i 425288 - 425288 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明(/。) 圈13為範例14中血漿内所含之阿思口洞oxycodone 濩度。 圖 14為範例 24中使用範例 17 内之明膠膠囊與
Dilaudid R兩者相較下所得到之羥基嗎啡濃度。 圖 15為範例 24中使用範例 18 内之明膠膠囊與 DHaudid ίϊ兩者相較下所得到之羥基嗎啡濃度。 圖16為範例25中使用範例17内之明膠膠囊所得到 之平衡狀態下血漿内羥基嗎啡之濃度。 圖17為範例26中使用範例19内之明膠膠囊所得到 之血漿內羥基嗎啡之濃度。 詳细說明 本發明目的之一 *為以鴉1=1止痛成分為其藥學活性物質 之長效性_劑。在此類配方中,藥劑被併入包含了槩學 上可接受之親油性物質如烷基織維素或丙烯酸聚合物或 共聚物之熔融擠出條狀物。在某些具體化茛例中,最好 是進一步為親油性物質加人塑形劑混合以降低擠出溫度 。最適宜之塑形劑的挑選乃基於其能降低聚合物之玻璃 轉化溫度(Tg)的能力而言。在較適合之其它具體化 實例中,以可融合的親油性載體(也可作為一種拼劑) 代替塑形劑的使用。可融合的親油性載體可選擇性的阻 滯藥學活性物質由熔融擠出配方中釋出。任合其它之藥 學性輔劑也可視須要添加° 本發明之另一目的即在於改菩含有親油性物質及如前述 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4规格(210X297公釐) -------- 裳— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 2 5 2 8 8 A7 B7 五、發明説明(Μ ) 之脂肪黏著劑之熔融擠出物基質。因此•一藥學活性物 質可與一或多種遘宜之親油性物質及可融合的親油性載 體一起被擠出肜成擠出物。而後擠出物可被切割成複顆 粒隨後被併入長效性藥劑中。 槩學活性物質 依本發明藥學活性物質可被用於水溶性及非水溶性的藥 劑中。此類藥學活性物質之範例包括抗組继胺(例如, 戴門海维内 dimenliydrinate * 二苯基酵胺 diphenhydramine ·氣化分尼拉敏 chlorpheniramine 和六氯化分尼拉敏丁烯二酸酯 dexchl orphen i ramine maleate ),止痛劑(例如,阿思匹番,口登codein , 嗎啡,二羥基嗎啡,阿思口凍oxycodone及其它) *非類固醇之抗發炎藥劑(例如,内桕扇naproxen , 戴口分内 diclofenac,印杂美薩新 indomethacin , 衣布柏分 ibuprofen, 速力戴 sulidac ) *抗吐劑( 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 I--------^.-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如,美托克羅珀麥 netoclopraiHide ·甲基納粹松 methylnaltrexone) 抗掘癇劑(例如, 芬尼多因 phenytoin * 51 桕霸美 meprobaeiate 和 _川内潘 nitrazepam ), 血管舒張劑(例如, 耐非得敏 nefedipine , 帕帕斐寧 papaverine » 帝替而任 diitiazeB和耐卡地敏 nicardipine ), 止咳嗽劑和 怯痰劑(例如,口登磷酸鹽 c〇dein phosphate ),抗 氣喘劑(例如,细歐非林theophyllin) ’抗酸劑, -13- 本纸乐尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(2I0X297公釐) A7 425288 _______B7_ 五、發明説明(丨Μ ----- ^^^1 n^l tm ^^^1 ^^1 ^^^1 1^1 n - 一OJ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本I ) 抗痙Si劑(例如,阿托品 atropine ,思扣資拉敏 scopolamine ),抗糖尿劑(例如,胰島素),利尿劑 (例如,乙薩昆尼酸ethacrynic acid ,本卓福賽阿 賴得 bendrofluthiazide ),抗低血壓劑(例如,柏 判若羅propanolol ,科羅尼定clonidine ), 抗高 血壓劑(例如, 科羅尼戴 clonidine ,甲基多巴 methyldopa ), 氣管舒張劑(例如, 阿貝特羅 albuterol ), 類固酵(例如, 可體松 h y d r 〇 c 〇 r t i s ο n e ,川安西弄龍 t r i a in c i η ο 1 〇 n e ,佩尼 松 prednisone ) * 抗生素(例如, 四環素 t e t r a c y c 1 i n e ),抗痔劑,安眠槩,影響心志劑,止 痢劑,溶黏液劑,鎮靜劑,去血拴劑,輕瀉劑,維生素 * 剌激物(包括食欲壓抑劑比如苯基丙醇胺 phenylpropanolamine ),K及盥,水合物,及類似之 溶劑。 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 本發明中鴉片止痛成分之具體化實例中,依本發明所使 用之鴉片止痛成分包括阿非坦尼爾alfentanil ,阿利 普戴 a 11 y 1 p r 〇 d i n e ,阿爾發普戴 a 1 p h a p r 〇 d i n e ,阿 尼樂利戴 anileridine ,苯基嗎啡 benzynorphine , 本力川麥 bezitramide ,布本羅啡 buprenorphine , 布托非羅 butorphano〗,柯羅尼榻任 clonitazene , 口登 codeine , 西卡羅新 cycazocine , 戴索嗎啡 desonorphine ,數司托莫拉黎 dextromorauide ,戴 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(2IOX297公釐} 4252 88 A7 ____B7__ 五、發明説明(丨)) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 羅新d e ζ 〇 c i n e ,戴安柏麥 d i a b p r 〇 a a i d e ,二氫基口 登 dihydrocodeine , 二氫基嗎啡, 戴門羅薩朵 dimenoxadol 戴門非坦羅 dimepheptanol ,二甲基 碇胺丁烯 dimethylthiambutene * 戴阿薩分提丁酸酯 (Η ο X a p h e t y 1 b u t y r a t e ,地畢本弄 d i p i p a η ο n e ,衣 踏羅 新 e p t a z o c i n e » 衣 索 黑 踏另 ethohepta z ine » 乙 基甲 基 硫胺丁烯 ethyl in e thylthiai butene * 乙基嗎 啡 e t hy 1 m o r p h i n e , 衣痛尼踏任分 達尼 etonitaze ! n e f e n t an y 1 · 海 洛因h e r o i η * Μ基口洞 hyd r 〇 c 〇 d 〇 in e 1 氫基嗎風 hydr o mo r Ph one , 羥 基嗔賽 定 hy dr ox ypeth i d i n e * 索 門 薩洞 isoniethad one > 奇 投本 密 洞 k e t o b e m i d on e » 累 發羅分1 e v a 11 〇 rphan > 累發 分 羅 le v o r p h a η o 1 t 累發分 拿西嗎 分 1 e v 〇 p h enacylmo rphan 1 羅 貪 分丹尼爾lofen tan i 1 t 門皮 利 定 m e p e r i d i n e > 門 它 力羅 meptazino 1 ,門 它 羅新 m etazocin e * 美 賽 洞 methadone , 美托 碰 m e t ο p ο n ,嗎啡 morph i ne 1 米羅 分 myroph i n e , 那 布分 η a 1buph i n e » 那 養 新 nar c e i n e , 尼口嗎 啡 n i c o mo rph i n e , 那累 發 分 羅 η o r 1 ev or phano 1 ,那 美 薩洞 normethad one * 那羅分n a 1 o r p h i n e * 那嗎 啡 η o r m o r P h i n e * 那必潘弄 η 〇 r p i p a none •鴉 片Op i u m ,阿 思 口洞 oxy c o d o ne s 氧 化 嗎風 oxymorpho n e > 帕 帕非 而 都 p a p a v e r e t um 1 潘達羅新 pentazoc i η e > 分 -15- 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨OX 297公釐) 4 2 5 2 8 8 A7 B7 五、發明説明(丨f) {請先聞讀背面之注^一^項再填寫本頁) 那多松 phenadoxone ,分那嗎分 phenomorphan ,分 那羅新 phenazocine * 分那皮力定 phenoperidine . 皮米若定 piminodine *皮力特麥 piritramide , 帕 分踏令 propheptazine ,帕美朵 promedol , 帕普力 定 properidine , 帕皮阮 propiram > 帕伯司分 propoxphene > 素分它尼 sufentanil ,特麥朵 tramadol ,替力定 ti 1 idine , 及其鹽類,上述物之 混合物· w剌激物與頷抗劑之混合物,混合之w剌激物 *與其頬似者。鴉片止痛成分可Μ自由鹼基形式存在, 或Κ槩學上可接受之鹽類形式存在,或Κ藥學上可接受 之複合物形式存在。 在某些具體化實例中,鴉片止痛成分可選自嗎啡,口登 codeine ,氣化嗎風 hydromorphone ,氫化口洞 hydrocodone ,阿司口洞 o x y c o d ο n e ,二氫基口登 di hydrocodeine , 二氫基嗎啡, 氧化嗎風 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 oxymorphone ,特麥杂 tranadol ,或其之混合物。 在一較適宜之具體化實例中本發明之口服長效性鴉片止 痛藥劑含氫化嗎風 hydromorphone為其藥學活性成份 含約4至 64 mg之氫化嗎風氯化氫物 hydromorphone hydrochloride 。另一方面,也可含當量數相同之其它 S化嗎風 hydromorphone 鹽類或氣化嗎風 hydromorphone鹼基。在其它較適宜之具體化實例中其 鴉片止痛成分不是氫化嗎風 hydromorphone , 藥劑中 -1 6- 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS ) A4規格(210X:W公釐) 4252 88 at _B7_ 五、發明説明(丨Τ) 含適量之成分以提供相當之蘗效。例如,當鴉片止痛成 分內含嗎啡時,本發明之口服長效性鴉片止痛藥劑含約 5至8QG mg之嗎啡*缌重量比(M嗎啡磷酸鹽為計算 基準)。當鴉片止痛成分内含阿司口洞 oxycodone時 ,本發明之口服長效性鴉片止痛藥劑含約5至400 mg 之阿司口洞 oxycodone 。 當鸦Η止_成分内含特麥杂 tramadol時,本發明之口服長效性鴉片止痛藥劑含缌重 約50至800 mg之特麥杂tranadol , Η氣酸鹽為計 算基準。 本發明之口服長效性鴉片止痛藥劑通常在维持其藥效時 不須增加藥劑強度和或造成副作用,如反胃,喝吐或想 睡,這些症狀通常均伴隨著血中高湄度之鴉片成分而出 現。同時也有證據顯示使用本發明之口服長效性鴉片止 痛藥劑可降低因使用鴉片藥劑而成竊的機會° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明中,口服鴉片止痛槩劑被設計成能'提供長時間 止痛效果之藥劑。更驚人的是,這些配方1在與傳統即 效性藥劑相當的藥量時,引起嚴重藥劑反應之機率較低 且在維持相同止痛程度下與傳統即效性藥劑比較其每天 服用之劑量也可降低。 當本發明之藥劑之藥學活性成分為鴉片止痛成分時*此 藥劑可進一步包含一或多種其它可或不可與本發明之鴉 片止痛成分有加成性作用的添加物。此類藥學活性成分 添加物包含非類固醇的抗發炎藥劑· 包含衣布柏分 -1 7- 本紙張尺度適用中國國家橾车(CNS ) Α4规格(210Χ297公釐) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 4 2 5 2 8 8 A7 B7 五、發明説明(/石) ibuprof en , 戴口 内分那 diclofenac ,那布參 naproxen , 本諾薩柏分 benoxaprofen * 富必柏分 flurbiprofen ,分諾柏分 fenoprofen > 富不分 flubufen * 奇投柏分 ketoprofen > 印朵柏分 indoprofen , 必洛柏分 piroprofen > 卡彼分 carprofen · 阿强柏令 oxaprozin * 帕嗎分 praraopro fen > 密羅柏分 muroprofen * 太阿薩桕分 trioxaprofen · 速柏分 suprofen * 阿密諾柏分 a m i η ο ρ r 〇 f e η ,提阿柏分酸 t i a p r 〇 f e n i c a c i d ,富桕 分 f 1 u o p r o f e n ·布可臘司酸 b u c 1 ox i c a c i d , 印朵 美薩新indomrthacin , 速力戴 sulindac , 投美丁 t ο 1 in e t i η , 柔美皮落 zomepr irac , 提歐品那 tiopinac ,力多踏美它新 zidometacin *阿西美它新 acemetacin , 分提阿落 fentiazac , 克力丹那 clidanac , 阿司皮那 oxpinac , 美分那米酸 mefenamic acid ,美克羅分那米酸 meclofenamic acid , 富分那米酸 flufenauic acid , 逆富米酸 niflumic acid ,投分那米酸 tolfenamic acid * 戴 富力薩而diflurisal ,富分力薩而flufenisal, 皮 落司肯 P i r ο X i c a m ,速大司肯 s u d ο X i c a m或衣索司肯 isoxicam ,及其類似物。其它可被包含於本發明中之 適宜的添加藥物包括阿薩托品羅分 acetaminophen, 阿思匹番*水陽酸衍生之止痛成分及抗熱劑或其鹽類, * 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標牟(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) I 裝 — I I I I I 訂— I I I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 425288_^_ 五、發明説明(/ 7 ) 及其它非鴉Η之類似物。 其它具藥學活性成分之添加物(非鴉片)也可被包含於 控制釋放之藥劑或即效性之藥劑中。此類添加藥物可與 鴉片一起被併入控制釋放藥劑之基質内,或Μ分别之控 制釋放藥劑層或即效性釋放層併入,或以粉末,顆粒及 其它形式如明膠膠囊與本發明之擠出物一併併人基質內 〇 基質成分 本發明之擠出物包括至少一種親油性物質。此親袖性物 質最好是能阻滯最後配方中鴉片止痛成分之釋出。可被 使用於本發明之較適宜之親油性物質包括烷基孅維素如 天然或合成之繼維素衍生物(例如乙基纖雄素),丙烯 酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物,蟲膠片(shellac),玉蜀 黍蛋白(zein),蠟狀物質包括氫化篦麻油或氫化蔬菜油 ,或上述之混合物。此所列擧之物質並不是絕對性的*任 何其它能阻滯活性物質釋出之藥學上可接受的親油性物質 在融熔(軟化被擠出物至一定程度)後均可依本發明加以 使用2 在本發明之某些具體化實例中,親油性物質為一之藥學 上可接受的丙烯酸聚合物,包括但不限定為丙烯酸和甲 基丙烯酸共聚物,甲基甲基丙烯酸酯,甲基甲基丙烯酸 酯共聚物,乙氧乙基甲基丙烯酸酷,,氨烷基甲基丙烯 酸酯共聚物|聚(丙烯酸),聚(甲基丙烯酸),甲基 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 裝 訂·ν1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 425288 B7___ 五、發明説明(f) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙烯酸烷胺共聚物,聚(甲基甲基丙烯酸酯),聚(甲 基丙烯酸)(無水物),聚甲基丙烯酸酯,聚丙烯酸胺 ,聚(無水甲基丙烯酸),及去水甲基丙烯酸酯共聚物 。在其它之具體化實例中*親油性物質乃選自如羥基繼 維素之材料中例如羥基丙基甲基缬維素及上述之混合物 中 〇 阻滯劑物質最好是可融合的親油性載體可含一或多種非 水溶性蟠狀塑形物質可能因與一或多種非水溶性蠟狀塑 形物質混合會與一或多種非水溶性蠟狀物質混合來的較 不具親油性。為達成穩定的釋出*在黏著物中之各別蠟 狀物質應為不能分解的且在初期釋放相中不溶於胃腸疲 0 可用之非水溶性蠟狀物質可為那些溶解度低於 1:5000 (重量比)之物質。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此類可融合的親油性載體最好是多少具有親油性或親水 性傾囱之非水溶性物。最好是,用於本發明之阻滯劑物 質其熔點約為攝氏3 0至2 0 0度,較好是攝氏4 5至 90度。要指明的是,可融合的親油性載體可包含天然 和合成蠟|脂肪醇(例如月桂醇lauryl |肉豆蔻硬脂 醇myristyl stearyl ,鯨蠟醇cetyl或較好是鯨蠟基 硬脂醇 cetostearyl alcohol ),脂肪酸,包含但不 儘限於脂肪酸酯類,脂肪酸甘油(單,雙,和三脂肪酸 甘油),氫化脂肪,碳氫化物’蠟’硬脂酸’硬脂酸酯 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X29?公釐)
d2528B A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 t 和 具有 碳 氫 骨 架 之親 油性 及 親 水 性 聚合 物 0 適 宜 之 蟶 包 1 Ί 1 括 ,例 如 蜂 腿 ,二 醇擷 篦 麻 油 蠟和 二 十 四 酸 蟈 〇 為 —. 1 1 了 本發 明 之 @ 的 ,蟠 狀物 被 定 義 為 住何 在 室 溫 下 為 固 體 請 先 1 閲 1 且 熔點 約 為 攝 氏 30 至1 00 度之物質( 讀 背 1 面 I 可 在本 發 明 中 使 用之 可融 合 的 親 油 性載 體 包 含 可 消 化 的 1 I 1 I y 長辣 ( 8 至 50 個碳 特 別 是 12 至 4 0 涸 碳 ) 事 項 1 I 有 取代 或 無 取 代 之碳 氫化 物 例 如 脂肪 酸 脂 肪 醇 脂 再 酸甘 氏 寫 本 裝 肪 油 酯 礦 物及 蔬菜 油 和 天 妖 或合 成 媸 0 具 有 攝 頁 1 I 25 至 90 度之熔點的碳氫化物為較適宜的 在 長 辣 之 1 1 γΜΆί 碳 氫化 物 中 脂 肪酵 (脂 肪 性 ) 在 某些 具 體 化 實 例 中 為 1 1 較 適宜 的 0 P 服 藥劑 内可 含 高 達 60S;至 少 . 種 可 消 化 的 1 訂 > 長練 碳 氫 化 物 〇 1 I 除 了上 述 之 成 分 外, 長效 性 釋 出 基 質也 可 含 適 量 之 其 它 1 1 物 質, 例 如 傳 統藥 學上 使 用 之 稀 釋物 潤 滑 劑 黏 著 1 | 劑 ,顆 粒 成 形 物 ,著 色劑 t 風 味 劑 和滑 動 劑 0 這 些 添 加 !. 物 之量 須 足 夠 提 供配 方所 要 之 效 果 。除 了 上 述 之 成 分 外 1 一併 人 熔 融 擠 出複 顆粒 物 中 之 長 效性 釋 出 基 質 也 可 含 1 1 適 當之 t±d 其 它 物 質 例如 ,傅 統 m 學 上 使用 Z 稀 釋 物 潤 滑 ί I 劑 ,黏 著 劑 顆 粒成 形物 * 著 色 劑 ,風 味 劑 和 滑 動 劑 且 I 1 I 其 量可 至 顆 粒 總 重之 50¾ C 可 被 用於 D 服 配 方 中 之 藥 1 1 學 上可 接 受 載 體 和接 受者 之 特 定 範 例如 Ha n d b 〇 〇 k of 1 1 Ph a r m a c e u t i c al Ex c i Pi 0 η t S , A HI e r i c an 1 I Ph a r m a c e ut i c a 1 Ass 〇 c i a t i ο η (1986) 中 所 述 在 此 κ 1 1 I - 2 1 - 1 1 1 尺 张 紙 本 準 標 冢 國 国 中 用 適 格
Μ 公 7 9 2 X 4252BB _b7_
五、發明説明(yW 參考文獻列出。 為了加速本發明之固態口服長效性藥劑之製備,本發明 進一步提供了含有鴉片或其鹽類併人於長效性熔融擠出 物基質中之固態口服長效性藥劑的製造方法。併入於基 質可藉下列達成*例如•混入鴉片止痛成分,與至少一 種親油性物質且較好是姐滯劑添加物(可融合的親油性 載體)Μ得到均質之混合物。而後此均質混合物被加熱 至至少足Κ軟化混合物之溫度。所得之均質混合物再被 擠出,例如,使用成對的螺旋擠出機,Μ肜成條狀物。 擠出物最好經冷卻再Κ此領域中典型的方法切割成複顆 粒。條狀物最好經冷卻再切割成複顆粒。複顆粒再分成 單一劑量。擠出物之直徑最好是约為0.1至5 mm且 能在 8至24小時内長效性釋出藥學活性物質。 經濟部中央標準局I工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一個製備熔融擠出物的選擇性方法,本發明之複顆粒和 單一劑量包括直接將非水溶性之阻滯劑,藥學活性物質 •和可有可無之黏著劑計童入擠出機内,將此均質丨昆合 物加熱,擠出Μ形成條狀物;冷卻含有此均質混合物之 條狀物;切割成大小約0 . 1至12 a ta之顆粒;並分成 單一劑量。本發明在此方面提供了聯縝製造的步驟。 擠出機孔徑或出口之直徑可調節以改變擠出條狀物之厚 度。再者,擠出機出口不須為圓形;可為椭圓,長方形 或其它。擠出之條狀物可藉熱鋼絲切刀,切除器或其它 將其變為顆粒。 -22- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 4 25288 11 A7 B7 經濟部中夹標準局貝工消費合作社印装
五、發明説明 卜\ ) 1 1 熔 融 擠 出 複 顆 粒 之 系 统 可 K是 例 如 t 視 擠 出 機 出 □ 而 丨 | 可 K 顆 粒 球 狀 體 或 九 狀 形式 存 在 0 對 本 發 明 之 g 的 » [ i r U 熔 融 擠 出 複 顆 .1.^ 粒 t* 輿 “ 熔融 擠 出 複 顆 粒 統 ” 與 U 熔 請 先 1 1 閏 1 融 擠 出 顆 粒 ** 代 表 aa 单 位 之 複數 m 取 好 是 在 — 類 U 大 小 或 η I 1 面 ! 1 形 狀 的 範 圍 内 且 含 1 或 多 種活 性 成 分 和 或 ‘ 或 多 種 輔 劑 之 注 1 1 , 在 此 最 好 是 包 括 阻 細 物 。因 此 熔 融 擠 出 複 顆 粒 之 長 $ 1 1 項 l 度 將 會 在 0 . 1 至 1 2 mm 之間且直徑在 0 .1 至 5 mm 再 填 之 間 0 此 外 熔 融 擠 出 複 顆粒 在 此 大 小 m 圍 内 可 以 為 任 寫 本 頁 裝 1 何 幾 何 形 狀 例 如 珠 狀 微 球體 卵 狀 丸 狀 及 其 它 〇 I 本 發 明 所 提 供 之 — 特 別 的 優點 在 於 製 備 無 須 其 它 加 工 步 1 I 驟 之 長 效 性 熔 融 擠 出 複 顆 粒配 方 例 如 擠 出 物 可 直 接 ! 1 訂 被 切 割 成 所 須 之 長 度 並 且 無須 成 球 狀 步 驟 即 可 被 分 成 含 1 有 藥 學 活 性 物 質 之 單 一 劑 量。 1 1 在 一 較 適 宜 之 具 體 化 範 例 中, α 服 蔡 劑 被 製 備 為 在 膠 囊 I I 內 含 有 效 量 之 熔 融 擠 出 複 顆粒 0 例 如 可 於 明 膠 膠 囊 内 置 1 人 足 夠 量 在 與 胃 酸 接 觸 後 可長 時 間 釋 出 藥 劑 之 多 數 的 熔 1 融 擠 出 複 顆 粒 〇 1 1 在 另 一 較 適 宜 之 具 體 化 範 例中 — 適 童 之 複 顆 粒 擠 出 锪 1 1 質 傳 統 方 法 及 藥 錠 饍 被 壓縮 成 □ 服 藥 錠 0 製 造 此 藥 绽 ί I 之 技 術 及 組 成 ( 壓 縮 和 製 模) 膠 囊 ( 硬 或 軟 式 明 膠 ) 1 1 與 藥 片 均 詳 述 於 R e m i n g t ο η ' S Ph a r m a c e u t i c a 1 1 1 Sc X e Ω C e s , (A r thur 0 s ο 1 9 e d i t 〇 r ) 1 5 5 3 - 1593 1 1 (1 9 8 0 ) 9 在 此 Μ 參 考 文 獻 列出 〇 1 I -23 — 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格(210X297公釐) 42^2 βο Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明说明 (>^) 1 1 在 另 較 適 宜 之 具 體 化 範例 中 擠 出 物 可 以 如 美 專 利 案 Ί I 號 4 .957 ,681 ( Klin e s c h 1 e t a 1 . ) 中 所 逑 之 法 成 \ 1 形 為 m 錠 已 詳 述 於 上 在此 以 參 考 文 獻 列 出 0 在 另 較 請 先 1 I 閲 I 適 宜 之 具 體 化 範 例 中 擠出 物 可 被 成 形 為 含 藥 學 活 性 物 背 1 1 質 劑 量 拴 面 I 之 單 ' 的 劑 〇 此可 典 彤 之 技 術 及 儀 器 達 成 0 之 注 1 I 長 效 性 熔 融 擠 出 複 顆 粒 糸铳 或 藥 錠 可 選 擇 性 的 被 塗 佈 i 意 事 1 1 項 1 或 明 膠 膠 囊 可 被 進 一 步 塗佈 — 層 含 如 上 述 親 油 性 物 質 再 填 之 長 效 性 外 衣 〇 此 種 外 衣最 好 是 含 足 夠 量 之 親 油 性 物 質 寫 本 頁 裝 1 以 逹 到 所 增 重 為 澳 重 2 至 3 0 % 雖 \JH, 週 度 塗 佈 之 重 量 1 I 會 較 高 視 所 使 用 之 鴉 片 止痛 成 分 之 物 理 性 質 與 所 須 之 釋 1 I 出 速 率 而 定 〇 在 本 發 明 中某 些 具 體 化 範 例 中 含 長 效 性 1 1 訂 釋 出 外 衣 之 親 油 性 聚 合 物為 藥 學 上 可 接 受 的 丙 烯 酸 聚 合 1 物 例 如 上 述 之 物 質 〇 用來 塗 佈 親 油 性 物 質 外 衣 時 之 溶 1 1 劑 可 為 任 何 藥 學 上 可 接 受之 溶 劑 包 括 水 甲 醇 乙 醇 1 I > 亞 甲 基 氯 d e t h y 1 e n e chi 0 Γ id e 和 其 混 合 物 0 J 1 本 發 明 之 單 —*· 劑 量 可 進 —步 包 括 含 或 多 種 如 上 述 被 包 1 於 膠 囊 中 之 藥 學 活 性 物 質之 混 合 物 0 再 者 軍 一 劑 量 也 1 1 可 包 括 一 即 效 性 藥 學 活 性物 質 可 被 迅 速 釋 出 0 即 效 性 藥 1 I 學 活 性 物 質 可 被 併 入 例如 在 明 膠 膠 囊 中 之 各 別 的 藥 1 1 | 九 或 塗 佈 於 如 上 述 由 複顆 粒 擠 出 物 製 備 之 壓 m 藥 錄 的 1 1 表 面 0 1 1 本 發 明 之 控 制 釋 放 配 方 會媛 媛 釋 出 藥 學 活 性 物 質 亦 即 1 | 9 當 碰 到 胃 酸 而 後 腸 液。 本 發 明 之 熔 融 擠 出 複 顆 粒 之 1 I - 24 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2丨0X297公釐) 425283’ - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明 (々 1 1 1 控 制 釋 放 圖 可 掖 改 麥 9 例 如 ,改變阻滯 物 的 量 » 亦 即 i 1 1 親 油 性 聚 X 物 » 改 變 相 較 η 親油性聚合 物 塑 形 物 的 量 t 1 I 請 1 I 加 入 額 外 的 成 分 與 輔 劑 » 改 變製造方法 或 其 它 0 在 本 發 先 閱 1 f 明 中 某 些 具 體 化 範 例 中 本 發明之長效 性 釋 出 單 一 藥 劑 锖 背 1 1 I 釋 放 藥 學 活 性 物 質 之 速 率 最 好是不受酸 鹼 值 的 影 響 9 例 之 I 意 1 如 在 酸 鹼 值 1 .6 至 Ί · 2 之間。在其 它 之 具 體 化 範 例 事 I I 再 1 中 配 方 被 設 計 成 不 受 酸 鹼 值影響而能 釋 放 藥 學 活 性 物 填 質 % 本 裝 0 1 S_X 1 I 在 本 發 明 其 它 之 具 體 化 範 例 中·熔融擠 出 物 的 製 備 不 包 1 1 括 藥 學 活 性 物 而 是 在 稍 後 添加於熔融 擠 出 物 中 0 此 配 1 1 方 之 典 形 為 薛 學 活 性 物 會 與 熔融擠出物 基 質 混 合 而 後 1 訂 擠 出 物 被 壓 成 藥 錠 以 提 供 緩 慢性的釋放 配 方 〇 此 種 配 方 1 | 或 許 有 其 優 點 例 如 當 配 方中所含之 藥 學 活 性 物 對 軟 1 ! 化 親 油 性 物 和 或 阻 滞 物 之 熔 融溫度敏感 時 0 1 i 鴉 片 止 痛 成 分 配 方 i 在 某 jib 具 體 化 範 例 中 > 本 發 明著重於口 服 長 效 性 鴉 片 配 1 1 方 其 使 用 為 每 天 一 次 Μ 上 述之熔融擠 出 物 製 備 而 成 〇 1 1 此 種 劑 量 能 提 供 在 攝 氏 37 度下體外 (>1 USP Pa ddle 1 1 或 B a sk e t 方法在 1 00 Ρ r 1 9 0 0 ml 水 溶 液 ( 酸 鹼 值 1 1 1 . 6 至 7 . 2 之 間 ) 分 析 而 得) 1小 時 後 約 有 1 至 1 I 4 2 .5¾ 之 鴉 片 的 釋 出 » 2 小時後约有 5至 65% 之 鴉 片 1 1 的 釋 出 9 4 小 時 後 约 有 1 5至 8 5 5U之 鴉 片 的 釋 出 i 6 1 1 小 時 後 約 有 2 0 至 90¾ 之鴉片的釋出 12 小 時 後 約 1 1 - 2 5- 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 5238 五、發明説明(:4) 有3 5至9 5 %之鴉片的釋出, 18小時後約有4 5至 10 0 %之鴉片的釋出* 2 4小時後约有5 5至1 0 0 3!之 鴉片的釋出。此種劑量進一步分析其血漿内高峰約於口 服後2至8小時後形成。最好是4至6小時後形成 。此種劑量進一步分析其W 50約於口服後4至12小 時後形成。 在某些較適宜之具體化範例中,口服24小時長效性鴉 片配方在初期能提供口服後血漿内嗎啡滬度迅速的上升 因此體外所得之血漿内高峰約於口服後2至8小時 後形成,和或其吸收半衰期約於口服後1至8小時後 形成(在禁食狀態)。在此具體化範例中更好的是其吸 收半衰期約為口服後 1至6小時也可能是口服後 1 至3小時(在禁食狀態)。此種配方在如上述狀況下 提供體外分解* 1小時後约有1 2 . 5至4 2 · 5 之鴉片 的釋出* 2小時後约有 2 5至 6 5 %之鴉片的釋出,4 小時後約有4 5至8 5 3;之鴉片的釋出,8小時後約有 大於6 0 之鴉片的釋出。 較適宜之具體化範例的詳细說明 下列之範例顯示本發明之各個觀點。本發明申請之專利 範圍並不受其限制。 瑢融擠出技術 能執行本發明的典形熔融擠出系統包括定轉矩可變速之 適宜的擠出機馬達,起始控制*和安培計。此外*系统 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) , 裝 訂 J. (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 425283^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 K/C) 1 1 | 還 須 包 括 溫 度 控 制 螺 形 鈕 > 冷 卻 系 統 及 能 顧示 整 個 擠 出 1 f l 機 機 身 的 溫 度 顯 示 板 0 此 外 % 統 還 須 包 括一 由 包 在 圓 1 I 柱 體 或 桶 内 有 一 出 Ο 的 兩 個 相 互 反 轉 之 螺 旋所 組 成 的 成 請 it 1 f 閲 i 對 螺 旋 擠 出 機 Ο 進 料 由 人 口 漏 斗 進 人 藉 螺 旋經 過 桶 内 由 讀 背 l 面 1 出 口 擠 出 成 條 狀 物 之 後 在 傳 送 帶 上 冷 卻 m 至切 塊 ijdk m 或 其 之 注 1 I 意 1 I 它 適 合 的 裝 置 切 割 為 複 顆 粒 物 % 統 0 切 塊 機包 括 滾 筒 事 項 1 l 固 疋 的 刀 片 * 轉 動 的 切 割 J»kr m 及 甚 類 似 物 〇 適宜 之 儀 器 系 再 填 統 ab d e of 寫 裝 可 由 c. W . Br en r I ns t Γ υ m en t s , In c . 頁 1 SC u t h Ha c k en s a ck Ne W J e Γ £ ► e j ^中公司取得 其 它 適 1 1 宜 之 儀 器 則 為 此 領 域 中 典 形 的 傳 统 儀 器 0 1 1 本 發 明 之 另 一 觀 點 係 關 於 在 製 備 如 上 述 之 熔融 擒 出 複 顆 1 訂 1 I 粒 物 時 如 何 控 制 被 包 埋 於 擠 出 物 之 空 氣 含 量 & 藉 著 控 制 被 包 埋 於 擠 出 物 之 空 氣 含 量 我 們 發 現 藥 學活 性 物 由 9 1 1 1 亦 IP 熔 融 擠 出 複 顆 粒 物 * 被 釋 放 的 速 率 有明 顯 的 改 變 1 1 Ο 在 某 jib 具 體 化 範 例 中 令 人 驚 訝 的 發 現 是熔 融 擠 出 物 1 之 酸 m 值 也 會 隨 著 有 所 變 化 C 1 I 因 此 在 本 發 明 進 步 的 觀 點 中 熔 融 擠 出物 係 以 在 擠 1 1 1 出 過 程 中 幾 乎 7V 全 排 除 空 氣 的 方 式 製 造 0 此可 藉 下 列 方 ί 1 法 達 成 例 如 使 用 有 抽 真 空 裝 置 之 lei s t. r i t z 擠 出 機 1 I Ο 令人驚訝的發現是以 L e i S t r it 1 擠 出 機在 真 空 操 作 [ 1 下 製 備 本 發 明 之 擠 出 複 顆 粒 會 使 擠 出 物 具 有不 同 之 物 理 1 I 性 質 0 特 別 的 > 當 擠 出 物 在 放 大 時 幾 乎 不 具孔 狀 结 構 1 1 亦 即 掃 描 式 電 子 顯 微 鏡 觀 察 下 ( 掃 描 式電 子 顯 撤 圖 1 1 - 27 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2I0X297公釐) A7 425288 B7__ 五、發明説明) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) SEM )。與傳統觀念不同的是,此種幾乎不具孔狀结構 的配方與同樣配方在不抽真空下所得物更能加速藥學活 性物的釋出。複顆粒之掃描式電子顯微圖顯式K真空操 作下製備之擠出複顆粒其结構非常平整,且複顆粒與同 樣配方在不抽真空下所得物具有更強之藥效。已經觀察 到至少在某些配方中,真空擠出相較於同樣配方在不抽 真空下所得更能提供擠出複顆粒對酸鹼有更好的依賴性 0 一般製備丸粒的步驟 下列之技術用於範例 1至26中擠出物與複顆粒之製 備。 混合所須量之槩|親油性物質與黏著劑及額外添加之輔 劑。 於進料處加人適量之藥 /輔劑之混合物。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 將擠出機之加熱區溫度設定在所須之溫度,視配方而定 。一般而言,溫度應在攝氏83度。待擠出機之加熱區 溫度達到揍定。將擠出機之螺旋轉速設為每分鐘2G轉 。開啟進料機,輸送帶及製粒機。待輔劑熔化後且橥已 被包埋於熔融之混合物中,所得之黏稠狀物再被擠壓成 意大利通心麵之條狀物。擠出機之孔徑可加K調结以改 變所得物條狀物之厚度。 將輸送帶設在適當的速度(亦即,3-100 ft/min ) 〇 譲擠出之半固狀條狀物在輸送帶上運至製粒機的過程中 -2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210'乂297公釐) A7 B7 425288 五、發明説明(> (請先閲讀背面之注^K項再填寫本頁) 冷卻和或硬化。可能須額外的冷卻裝置K確保適當的固 化。(如果擠出物能很迅速的凝固,或許輪送帶不須冷 卻装置)。 將滾茼刀片設在適當的速度(亦即, 3-10G ft/min和 1 0 0 - 8 0 G r pm )。將硬化之條狀物切割成所須大小(亦 即,直徑 3至 5bibi ,長度 0.3至 5mm) ° 收集粒狀產物。 將所須重量之粒狀產物裝填於硬的明膠膠S内以得適宜 之單一劑量。 分解方法 下列之分解方法用於範例 1至25中單一劑量之分解 圖。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (攝氏 37度下 USPI I Paddle轉速為每分鐘 100轉) 溶液-第一小時在700 ml之仿賈酸液(SGF )中, 酸鹼值1 · 2不含酵素之後,在9 0 G in 1之仿小腸液( SIF)中,酸鹼值7.5不含酵素 K高效率液相層析儀分析 下列範例閫述本發明之各個觀點。 本發明申請之專利範圍並不受其限制。 範例1至2 氯化分尼拉敏CHLORPHENIRAMINE配方之控制釋放 在這些範例中*依上述製造方法K乙基纖維素與丙烯酸 聚合物(Eudragit RSP0 )製備氯化分尼拉敏丁烯二 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公釐) 425288五、發明説明(' A7 B7 酸酯 chlorpheniramine maleate ,其相較於驵滯劑之 控制釋放。’配方如下列表1和2 。這些配方之分解如 圖1所示。藥品由乙基缴维素九粒(在攝氐105下製 備)中之釋放速率較 Eudragit RSP0九粒(在攝氏85 下製備)來的慢。 範例1 表1 組成 每一膠囊中的量(毫克) 氯化分尼拉敏丁烯二酸酯 60 chlorpheniramine maleate 乙基纖維素 硬脂酸 總重 84 36 180 範例2 表2 組成 每一膠囊中的量(毫克) 氯化分尼拉敏丁烯二酸酯 60 chlorpheniramine w a 1 e a t e 裝 訂^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Eudragit R S P 0 硬脂酸 總重 範例 3至 6 嗎啡配方之控制釋放 84 36 180 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X 297公釐) A7 B7 425288 五、發明説明(y 範例3範例2 之輔劑被用來製造嗎啡硫酸鹽之控制 釋放九粒 範例3 表3 組成 每一膠囊中的量(毫克) 嗎啡硫酸醋 60 Eudragit RSPO 42 硬脂酸 18 總重 120 範例3之藥品釋放速率較慢特別是是在分解的後期。 範例4至5範例4至5乃依範例3所述製備。為 增加槩品在分解後期的釋放速率,配方中使用不同量之 Eudragit L-1Q0 。隨著配方中 E u d r a g i t L - 10 0 的量 增加藥品分解速率也隨著增加。嗎啡硫酸鹽膠囊配方服 如下表4至6 : 裝 訂"- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 範例4 組成 嗎啡硫酸酯 Eudragit RSPO Eudragit L- 1 Ο Ο 硬脂酸 總重 表4 每一膠囊中的量(毫克) 60 38.4 3.6 18 1 20 -3 1 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 4252 88 A7 B7 發明説明(j t) 範例5 表 5 組成 每一膠囊中的量(毫克) 嗎啡硫酸酯 6 0 Eudragit RSPO 3 3.6 Eudragit L-100 8.4 硬脂酸 18 總重 120 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 範例6 —長效性的嗎啡硫酸酯配方依表6之成分製造 〇 組成 每一膠囊中的量配方中的百分比 (毫克) 嗎啡硫酸酷 60 50 Eudragit RSF0 36 30 Eudragit L-100 6 5 硬脂酸 18 15 總重 12 0 10 0 範例6配方之製法如下: a.擠出機系統描述-成對螺旋擠出機包含一對相互反 轉之螺旋與具加熱冷卻裝置之滾茼。擠出物經輸送帶運 至粒子機切割成所須大小之顆粒。 b .製造過程 -3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(2丨Ο X 297公釐) 訂 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 425288 B7 五、發明説明($\) 1 .在適宜的授拌器内混合所有的藥與輔劑。 2. 將混合物置於進料處。 3. 將擠出機之加熱區溫度設定茌攝氏83度。 4. 將擠出機之螺旋轉速設為每分鐘20轉。 5. 開啟進料機,輸送帶及製粒機。 6 .輔劑熔化後且藥已被包埋於熔融之混合物中,所得 之黏稠狀物再被擠壓成意大利通心麵之條狀物。 7 . 讓擠出之半固狀條狀物在輸送帶上運至製粒機的過 程中冷卻和或硬化。 8 .將硬化之條狀物以滾筒刀片切割成直徑1 . 5 in®長度 i.55 mm大小之粒子。 膠囊之装填 在九粒被製造後, 120 mg之丸粒被装填於2號的硬 式明膠膠囊中,使一膠囊含60 11^之嗎啡硫酸酯。這 些膠囊在以下列分解方法測試。 範例6之分解结果如下: 時間(小時) 1 2 4 8 1 2 1 8 2 4 溶解之平均百分比 16 33 52 72 84 95 1G2 如圖3所示,範例3產品之藥品釋放速率顯示明顯之 酸鹼依賴性。在SIF (仿腸液)中之釋放速率較SGF (仿胃酸液)中之釋放速率慢。 如圖4所示,由於添加 Eudragit L-1GG , 由範例6 -3 3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 訂·ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 425288 A7 B7 五、發明説明 所得之釋放速率對酸鹼較不具依賴性。在SIF (仿腸 液)中後期之釋放速率較快因此能確保完全被生物體吸 收。 範例 7至 8 如圖5所示,當有適當之塑形劑存在時*含 Eudragit L-lOO之配方的藥品釋放速率會降低。為達成丸粒口服 後所須血漿中藥品的潇度,此舉可能是必須的。 範例Ί 組成 嗎啡碇酸酯 Eudragit RSP0 Eudragit L-100 硬脂酸 二乙基 酸酯 diethyl phthalate 總重 表7 每一膠囊中的量(毫克) 60 33.6 120 I I I i I 裝— — I I I 訂— I 1 I J ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 範例8 組成 嗎啡硫酸酯 Eudragit RSP0 Eudragit L-100 硬脂酸 表8 每一膠囊中的量(毫克) 60 3 3.6 -3 4 _ 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) Λ252β8 A7 B7 五'發明説明( 三丁基擰檬酸酯 tributyl citrate 總重 12 0 範例 3至10 一種不同之聚合物 /蠘之組合被用於一交替性的配方 中。如圖6所示,藥品由乙基潘維素/聚乙烯醇縮醛 酞酸酯中被釋出之速率較快。 範例9 組成 嗎啡硫酸酯 乙基纖維素 聚乙烯醇縮醛鈦酸酯 硬脂酸 總重 表S 每一膠囊中的量(毫克) 60 38.4 3 . 6 18 12 0 --------- 抽衣------1T------4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 範例 10 組成 嗎啡硫酸酯 乙基纖維素 聚乙烯醇縮醛酞酸酯 硬脂酸 缌重 表10 每一膠囊中的量(毫克) 60 3 4.8 .2 18 12 0 -35 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4252 88 a?
五、發明説明(^LjJ 範例 i 1至 14 阿司口洞氯化氫Ο X y c 〇 d ο n e配方之控制釋放 範例 6 之配方被應用於阿司口洞氛化氫 Oxycodone hydrochloride中。由於阿司口洞 Oxycodone具較強 之槩效*只須使用 20 mg的藥品。其餘之40 mg由 4 0 mg之潸石粉取代(範洌1 1 )。 範例1 1中則沒有 任何取代物。當茌 SGF 或 SIF 中測試畤,使用 Eudragit L使配方對酸鹼較不具依賴性。结果顯示於 圖 7 。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 表 11 組成 每一膠囊中的量 配方中的百分比 (毫克) 阿司口洞氯化氫 20 25 Oxycodone HC1 Eudragit R S P 0 36 45 Eudragit L-100 6 7 . 5 硬脂酸 18 2 2.5 總重 120 100 ,·ιτ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丸粒之製造步驟及分解方法如範例6中所述。 上逑膠囊之分解结果示於表ΙΐΓ中: 表11a -3 6 - 本紙張尺度逋用中國國家標準i CNS ) A4規格(210X 297公釐) 425288五、發明説明($0 A7 B7 時間(小時) 1 2 4 8 1 2 1 8 2 4 溶解之平均百分比 14 29 45 66 81 94 101 範例 12 組成 阿司口洞氯化Μ Oxycodone hydrochloride Eudragit RSPO Eudragit L-100 硬脂酸 滑石 總重 表12 每一膠囊中的量(毫克) 20 3 6 6 18 40 12 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 範例 13 每天服用之阿司口洞氮化fi Oxycodone hydrochloride 的膠囊以範例6中所述之技術及配方 製造。配方如表13中: 表13 組成 每一膠囊中的量 配方中的百分比 (毫克) 阿司口洞氯化氫 Oxycodone RC1 Eudragit RSPO Eudragit L-100 硬脂酸 20 3 9 18 2 5 48.75 3.75 2 2.5 '訂v (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) A7 425288 B7 五、發明説明($4) 總重 8Q 100 t n H .—^訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 九粒之製造步驟如範例 6中所述。然而,80 mg之丸 粒被裝填於膠襄中K達每膠囊含 2Q mg之阿司口洞氯 化氫 Oxycodone hydrochloride c. 上述膠蠹依下列分解方法測試: 1 .儀器-USP type 11 (paddl e),攝氐 37 度每分 鐘 1 [) G轉。 2.溶液-第一小時在700 ml之仿賈酸液(SGF)中 * 酸鹼值1.2不含酵素之後*在9D0 ml之仿小腸液 (SIF)中,酸鹼值 7.5不含酵素。 3 .分析方法-Μ高效率液相層析儀分析。 分 解 结 果 示 於 表 1 3a 中: 時 間 { 小 時 ) 1 2 4 8 1 2 18 24 溶 解 之 平 均 百 分 比 (SGF) 13 2 0 2 9 4 1 5 1 62 7 1 溶 解 之 平 均 百 分 比 (SI FJ 14 2 1 3 1 4 4 5 7 68 SO 範 例 1 4 使 用 下 列 配 方*製備 能在 較低酸鹼值 下釋 放 阿 司 P 洞 Μ 化 氫 Ox y c 〇 d ο n e h y d r ochloride 之控 制 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 放藥錠。 表14 組成 每一膠囊中的量 配方中的百分比 (毫克) 阿司口洞氯化氫 40 30.8 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明7) Oxycodone HC1 Eudragit RS30D 14 10.8 (固體) 噴霧乾燥之乳糖 35.25 2 7.1 聚乙烯吡咯酮 P V P 5 3.9 三乙酸甘油酯 2 1 . 5 triacetin 硬脂醇 25 1 S . 滑石 2.5 1 . 硬脂酸鎂 1.25 0 . 薄膜外衣 5 3 . 總重 13 0 1 0 0 製造法 1 · 混合E u d r a g i t R S 3 D D (懸浮液)與三乙酸甘油酯 5分鐘。 2, 在流體床乾燥機中置入噴蓀乾焯之乳糖* 聚乙烯Dtt 咯酮。 3. 在流動狀態下將懸浮液噴霧成粉末。 4 . 將顆粒通過 C ο B i〗以減低塊狀物。 5 . 在攝氏7 0下熔解硬脂醇。 6 . 於收集搅拌器中將熔融之硬脂醇併入乾煉的顆粒中 Ο -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(21〇X297公釐) . 訂 J" (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作钍印製 4^52 88 五、發明説明(外) 範例1 1垄14 阿司口洞氯化氫Ο X y C 〇 d ο n e配方之控制釋放 範例 6 之配方被應用於阿司口洞氯化氫 Oxycodone hydrochloride中。由於阿司口洞 Oxycodone具較強 之藥效,只須使用 20mg的藥品。其餘之40»g由 40mg之滑石粉取代(範例11 )。 範例11中則沒有 任何取代物。當在 SGF 或 SIF 中測試時,使用 Eudragit L使配方對酸鹼較不具依賴性。结果顯示於 圖 7 0 表 11 組成 每一膠囊中的量 配方中的百分比 (牽克) 阿司口洞氯化氫 20 2 5 Oxycodone H C1 Eudragit RSPO 36 45 Eudragit L- 10 0 6 7.5 硬脂酸 18 22.5 缌重 120 100 丸粒之製造步驟及分解方法如範例6中所述。 上述膠囊之分解结果示於表11a中: 表11a -36* 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X 297公釐) I I —訂 I I I ―― I —^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 Λ2628Β ^ 五、發明説明U/) 7· 將塗了蠟之顆粒送至冷卻盤使其硬化。 S* 將顆粒通過C 〇 m i 1 。 9 · 將塗了蟠之顆粒與滑石及硬脂酸鎂於收集搅拌器中 混合。 10. 將潤滑過之顆粒K轉動壓绽機壓縮成藥錠。 11. 將藥錠塗佈一層薄膜外衣。 這些藥錠之分解结果如下: 表 1 4 a 時間(小時) 1 2 4 8 1 2 溶解之平均百分比(SGF) 3 9 5 3 7 0 9 0 9 9 溶解之平均百分比(SIF) 3 5 4 8 6 5 8 3 9 3 範例15至19 氬化嗎風hydroiBorphone之控制釋放 範例 15 至 13 範例 6之配方被應用於氫化嗎風 hydromorphone配方中。由於氳化嗎風 hydromorphone 較強之藥效,只須使用8 mg的藥品。其餘之52 mg 由52 mg之滑石粉取代(範例 16)或52 mg之輔劑 取代。结果顯示於圖8 。 範例15 表15 組成 每一膠囊中的量(毫克) 氫化嗎風氯化氫 8
Eudragit RSP0 67.2 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) .裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明G
Eudragit L - 10 Ο 硬脂酸_ 缌重 範例16 組成 氫化嗎風氯化氫 Eudragit RSPO Eudragit L- 1 D Ο 硬脂酸 滑石 總重 A7 B7 11.2 33.6 12 0 表 16 每一膠囊中的量(毫克) 8 3 6 6 18 52 120 範例17每天服用之氣化嗎風 hydromorphone的膠囊 K如範例 6中所述之技術及配方製造。配方如表17 中: 表17 組成 每一膠囊中的量 配方中的百分比 I- n n H - I - - ^1 ί - - I τ _ In _ ! _ I 广 0¾ 、-β > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 (毫克) 氫化嗎風氯化氫 8 10 Eudragit RSPO 5 3 66.25 硬脂醇 19 23.75 總重 8 0 100 -41 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨OX297公釐) 4252 88 4252 88 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 五、發明説明(p) 丸粒之製造步驟如範例6中所述。然而,所製之九粒 為直徑 1 . 0 mm長度 1 . 0 mm 。 80 Big之九粒被装填 於膠囊中以達每膠囊含 8 ®g 之氫化嗎風氯化氫 hydroaorphone HC1 ° 上述膠囊M如範例6中所述方法測試。 這些膠囊之分解结果如下列表17a : 表 17a 時間(小時) 1 2 4 8121824 溶解之平均百分比17 28 32 45 56 63 82 範例 18每天服用之S化嗎風氯化氫 hydromorphone HC1的膠囊K如範例6中所述第二個技術製造。配方 如表 18中: 表18 組成 每一膠囊中的量 配方中的百分比 (毫克) 氫化嗎風氯化氫 8 10 Eudragit ESP0 48 60 硬脂醇 24 30 缌重 80 100 九粒之製造步驟及分解方法如範例6中所述。 這些膠囊之分解结果如下列表18a: 表 18a -4 2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -------- 装------訂------你 t錆先聞Ϋ背面之注意事項戽填寫本萸) 五 252 88 A7 B7 、發明説明(H) 時間(小時) 1 2 4 8 12 18 24 溶解之平均百分比 23 29 40 56 53 84 96 範例 19每天服用之氫化嗎風氯化氫 hydromorphone H C 1的膠囊Μ如範例 6中所述之技術及下列之配方製 造。 表19 組成 每一膠囊中的量 配方中的百分比 (毫克) 氫化嗎風氯化氫 8 10 Eudragit RSP0 4 1.5 5 1.9 Eudragit L-100 S . 5 10.6 硬脂酸 2 2 27.5 總重 80 100 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丸粒之製造步驟及分解方法如範例6中所述 這些膠囊之分解结果如下表: 表 13a 時間(小時) 1 2 4 8 1 2 1 8 2 4 溶解之平均百分比 4 14 36 52 64 75 84 範例 2 0 在此範例中,測試其生物可吸收性 給予如範例3配方之嗎啡硫酸酯t 及圖1 〇中。 -4 3 - 1 4個測試體分別 結果顯7K於表 20 裝irh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用‘中國國家榇準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局I工消費合作社印裝 425288 五、發明説明 表20 組別 AUC C m a X T m a x 範例3之禁食組 230 15.7 2,1 範例3之喂食組 2 13 14.0 3 _ 2 上述结果顯示,此配方是一理想的長效性或是每天只須 服用1次之藥劑且不受食物的影響。 範例2 1 含 60 mg之嗎啡硫酸酯熔融擠出複顆粒膠囊之生物可 吸收性 如範洌6之嗎啡膠囊之生物可吸收性 12個正常男性 自願者身上進行測試。單一劑量含6G mg之膠囊在有 或沒有食物的情形下服用,做兩方面交互測試。每隔一 段時間抽血以附有質譜偵測器之氣相層析分析儀( GC/MS )測定嗎啡的澹度。由數據中* 計算而得如表 21中之藥理動力參數。 表2 1 處理 AUC Cm a x Tia η . h r / m 1 n/11 hr 禁食組 228 15.7 2 喂食組 2 10 14.0 3 當與服用MS Contin R單一劑量每天兩次含 30 mg之 -4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) I 參 i ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 4252 88 A7 一 B7 五、發明説明(G) 嗎啡硫酸酯藥錠商品禁食狀態之血液樣品相較下,如範 例6之膠囊適合每天一次口服。 24小時血中濃度遠 起過服用MS-contin 者且在有效之藥效範圍內(如圖 11) 〇 範例2 2 含 20 mg之 0XY-MEM膠囊之生物可吸牧性 如範例11及13之阿司口洞 Oxycodone膠囊之生物 可吸收性於10涸正常男性自願者身上進行測試。如範 例 13之膠囊在有或沒有食物的情形下服用。如範例 II之膠囊在沒有食物的情形下服用。測試以單一劑量 四 方 面 交 互 測 試 〇 每 隔一段 時 間抽血K附有質譜俱 之 氣 相 Μ 析 分 析 儀 ( GC/MS ) 測定嗎啡的濃度。 數 據 中 * 計 算 而 得 如 表22 中 之藥理動力參數。 表 22 處 理 AUC Cmax Tib ax π « , h r / m 1 n/ml hr 範 例 13 i 示 食 组 207 9.7 5 · 3 範 例 13 ) 喂 食 姐 2 6 1 14.8 6.4 範 例 11 » 食 組 244 12.9 6 . ΰ 阿 司 P 丁 示 食 組 249 20.8 3 · 2 oxycotin 由上述之结果,可结論範例11及範洌13 ,特別是範 例13 ,非常適合每天一次口服。结果示於圖12。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格(210X:297公嫠) I I — I I I 裝 I I I I I 訂— I I I I 沐 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 425288 五、發明説明(/μ|) 範例2 3 範 例 η m 錠之 生 物可吸收 性 如 範 例14 之阿 司 口洞 〇x :y c 〇 d :ο η e藥錠 之 生 物 可 吸 收 性 於 2 5個 正常 男 性自願者 身上 進 行測試 C 藥 錠 在 有 或 沒 有 食物的 情形 下 服用。測 試以 單 一劑量 做 随 機 - 父 互 測 試 〇 每隔一 段時 間 抽血K附 有質 譜 偵測器 之 氣 相 層 析 分 析 儀 (GC/HS ) 測定阿司口洞 Οχ y c 〇 d 〇 n ie的濃度= 3 血 漿 中 阿司口 洞 Oxycodone 濃度 對 時間之 關 係 顯 示 於 圈 13 中〇 由 數 據中, 計算 而 得如下之 藥理 動 力參數 0 表 23 處 理 AUC C m a X Tin a X n . h r / hi 1 η / m 1 hr 範 例1 3, 禁食 組 4 2 2 39.3 3 .1 範 例13, 喂食 組 4 16 35.3 4 • 8 另 人 驚訝的 是, 較喜溶於 低酸 鹼 值之阿 司 P 洞 氯 化 氫 Ox y c 〇 d ο n e HCL 的 控制釋放 並未 顯 出受食 物 的 影 堪 由 C m ax 之數據顯示> 1藥錠在 有或 沒 有食物 的 情 形 下 服 用 其 血 液濃度 並無 明 顯的變化 ( 35 • 3/39 . 3 = 0 . 9) C ) 由 AUC (曲線 下之 面 積)之數 據顯 示 •在有 或 沒 有 食 物 的 情 形 下血液 中所 吸 收之藥量 並無 明 顯的變 化 ( 416/422=0.986)。範例2 4-46- - —Ill —^in ml —^n 1 - t 1^1 ^^^1 HI ,一aJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(匸阳)人4規格(2〗0父297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 5 2 8 8 A7 B7 五、發明説明(也0 含8 ns g之H Η - Μ E Μ膠囊之生物可吸收性 如範例17及18之氫化嗎風 hydi'omorphone 勝ϋ之 生物可吸收性於12個正常男性自願者身上,以單一劑 量,做五方面交互測試。測試者分別接受 Smg 之 Dilaudid藥錠(即效性)或 8 mg之 HH-MEM藥錠。 Ml au did藥錠在經過一個晚上的禁食後服用。MEM則 在有或沒有食物的情形下服用。每隔一段時間抽血Μ附 有質譜偵測器之氣相層析分析儀(G C / M S )測定氫化嗎 風hydromorphone的濃度。由數據中,計算而得如下 之藥理動力參數。 表 24 處 理 AUC C m a x T max η . h r /ml η/ml h r 範 例 17 - itM 食 組 19 . 2 3 0.76 3 . 範 例 17 * 喂 食 組 2 1 . 4 7 0.93 1 . 範 例 18, 示 食 组 1 9 . 0 0 0.72 6 . 範 例 18, 喂 食 組 20, 1 0 0*75 2 . D i 1 a u d i d t 食組 14 * 55 3.69 0 * 由上述之结果,可结論範例1 7及範例18均非常適合 每天一次口服且不受食物影響,且事實上範例17之結 果將近完理想狀況。範例1 7之結果示於圖1 4且範例 18之结果不於圖15中。 -4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公t ) 1. 參 訂 界 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本夏) 4252BB·_-___ 五、發明说明(屮公 範例2 5 含8 mg之膠囊在平衡狀態下之生物可吸收性 為研究平衡狀態下食物對血漿中氫化嗎風 hydromorphone之影響,K單一劑量於12個正常男性 自願者身上,做兩方面交互測試。測試者每隔6小時接 受4 mg之Dilaudid藥銳(即效性)或每隔 24小時 接受16 mg依範例17製備之膠囊。在預定的不同時 間内抽血。 Μ附有質譜偵測器之氣相曆析分析儀( GC/MS )測定血漿中氫化嗎風hydromorphone的濃度。 由第四天之數據*計算而得如下表25之藥理動力參數 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 華· Γ 表2 5 處理 AUC C in a x C b i n n . h r / in 1 n/m 1 n/in 1 範例16 36.08 2.15 1.49 D i 1 a u d i d 33.53 3 . 44 0.94 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 .8 上述之结果示於圈16中。由此结果可结論範例17為 一理想之每天一次口服藥劑無論是單一劑量或多重劑量 均很適合。 範例2 6 含 8 mg之 HH-MEM膠囊之生物可吸收性 為研究食物對血獎中氫化嗎風hydromorphone MEM之影 響,以眾一劑量於12個正常男性自願者身上,做三方 -48- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS ) A4規格(210X29?公釐) A7 B7 425288 五、發明説明(4 面交互測試。測試者分別接受8 mg之Dilaudid藥综 (即效性)或 S aig 之 HH-MEM (範例 19 )。
Dilaudid藥绽在經過一個晩上的禁食後服用。MEM則 在有或沒有食物的情形下服用。在預定的不同時間内抽 血。Μ附有質譜偵測器之氣相層析分析儀(GC/MS ) 測定血漿中氣化嗎風 hydroaiorphone的濃度。 由數據中,計算而得如下表26之藥理動力參數。 表 26 處 理 AUC C di a χ T π ax η. h r /ε 1 π/ι 1 hr 範 例18, 食 組 15 .83 0.52 5.6 範 例18, 喂 食 組 16 .55 0.65 4.1 D i 1au d i d * 示 食姐 16 .54 3.15 0.8 由此结果可结論每天一次口服氫化嗎風hydromorphone 蔡劑可以不同於範例1 7及範例1 8之成分製備。上述 之结果不於圖17中。 I n ^ [ n I ^ I I". (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印褽 7 2 備 製 之 錠 0 及 物 粒 顆 出 擠 融 熔 於 用 方 配 例列 範下 7 2 表 成 組 氳 化 氯 朵 麥 特 比 分 百 的 中 方 配 量 的 中 囊 膠 一 每 克 毫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X25*7公釐) 425288 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明(#)
Tramadol H C 1
Eudragit ESPO 74 19.8 三丁基擰檬酸酯 14.8 4 . 0 硬脂醇 74 19.8 滑石 7.4 2.0 硬脂酸鎂 3.8 1 · 0 總重 374 1〇〇 顆粒製造 a. 擠出機系铳描述-成對螺旋擠出機包含一對相互反 轉之螺旋與具加熱冷卻裝置之滾筒。擠出物經輸送帶運 至粒子機切割成所須大小之顆粒。 b. 製造過程 1. 在適宜的攪拌器内混合所有的藥與輔劑。 2. 將混合物置於進料處。 3. 將擠出機之加熱區溫度設定在攝S 65度。 4. 將擠出機之螺旋轉速設為每分鐘40轉。 5. 開啟進料機及輸送帶。 6 .輔劑熔化後且藥已被包埋於熔融之混合拗中 > 所得 之黏稠狀物再被擠壓成意大利通心麵之條狀物。 7. 諶擠出之半固狀條狀物在輸送帶的過程中冷卻和硬 化0 8 . 將擠出之條狀物切割成直徑2 mm長度2至8 mm 大小之粒子。 50 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) ! I n n n"' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 425288_^___ 五、發明説明(4^) 藥錠之壓製 丸粒經適當之螺旋研磨成顆粒。再將此顆 脂酸鎂混合。再將混合物壓縮成膠囊狀之° 分解方法 1 .儀器-USP type 11 (paddl e),攝氏 37 度每分 鐘 1Q0轉。 2. 藥錠被置於藥錠槽中並浸泡於每一瓶中° 3. 溶液-在900 ml酸鹼值6.5之磷酸緩衝液中° 4. 分析方法-K高效率液相層析儀分析° 上述藥綻之分解结果示於表27a中: 時間(小時) i 2 4 8 12 18 2 4 溶解之平均百分比(SGF) 2 4 3 3 4 5 6 1 7 1 8 2 8 8 範例 28 200 mg特麥朵氯化氫 Tramadol HC1 SR藥錠 下列配方用於製備熔融擠出顆粒物及藥錠其分解曲線 較範例2 7來的媛慢。 表28 組成 每一膠囊中的量 配方中的百分比 (毫克) 特麥朵氯化Μ 2 0 0 44.1
Tramadol HCl -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X297公釐) — ^1! ^11 HI ^ I ^ I n i nv (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 425288 五、發明説明
Eudragit RSPO 三丁基撺懞酸酯 硬脂醇 滑石 硬脂酸鎂 總重 110 22 110 453 24.3 4 . 924.3 1.6 0.8 100 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造步驟及分解方法如範例27中所述。所使用的額外 之分解溶液包括酸驗值1.2不含酵素之仿胃酸液( SGF),酸驗值7.5不含酵素之仿腸液(,及 酸鹼值4之磷酸鑀衝液。 上述藥錠之分解结果如下: 表 2 8 a 時間(小時) 溶解之平均百分比(SGF) 酸鹼值4 酸鹼值6 . 5 仿腸液 1 2 4 8 12 18 24 18 26 35 49 59 70 80 17 25 34 49 60 73 83 17 23 33 46 57 70 81 17 23 32 45 56 68 78 結果顯不特麥朵氯化氫 Tramadol SR藥淀在不同酸驗 值溶液中其分解曲線均很相似。基於我們以其它鴉片藥 物所製得之類似的配方的經驗,一個對酸鹼值沒有依頼 性的配方在體內較能提供一穩定的藥品釋放速率且不受 食物影響。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) I 11 n I n ΐ衣 n n n I n —级 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4252 89 at B7五、發明説明cr\) 此本 對在 化含 變包 它被 其該 多應 許 ’ 的的 明見 發易 本而 。 顯 -的是内 對 古Q 圍 絕而範 是士利 不人專 並業之 例專 請 範之申 之中所 述域明 上領發 .裝 訂Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2ί〇Χ297公釐}
Claims (1)
- 4252B8 - v、申請專利範圍 AS Β8 C8 D81 一種長效性槩學姐成物•其包括一治療活性《I 經濟部智慧时4局員工消費合作社印製 選自以烷基孅維素,丙烯酸酷和甲基丙烯酸醮之聚合物與 共聚物,鏖膠片(Shellac),玉蜀黍蛋白(zein) ,S化 篦麻油,氫化蔬菜油*或上述之混合物組成之一或多種疎 水性物質;選自以天然或合成蠘,磨肪酸·艏肪酵和其混 合物組成之一或多種具有熔點範画自約30 C至約200*0之 可熔疎水性載S之擠出混合物,該擠岀混合物被分成含有 效量治療活性劑之一單位劑量* Μ達所須之藥效並能在8 至24小時内提供此治療活性劂之持鑛釋放·該癀出混合物 係經由混合治療活性,一或多種疏水性物霣及一或多種 可熔疏水性載鼉於擠懕檐内形成該混合物且雄邊癀壓機》 出該混合物而形成。 2 ·如申請専利範國第1項之長效性藥學姐成物*其 中該擠出物包括條狀基質被切割成長度約0.1至5·ι之複賴 粒。 3 *如申請專利範園第1項之長效性蕖學姐成物,其 中該擠出物之直徑約為0.1至5*1»。 4 *如申請專利範画第1項之長效性蕖學姐成物,其 中該治療活性劑為類鵠片止痛_。 5 ·如申請専利範圈第4項之長效性蕖學組成物,其 中該類鴉片止痛劑乃選自阿非坦尼爾(alfentanil),阿 利普戴(allylprodine),阿爾發普戴(alphaprodine)* 阿尼樂利戴(anileridine),苯基曝啡(benzyl*orpliine} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210)^297公釐) 經濟部智慧財4局Μ工消費合作社印製 4252 88 ΐ g D8六、申請專利範圍 ,本力川麥(bezitraiide),布本羅 ¢( buprenorphine) ,布托非羅(butorphanol) | 柯羅尼檷任{clonitazene} ,口登(codeine),西卡羅新(cyclazocine)·戴索嗎 啡(desoaorphine),戴司托萁拉麥(dextro_ora*ide) ,戴羅新(dezocine),戴安柏麥(diaiproaide),二氫 基口登(dihydrocodeine),二氫基嗎啡(dihydro ίο rphine) ,戴門羅薩朵(dinenoxadol),戴鬥非坦羅(diiepheptanol) •二甲基臃胺丁烯 (dinethyltliiaibutene),戴眄薩分提 丁酸酷(dioxaphetyl butyrate),地畢本弄(dipipanone) ,衣睹羅新(eptazocine) •衣索黑踏另(ethoheptazine) 乙基甲基疏胺丁烯 (eUyUethylthiaibutene) *乙基 辑啡(ethylBorpliine) ·衣痛尼踏任(etonitazene),分 達尼 (f entanyl ) *海洛因 (heroin),氫基口洞 (h y d r 〇 c 〇 d ο n e),氫基梅風(h y d r 〇 〇 f p h ο n e},理基曠賽 定(hydroxypethidine) * 艾索門薩洞(isoiethadone) ,奇投本密润(ketobe®idone),累發羅分(levallorphan) *累發分羅 ( 1 evorphano 1) ,累發分拿西嗎分 ( levophenacy 1 aorphan),羅食分丹尼爾(1 ofentani 1) * 門皮利定(leperidine),門它力羅(neptazinol), 門它羅新(netazocine),美赛洞(Bethadone)*美托碰 (etopon),嗎啡{ norphine),米羅分(·γΓ〇ρ1ΰπ6) * 那布分 (nalbuphine) *那饗新 (narceine),尼口嗎味 (nicomorphiiie),那累發分羅(norlevorphanol),那 -2- (請先閱讀背面之注意事項再填舄本頁) ,1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(21〇Χ297公釐) 25288 8 8 8 8 ABCD 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 美薩洞(nomethadone),那羅分(nalorphine) » 那嗎 啡 (nor雇orphine) •那必潘弄(norpipanone),鴉Η (opiui) ,阿思口洞( oxycodone) ,氣化嗎風 (oxymorphone) * 帕帕非而鄧(papaveretui) ·潘達Μ新 { pentazocine) * 分那多松(phenadoxone),分那嗎分 (phenoiorphan),分那 S 新(phenazocine) » 分那皮力 定(Pheη〇per idine),皮米若定(pi iη〇dine),皮力特 麥(P i r i t r a i d e },帕分踏令(P r ο p h e p t a z i n e),帕美 朵(proeedoU ,帕普力定(properidine),粕皮阮( propria·),帕伯司分(propoxyphene),素分它尼{ sufentanil),特麥朵(tra^ado 1),替力定(t i 1 idine) ,及其鹽類與上述物之混合物所組成之族群中。 6 ·如申誚專利範匾第4項之長效性蕖學姐成物•其 中該類鴉片止痛劑選自嗎啡,口登(codeine)*氫基嚅風 (h y d r ο « 〇 r p h ο n e),蟹基口洞(h y d r 〇 c 〇 d ο n e),阿司口润 (oxycodone) ,氧化嗎風(oxyiorphone),二氪基口登 (d i h y d r o c o d e i n e),二籯基噶啡{d i h y d r ο o r p h i n e) * 特 麥朵Uraiadol}和其之混合物所組成之族群中。 7 ·如申請專利皤園第2項之長效性藥學組成物,其 中該單位两最含一有效量之此禊顆粒使其之治療效果被包 含於一明暖膠囊内。 其钽 , 被 物果 成效 组療 學治 蕖之 性其 效使 長粒 之顆 項複 2 此 第之 _ 嫌 範效 利有 專一 請含 申 1 如劑 . 位 8 軍 該 中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210XM7公釐) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 六、申請專利範圍 含於一藥錠内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 ♦如申請専利範圃第8項之畏效性藥學組成«),其 中該治療活性劑是特麥朵(traiadol)。 1 0 *如申請專利範圏第7項之長效性莆學姐成物, 其中該治療活性劑是一類鴉片止癟朗乃遘自曬_,口登 (codeine) •氫基嗎風(hydtroiorphone) * 氫基口洞 (hydrocodone) ,阿司口润(oxycodone) ,氧化嚅凰 (oxy^orphone) * 二篇基口登 (dihydroeodeine) * 二氳 基嗎蛛(d i h y d r 〇 〇 r p h i n e),特麥朵{t r a a d ο 1)和其混 合物所组成之族群中。 1 1 ·如申請專利範匯第10項之長效性藥學姐成物 •其能提供以重鼉為基礎·在搨氐 37 度下活觼外(M USP Paddle 或 Basket 方法在 100 pr« 90 0 ·1 水溶液 (酸鐮值1.S至7.2之間)分析而得)1小時後約有1 至4 2 . 5 3!之類鴉片的轉出· 2小時後約有5至65ί之 類鴉片的釋出,4小時後的有15至85Χ之類鴉片的釋 出* 6小時後約有20至90Χ之類鴉片的釋出· 12小 經濟部晳慧財4局员工消費合作社印製 時後約有 35至95ί之類鴉片的釋出,18小時後約有 45 至 100Χ 之類鴉片的釋出,24小時後約有55至 100Ϊ之類鴉片的釋出。 1 2 ·如申讅專利範圍第10項之長效性蓁學姐成物 ,其提供血漿内高峰約於口服後2至8小時後形成。 1 3 ·如申謫專利範_第10項之長效性藥學姐成物 本紙張尺·度適用中國國家榡準(CNS ) Α4規格(21〇Χ2π公釐) 425288 1, 篇 D8 六、申請專利範圍 ,其提供tfso約於口服後4至12小時後形成。 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 14*如申請專利範園第10項之長效性蕖學組成扬 ,其提供在初期口服後血漿内類鴉片濃度迅速的上升•因 此賸外所得之血漿内高峰約於口服後2至8小時後形成 0 15*如申讁專利範園第10項之畏效性槩學組成物 ,其提供在初期口服後血漿內類鴉片濃度迅速的上升*因 此其吸收半衮期約於口服後1至8小時後形成(在禁食 狀態)。 1 6 ·如申請專利範圍第10項之長效性藥學姐成物 •其提供Μ重量為基礎,在》氏37度下活《外(K USP Paddle 或 Basket 方法在 10 0 pri 900 ·1 水溶 ft (酸 鹸值 1.6至7·2之間)分析而得)1小時後妁有12.5 至42.5Χ之類» Η的釋出,2小時後約有25至65Χ之 類鴉片的釋出,4小時後約有45至85Χ之類鴉Η的釋 出,8小時後約有大於60Χ之薄鴉Η的釋出。 經濟部智慧时4¾¾工消費合作社印製 17·如申請專利範圓第1項之長效性藥學组成物· 其中該擠出混合物不具多孔性。 18·—種製備遍宜口服的長效性藥學掮出物的方法 •其包含: 於擠壓櫳内混合一治療活性劑輿(1) 邐自Μ烷基纖維素, 丙烯酸_和甲基丙烯酸醣之聚合物與共聚物*裊謬Η (shellac),玉蜀黍蛋白(zein),氪化隹麻油,氫化蓊菜 -5- 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X2V7公釐) Λ252ΒΒ Α» BS C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 油•或上述之混合物組成之疏水性物霣和(2)邂自以天然 或合成蠼,脂肪酸,脂肪酵和同類物霣之混合物姐成之可 熔疏水性載體;該阻滯物霣之熔點範匯在撬氏30至200 度間且引入足夠的量以進一步延緩治療活性餚之釋放;而 後此混合物被加熱至至少足Μ軟化混合物之溫度再被擠出 ;擠出此經加熱之混合物成具有直徑約為0.1至3··之 條狀物質;冷卻此條狀物質;將此條吠物霣匾分Κ形成畏 度0.1至5·βι之非球狀體之複顆粒;且將此非球狀«之 複_粒分成内含足量治療活性劑之軍位劑量*該軍位劃量 能在8至24小時内提供此治療活性爾之持鑛釋放。 經濟部智总时"场員工消費合作社印製 19·如申請專利蹰匯第18項之方法•其中該治療 活性劑為一類鴉片止痛劑乃遘自阿非坦尼爾 UUentaniU,阿利普戴(allylprodine> ,阿爾發普戴 (alphaprodine),阿尼樂利戴(anileridine),苯基梅 啡(benzyl^orphine),本力川麥(bezitraiide) * 布本 羅啡(buprenorphine ),布托非羅(butorphanol),柯 羅尼榻任(clonitazene} ,口登(codeine),西卡嫌新 (cyclazocine),戴索嗎啡(deso_orphine> ,戴司托莫拉 麥(d e X t r ο η 〇 r a b i d e) * 戴 II 新(d e ζ 〇 c i n e},載安柏麥 (d i a p r ο 麵 i d e},二氫基口登(d i h y d r o c o d e i n e),二 S 基嗎啡(dihydr〇B〇rphine),戴朽羅_朵(di*enoxadol) ,«門非坦羅 (dinepheptanol) *二甲基疏胺丁烯 (diiethylthianbutene) * 戴阿 ϋ 分提丁 酸 _ -6 ** 本紙張尺度速用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X2V7公釐) ABCD 425288 六、申請專利範圍 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) (dioxapbetyl butyrate),地畢本弄(dipipanone),衣 踏羅新(e p t a ζ 〇 c i n e),衣宠黑鼸另{e t h 〇 h e p t a z i n e) * 乙基申基碕胺丁烯 Uthylaethyithianbutene ),乙基嗎 明(ethyl^orpliine),衣痛尼踏任(etonitazene),分達 尼 (fentanyl) ,海洛因 (heroin),氫基口润 (hydr〇c〇d〇ne) * 簋基嗎風(hydr〇>〇rphοne),翔基嘖賽 定(hydroxypethidine),艾索門藤洞(isoiethadone) ,奇投本密洞< ketobeiidone) ,紫發羅分 (1 e v a 11 〇 r p h a η),累發分羅(1 e v 〇 r p h a it ο 1 > ,累鼉分拿 西嗎分 (Uvophenacyl ·〇ΓΡΪΐ8η ) •羅食分丹尼爾 (1 ofentani 1 ) * 門皮利定(,門它力羅 經4部智"-財4局8工消費合作社印製 (eptazinol),門它羅新(eetazoeine} * 美賽洞 {aethadone ),美托播(aetopon) ,_啡(1〇7卩1>1116) •米羅分(Byrophine),那布分(nalbuphine) ·那賽 新(narceine),尼 口嗎啡 < nico^orphine},那累發分 羅(norlevorphanol),那美 ϋ洞{norsethadone ),那 羅分(nalorphine ),那鳴啡(nornorphine ),那必潘 弄( norpipanone ),腾片 (opius),阿思口洞 (oxycodone) * 氧化 _ 風(oxyiorphone},帕帕非而酆 (papaveretun),潘達羅新(pentazocine),分那多松 (phenadoxone),分那嗎分(pheno*orphan),分那鑼新 (phenazocine) ·分那皮力定(pbenoperidine) ·皮米若 定 (piiinodine),皮力特麥(piritraiide) ·帕分睹 本紙張足度適用中國國家禕準(CNS M4規格(2i〇x2W公t ) 425288 Β, D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填舄本頁) 令 (propheptazine) * 帕美杂(promedol )·柏普力定 (properidine) ,和皮阮 (propria祖> ,翰伯司分 (propoxyphene) •素分它尼{ sufentani 1) ·特麥杂 (traaadol>*替力定(tilidine) *及其鹽類與上述物之 混合物所姐成之族群中。 20 ·如申謫專利範圔第18項之方法*其進一步包 括該禊囅科之軍位劑量於明膠膠囊内。 2 1 *如申謫專利範圈第18瑱之方法*其進一步包 括該禊顆料之單位劑量於藥錠内。 22,如申請專利範圔18項之方法,其進一步包括 於與空加熱的條件下擠出混合物Μ提供非多孔性的«出物 0 經濟部皙慧財4笱員工消費合作社印製 2 3 · —種長效性藥荸組成物*其包括由一類鴉片止 痛劑與選自Μ烷基纊維素,丙烯酸_和甲基丙烯酸議之聚 合物與共聚物,蟲膠片(shellac},玉蜀黍蛋白(zein), 氬化菌麻油,氫化蒱菜油,或上逑之混合物組成之一或多 種疏水性物質及選自Μ天然或合成蟠,脂肪酸,釀防酵和 其混合物姐成之一或多種具有熔點範園自約至約2DD 之可熔疏水性載體之擠出混合物;該搞出混合物被分成 含有效量之治療活性劑之軍位麵量,Κ達所須之藥效茧能 在8至24小時内提供此治療活性01之持鑛釋放*該擴出 混合物係經由混合治療活性劑,一或多種疏水性物霣及一 或多種可熔疏水性載體於擠應機内形成該混合物且透過擠 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X247公釐) 4 2 5 2 8 8。 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 壓櫬擠出該混合物而形成。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 24 ·如申請專利範圃第23項之長效性藥學姐成物 •其中該類鴉片止痛繭薄自_啡,口登 (codeine),氫 基嗎風(hydroaorphone)* 氪基口洞(hydrocodone},阿 司口洞(oxycodone),氣化嗯風(oxyiorphone 卜二氫 基口登(dihydrocodeine),二氫基鳴啡(dihydromorphine) ,特麥朵 Uramadol}和其混合物所姐成之族群中。 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 2 5 · —種控制由遘宜口眼的長效性藥學«出物中釋 放其治療活性劑性質的方法*該畏效性藥學擠出物之製備 乃緒混合一治療活性成分與(1)選自Μ烷基纖維素,丙嫌 酸廉和甲基丙烯酸_之聚合物與共聚物,蠱鏐片(shellac) *玉蜀黍蛋白(zeirO »氫化篦麻油,氬化蔬菜油•或上逑 之混合物组成之疏水性物質和(2>選擇性的添加由邐自以 天然或合成蟠,脂肪酸,脂肪酵和同類物質之混合物組成 之可熔疏水性載黷;此種龌擇性添加的可熔疎水性載鱺之 熔點範國在攝氏30至2 0 0度間;而後此混合物被加熱至 至少足Μ软化琨合物之溫度再被擠出;擠出此纆加热之混 合物成具有直徑約為0.1至3··之條狀物霣;冷卻此條 狀物霣;選擇性的將此條狀物霣區分以形成禊顆粒;此方 法包括控制在擠出相時所存在之空氣含量因而控制所得擠 出物之孔狀结構。 26 *如申謫專利範_第1項之長效性縈學姐成钧* 其中該進入該擠壓欐内之治療活性爾,一或多種疏水性饬 -9- 本紙張兄度適用中國國家標準{ CNS > Α4規格U10X297公釐) Α8 Β8 C8 D8 425288 六、申請專利範圍 霣及一或多種可熔疏水性載髓為粉末形成。 27 ·如申誧專利範園第2 3項之長效性蕖學组成物· 其中該進入掮懕櫬内之類鴉Η止痛麵* 一或多種疏水性物 霣及一或多種可熔疏水性載為粉末形成。 2 8 ·如申請專利範國第2 6項之長效性藥學姐成物, 其中該治療活性劑,一或多種疏水性物質及一戒多種可熔 疏水性載體皆為粉末形成,在進入搞壓播前被混合形成粉 末混合物。 29 ·如申請專利範_第27項之畏效性蕖學組成物, 其中該類鴉片止痛劑,一或多種疏水性物質及一或多稽可 熔疏水性載體皆為粉末形式,在進入擠屋镧筋被混合形成 粉末混合物。 30 ·如申請專利範醒第10項之畏效性藥學姐成物· 其提供血漿内高峰在口販後自約4至約6小時形成。 31·如申誚専利範園第1項之長效性藥學姐成物, 其中該混合物在擠出嬝程期間被加热至至少足以《化該混 合物之溫度。 32 *如申謫専利範圍第1項之長效性鞴學姐成物, 其中該有效量之擠出物被壓製成錠劑。 33 *如申謫專利範園第1項之長效性藥學組成物* 其中該擠出混合物被切割成多個具有長度自約0.1··至約 12m 及直徑自約0 . lBa至約5··之圓柱形顆粒*該多偏園 柱形顆粒形成該單位劑量。 -ΙΟ 本紙張足度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(;Μ0Χ297公釐 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) Ι 經濟部眢慧財是场貞工涓費合作社印製 425288 it C8 D8 六、申請專利範圍 34·如申講專利範國第1項之長效性藥學組成供· 其中該擠出混合物包括條狀基霣被切割成具有裰度約 0.1»·至的5·β及直徑自約0.1··至妁5·ι之多個複顆粒, 該多個複顆粒形成單位繭量◊ 3 5 ·如申請專利範_第33項之長效性藥學组成物, 其中該形成該覃位嫌最之多個圓柱形顆粒被包含於明腰驂 囊内。 3 6 <如申請専利範鼷第3 4項之長效性藥學姐成物· 其中該形成該單位劑鼉之多饀複顥粒被包含於明除膠囊内 〇 3 7 ·如申誚專利範圍第3 3項之長效性蕖學姐成物· 其中該形成該單位钃最之多個圓柱形顆粒被壓教成錠蕹。 38 ·如申請專利範圔第3 4項之畏效性藥學組成物· 其中該形成該單位劑量之多個複輾粒被壓製成绽劑◊ (請先閲讀背面之注意事項再塽寫本頁) 經濟部智慧財.4局0工消費合作社印製 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210X;W公嫠)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/334,209 US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1994-11-04 | Extruded multi-particulates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW425288B true TW425288B (en) | 2001-03-11 |
Family
ID=23306123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW085101623A TW425288B (en) | 1994-11-04 | 1996-02-09 | Sustained-release pharmaceutical composition and the method for preparing thereof |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US5965161A (zh) |
EP (7) | EP1348429B1 (zh) |
JP (1) | JP3186064B2 (zh) |
KR (1) | KR100232945B1 (zh) |
AT (5) | ATE356616T1 (zh) |
AU (1) | AU705894B2 (zh) |
CA (1) | CA2204180C (zh) |
DE (5) | DE69535426T2 (zh) |
DK (5) | DK1741426T3 (zh) |
ES (5) | ES2282757T3 (zh) |
HK (3) | HK1069110A1 (zh) |
HU (1) | HUT77626A (zh) |
IL (5) | IL142413A (zh) |
PT (5) | PT1449530E (zh) |
TW (1) | TW425288B (zh) |
WO (1) | WO1996014058A1 (zh) |
ZA (1) | ZA959367B (zh) |
Families Citing this family (331)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
IL119660A (en) | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US5965161A (en) † | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US20020006438A1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
DE19531277A1 (de) | 1995-08-25 | 1997-02-27 | Basf Ag | Verwendung von Lipiden als Hilfsmittel bei der Herstellung von festen Arzneiformen nach dem Schmelzextrusionsverfahren |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
DE19539360A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
GB9614902D0 (en) * | 1996-07-16 | 1996-09-04 | Rhodes John | Sustained release composition |
JPH1050306A (ja) * | 1996-07-31 | 1998-02-20 | Toyota Autom Loom Works Ltd | 水素吸蔵合金電極の製造方法 |
EP1342548B1 (en) * | 1996-10-28 | 2015-12-23 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of controlled release particles and encapsulated product |
US6190591B1 (en) * | 1996-10-28 | 2001-02-20 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of controlled release particles |
BE1010803A3 (fr) * | 1996-12-16 | 1999-02-02 | Therabel Research Sa | Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee a base de tramadol et leur preparation. |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
PT1009387E (pt) | 1997-07-02 | 2006-08-31 | Euro Celtique Sa | Formulacoes estabilizadas de libertacao controlada de tramadol |
DE19733505A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Knoll Ag | Schnell wirksames Analgeticum |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
US6559158B1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-05-06 | Ur Labs, Inc. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects |
US6274591B1 (en) * | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
RU2241458C2 (ru) | 1997-12-22 | 2004-12-10 | Эро-Селтик, С.А. | Комбинации агонист/антагонист опиоида |
CN1204890C (zh) * | 1997-12-22 | 2005-06-08 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 防止阿片样物质滥用的方法 |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
US8524277B2 (en) | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6074689A (en) * | 1998-03-10 | 2000-06-13 | Immucell Corporation | Colonic delivery of protein or peptide compositions |
AU747549B2 (en) | 1998-03-23 | 2002-05-16 | General Mills Inc. | Encapsulation of components into edible products |
AR018321A1 (es) * | 1998-03-26 | 2001-11-14 | Alza Corp | Una forma de dosificacion de liberacion prolongada que comprende oxibutinina y los usos de la oxibutinina y de la forma de dosificacion de liberacionprolongada. |
SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
DE19859636A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
US7429407B2 (en) * | 1998-12-30 | 2008-09-30 | Aeromatic Fielder Ag | Process for coating small bodies, including tablets |
DE60023107T2 (de) * | 1999-01-14 | 2006-07-13 | Amcol International Corp., Arlington Heights | Zubereitungen mit verbesserter kontrollierter freisetzung |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
DE19940944B4 (de) | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
DE19943501A1 (de) * | 1999-09-10 | 2001-03-15 | Basf Ag | Unterwassergranulation wirkstoffhaltiger Schmelzen |
US6500463B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-12-31 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
EP2295043A1 (en) | 1999-10-29 | 2011-03-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US6491953B1 (en) | 2000-01-07 | 2002-12-10 | Amcol International Corporation | Controlled release compositions and method |
US6953593B2 (en) * | 2000-02-01 | 2005-10-11 | Lipoprotein Technologies, Inc. | Sustained-release microencapsulated delivery system |
JP2003522144A (ja) | 2000-02-08 | 2003-07-22 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物 |
AU2001234005B2 (en) * | 2000-02-28 | 2006-01-19 | Pharmakodex Limited | Improvements in or relating to the delivery of oral drugs |
DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
US6468568B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-10-22 | General Mills, Inc. | Oligosaccharide encapsulated mineral and vitamin ingredients |
US6436453B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-08-20 | General Mills, Inc. | Production of oil encapsulated minerals and vitamins in a glassy matrix |
CN101317825A (zh) | 2000-10-30 | 2008-12-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
FR2818550B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril |
FR2818549B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee de trimetazidine |
US20040172169A1 (en) * | 2001-03-02 | 2004-09-02 | Curtis Wright | Method and apparatus for compouding individualized dosege forms |
AU2002234219A1 (en) * | 2001-03-09 | 2002-09-24 | Dow Global Technologies Inc. | Granular composition comprising an active compound and a cellulose ether and the use thereof |
US7858118B2 (en) * | 2001-04-11 | 2010-12-28 | Galephar Pharmaceutical Research, Inc. | Extended release composition containing Tramadol |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
AUPR510001A0 (en) * | 2001-05-18 | 2001-06-14 | Jupitar Pty Ltd | Formulation and method |
JP4310605B2 (ja) | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 大塚製薬株式会社 | 医薬用組成物 |
CA2449175A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | University Of Chicago | Use of methylnaltrexone to treat immune suppression |
GB0113841D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US7968119B2 (en) * | 2001-06-26 | 2011-06-28 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
EP2311460A1 (en) | 2001-07-06 | 2011-04-20 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
EP1404331B1 (en) * | 2001-07-06 | 2007-10-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of oxymorphone |
SI1416842T1 (sl) | 2001-07-18 | 2009-06-30 | Euro Celtique Sa | Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona |
US7157103B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
ES2326794T3 (es) | 2001-08-06 | 2009-10-20 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de agonistas opioides con antagonista liberable y secuestrado. |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
CA2459976A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
US7491407B2 (en) * | 2001-10-31 | 2009-02-17 | North Carolina State University | Fiber-based nano drug delivery systems (NDDS) |
HRP20020124A2 (en) * | 2002-02-11 | 2003-10-31 | Pliva D D | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
US8128957B1 (en) | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
DE10208344A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Schmelzextrusion von Wirkstoffsalzen |
ES2546010T3 (es) | 2002-04-05 | 2015-09-17 | Euro-Celtique S.A. | Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona |
US8501232B2 (en) * | 2002-04-23 | 2013-08-06 | Nanotherapeutics, Inc. | Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby |
RU2004134728A (ru) * | 2002-05-31 | 2005-06-10 | Алза Корпорейшн (Us) | Дозированные формы и композиции для осмотической доставки различных дозировок оксикодона |
US7776314B2 (en) * | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
GB0214013D0 (en) * | 2002-06-18 | 2002-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical product |
US8557291B2 (en) * | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
WO2004004693A1 (en) | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Collgegium Pharmaceutical | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
US8840928B2 (en) * | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
PT1551372T (pt) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
US20050020613A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-01-27 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and method of use |
US20090162431A1 (en) * | 2002-09-21 | 2009-06-25 | Shuyi Zhang | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol |
JP5189242B2 (ja) * | 2002-09-23 | 2013-04-24 | アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド | 乱用抵抗性の医薬組成物 |
TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
CA2507522C (en) | 2002-12-13 | 2015-02-24 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US20040115287A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Lipocine, Inc. | Hydrophobic active agent compositions and methods |
DE10300325A1 (de) | 2003-01-09 | 2004-07-22 | Hexal Ag | Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette |
US20060153915A1 (en) * | 2003-01-23 | 2006-07-13 | Amorepacific Corporation | Sustained-release preparations and method for producing the same |
US7136656B2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-11-14 | Interdigital Technology Corporation | Method of fast dynamic channel allocation call admission control for radio link addition in radio resource management |
ES2360102T3 (es) | 2003-03-26 | 2011-05-31 | Egalet A/S | Sistema para la liberación controlada de morfina. |
WO2004087175A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Oral extended release compressed tablets of multiparticulates |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
DK2368553T3 (en) | 2003-04-08 | 2015-02-09 | Progenics Pharm Inc | Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone |
US20050004155A1 (en) * | 2003-04-08 | 2005-01-06 | Boyd Thomas A. | Use of methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome |
CN1767855A (zh) * | 2003-04-08 | 2006-05-03 | 普罗热尼奇制药公司 | 包含缓泻剂和外周阿片拮抗剂的便秘的组合疗法 |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
US9579286B2 (en) * | 2003-04-21 | 2017-02-28 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same |
TWI357815B (en) | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
DE102005005446A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) * | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE502004004205D1 (de) | 2003-08-06 | 2007-08-09 | Gruenenthal Gmbh | Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform |
DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
US20050089558A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Alamo Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene |
DK1691787T3 (da) | 2003-12-04 | 2008-09-22 | Pfizer Prod Inc | Fremgangsmåde til at danne småpartikler |
WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
EP1689368B1 (en) | 2003-12-04 | 2016-09-28 | Bend Research, Inc | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions |
KR20080064209A (ko) * | 2003-12-04 | 2008-07-08 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법 |
CN1889933A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 由基于液体的工艺制备的阿奇霉素多颗粒剂型 |
WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
EP1691786A1 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-23 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
EP1691892B1 (en) * | 2003-12-09 | 2007-02-28 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
US8883204B2 (en) * | 2003-12-09 | 2014-11-11 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
GB0403100D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0501638D0 (en) * | 2005-01-28 | 2005-03-02 | Euro Celtique Sa | Particulates |
TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
BRPI0508769A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-08-28 | Euro Celtique Sa | forma de dosagem resistente a adulteração compreendendo um adsorvente e um agente adverso |
EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
HUE037643T2 (hu) * | 2004-06-12 | 2018-09-28 | Collegium Pharmaceutical Inc | Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
PL1765303T5 (pl) * | 2004-07-01 | 2023-05-22 | Grünenthal GmbH | Tabletka doustna zabezpieczona przed nadużywaniem |
CN1988889A (zh) * | 2004-07-22 | 2007-06-27 | 株式会社太平洋 | 含托吡酯的缓释制剂及其制备方法 |
GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US9326959B2 (en) * | 2004-09-01 | 2016-05-03 | Purdue Pharma, L.P. | Opioid dosage forms having dose proportional steady state Cave and AUC and less than dose proportional single dose Cmax |
TWI436991B (zh) | 2004-11-22 | 2014-05-11 | Euro Celtique Sa | 用於純化反-(-)-△9-四氫大麻酚與反-(+)-△9-四氫大麻酚之方法 |
EP1830886B1 (en) | 2004-12-27 | 2016-04-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
TWI432196B (zh) * | 2005-01-18 | 2014-04-01 | Euro Celtique Sa | 內臟痛的治療 |
US20060205753A1 (en) * | 2005-01-20 | 2006-09-14 | Israel Robert J | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction |
CA2594373A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
MX2007010833A (es) | 2005-03-07 | 2009-02-17 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales. |
US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
US20090023778A1 (en) * | 2005-04-28 | 2009-01-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition Containing Anti-Dementia Drug |
GB0509276D0 (en) * | 2005-05-06 | 2005-06-15 | Univ Cranfield | Synthetic receptor |
CN101166517B (zh) * | 2005-05-10 | 2012-01-04 | 诺瓦提斯公司 | 制备含有可压性差的治疗性化合物的组合物的挤压方法 |
EP1881819A1 (en) * | 2005-05-10 | 2008-01-30 | Novartis AG | Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds |
AU2011224098B2 (en) * | 2005-05-10 | 2013-10-31 | Novartis Ag | Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds |
US20060286148A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-12-21 | Ppd, Inc. | Method of forming implants |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
US20080194611A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-08-14 | Alverdy John C | Modulation of Cell Barrier Dysfunction |
AU2006256851C1 (en) * | 2005-06-09 | 2010-07-15 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical compositions of a neuroactive steroid and uses thereof |
TWI366460B (en) | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
US7884136B2 (en) | 2005-06-27 | 2011-02-08 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Modified-release formulations of a bupropion salt |
US8394812B2 (en) | 2005-08-24 | 2013-03-12 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of nalbuphine |
PT1931315E (pt) | 2005-08-24 | 2014-01-03 | Endo Pharmaceuticals Inc | Formulações de libertação sustentada de nalbufina |
CA2616416A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-05-03 | Labopharm, Inc. | Trazodone composition for once a day adminisitiation |
EP1928427B1 (en) | 2005-09-23 | 2009-12-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel dosage formulation |
KR100656019B1 (ko) * | 2005-10-20 | 2006-12-08 | 현대자동차주식회사 | 신규의 폴리이미드-폴리벤지이미다졸의 공중합체와, 이를이용한 고분자 전해질 막 |
US20070160960A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-12 | Laser Shot, Inc. | System and method for calculating a projectile impact coordinates |
GB2431875A (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-09 | Alza Corp | Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms |
CN1957909B (zh) * | 2005-10-31 | 2013-09-11 | 阿尔扎公司 | 降低鸦片样物质持续释放口服剂型的由醇诱导的剂量突然释放的方法 |
PL116330U1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
US7803413B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-09-28 | General Mills Ip Holdings Ii, Llc. | Encapsulation of readily oxidizable components |
US8329744B2 (en) | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
WO2007087452A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof |
WO2008134071A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Theraquest Biosciences, Inc. | Multimodal abuse resistant extended release formulations |
US20100210732A1 (en) * | 2005-11-02 | 2010-08-19 | Najib Babul | Methods of Preventing the Serotonin Syndrome and Compositions for Use Therefor |
US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
EP1810678A1 (de) | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution |
US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
JP2009523833A (ja) * | 2006-01-21 | 2009-06-25 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 乱用薬剤送達のための製剤および方法 |
US20070185145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
EP1859788A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-28 | Abbott GmbH & Co. KG | Production of enveloped pharmaceutical dosage forms |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
PL2526932T3 (pl) | 2006-06-19 | 2017-12-29 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Kompozycja farmaceutyczna |
WO2008011596A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophilic abuse deterrent delivery system |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8128460B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-03-06 | The Material Works, Ltd. | Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
US8653066B2 (en) | 2006-10-09 | 2014-02-18 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
DE102007009243A1 (de) * | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets |
DE102007009242A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
GB2447898B (en) * | 2007-03-24 | 2011-08-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A tablet having improved stability with at least two actives |
CA2682125C (en) | 2007-03-29 | 2015-06-16 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
MX351611B (es) | 2007-03-29 | 2017-10-20 | Wyeth Llc | Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas. |
DK2139890T3 (da) | 2007-03-29 | 2014-08-25 | Wyeth Llc | Perifere opioidreceptor-antagonister og anvendelser deraf |
DE102007025858A1 (de) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer Arzneimitteldarreichungsform |
AU2008258596B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-02-14 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
DE102007026550A1 (de) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
KR101545874B1 (ko) | 2007-09-03 | 2015-08-20 | 나노테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 난용성 약물의 전달을 위한 입상 조성물 |
KR20150064227A (ko) † | 2007-10-19 | 2015-06-10 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 매트릭스형 의약 고형 제제 |
CA2706658A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Durect Corporation | Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions or inflammation associated with a chronic condition |
AU2008346870A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-16 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
EP2240022B1 (en) | 2008-01-09 | 2016-12-28 | Charleston Laboratories, Inc. | Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine |
TW200950776A (en) * | 2008-01-24 | 2009-12-16 | Abbott Gmbh & Co Kg | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
EP2249811A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
US20090246276A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-10-01 | Graham Jackson | Pharmaceutical Compositions |
US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
CN101959892B (zh) | 2008-02-06 | 2014-01-08 | 普罗热尼奇制药公司 | (r),(r)-2,2’-二-甲基纳曲酮的制备和用途 |
WO2009114648A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8685995B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-04-01 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
CA2723053A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Novartis Ag | Continuous process for making pharmaceutical compositions |
HUE030803T2 (en) | 2008-05-09 | 2017-06-28 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t |
JP2011526928A (ja) * | 2008-07-03 | 2011-10-20 | ノバルティス アーゲー | 溶融造粒方法 |
ES2635733T3 (es) * | 2008-07-07 | 2017-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Uso de antagonistas opioideos para tratar la retención urinaria |
WO2010022193A2 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates |
CN102202654B (zh) * | 2008-09-04 | 2014-07-30 | 法纳姆公司 | 可咀嚼的缓释制剂 |
CA2737257C (en) * | 2008-09-18 | 2016-11-15 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(.epsilon.-caprolactone) |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
CA2750144C (en) | 2008-12-31 | 2016-10-25 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
NZ594207A (en) | 2009-02-06 | 2013-03-28 | Egalet Ltd | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
SG174286A1 (en) | 2009-03-10 | 2011-10-28 | Euro Celtique Sa | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
GB0909680D0 (en) * | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
US9743228B2 (en) | 2009-06-22 | 2017-08-22 | Qualcomm Incorporated | Transport of LCS-related messages for LTE access |
EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
WO2011006012A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions |
EP2456427B1 (en) | 2009-07-22 | 2015-03-04 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
PE20120572A1 (es) * | 2009-07-22 | 2012-06-06 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion de oxidacion estabilizada resistente a la manipulacion |
AU2010286354A1 (en) * | 2009-08-31 | 2012-04-19 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen |
EP2477610A1 (en) | 2009-09-17 | 2012-07-25 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
EP2531176B1 (en) | 2010-02-03 | 2016-09-07 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
CH705273B1 (de) | 2010-05-10 | 2016-06-15 | Euro Celtique Sa | Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon. |
CA2798885C (en) | 2010-05-10 | 2014-11-18 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
AU2011252040C1 (en) | 2010-05-10 | 2015-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
MX2012012991A (es) | 2010-05-11 | 2012-11-30 | Cima Labs Inc | Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol. |
NZ607392A (en) | 2010-09-02 | 2015-03-27 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
PE20131126A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-10-21 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
JP2013537915A (ja) * | 2010-09-24 | 2013-10-07 | キューアールエックスファーマ リミテッド | オピオイドの制御放出製剤 |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
GB201020895D0 (en) * | 2010-12-09 | 2011-01-26 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
ES2643291T3 (es) | 2010-12-22 | 2017-11-22 | Purdue Pharma L.P. | Formas de dosificación de liberación controlada con cierre inviolable recubiertas |
CA2822769C (en) | 2010-12-23 | 2016-10-04 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
AT511581A1 (de) | 2011-05-26 | 2012-12-15 | G L Pharma Gmbh | Orale retardierende formulierung |
US8758826B2 (en) * | 2011-07-05 | 2014-06-24 | Wet Inc. | Cannabinoid receptor binding agents, compositions, and methods |
EP2736495B1 (en) | 2011-07-29 | 2017-08-23 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
DK2736497T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel. |
EP2755640B1 (en) * | 2011-09-16 | 2017-07-26 | Purdue Pharma LP | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
AU2012328837B2 (en) * | 2011-10-26 | 2015-07-09 | Kempharm, Inc. | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydromorphone, prodrugs, methods of making and use thereof |
MX356421B (es) | 2012-02-28 | 2018-05-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico. |
NZ629468A (en) * | 2012-03-02 | 2017-08-25 | Rhodes Pharmaceuticals Lp | Tamper resistant immediate release formulations |
CN110101702A (zh) | 2012-04-17 | 2019-08-09 | 普渡制药公司 | 用于治疗阿片样物质所致不良药效学响应的系统和方法 |
LT2838512T (lt) | 2012-04-18 | 2018-11-12 | GrĆ¼nenthal GmbH | Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
EP2877161A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-06-03 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
EP2872121B1 (en) | 2012-07-12 | 2018-09-05 | SpecGx LLC | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
US10702453B2 (en) | 2012-11-14 | 2020-07-07 | Xerox Corporation | Method and system for printing personalized medication |
KR101659983B1 (ko) | 2012-12-31 | 2016-09-26 | 주식회사 삼양바이오팜 | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
WO2014102745A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Aizant Drug Research Solutions Private Limited | High drug load ibuprofen sustained release composition |
KR101840526B1 (ko) | 2013-02-05 | 2018-03-20 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 내변조성 제약 제제 |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
CN105120659A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 度瑞公司 | 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物 |
MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
US10154966B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-12-18 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
NZ716267A (en) | 2013-07-23 | 2017-05-26 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
CA3042642A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
CN105916505A (zh) | 2013-11-13 | 2016-08-31 | 欧洲凯尔特公司 | 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮 |
CA2931553C (en) | 2013-11-26 | 2022-01-18 | Grunenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
EP3142646A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
US9872835B2 (en) | 2014-05-26 | 2018-01-23 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
CH710097A2 (de) * | 2014-09-12 | 2016-03-15 | Chemspeed Technologies Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Extrudats. |
CA3002137A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
EP3226907A1 (en) | 2014-12-02 | 2017-10-11 | Kempharm, Inc. | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods and making and use thereof |
WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
WO2017042325A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
US10624888B2 (en) | 2016-03-31 | 2020-04-21 | SpecGx LLC | Extended release, abuse deterrent dosage forms |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2019087084A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Eman Biodiscoveries Sd. Bhd. | Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof |
WO2020225773A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
CN110755396B (zh) * | 2019-12-06 | 2022-04-08 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种布洛芬缓释小丸及其制备方法 |
JPWO2021182467A1 (zh) * | 2020-03-11 | 2021-09-16 | ||
CN113080436B (zh) * | 2021-04-08 | 2024-03-01 | 南京纽邦生物科技有限公司 | γ-氨基丁酸干混悬剂及其制备方法 |
Family Cites Families (222)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US33093A (en) * | 1861-08-20 | Improvement in potato-diggers | ||
US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US2743303A (en) * | 1955-04-01 | 1956-04-24 | Du Pont | Process for the preparation of 1, 1, 4, 4-tetrafluorobutadiene 1, 3 from acetylene and tetrafluoroethylene |
US3065143A (en) * | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
US3830934A (en) * | 1967-07-27 | 1974-08-20 | Gruenenthal Chemie | Analgesic and antitussive compositions and methods |
US3714350A (en) * | 1969-03-10 | 1973-01-30 | Mobil Oil Corp | Phosphoryl and thiophosphoryl pyrones as insecticides |
US3880991A (en) * | 1969-03-24 | 1975-04-29 | Brook David E | Polymeric article for dispensing drugs |
US4344431A (en) * | 1969-03-24 | 1982-08-17 | University Of Delaware | Polymeric article for dispensing drugs |
GB1357737A (en) * | 1970-10-09 | 1974-06-26 | Arpic Sa | Sustained release pharmaceutical compositions |
GB1405088A (en) | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
FR2183546B1 (zh) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
US3965256A (en) * | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4450150A (en) * | 1973-05-17 | 1984-05-22 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same |
DE2360796B2 (de) * | 1973-12-06 | 1977-06-02 | Edelfettwerke Werner Schlüter, 2000 Hamburg; Glyco Iberica S.A., Gava, Barcelona (Spanien) Vti: Hegel, K.Th., Dr.; Dickel, K., Dipl.-Ing.; Pat.-Anwälte, 2000 Hamburg und 8000 München | Arzneimittel mit verzoegerter abgabe des wirkstoffs im darm |
US3974157A (en) * | 1974-03-04 | 1976-08-10 | Pennwalt Corporation | 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters |
DE2426812A1 (de) | 1974-06-04 | 1976-01-02 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung von granulaten |
DE2426811A1 (de) | 1974-06-04 | 1976-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung von retard-tabletten |
DE2439538C3 (de) | 1974-08-17 | 1980-07-17 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Wirkungsfreigabe |
US4076798A (en) * | 1975-05-29 | 1978-02-28 | American Cyanamid Company | High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition |
DE2549740A1 (de) | 1975-11-17 | 1977-05-18 | Sandoz Ag | Neue galenische formen und verfahren zu deren herstellung |
US4406883A (en) * | 1976-07-23 | 1983-09-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Controlled release suppositories consisting essentially of a linear polymer particularly, polyvinyl pyrrolidones |
GB1593261A (en) * | 1976-07-23 | 1981-07-15 | Inveresk Res Int | Controlled release suppository |
US4173417A (en) * | 1977-04-15 | 1979-11-06 | Hpm Corporation | Extrusion apparatus and method |
US4366172A (en) * | 1977-09-29 | 1982-12-28 | The Upjohn Company | 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use |
US4230687A (en) * | 1978-05-30 | 1980-10-28 | Griffith Laboratories U.S.A., Inc. | Encapsulation of active agents as microdispersions in homogeneous natural polymeric matrices |
EP0008083A1 (de) * | 1978-08-15 | 1980-02-20 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Granulaten schwerschmelzbarer Zusatzstoffe für Kunststoffe, insbesondere von Pigmenten, durch thermische Rollgranulierung und die so erhaltenen Granulate |
CH637014A5 (de) | 1978-09-29 | 1983-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von suppositorien. |
DE2923279B1 (de) | 1979-06-08 | 1980-11-20 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Pellets |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
US4457933A (en) * | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
JPS56140915A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical preparation for solid drug |
DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
US4346709A (en) * | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
JPS57171428A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-22 | Sankyo Co Ltd | Preparation of coated solid preparation |
DE3124983A1 (de) | 1981-06-25 | 1983-01-20 | Meditest Inst Fuer Medizinisch | Arzneiformen zur oralen verabreichung |
US4374082A (en) * | 1981-08-18 | 1983-02-15 | Richard Hochschild | Method for making a pharmaceutical and/or nutritional dosage form |
US4366159A (en) * | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
US4369172A (en) | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4987136A (en) * | 1982-03-16 | 1991-01-22 | The Rockefeller University | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4421736A (en) * | 1982-05-20 | 1983-12-20 | Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. | Sustained release diethylpropion compositions |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
ZA836627B (en) | 1982-10-08 | 1984-05-30 | Verex Lab | Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility |
US4469613A (en) * | 1983-02-23 | 1984-09-04 | International Flavors & Fragrances Inc. | Detergent bar containing poly(epsilon caprolactone) and aromatizing agent |
US4882167A (en) * | 1983-05-31 | 1989-11-21 | Jang Choong Gook | Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms |
JPS6013838A (ja) * | 1983-07-04 | 1985-01-24 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ポリプロピレン組成物 |
US4917899A (en) * | 1983-12-22 | 1990-04-17 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation |
EP0147780A3 (en) | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
EP0152379A3 (de) | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen |
GB8405112D0 (en) * | 1984-02-28 | 1984-04-04 | Akzo Nv | Anti-arrhythmic amino-alcohols |
US4649042A (en) * | 1984-05-31 | 1987-03-10 | Eli Lilly And Company | Rumen delivery device |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
EP0189861A3 (en) | 1985-01-26 | 1988-02-17 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine |
US4772475A (en) | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
US4720384A (en) * | 1985-05-03 | 1988-01-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Manufacture of hollow fine tubular drug delivery systems |
FR2581541B1 (fr) * | 1985-05-09 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation |
GB8514665D0 (en) | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
JPS61293911A (ja) * | 1985-06-24 | 1986-12-24 | Teisan Seiyaku Kk | 徐放化製剤 |
DE3524003A1 (de) * | 1985-07-04 | 1987-01-08 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Arzneimittelgranulat mit verzoegerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu seiner herstellung |
FR2585246A1 (fr) | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
DE3685091D1 (de) * | 1985-11-08 | 1992-06-04 | Ici Plc | Vorrichtung und methode zur formung extrudierter teilchen. |
US4882152A (en) * | 1985-12-20 | 1989-11-21 | Yang Robert K | Confectionery delivery system for laxatives, vitamins and antacids |
US4882155A (en) * | 1985-12-20 | 1989-11-21 | Warner Lambert Co. | Confectionery delivery system for antiarrhythmics |
US4882156A (en) * | 1985-12-20 | 1989-11-21 | Warner Lambert Co. | Confectionery delivery system for expectorants |
US4778676A (en) * | 1985-12-20 | 1988-10-18 | Warner-Lambert Company | Confectionery delivery system for actives |
US4882159A (en) * | 1985-12-20 | 1989-11-21 | Warner Lambert Co. | Confectionery delivery system for appetite suppressants |
US4882151A (en) * | 1985-12-20 | 1989-11-21 | Warner Lambert Co. | Confectionery delivery system for antihistimines |
US4882153A (en) * | 1985-12-20 | 1989-11-21 | Warner Lambert Co. | Confectionery delivery system for antitussives |
US4882157A (en) * | 1985-12-20 | 1989-11-21 | Yang Robert K | Confectionery delivery system for anti-cholesterolemics |
US4879108A (en) * | 1985-12-20 | 1989-11-07 | Warner-Lambert Company | Confectionery delivery system for antipyretics |
US4940665A (en) | 1985-12-27 | 1990-07-10 | Showa Denko K. K. | Method for granulation of enzyme |
DE3602370A1 (de) | 1986-01-27 | 1987-08-06 | Chrubasik Sigrun | Verwendung von analgetica durch inhalation |
DE3602360A1 (de) | 1986-01-27 | 1987-07-30 | Krupp Polysius Ag | Seitenkratzer fuer schuettguthalde |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
GB2186485B (en) * | 1986-02-13 | 1988-09-07 | Ethical Pharma Ltd | Slow release formulation |
US4994227A (en) * | 1986-03-10 | 1991-02-19 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of sustained released bolus formulation |
DE3610878A1 (de) | 1986-04-01 | 1987-10-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Formlinge aus pellets |
DE3612211A1 (de) † | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
US4820523A (en) | 1986-04-15 | 1989-04-11 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
EP0249347B1 (en) | 1986-06-10 | 1994-06-29 | Euroceltique S.A. | Controlled release dihydrocodeine composition |
USRE33093E (en) | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
DE3623193A1 (de) | 1986-07-10 | 1988-01-14 | Gruenenthal Gmbh | Neue verbindungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
US4970075A (en) * | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
JPH0816066B2 (ja) | 1986-07-18 | 1996-02-21 | エーザイ株式会社 | 持続性薬効製剤 |
US4760094A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
IE873172L (en) | 1986-12-29 | 1988-06-29 | Harvard College | Continuous process for producing a comestible tablet |
US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
ZA882783B (en) | 1987-06-10 | 1988-10-20 | Warner-Lambert Company | Process for preparing a pharmaceutical composition |
DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
GB8717168D0 (en) | 1987-07-21 | 1987-08-26 | Roussel Lab Ltd | Controlled-release device |
FR2618329B1 (fr) | 1987-07-22 | 1997-03-28 | Dow Corning Sa | Procede de fabrication d'un anneau capable d'assurer la liberation d'un agent therapeutique, et anneau fabrique par ce procede |
US5049394A (en) * | 1987-09-11 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
US4959208A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Ppg Industries, Inc. | Active agent delivery device |
US5418154A (en) * | 1987-11-17 | 1995-05-23 | Brown University Research Foundation | Method of preparing elongated seamless capsules containing biological material |
SE463450B (sv) | 1987-12-11 | 1990-11-26 | Nemo Ivarson | Anordning foer blandning, knaadning och extrudering av produkter framstaellda av vaetska och pulver |
EP0327295A3 (en) | 1988-02-01 | 1989-09-06 | F.H. FAULDING & CO. LTD. | Tetracycline dosage form |
US4842761A (en) * | 1988-03-23 | 1989-06-27 | International Flavors & Fragrances, Inc. | Compositions and methods for controlled release of fragrance-bearing substances |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US5472710A (en) | 1988-04-16 | 1995-12-05 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture |
DE3812799A1 (de) | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
JP2681373B2 (ja) | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
DE3827061C1 (zh) | 1988-08-10 | 1990-02-15 | Deutsche Gelatine-Fabriken Stoess & Co Gmbh, 6930 Eberbach, De | |
US4925675A (en) * | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
GB8820327D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
DE3830355A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen tabletten |
DE3830353A1 (de) * | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
EP0361910B1 (en) | 1988-09-30 | 1994-06-29 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Granular pharmaceutical formulations |
US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
AU645003B2 (en) | 1988-11-08 | 1994-01-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained release preparations |
JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
IL92343A0 (en) * | 1988-12-20 | 1990-07-26 | Gist Brocades Nv | Granulate for multiparticulate controlled release oral compositions,their preparation and oral pharmaceutical compositions containing them |
US5055307A (en) * | 1988-12-29 | 1991-10-08 | Asahi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Slow release drug delivery granules and process for production thereof |
CA2007055A1 (en) | 1989-01-06 | 1990-07-06 | Garth Boehm | Theophylline dosage form |
US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
CA2007181C (en) | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
US5330766A (en) * | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
US5165952A (en) * | 1989-01-18 | 1992-11-24 | Becton, Dickinson And Company | Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation |
US5013306A (en) * | 1989-01-18 | 1991-05-07 | Becton, Dickinson And Company | Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation |
FR2642420B1 (fr) | 1989-01-27 | 1991-09-06 | Valpan Sa Labo Pharma | Nouvelle forme galenique a liberation programmee contenant une association de sels ferreux, d'acide succinique et d'acide ascorbique |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5229148A (en) * | 1989-04-19 | 1993-07-20 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of combining active ingredients with polyvinyl acetates |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US4967486A (en) * | 1989-06-19 | 1990-11-06 | Glatt Gmbh | Microwave assisted fluidized bed processor |
DK161743C (da) * | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
DE415693T1 (de) | 1989-08-28 | 1991-10-17 | Arizona Technology Development Corp., Tucson, Ariz., Us | Zusammensetzung und verfahren zur selektiven verstaerkung der opiat-wirkung und verminderung von opiat-toleranz und abhaengigkeit. |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
US5169645A (en) * | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
IL96311A (en) | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
DE4000571C1 (zh) | 1990-01-10 | 1991-06-06 | Herbert 7853 Steinen De Huettlin | |
US5296266A (en) | 1990-02-22 | 1994-03-22 | Seiko Epson Corporation | Method of preparing microcapsule |
EP0452145B1 (en) | 1990-04-12 | 1996-11-13 | SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. | Coated composition and its preparation process |
ES2081477T3 (es) * | 1990-04-24 | 1996-03-16 | Teijin Ltd | Parche. |
IE65045B1 (en) | 1990-04-28 | 1995-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Granulated preparations and method of producing the same |
AU643528B2 (en) | 1990-06-25 | 1993-11-18 | Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd. | Molasses-containing maltitol crystal and production thereof |
US5183690A (en) * | 1990-06-25 | 1993-02-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Starch encapsulation of biologically active agents by a continuous process |
HU208495B (en) | 1990-06-27 | 1993-11-29 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing retarde pharmaceutical compositions |
FR2663818B1 (fr) | 1990-06-29 | 1993-07-09 | Rhone Poulenc Nutrition Animale | Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion. |
GB2246514B (en) | 1990-08-01 | 1993-12-15 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein |
US5035509A (en) * | 1990-08-13 | 1991-07-30 | Hpm Corporation | Multi-channel extrusion screw with a zig-zag undercut barrier |
DK0472502T3 (da) | 1990-08-24 | 1995-10-09 | Spirig Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af pellets |
JP2875611B2 (ja) * | 1990-08-29 | 1999-03-31 | エーザイ株式会社 | ケイ酸カルシウム含有外用剤 |
US5102668A (en) * | 1990-10-05 | 1992-04-07 | Kingaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH |
DE4031881C2 (de) | 1990-10-08 | 1994-02-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
GB2248842A (en) | 1990-10-16 | 1992-04-22 | American Cyanamid Co | Film-forming polymer compositions |
SE9003296L (sv) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
US5271934A (en) * | 1990-10-22 | 1993-12-21 | Revlon Consumer Products Corporation | Encapsulated antiperspirant salts and deodorant/antiperspirants |
FR2670398B1 (fr) | 1990-12-14 | 1995-02-17 | Roquette Freres | Composition pulverulente directement compressible et procede d'obtention. |
US5240400A (en) * | 1990-12-17 | 1993-08-31 | Fuji Paudal Kabushiki Kaisha | Screw-type extrusion granulating apparatus, especially for producing very fine granules |
JPH0622669B2 (ja) | 1990-12-17 | 1994-03-30 | 不二パウダル株式会社 | 前押出式スクリュー型押出し造粒機 |
US5403593A (en) | 1991-03-04 | 1995-04-04 | Sandoz Ltd. | Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms |
US5273758A (en) * | 1991-03-18 | 1993-12-28 | Sandoz Ltd. | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms |
US5132142A (en) * | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
IT1245891B (it) | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari e loro sali. |
CA2108575C (en) | 1991-04-16 | 2002-10-22 | Kouichi Nakamichi | Method of manufacturing solid dispersion |
TW209174B (zh) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5380535A (en) | 1991-05-28 | 1995-01-10 | Geyer; Robert P. | Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same |
DK116591D0 (da) * | 1991-06-17 | 1991-06-17 | Ferring Farma Lab | Fremgangsmaade til fremstilling af suppositorier ved komprimering og suppositorier opnaaet ved fremgangsmaaden |
DE4120760A1 (de) * | 1991-06-24 | 1993-03-04 | 3 M Medica Gmbh | Traegersysteme fuer arzneimittel |
US5330768A (en) * | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
IT1251153B (it) | 1991-08-06 | 1995-05-04 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica |
DE4127665A1 (de) | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Beiersdorf Ag | Galenische matrix |
US5340581A (en) | 1991-08-23 | 1994-08-23 | Gillette Canada, Inc. | Sustained-release matrices for dental application |
EP0534628B1 (en) | 1991-09-06 | 1996-11-20 | Mcneilab, Inc. | Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use |
CA2095523C (en) * | 1991-09-06 | 2004-06-22 | Robert B. Raffa | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
GB9121204D0 (en) | 1991-10-04 | 1991-11-20 | Euro Celtique Sa | Medicament |
US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
WO1993007859A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Warner-Lambert Company | Novel pharmaceutical pellets and process for their production |
AU661723B2 (en) | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5162117A (en) * | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) † | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
WO1993010758A1 (en) | 1991-12-05 | 1993-06-10 | Pitman-Moore, Inc. | A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
GB2284760B (en) | 1993-11-23 | 1998-06-24 | Euro Celtique Sa | A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation |
GB2281204A (en) | 1993-07-27 | 1995-03-01 | Euro Celtique Sa | Sustained release morphine compositions |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5167964A (en) * | 1992-02-14 | 1992-12-01 | Warner-Lambert Company | Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same |
DE69311394T2 (de) * | 1992-02-20 | 1997-10-30 | Euro Celtique Sa | Arzneimittel verzögerter Wirkstoffabgabe |
GB9203689D0 (en) * | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
AU3941493A (en) * | 1992-03-30 | 1993-11-08 | Alza Corporation | Viscous suspensions of controlled-release drug particles |
US5262172A (en) | 1992-06-19 | 1993-11-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids |
US5234697A (en) * | 1992-06-22 | 1993-08-10 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids |
US5429825A (en) | 1992-06-26 | 1995-07-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotomelt granulation |
US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
DE4227385A1 (de) | 1992-08-19 | 1994-02-24 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pankreatinmikropellets |
ATE223704T1 (de) | 1992-10-16 | 2002-09-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes |
DE4236408A1 (de) | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Siemens Ag | Schaltbare Dämpfungsvorrichtung |
DE4236752A1 (de) | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Asta Medica Ag | Kombinationspräparat aus Flupirtin und Morphin zur Behandlung von Schmerzen und zur Vermeidung der Morphin-Abhängigkeit |
IL119660A (en) | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
IT1265074B1 (it) | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
IL110014A (en) † | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
DE4325465B4 (de) * | 1993-07-29 | 2004-03-04 | Zenz, Michael, Prof. Dr.med. | Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
EP1442745A1 (en) † | 1993-10-07 | 2004-08-04 | Euro-Celtique | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5476528A (en) | 1993-12-20 | 1995-12-19 | Tennessee Valley Authority | System for improving material release profiles |
JP3224931B2 (ja) | 1994-01-12 | 2001-11-05 | 株式会社日本製鋼所 | 二軸混練押出機 |
US5395626A (en) | 1994-03-23 | 1995-03-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
DE4413350A1 (de) † | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE4418837A1 (de) | 1994-05-30 | 1995-12-07 | Bayer Ag | Thermisches Granulierverfahren |
US5567439A (en) | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US6706284B2 (en) * | 2001-03-15 | 2004-03-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bitterness-reduced oral pharmaceutical composition |
ES2326794T3 (es) * | 2001-08-06 | 2009-10-20 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de agonistas opioides con antagonista liberable y secuestrado. |
-
1994
- 1994-11-04 US US08/334,209 patent/US5965161A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-03 ES ES04012331T patent/ES2282757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 HU HU9800457A patent/HUT77626A/hu active IP Right Revival
- 1995-11-03 AT AT04012330T patent/ATE356616T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 EP EP03015267A patent/EP1348429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 AT AT03015267T patent/ATE452627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 DE DE69535426T patent/DE69535426T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 DE DE69535767T patent/DE69535767D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 DK DK06123277T patent/DK1741426T3/da active
- 1995-11-03 ES ES03015267T patent/ES2338641T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 PT PT04012330T patent/PT1449530E/pt unknown
- 1995-11-03 DK DK03015267.2T patent/DK1348429T3/da active
- 1995-11-03 PT PT95939928T patent/PT785775E/pt unknown
- 1995-11-03 KR KR1019970702984A patent/KR100232945B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 EP EP10177509A patent/EP2283816A1/en not_active Ceased
- 1995-11-03 JP JP51553796A patent/JP3186064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 EP EP95939928A patent/EP0785775B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 IL IL14241395A patent/IL142413A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 AT AT06123277T patent/ATE397441T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 AU AU41570/96A patent/AU705894B2/en not_active Expired
- 1995-11-03 EP EP04012330A patent/EP1449530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 EP EP04012331A patent/EP1449531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 ES ES04012330T patent/ES2282756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 CA CA002204180A patent/CA2204180C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 PT PT03015267T patent/PT1348429E/pt unknown
- 1995-11-03 DK DK04012330T patent/DK1449530T3/da active
- 1995-11-03 PT PT04012331T patent/PT1449531E/pt unknown
- 1995-11-03 EP EP04022651A patent/EP1488786A1/en not_active Ceased
- 1995-11-03 EP EP06123277A patent/EP1741426B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 IL IL11587195A patent/IL115871A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 PT PT06123277T patent/PT1741426E/pt unknown
- 1995-11-03 DE DE69532415T patent/DE69532415T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 ES ES06123277T patent/ES2308675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 IL IL12941095A patent/IL129410A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 DK DK04012331T patent/DK1449531T3/da active
- 1995-11-03 DK DK95939928.8T patent/DK0785775T4/da active
- 1995-11-03 AT AT95939928T patent/ATE257375T1/de active
- 1995-11-03 DE DE69535445T patent/DE69535445T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 WO PCT/US1995/014745 patent/WO1996014058A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-03 AT AT04012331T patent/ATE357909T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 DE DE69536035T patent/DE69536035D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 ES ES95939928T patent/ES2214512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-03 IL IL159766A patent/IL159766A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-06 ZA ZA959367A patent/ZA959367B/xx unknown
-
1996
- 1996-02-09 TW TW085101623A patent/TW425288B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-10 US US08/833,948 patent/US5958452A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-07-22 US US09/358,828 patent/US6335033B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 US US09/360,056 patent/US6261599B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-06 US US09/777,616 patent/US6743442B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-02 US US10/038,867 patent/US6706281B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-16 US US10/664,602 patent/US20050089568A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-21 US US10/690,389 patent/US20040081694A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-23 US US10/745,950 patent/US7510727B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-08 IL IL15976604A patent/IL159766A0/xx active IP Right Grant
- 2004-02-27 HK HK05101625A patent/HK1069110A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 HK HK05101624A patent/HK1069109A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 HK HK04101468.7A patent/HK1059887A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-17 US US12/372,460 patent/US20090148517A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-12 US US12/722,974 patent/US20100172974A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW425288B (en) | Sustained-release pharmaceutical composition and the method for preparing thereof | |
CN1938004B (zh) | 包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型 | |
AU2016202846B2 (en) | Tamper resistant immediate release formulations | |
AU2011346758B2 (en) | Tamper resistant solid oral dosage forms | |
ES2643291T3 (es) | Formas de dosificación de liberación controlada con cierre inviolable recubiertas | |
ES2361721T3 (es) | Formas de dosificación farmacéuticas orales resistentes a manipulaciones que incluye un analgésico opioide. | |
RU2433817C2 (ru) | Лекарственная форма и способ для доставки вызывающих зависимость лекарственных веществ | |
CN102281876A (zh) | 新型有效的他喷他多剂型 | |
CN105209021A (zh) | 包含阿片样物质和另一种活性药物成分、用于迅速起效和延长的镇痛持续时间、可不考虑进食而给药的组合物 | |
US20140187842A1 (en) | Device for Disposal and Neutralization of Pharmaceutical Agents | |
KR20100121463A (ko) | 오용 예방적 방출 제어형 제제 | |
KR20080110601A (ko) | 우발적 오용 및 불법 전환을 방지하기 위한 내분쇄성 정제 | |
CN101257894A (zh) | 高水溶性药物的缓释药物组合物 | |
Dabhi et al. | Predictable pulsatile release of tramadol hydrochloride for chronotherapeutics of arthritis | |
WO2021129340A1 (zh) | 一种坦度螺酮药物组合物及其制备方法和用途 | |
AU747389B2 (en) | Melt-extruded orally administrable opioid formulations | |
CN104856967A (zh) | 包覆的抗篡改控制释放剂型 | |
JP2013100306A (ja) | 耐アルコール性剤形 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |