ES2338641T3 - Formulaciones opioides administrables oralmente obtenidas mediante extrusion por fusion. - Google Patents
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Abstract
Forma de dosificación oral, analgésica, de liberación sostenida, que comprende una masa extruída en fusión, farmacéutica, que incluye un analgésico opioide en forma de una combinación antagonista mu dispersada en una matriz, en la que la matriz comprende por lo menos un material hidrófobo, y un segundo retardante seleccionado de entre ceras, alcoholes grasos, ácidos grasos y mezclas de los mismos.
Description
Formulaciones opioides administrables oralmente
obtenidas mediante extrusión por fusión.
La presente invención se refiere a la
utilización de la tecnología de extrusión por fusión en la
producción de formulaciones farmacéuticas biodisponibles de
matrices de liberación sostenida. Anteriormente, la extrusión por
fusión se ha utilizado en la producción de formulaciones de
liberación inmediata.
En la técnica farmacéutica se conoce la
preparación de composiciones que proporcionan una liberación
controlada de sustancias farmacológicamente activas contenidas en
las composiciones después de su administración oral a humanos y
animales. Dichas composiciones de liberación lenta se utilizan para
retrasar la absorción de un medicamento hasta que ha alcanzado
ciertas partes del tracto alimentario. Dicha liberación sostenida
de un medicamento en el tracto alimentario mantiene además una
concentración deseada de dicho medicamento en la corriente
sanguínea durante más tiempo que el que se produciría si se
administrasen formas de dosificación de liberación rápida
convencionales.
Se han sugerido diferentes métodos de
preparación de formas de dosificación farmacéuticas de liberación
controlada. Por ejemplo, se han propuesto técnicas de compresión
directa, técnicas de granulación por vía húmeda, técnicas de
encapsulación y similares para suministrar ingredientes
farmacéuticamente activos al tracto alimentario durante periodos de
tiempo prolongados.
Adicionalmente, en la técnica se conocen varios
tipos de formulaciones de liberación sostenida, incluyendo
especialmente pellets recubiertos, comprimidos recubiertos y
cápsulas en los que la liberación lenta del medicamento activo se
produce a través de la descomposición selectiva del recubrimiento de
la preparación o a través de la formación de compuestos con una
matriz especial para influir en la liberación de un fármaco. Algunas
formulaciones de liberación sostenida proporcionan una liberación
secuencial relacionada de una dosis individual de un compuesto
activo en periodos predeterminados después de la administración.
El propósito de todas las preparaciones de
liberación sostenida es proporcionar un periodo más largo de
respuesta farmacológica después de la administración del fármaco y
se experimenta normalmente después de la administración de las
formas de dosificación de liberación rápida. Dichos periodos más
largos de respuesta proporcionan muchos beneficios terapéuticos
inherentes que no se consiguen con preparaciones correspondientes de
acción corta y liberación inmediata. Esto se cumple especialmente en
el tratamiento de pacientes con cáncer u otros pacientes que
necesitan un tratamiento para aliviar un dolor de moderado a severo,
en los que los niveles en sangre de un medicamento analgésico
opioide se debe mantener en un nivel terapéuticamente eficaz para
proporcionar el alivio del dolor. A no ser que la terapia
convencional de fármacos de acción rápida se administre
cuidadosamente a intervalos frecuentes para mantener unos niveles en
sangre eficaces del fármaco en estado de equilibrio, en el nivel en
sangre del fármaco activo se producen picos y depresiones debido a
la absorción rápida, la excreción sistémica del compuesto y a través
de la inactivación metabólica, generando de este modo problemas
especiales en el mantenimiento de la eficacia analgésica.
Las enseñanzas de la técnica anterior sobre la
preparación y utilización de composiciones que proporcionan la
liberación sostenida de un compuesto activo a partir de un vehículo
se refieren básicamente a la liberación de la sustancia activa en
el fluido fisiológico del tracto alimentario. No obstante, en
general se reconoce que la mera presencia de una sustancia activa
en los fluidos gastrointestinales no garantiza, por sí misma, la
biodisponibilidad.
Para que sea absorbida, la sustancia
farmacológica activa debe estar en solución. El tiempo requerido
para una proporción determinada de una sustancia activa a partir de
una forma de dosificación unitaria se determina como la proporción
de la cantidad de sustancia farmacológica activa liberada a partir
de una forma de dosificación unitaria durante una base de tiempos
especificada mediante un método de prueba realizado en condiciones
normalizadas. Los fluidos fisiológicos del tracto gastrointestinal
son los medios para determinar el tiempo de disolución. El estado
actual de la técnica reconoce muchos procedimientos de prueba
satisfactorios para medir el tiempo de disolución para
composiciones farmacéuticas, y estos procedimientos de prueba se
describen en compendios oficiales en todo el mundo.
Aunque existen muchos factores diferentes que
influyen en la disolución de una sustancia farmacológica desde su
vehículo, el tiempo de disolución determinado para una sustancia
farmacológicamente activa a partir de la composición específica es
relativamente constante y reproducible. Entre los diferentes
factores que afectan al tiempo de disolución se encuentran el área
de la superficie de la sustancia farmacológica presentada al medio
disolvente de la disolución, el pH de la disolución, la solubilidad
de la sustancia en el medio disolvente específico, y las fuerzas
impulsoras de la concentración de saturación de materiales disueltos
en el medio disolvente. De este modo, la concentración de la
disolución de una sustancia farmacológica activa se modifica
dinámicamente en su estado de equilibrio a medida que los
componentes se eliminan del medio de la disolución debido a la
absorción a través del lugar tisular. En condiciones fisiológicas,
el nivel de saturación de los materiales disueltos se restablece a
partir de la reserva de la forma de dosificación para mantener una
concentración de la disolución relativamente uniforme y constante en
el medio disolvente proporcionando una absorción en estado de
equilibrio.
\newpage
En el transporte a través de un lugar de
absorción tisular del tracto gastrointestinal influyen las fuerzas
de equilibrio osmótico de Donnan a ambos lados de la membrana ya que
la dirección de la fuerza impulsora es la diferencia entre las
concentraciones de la sustancia activa a cada lado de la membrana,
es decir, la cantidad disuelta en los fluidos gastrointestinales y
la cantidad presente en la sangre. Como los niveles de sangre están
siendo modificados constantemente por la dilución, los cambios
circulatorios, el almacenamiento en el tejido, la conversión
metabólica y la excreción sistémica, el flujo de materiales activos
se dirige desde el tracto gastrointestinal hacia la corriente
sanguínea.
A pesar de los diversos factores que influyen
tanto en la disolución como en la absorción de una sustancia
farmacológica, se ha establecido una fuerte correlación entre el
tiempo de disolución in vitro determinado para una forma de
dosificación y la biodisponibilidad (in vivo). El tiempo de
disolución y la biodisponibilidad determinados para una composición
son dos de las características fundamentales más significativas a
considerar cuando se evalúan composiciones de liberación
sostenida.
También se han sugerido técnicas de granulación
por fusión para proporcionar formulaciones de liberación controlada.
En general, la granulación por fusión implica el procesado mecánico
de un ingrediente activo en forma de partículas con uno o más
aglutinantes adecuados y/o excipientes farmacéuticamente aceptables
en un mezclador hasta que uno o más de los aglutinantes se funde y
se adhiere a la superficie de las partículas, constituyendo
finalmente gránulos.
La patente U.S. n° 4.957.681 (Klimesch et
al.) da a conocer un proceso continuo para preparar mezclas
farmacéuticas que tienen por lo menos dos componentes los cuales se
dosifican continuamente. El proceso incluye la dosificación
continua de los componentes individuales de la mezcla farmacéutica a
una velocidad de por lo menos 50 g/h en balanzas de medición
diferencial electrónica que tienen una precisión de medición de por
lo menos \pm 5% en intervalos de tiempo menores de un minuto y
que, adicionalmente, tienen transportadores de tornillo, obteniendo
de este modo una mezcla que se dosifica de forma sustancialmente
uniforme; y la conformación de la mezcla. El ejemplo 1 de la
patente 681 es representativo del proceso. Las cantidades requeridas
de un copolímero con un valor K de 30 y obtenido a partir de un 60%
de
N-vinilpirrolid-2-ona
(NVP), alcohol estearílico y teofilina se dosifican a través de
tres balanzas de medición en la tolva de una extrusora y se
extruyen. Las temperaturas del cilindro extrusor que consistieron en
seis ciclos estaban comprendidas entre 30 y 60ºC y la matriz se
calentó a 100ºC. A continuación, la mezcla extruída resultante se
prensa en comprimidos de la forma requerida. La patente 681 no da a
conocer la preparación de formulaciones farmacéuticas opioides de
liberación sostenida.
N. Follonier, et al.,
Hot-Melt Extruded Pellets for the Sustained Release
of Highly Dosed Freely Soluble Drugs, Proceed, Intern. Symp.
Control. Reí. Bioact. Mater., 18 (1991) describe ciertas
formulaciones de clorhidrato de diltiazem preparadas utilizando la
extrusión por tornillo con fusión en caliente para obtener pellets
de liberación sostenida para rellenar cápsulas de gelatina dura.
Los polímeros utilizados fueron etilcelulosa, un copolímero de
acrilato de etilo y metacrilato de metilo que contenía grupos
amónicos cuaternarios, acetobutirato de celulosa,
poli(cloruro de
vinilo-co-acetato de vinilo) y un
copolímero de etileno y acetato de vinilo. Para reducir la
temperatura de extrusión se utilizaron algunos plastificantes.
El documento WO 93/07859 describe pellets
cargados de fármacos producidos a través de una esferonización por
fusión en la que el agente terapéuticamente activo se mezcla con
varios excipientes y aglutinantes; la formulación se alimenta hacia
una extrusora en la que se calienta y se extruye a una velocidad de
entre aproximadamente 0,05 y 10 mm/s a aproximadamente entre 60 y
180ºC. A continuación, la mezcla extruída se corta en trozos en un
formador de pellets y subsiguientemente se alimenta a un
esferonizador para obtener la formulación de pellets uniformes.
A pesar de los progresos mencionados y de las
diversas técnicas para preparar formulaciones de liberación
sostenida disponibles en la técnica farmacéutica, en dicha técnica
existe una necesidad de una formulación opioide administrable
oralmente la cual proporcionaría una duración prolongada del efecto
y que además resulte fácil de preparar, por ejemplo, a través de
técnicas de granulación por fusión.
Por esta razón es un objetivo de la presente
invención proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación
sostenida adecuadas para la administración oral y métodos para
preparar las mismas utilizando técnicas de extrusión de masas
fundidas.
Es también un objetivo de la presente invención
proporcionar métodos mejorados para producir masas extruídas
farmacéuticas que contienen analgésicos opioides y materiales
hidrófobos farmacéuticamente aceptables a través de técnicas de
extrusión de masas fundidas.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar una formulación de múltiples partículas extruída por
fusión, de liberación sostenida, cuya esferonización no sea
necesaria para obtener una forma de dosificación final.
Es también un objetivo de la presente invención
proporcionar métodos de tratamiento para pacientes humanos que
necesitan una terapia de analgésicos opioides utilizando formas de
dosificación preparadas según los métodos dados a conocer en el
presente documento.
Según los objetivos anteriores y otros que se
pondrán de manifiesto a partir de la lectura posterior de la memoria
descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, la presente
invención está relacionada en parte con el descubrimiento
sorprendente de que se pueden preparar formulaciones orales de
analgésicos opioides de liberación sostenida, a saber, una
combinación antagonista mu, utilizando técnicas de extrusión de
masas fundidas para proporcionar productos de dosis unitarias
biodisponibles que proporcionan analgesia en un paciente durante
entre, por ejemplo, 8 y 24 horas.
La invención se refiere también en parte a
formas de dosificación oral nuevas, de liberación sostenida,
extruídas por fusión, que comprenden un material hidrófobo
farmacéuticamente aceptable, un retardante seleccionado de entre
ceras, alcoholes grasos y ácidos grasos, y un fármaco, a saber, una
combinación antagonista mu.
Más particularmente, un aspecto de la presente
invención se refiere a una masa extruída farmacéutica que incluye
un analgésico opioide, a saber, una combinación antagonista mu,
dispersado en una matriz. Preferentemente, la masa extruída tiene
forma de hebra o espagueti y tiene un diámetro de entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm. La masa extruída se
divide en dosis unitarias del analgésico opioide, a saber, una
combinación antagonista mu, para administración oral a un paciente,
y proporciona un efecto analgésico sostenido durante entre 8 y 24
horas o más.
Las matrices incluyen un material hidrófobo y un
segundo material retardante (preferentemente un vehículo fundible
hidrófobo) que actúa para ralentizar adicionalmente o controlar la
liberación del agente terapéuticamente activo cuando la formulación
se expone a soluciones acuosas in vitro, o se expone a jugos
gástricos y/o fluidos intestinales.
Preferentemente, el material hidrófobo se
selecciona del grupo consistente en alquilcelulosas, copolímeros y
polímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, goma laca, ceína,
aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado, o
mezclas de los mismos.
El material retardante (vehículo fundible
hidrófobo) se selecciona de entre ceras naturales y sintéticas,
ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de los mismos. Entre los
ejemplos se incluyen cera de abejas y cera carnauba, ácido
esteárico, y alcohol estearílico. Por supuesto esta lista no
pretende ser exclusiva.
La masa extruída se puede cortar en múltiples
partículas a través de unos medios cortadores cualesquiera
conocidos en la técnica. Preferentemente, las múltiples partículas
tienen una longitud de entre aproximadamente 0,1 y 5 mm de
longitud. A continuación, las múltiples partículas se pueden dividir
en dosis unitarias tales que cada dosis unitaria individual incluye
una dosis de analgésico opioide, a saber, una combinación
antagonista mu, suficiente para proporcionar analgesia a un
mamífero, preferentemente un paciente humano.
A continuación, las dosis unitarias de múltiples
partículas se pueden incorporar a una formulación sólida de
dosificación farmacéutica, por ejemplo, a través de compresión o
conformación en comprimidos, colocando una cantidad requerida
dentro de una cápsula de gelatina, o dándole al producto extruído la
forma de un supositorio.
Las mezclas extruídas farmacéuticas de la
presente invención se pueden preparar mezclando el fármaco, a
saber, una combinación antagonista mu, junto con todos los
ingredientes de la matriz (material hidrófobo, aglutinante y todos
los excipientes adicionales (opcionales)), alimentando la mezcla
resultante a una extrusora calentada a la temperatura requerida
necesaria para ablandar la mezcla suficientemente como para
conseguir que la mezcla resulte extruible; estruyendo la masa
viscosa, calentada, como una hebra de tipo espagueti; dejando que
la mezcla extruída cuaje y se endurezca, y a continuación dividiendo
la hebra en trozos deseados. Esto se puede conseguir, por ejemplo,
cortando las hebras en pellets de 1,5 mm de diámetro y 1,5 mm de
longitud. Preferentemente, la mezcla extruída tiene un diámetro de
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm y proporciona una
liberación sostenida de dicho analgésico opioide, a saber, una
combinación antagonista mu, durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas.
Otro aspecto de la invención se refiere a formas
de dosificación farmacéuticas que incluyen la mezcla extruída
preparada según se ha expuesto anteriormente en líneas generales. La
mezcla extruída se corta en múltiples partículas utilizando unos
medios cortadores cualesquiera conocidos en la técnica, por ejemplo,
una cuchilla. A continuación, las múltiples partículas se dividen
en dosis unitarias que contienen una cantidad eficaz de analgésico
opioide, a saber, una combinación antagonista mu, para proporcionar
analgesia o alivio del dolor en un paciente humano durante el
intervalo de dosificación deseado. A continuación, la dosis unitaria
de múltiples partículas se puede incorporar a comprimidos, por
ejemplo a través de compresión directa, dándoles la forma de
supositorios, o encapsulándolas a través de unos medios cualesquiera
conocidos en la técnica.
Todavía en otro aspecto de la invención, se
proporciona un método de tratamiento de un paciente con
formulaciones de liberación sostenida preparadas tal como se ha
descrito anteriormente. Este método incluye la administración de
una forma de dosificación que contiene la mezcla extruída novedosa a
un paciente que necesita una terapia de analgésicos opioides. A
efectos de la presente invención, se entiende que una dosis
unitaria contiene una cantidad eficaz del agente terapéuticamente
activo para producir alivio del dolor y/o analgesia en el paciente.
Los expertos en la técnica reconocerán que la dosis de analgésico
opioide administrada a un paciente variará debido a numerosos
factores; por ejemplo, el(los) analgésico(s)
opioide(s) específico(s) que se administre(n),
el peso y la tolerancia del paciente, otros agentes terapéuticos que
se administren de forma concomitante, etcétera.
\newpage
Tal como se ha mencionado anteriormente, para
que una forma de dosificación sea eficaz en su finalidad deseada,
la forma de dosificación debe ser biodisponible. A efectos de la
presente invención, el término "biodisponible" se define como
la cantidad total de una sustancia farmacológica que es absorbida y
está disponible para proporcionar el efecto terapéutico deseado
después de la administración de una forma de dosificación unitaria.
En general, la biodisponibilidad de una forma de dosificación dada
se determina por comparación con un producto farmacológico de
referencia conocido, tal como determinan y aceptan comúnmente las
Agencias Reguladoras Gubernamentales, tales como la FDA de los
Estados Unidos.
A efectos de la presente invención, el término
"biodisponibilidad" se define como el nivel al que es
absorbido el fármaco (por ejemplo, analgésico opioide) desde la
forma de dosificación unitaria y al que está disponible en el lugar
de acción del fármaco.
A efectos de la presente invención, las
expresiones "liberación sostenida", "duración prolongada",
y "liberación controlada" se definen como la liberación del
fármaco (por ejemplo, analgésico opioide) a una velocidad tal que
los niveles en sangre (es decir, plasmáticos) se mantienen dentro
del intervalo terapéutico aunque por debajo de niveles tóxicos
durante un periodo de tiempo mayor que 8 horas, más preferentemente
durante entre aproximadamente 12 y aproximadamente 24 horas, o
más.
A efectos de la presente invención, la expresión
"dosis unitaria" se define como la cantidad total de múltiples
partículas que se necesitan para administrar a un paciente una dosis
deseada de agente terapéuticamente activo (por ejemplo, analgésico
opioide).
Preferentemente, las mezclas extruídas de la
presente invención permiten la liberación del opioide (o sales del
mismo) durante un periodo de tiempo sostenido en un medio acuoso. A
efectos de la presente invención, la expresión "medio acuoso"
se define como cualquier medio que contiene agua, por ejemplo, agua,
un medio de disolución farmacéuticamente aceptable, jugo gástrico
y/o fluido intestinal y similares.
Los siguientes dibujos son ilustrativos y no
pretenden restringir el ámbito de la invención según queda
delimitado por las reivindicaciones.
La Figura 1 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos comparativos 1 y 2;
La Figura 2 es una gráfica que presenta las
velocidades de disolución de los Ejemplos comparativos 3 a 6;
Las Figuras 3 y 4, respectivamente, son gráficas
que presentan la dependencia de los resultados de la disolución de
los Ejemplos comparativos 3 y 6 con respecto al pH;
La Figura 5 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos comparativos 7 y 8 con
respecto al Ejemplo 6;
La Figura 6 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos comparativos 9 y 10;
La Figura 7 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos comparativos 11 y
12;
La Figura 8 es una gráfica que presenta los
resultados de la disolución de los Ejemplos comparativos 15 y
16;
La Figura 9 es una representación esquemática de
un sistema para llevar a cabo la presente invención;
La Figura 10 es una gráfica que presenta los
resultados de biodisponibilidad con alimentación/en ayuno para el
Ejemplo comparativo 20;
La Figura 11 es una gráfica que presenta las
concentraciones plasmáticas de morfina del Ejemplo comparativo 21
obtenidas a partir de la administración de las cápsulas del Ejemplo
comparativo 6 con respecto al MS Contin ®;
La Figura 12 es una gráfica que presenta las
concentraciones plasmáticas de oxicodona del Ejemplo comparativo 22
obtenidas a partir de la administración de las cápsulas de los
Ejemplos comparativos 11 y 13 con respecto al OxyContin ®;
La Figura 13 es una representación gráfica de
las concentraciones plasmáticas de oxicodona del Ejemplo comparativo
14;
La Figura 14 es una representación gráfica de
las concentraciones de hidromorfona del Ejemplo comparativo 24
utilizando las cápsulas del Ejemplo comparativo 17 con respecto al
Dilaudid®;
La Figura 15 es una gráfica que presenta las
concentraciones plasmáticas de hidromorfona del Ejemplo comparativo
24 utilizando cápsulas del Ejemplo comparativo 18 con respecto al
Dilaudid®;
La Figura 16 es una gráfica de las
concentraciones plasmáticas de hidromorfona en estado de equilibrio
del Ejemplo comparativo 25 utilizando las cápsulas del Ejemplo
comparativo 17; y
La Figura 17 es una gráfica de las
concentraciones plasmáticas de hidromorfona del Ejemplo comparativo
26 utilizando las cápsulas del Ejemplo comparativo 19.
En un aspecto de la invención, las formas de
dosificación de liberación sostenida comprenden un analgésico
opioide, a saber, una combinación antagonista mu, como agente
terapéuticamente activo. En dichas formulaciones, el fármaco se
incorpora a una hebra extruída por fusión la cual incluye un
material hidrófobo farmacéuticamente aceptable tal como una
alquilcelulosa o un polímero o copolímero acrílico. En ciertas
realizaciones, es preferible añadir adicionalmente a la mezcla un
plastificante para que el material hidrófobo reduzca la temperatura
de extrusión. La elección del plastificante más adecuado se realiza
sobre la base de su capacidad de reducir la temperatura de
transición vítrea (Tg) del polímero. En realizaciones alternativas
preferidas, en lugar de un plastificante se utiliza un vehículo
fundible hidrófobo (el cual también puede actuar como aglutinante).
Preferiblemente el vehículo fundible hidrófobo comunica una
liberación más lenta del agente terapéuticamente activo desde la
formulación extruída por fusión. Según se considere necesario se
puede añadir cualquier excipiente farmacéutico adicional conocido
por los expertos en la materia.
Otro aspecto de la invención se refiere a
matrices extruídas por fusión mejoradas que comprenden un material
hidrófobo y un aglutinante graso tal como se ha especificado
anteriormente. Según esto, un agente terapéuticamente activo, a
saber, una combinación antagonista mu, se combina con uno o más
materiales hidrófobos adecuados y se extruye un vehículo fundible
hidrófobo para formar una mezcla extruída. A continuación, la
mezcla extruída se puede cortar en múltiples partículas las cuales
subsiguientemente se incorporan a formas de dosificación de
liberación sostenida.
Los agentes terapéuticamente activos que se usan
según la presente invención son analgésicos opioides.
Los analgésicos opioides utilizados según la
presente invención incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina,
anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol,
clonitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida,
dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol,
dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo,
dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno,
etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona,
hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona,
levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo,
meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina,
mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,
normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona,
oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano,
fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina,
promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol,
tilidina, o sales de los mismos en combinaciones
mu-antagonistas. El analgésico opioide se puede
presentar en forma de la base libre, o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, o en forma de un complejo
farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones preferidas, el
analgésico opioide incluye morfina, codeína, hidromorfona,
hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, oximorfona o
tramadol.
En una realización preferida la forma de
dosificación oral, opioide, de liberación sostenida de la presente
invención incluye hidromorfona en el ingrediente terapéuticamente
activo en una cantidad de entre aproximadamente 4 y aproximadamente
64 mg de clorhidrato de hidromorfona. Como alternativa, la forma de
dosificación puede contener cantidades equivalentes molares de otras
sales de hidromorfona o de la base de hidromorfona. En otras
realizaciones preferidas en las que el analgésico opioide incluya
otros componentes que no sean hidromorfona, la forma de dosificación
contiene una cantidad adecuada para proporcionar un efecto
terapéutico sustancialmente equivalente. Por ejemplo, cuando el
analgésico opioide comprende morfina, las formas de dosificación
oral de liberación sostenida de la presente invención incluyen entre
aproximadamente 5 mg y aproximadamente 800 mg de morfina, en peso
(basándose en sulfato de morfina). Cuando el analgésico opioide
comprende oxicodona, las formas de dosificación oral de liberación
sostenida de la presente invención incluyen entre aproximadamente 5
mg y aproximadamente 400 mg de oxicodona. Cuando el analgésico
opioide incluye tramadol, las formas de dosificación oral de
liberación sostenida de la invención incluyen entre aproximadamente
50 mg y aproximadamente 800 mg de tramadol en peso, basándose en la
sal de clorhidrato.
En general las formas de dosificación de
liberación sostenida de la presente invención alcanzan y mantienen
niveles terapéuticos sustancialmente sin aumentos significativos en
la intensidad y/o el grado de efectos secundarios concurrentes,
tales como náusea, vómitos o somnolencia, los cuales se asocian
frecuentemente a niveles altos de analgésicos opioides en sangre.
También existen pruebas que sugieren que la utilización de las
presentes formas de dosificación conduce a un riesgo reducido de
adicción al fármaco.
En la presente invención, los analgésicos
opioides orales se han formulado de manera que proporcionan una
duración aumentada del analgésico. Sorprendentemente, estas
formulaciones, en dosificaciones diarias comparables del fármaco
convencional de liberación inmediata, se asocian a una menor
incidencia en la severidad de reacciones negativas del fármaco y
también se pueden administrar con una dosis diaria menor que la
medicación oral convencional aunque manteniendo el control del
dolor.
La forma de dosificación puede incluir además
uno o más adicionales los cuales pueden actuar sinérgicamente o no
con los analgésicos opioides de la presente invención. Entre los
ejemplos de dichos agentes terapéuticamente activos adicionales se
incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo
ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno,
fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno,
carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno,
suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido
buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco,
tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco,
oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico,
ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal,
piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Otros fármacos
adicionales adecuados que se pueden incluir en las formas de
dosificación de la presente invención incluyen acetaminofén,
aspirina, analgésicos y antipiréticos derivados del salicilato o
sales de los mismos, y otros analgésicos no opioides.
El agente terapéuticamente activo adicional (no
opioide) se puede incluir en forma de liberación controlada o en
forma de liberación inmediata. El fármaco adicional se puede
incorporar en la matriz de liberación controlada junto con el
opioide; se puede incorporar como una capa de liberación controlada
o una capa de liberación inmediata separada; o se puede incorporar
como polvo, granulación, etcétera, en una cápsula de gelatina con
las mezclas extruídas de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas extruídas de la presente invención
incluyen por lo menos un material hidrófobo. Preferiblemente el
material hidrófobo comunicará una liberación sostenida del
analgésico opioide a la formulación final. Los materiales
hidrófobos preferidos que se pueden utilizar según la presente
invención incluyen alquilcelulosas tales como derivados de
celulosas naturales o sintéticas (por ejemplo, etilcelulosa),
polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca,
ceína, sustancias de tipo cera incluyendo aceite de ricino
hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado, o mezclas de los mismos.
Esta lista no pretende ser exclusiva, y se puede usar, según la
presente invención, cualquier material hidrófobo farmacéuticamente
aceptable que sea capaz de comunicar una liberación sostenida del
agente activo y que se funda (o se ablande al nivel necesario para
ser extruído).
En ciertas realizaciones preferidas de la
presente invención, el material hidrófobo es un polímero acrílico
farmacéuticamente aceptable, incluyendo aunque sin limitaciones
copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metacrilato de
metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de
etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de
aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico),
copolímero de ácido metacrílico alquilamina,
poli(metacrilato de metilo), anhídrido de poli(ácido
metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida,
poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de
metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material
hidrófobo se selecciona de entre materiales tales como
hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa y
mezclas de los anteriores.
Preferiblemente, el material retardante, que se
selecciona de entre ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos,
alcoholes grasos y mezclas de los mismos, es un vehículo fundible
hidrófobo el cual puede comprender una o más sustancias
termoplásticas de tipo cera insolubles en agua mezcladas
posiblemente con una o más sustancias termoplásticas de tipo cera
que sean menos hidrófobas que dichas una o más sustancias de tipo
cera insolubles en agua. Para conseguir una liberación constante,
las sustancias de tipo cera individuales en el material aglutinante
deberían ser sustancialmente no degradables e insolubles en fluidos
gastrointestinales durante las fases iniciales de liberación.
Sustancias útiles de tipo cera insolubles en
agua pueden ser aquellas con una solubilidad en el agua que sea
menor que aproximadamente 1:5.00 (peso/peso).
Preferiblemente, dichos materiales de vehículos
fundibles hidrófobos son insolubles en agua con tendencias
hidrófilas y/o hidrófobas más o menos pronunciadas. Preferentemente,
los materiales retardantes útiles en la invención presentan un
punto de fusión de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 200ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 45 y aproximadamente 90ºC.
Específicamente, el vehículo fundible hidrófobo puede comprender
ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (tales como alcohol
láurico, miristílico, estearílico, cetílico o preferiblemente
cetoestearílico), ácidos grasos, incluyendo, aunque sin
limitaciones, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos
(mono, di, y tri-glicéridos), grasas hidrogenadas,
hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico
y polímeros hidrófobos e hidrófilos que tienen esqueletos
estructurales de hidrocarburos. Entre las ceras adecuadas se
incluyen, por ejemplo, cera de abejas, glycowax, cera de ricino y
cera carnauba. A efectos de la presente invención, una sustancia de
tipo cera se define como cualquier material que es normalmente
sólido a temperatura ambiente y tiene un punto de fusión de entre
aproximadamente 30 y aproximadamente 100ºC.
Entre los materiales de vehículos fundibles
hidrófobos adecuados que se pueden utilizar según la presente
invención se incluyen hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de
cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente
C_{12}-C_{40}), digeribles, tales como ácidos
grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos,
aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Se
prefieren hidrocarburos que presentan un punto de fusión de entre 25
y 90ºC. De entre los materiales de hidrocarburos de cadena larga, en
ciertas realizaciones se prefieren alcoholes grasos (alifáticos). La
forma de dosificación oral puede contener hasta un 60% (en peso) de
por lo menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.
Además de los anteriores ingredientes, una
matriz de liberación sostenida también puede contener cantidades
adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes,
aglutinantes, medios granuladores, colorantes, aromatizantes y
deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica. Las
cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para
proporcionar el efecto deseado a la formulación deseada. Además de
los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida que
incorpora múltiples partículas extruídas por fusión también puede
contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo,
diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios granuladores,
colorantes, aromatizantes y deslizantes que son convencionales en
la técnica farmacéutica en cantidades de hasta aproximadamente el
50% en peso de las partículas si se desea. En la publicación
Handbook of Pharmaceutical Excipients. American
Pharmaceutical Association (1986), incorporada a título de
referencia al presente documento, se describen ejemplos específicos
de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se
pueden utilizar para formular formas de dosificación oral.
Para facilitar la preparación de una forma
sólida de dosificación oral de liberación sostenida según esta
invención, se proporciona, en otro aspecto de la presente invención,
un proceso para la preparación de una forma sólida de dosificación
oral de liberación sostenida según la presente invención que
comprende la incorporación de analgésicos opioides en una matriz
extruída por fusión de liberación sostenida. La incorporación en la
matriz se puede efectuar, por ejemplo, mezclando el analgésico
opioide, junto con por lo menos un material hidrófobo y el material
retardante adicional (vehículo fundible hidrófobo) para obtener una
mezcla homogénea. A continuación, la mezcla homogénea se calienta a
una temperatura suficiente para al menos ablandar la mezcla
suficientemente para extruir la misma. A continuación, la mezcla
homogénea resultante se extruye, por ejemplo, utilizando una
extrusora de doble tornillo, para formar hebras. La mezcla extruída
preferiblemente se enfría y se corta en múltiples partículas a
través de unos medios cualesquiera conocidos en la técnica. Las
hebras se enfrían y se cortan en múltiples partículas. A
continuación, las múltiples partículas se dividen en dosis
unitarias. La mezcla extruída tiene preferiblemente un diámetro de
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm y proporciona una
liberación sostenida del analgésico opioide durante un periodo de
tiempo de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas.
Un proceso opcional para preparar las
extrusiones fundidas, las múltiples partículas y las dosis
unitarias de la presente invención incluye la dosificación directa,
en una extrusora, de un retardante insoluble en agua, el analgésico
opioide, y el aglutinante; el calentamiento de dicha mezcla
homogénea, la extrusión de dicha mezcla homogénea para de este modo
formar hebras; el enfriamiento de dichas hebras que contienen dicha
mezcla homogénea; y el corte de dichas hebras en partículas con un
tamaño de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 12 mm; y
la división de dichas partículas en dosis unitarias. En este aspecto
de la invención, se realiza un procedimiento de fabricación
relativamente continuo.
El diámetro de la abertura u orificio de salida
de la extrusora también se puede ajustar para variar el grosor de
las hebras extruídas. Además, no es necesario que la pieza de salida
de la extrusora sea redonda; puede ser oblonga, rectangular,
etcétera. Las hebras de salida se pueden reducir a partículas
utilizando un cortador de hilo caliente, una guillotina,
etcétera.
El sistema de múltiples partículas extruídas por
fusión puede presentarse, por ejemplo, en forma de gránulos,
esferoides o pellets dependiendo del orificio de salida de la
extrusora. A efectos de la presente invención, las expresiones
"múltiples partículas extruídas por fusión" y
"sistema(s) de múltiples partículas extruídas por
fusión" y "partículas extruídas por fusión" se referirán a
una pluralidad de unidades, preferiblemente dentro de un intervalo
de tamaño y/o forma similares y que contienen el analgésico opioide
y uno o más excipientes, incluyendo un retardante según se describe
en el presente documento. En relación con esto, las múltiples
partículas extruídas por fusión estarán en un intervalo de entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 12 mm de longitud y tendrán un
diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm.
Además, debe entenderse que las múltiples partículas extruídas por
fusión pueden tener cualquier forma geométrica dentro de este
intervalo de tamaños, tal como perlas, microesferas, pepitas,
pellets, etcétera.
Una ventaja particular proporcionada por la
invención es la preparación de formulaciones de múltiples
partículas extruídas por fusión de liberación sostenida que no
requieren un procesado adicional, por ejemplo, la mezcla extruída
simplemente se puede cortar en longitudes deseadas y se puede
dividir en dosis unitarias del analgésico opioide sin necesidad de
una etapa de esferonización.
En una realización preferida, se preparan formas
de dosificación oral de manera que incluyen una cantidad eficaz de
múltiples partículas extruídas por fusión dentro de una cápsula. Por
ejemplo, en una cápsula de gelatina se puede colocar una pluralidad
de las múltiples partículas extruídas por fusión en una cantidad
suficiente para proporcionar una dosis eficaz de liberación
sostenida cuando sea ingerida y entre en contacto con el jugo
gástrico.
En otra realización preferida, una cantidad
adecuada de la mezcla extruída de múltiples partículas se prensa
para obtener un comprimido oral utilizando un equipo convencional de
formación de comprimidos que hace uso de técnicas estándares. En la
publicación Remington's Pharmaceutical Sciences, (editor,
Arthur Osol), 1553-1593 (1980), incorporada a título
de referencia al presente documento, también se describen técnicas y
composiciones para realizar comprimidos (por compresión y por
moldeo), cápsulas (gelatina dura y blanda) y pildoras.
Todavía en otra realización preferida, la mezcla
extruída se puede conformar en comprimidos tal como se expone en la
patente U.S. n° 4.957.681 (Klimesch et al.), descrita con
mayor detalle anteriormente e incorporada a la presente a título de
referencia.
Todavía en una realización adicional, la mezcla
extruída se puede conformar en supositorios que contengan una dosis
unitaria del agente terapéuticamente activo. Esto se puede conseguir
utilizando técnicas y equipos bien conocidos para aquellos expertos
en la materia.
Opcionalmente, los sistemas o comprimidos de
múltiples partículas extruídas por fusión, de liberación sostenida,
se pueden recubrir, o la cápsula de gelatina se puede recubrir
adicionalmente, con un recubrimiento de liberación sostenida que
comprende uno de los materiales hidrófobos descritos anteriormente.
Preferiblemente dichos recubrimientos incluyen una cantidad
suficiente de material hidrófobo para obtener un nivel de aumento
del peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 30 por
ciento, aunque el sobrerrecubrimiento puede ser mayor dependiendo,
entre otras cosas, de las propiedades físicas del compuesto
analgésico opioide específico utilizado y de la velocidad de
liberación deseada. En ciertas realizaciones preferidas de la
presente invención, el polímero hidrófobo que comprende el
recubrimiento de liberación sostenida es un polímero acrílico
farmacéuticamente aceptable, tal como los descritos anteriormente en
el presente documento. El disolvente que se utiliza para el
material hidrófobo en el recubrimiento puede ser cualquier
disolvente farmacéuticamente aceptable, incluyendo agua, metanol,
etanol, cloruro de metileno y mezclas de los mismos.
Las formas unitarias de dosificación de la
presente invención pueden incluir además combinaciones de múltiples
partículas extruídas por fusión que contengan uno o más de los
agentes terapéuticamente activos dados a conocer anteriormente,
antes de realizar la encapsulación. Además, las formas unitarias de
dosificación también pueden incluir una cantidad de un agente
terapéuticamente activo de liberación inmediata para obtener un
efecto terapéutico inmediato. El agente terapéuticamente activo de
liberación inmediata se puede incorporar, por ejemplo, como pellets
independientes dentro de una cápsula de gelatina, o se puede aplicar
como recubrimiento sobre la superficie del comprimido obtenido por
prensado el cual se ha preparado a partir de la mezcla extruída de
múltiples partículas tal como se ha expuesto anteriormente.
Las formulaciones de liberación controlada de la
presente invención liberan lentamente el agente terapéuticamente
activo, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos
gástricos, y a continuación a fluidos intestinales. El perfil de
liberación controlada de las formulaciones extruídas por fusión de
la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad
de retardante, es decir, el polímero hidrófobo, variando la
cantidad de plastificante con respecto al polímero hidrófobo,
mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales,
modificando el método de fabricación, etcétera. En ciertas
realizaciones de la invención, las formas de dosificación de
liberación sostenida de la presente invención liberan
preferiblemente el agente terapéuticamente activo a una velocidad
que es independiente del pH, por ejemplo, entre un pH de 1,6 y 7,2.
En otras realizaciones, las formulaciones se pueden diseñar de
manera que proporcionen una liberación del agente terapéuticamente
activo dependiente del pH.
En otras realizaciones de la invención, el
material extruído por fusión se prepara sin la inclusión del
analgésico opioide el cual se añade después a la masa extruída.
Típicamente, dichas formulaciones presentarán el analgésico opioide
mezclado junto con el material de matriz extruído, y, a
continuación, se formarían comprimidos de la mezcla para
proporcionar una formulación de liberación lenta. Dichas
formulaciones pueden resultar ventajosas, por ejemplo, cuando el
agente terapéuticamente activo incluido en la formulación sea
sensible a temperaturas necesarias para ablandar el material y el
material retardante.
En ciertas realizaciones preferidas, la
invención se refiere a formulaciones opioides orales de liberación
sostenida las cuales son administrables con una frecuencia de una
vez al día, y que se preparan a partir de las mezclas extruídas por
fusión descritas en el presente documento. Dichas formas de
dosificación proporcionarán una liberación in vitro (cuando
se valora con el Método de las Paletas o el Cestillo USP a 100 rpm)
en tampón acuoso de 900 ml (pH entre 1,6 y 7,2) a 37ºC, de entre
aproximadamente 1 y aproximadamente el 42,5% de opioide liberado
después de una hora, entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el
65% de opioide liberado después de 2 horas, entre aproximadamente
el 15 y aproximadamente el 85% de opioide liberado después de 4
horas, entre aproximadamente el 20 y aproximadamente el 90% de
opioide liberado después de 6 horas, entre aproximadamente el 35 y
aproximadamente el 95% de opioide liberado después de 12 horas,
entre aproximadamente el 45 y aproximadamente el 100% de opioide
liberado después de 18 horas, y entre aproximadamente el 55 y
aproximadamente el 100% de opioide liberado después de 24 horas, en
peso. Dichas formulaciones pueden estar caracterizadas además por
un nivel plasmático de pico entre aproximadamente 2 y
aproximadamente 8 horas después de la administración oral, y
preferiblemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6 horas
después de la administración. Dichas formulaciones están
caracterizadas además por un W_{50} entre aproximadamente 4 y
aproximadamente 12 horas.
En ciertas realizaciones preferidas, la forma de
dosificación oral, opioide, de liberación sostenida de 24 horas
proporciona una velocidad rápida de aumento inicial en la
concentración plasmática del opioide después de la administración
oral, de tal manera que el nivel plasmático de pico obtenido in
vivo se produce entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8
horas después de la administración oral, y/o la semivida de
absorción está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8 horas
después de la administración oral (en el estado de ayuno). Más
preferiblemente en esta realización la semivida de absorción está
entre 1 y 6 horas y posiblemente entre 1 y 3 horas después de la
administración oral (en el estado de ayuno). Dichas formulaciones
proporcionan una disolución in vitro en las condiciones
especificadas anteriormente, de entre aproximadamente el 12,5 y
aproximadamente el 42,5% de opioide liberado después de una hora, de
entre aproximadamente el 25 y aproximadamente el 65% de opioide
liberado después de 2 horas, de entre aproximadamente el 45 y
aproximadamente el 85% de opioide liberado después de 4 horas, y
mayor que aproximadamente el 60% de opioide liberado después de 8
horas, en peso.
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos
de la presente invención. No se deben considerar bajo ningún
aspecto limitativos de las reivindicaciones.
Los sistemas típicos de extrusión por fusión
capaces de llevar a cabo la presente invención incluyen un motor
accionador adecuado de la extrusora que tiene un control de
velocidad variable y de par constante, controles de
arranque-parada, y un amperímetro. Además, el
sistema incluirá una consola de control de la temperatura que
incluye sensores de temperatura, medios de enfriamiento e
indicadores de temperatura a todo lo largo de la extrusora. Además,
el sistema incluirá una extrusora tal como una extrusora de doble
tornillo la cual consta de dos tornillos engranados con giro en
oposición encerrados dentro de un cilindro o tambor que tiene una
abertura o matriz en la salida del mismo. Los materiales de
alimentación entran a través de una tolva de alimentación y se
mueven a través del tambor por medio de los tornillos y son
obligados a pasar a través de la matriz en hebras las cuales
seguidamente se transportan por ejemplo por medio de una cinta
movible continua para permitir su enfriamiento y son dirigidas hacia
un formador de pellets u otro dispositivo adecuado para convertir
las cuerdas extruídas en el sistema de múltiples partículas. El
formador de pellets puede constar de rodillos, una cuchilla fija,
un cortador giratorio y similares. Instrumentos y sistemas adecuados
están disponibles a partir de distribuidores tales como C. W.
Brabender Instruments, Inc de South Hackensack, New Jersey.
Aquellos con conocimientos habituales en la técnica tendrán
presentes otros aparatos adecuados.
Otro aspecto de la invención está relacionado
con la preparación de múltiples partículas extruídas por fusión tal
como se ha expuesto anteriormente de una manera que controla la
cantidad de aire incluido en el producto extruído.
Sorprendentemente, controlando la cantidad de aire incluido en la
mezcla extruída, se ha descubierto que se puede modificar
significativamente la velocidad de liberación del agente
terapéuticamente activo a partir de, por ejemplo, la mezcla extruída
de múltiples partículas. Sorprendentemente, en ciertas
realizaciones, se ha descubierto que la dependencia del producto
extruído con respecto al pH también se puede modificar.
De este modo, en otro aspecto de la invención,
el producto extruído por fusión se prepara de una manera que
sustancialmente excluye el aire durante la fase de extrusión del
proceso. Por ejemplo, esto se puede conseguir utilizando una
extrusora Leistritz que tenga un accesorio de formación de vacío.
Sorprendentemente se ha descubierto que las múltiples partículas
extruídas preparadas según la invención utilizando la extrusora
Leistritz al vacío proporcionan un producto extruído por fusión con
características físicas diferentes. En particular, la mezcla
extruída es sustancialmente no porosa cuando se amplia utilizando,
por ejemplo, un microscopio electrónico de barrido el cual
proporciona una SEM (micrografía electrónica de barrido). En contra
de la creencia convencional, se ha descubierto que dichas
formulaciones sustancialmente no porosas proporcionan una liberación
más rápida del agente terapéuticamente activo, con respecto a la
misma formulación preparada sin vacío. Las SEM de las múltiples
partículas preparadas utilizando una extrusora al vacío tienen un
aspecto muy uniforme, y las múltiples partículas tienden a ser más
robustas que aquellas múltiples partículas preparadas sin vacío. Se
ha observado que al menos en ciertas formulaciones, la utilización
de extrusión al vacío proporciona un producto de múltiples
partículas extruído el cual es más dependiente del pH que su
formulación equivalente preparada sin vacío.
Para fabricar la mezcla extruída y las múltiples
partículas para los Ejemplos 1 a 26 se utilizó la siguiente
técnica:
- \quad
- Mezcla de la cantidad requerida de fármaco, material hidrófobo y aglutinante junto con todos los excipientes adicionales.
- \quad
- Carga de un alimentador de polvo con la cantidad adecuada de mezcla de fármaco/excipiente.
- \quad
- Fijación de las temperaturas de las zonas de calentamiento de la extrusora a la temperatura requerida, dependiendo de la formulación. Típicamente, la temperatura se debería fijar a aproximadamente 83ºC. Se espera hasta que las zonas de calentamiento correspondientes alcanzan temperaturas estables. Fijación de la velocidad de giro del tornillo extrusor a 20 rpm. Arranque de la extrusora, el transportador y el formador de pellets. Después de que los excipientes se fundan y el fármaco se incorpore en la mezcla fundida, la masa viscosa resultante se extruye en forma de hebras de tipo espagueti. El diámetro de la abertura de la extrusora se puede ajustar para variar el grosor de la hebra resultante.
- \quad
- Fijación de la velocidad de la cinta transportadora a una velocidad adecuada (por ejemplo, de 3 a 100 pies/min). Se deja que la(s) hebra(s) semisólida(s) extruída(s) cuaje(n) y/o se endurezca(n) mientras se transporta(n) hacia el formador de pellets en la cinta transportadora. Puede que sean necesarios dispositivos adicionales de enfriamiento para garantizar una cuajadura adecuada. (Si el material cuaja de forma suficientemente rápida, puede que la cinta transportadora no sea necesaria para enfriar la hebra).
- \quad
- Fijación de la cuchilla del rodillo a una velocidad adecuada (por ejemplo, entre 3 y 100 pies/min y entre 100 y 800 rpm). Corte de las hebras cuajadas al tamaño deseado (por ejemplo, entre 3 y 5 mm de diámetro, entre 0,3 y 5 mm de longitud). Recogida del producto en pellets.
- \quad
- Se rellena un peso deseado de pellets en cápsulas de gelatina dura para obtener una dosis adecuada del fármaco.
Para obtener perfiles de disolución para las
formas de dosificación de los Ejemplos 1 a 25 se utilizó el
siguiente método de disolución:
- (Paletas USP II a 100 rpm a 37ºC)
Medios la 1ª hora en 700 ml de jugo gástrico
simulado (SGF), pH 1,2 sin enzima a continuación, 900 ml de fluido
intestinal simulado (SIF), pH 7,5 sin enzima
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos
de la presente invención. No se deben considerar bajo ningún aspecto
limitativos de las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 y 2
comparativos
En estos ejemplos, se prepararon pellets de
liberación controlada de maleato de clorfeniramina según el
anterior procedimiento de fabricación utilizando, respectivamente,
etilcelulosa y un polímero acrílico (Eudragit RSPO) como
retardante. Las formulaciones se exponen en las Tablas 1 y 2 a
continuación. La disolución de estas formulaciones se ex- pone en
la Figura 1. La velocidad de liberación del fármaco desde los
pellets de etilcelulosa (preparados a 105ºC) es significativamente
más lenta que la de pellets de Eudragit RSPO (preparados a
85ºC).
\newpage
Ejemplos 3 a 6
comparativos
Ej. 3 Los excipientes utilizados en el Ej. 2 se
utilizaron para realizar pellets de liberación controlada de sulfato
de morfina.
La velocidad de liberación del fármaco del
Ejemplo 3 era menor que la esperada especialmente durante las
últimas horas de la disolución.
Ej. 4 y 5 Los ejemplos 4 y 5 se prepararon según
el Ejemplo 3 anterior. Para aumentar la velocidad de disolución del
fármaco durante las últimas horas, en la formulación se incorporaron
cantidades variables de Eudragit L-100. La velocidad
de disolución del fármaco aumenta al aumentar la cantidad de
Eudragit L-100 en la formulación. La formulación de
las cápsulas de sulfato de morfina se expone en las tablas 4 a 6 a
continuación:
Ej. 6. Se preparó una formulación de sulfato de
morfina de liberación sostenida con los ingredientes ofrecidos en la
Tabla 6 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación del Ejemplo 6 se preparó de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
- a.
- Descripción del sistema extrusor - La extrusora de doble tornillo consta de un par de tornillos con giro en oposición y un bloque de tambor equipado de zonas de calentamiento/enfriamiento. La mezcla extruída se entrega a un formador de pellets a través de una cinta transportadora y se corta en pellets del tamaño deseado.
- b.
- Procedimiento de fabricación -
- 1.
- Mezcla del fármaco y de todos los excipientes en un mezclador adecuado.
- 2.
- Colocación de la mezcla en un alimentador de polvo.
- 3.
- Fijación de las temperaturas de las zonas de calentamiento de la extrusora a aproximadamente 83ºC.
- 4.
- Fijación de la velocidad de giro del tornillo extrusor a 20 rpm.
- 5.
- Arranque del alimentador, el transportador y el formador de pellets.
- 6.
- Después de que los excipientes se fundan y el fármaco se incorpore en la mezcla fundida, la masa viscosa se extruye en forma de hebras de tipo espagueti.
- 7.
- La mezcla extruída cuaja y se endurece mientras se está suministrando al formador de pellets en la cinta transportadora.
- 8.
- La cuchilla del rodillo del formador de pellets corta las hebras en pellets de 1,5 mm de diámetro y 1,5 mm de longitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de fabricar los pellets, 120 mg de
pellets se encapsulan en cápsulas de gelatina dura de tamaño nº 2,
dando como resultado cápsulas que contienen 60 mg de sulfato de
morfina. A continuación, estas cápsulas se sometieron a prueba
utilizando la siguiente metodología de disolución:
Se observó que las cápsulas del Ejemplo 6
presentaban los siguientes resultados de disolución:
\newpage
Tal como se observa en la Figura 3, la velocidad
de disolución del fármaco obtenida a partir del producto del Ej. 3
mostró una dependencia significativa con respecto al pH. La
velocidad de liberación era menor en el SIF (fluido intestinal
simulado) que en el SGF (jugo gástrico simulado).
En la Figura 4, se puede observar que debido a
la adición de Eudragit L-100, la velocidad de
disolución del fármaco obtenida a partir del Ej. 6 era menos
dependiente con respecto al pH. La velocidad de liberación del
fármaco era mayor en el SIF durante las últimas horas de disolución
lo cual es deseable para una biodisponibilidad completa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 7 y 8
comparativos
Tal como se demuestra en la Fig. 5, con la
elección adecuada de los plastificantes, se puede reducir la
velocidad de liberación del fármaco con respecto a la fórmula que
contiene Eudragit L-100. Esto puede ser necesario
para conseguir perfiles deseables de concentración plasmática del
fármaco después de la administración oral de los pellets.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos 9 y 10
comparativos
Como formulación alternativa se utilizó una
combinación diferente de polímero/cera. Tal como se observa en la
Figura 6, la velocidad de disolución del fármaco desde
etilcelulosa/ftalato de acetato de polivinilo era algo mayor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 11 a 14
comparativos
La fórmula utilizada en el Ej. 6 se aplicó a
clorhidrato de oxicodona. Debido al mayor poder de la oxicodona, se
utilizaron solamente 20 mg de fármaco. Los 40 mg que faltan se
sustituyeron con 40 mg de talco (Ej. 12). En el Ej. 11 no se utilizó
ningún sustituto. Cuando se somete a prueba solamente en SGF o SIF,
la utilización del Eudragit L provoca que la formulación resulte
menos dependiente del pH. Los resultados se muestran en la Figura
7.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de fabricación de pellets y el
método de disolución son los mismos que los descritos en el Ejemplo
6.
Se observó que las cápsulas anteriores
presentaban los resultados de disolución expuestos en la Tabla 11a a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 13 Se produjeron cápsulas de HCl de
oxicodona del tipo una vez al día con la siguiente fórmula
utilizando la tecnología descrita en el Ejemplo 6. La formulación se
expone en la Tabla 13 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de fabricación de pellets es el
mismo que el descrito en el Ejemplo 6. No obstante, se encapsularon
80 mg de pellets de manera que contenían 20 mg de HCL de
oxicodona.
Las cápsulas anteriores se sometieron a prueba
utilizando la siguiente metodología de disolución:
- 1.
- Aparato - USP tipo II (paletas), 100 rpm a 37ºC.
- 2.
- Medios - Bien 900 ml de jugo gástrico simulado (SGF), pH 1,2 sin enzima, o bien 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF), pH 7,5 sin enzima.
- 3.
- Método analítico - Cromatografía líquida de alta resolución.
Los resultados de la disolución se exponen en la
Tabla 13a a continuación:
Ej. 14 Para preparar un comprimido de liberación
controlada de HCl de oxicodona que se disolviera preferentemente en
un pH menor, se utilizó la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezcla del Eudragit RS30D (suspensión) y Triacetina durante 5 minutos.
- 2.
- Colocación de la lactosa secada por atomización, el HCl de oxicodona, el PVP, en un secador de lecho fluido.
- 3.
- Pulverización de la suspensión sobre los polvos bajo fluidización.
- 4.
- Paso de la granulación a través de un Cornil para reducir grumos.
- 5.
- Fusión del alcohol estearílico a 70ºC.
- 6.
- Incorporación del alcohol estearílico fundido en la granulación seca en un Mezclador Collete.
- 7.
- Transferencia de la granulación encerada a una bandeja de enfriamiento y la granulación se deja cuajar.
- 8.
- Paso de la granulación a través de un Cornil.
- 9.
- Mezcla de la granulación encerada con talco y estearato de magnesio en un Mezclador Collete.
- 10.
- Compresión de la granulación lubricada en comprimidos utilizando una prensa giratoria de comprimidos.
- 11.
- Recubrimiento pelicular de los comprimidos.
A continuación, estos comprimidos se sometieron
a prueba utilizando la siguiente metodología de disolución descrita
en el Ejemplo 13.
Se observó que los comprimidos anteriores
presentaban los siguientes resultados de disolución:
Ejemplos 15 a 19
comparativos
Ej. 15 y 16 La fórmula utilizada en el Ej. 6 se
aplicó a clorhidrato de hidromorfona. Debido al mayor poder de la
hidromorfona, se utilizaron solamente 8 mg de fármaco. Los 52 mg que
faltan se sustituyeron con 52 mg de talco (Ej. 16) ó 52 mg de
excipientes (Ej. 15). Los resultados se muestran en la Figura 8.
Ej. 17 Se produjeron cápsulas de HCl de
hidromorfona del tipo una vez al día con la fórmula expuesta en la
Tabla 17 a continuación, utilizando la tecnología descrita en el
Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de fabricación de pellets es el
mismo que el descrito en el Ejemplo 6. No obstante, se prepararon
pellets de 1,0 mm de diámetro y 1,0 mm de longitud. Cada cápsula
incluye 80 mg de pellets y contiene 8 mg de HCl de hidromorfona.
Las cápsulas anteriores se sometieron a prueba
utilizando la metodología de di- solución descrita en el Ejemplo
6.
Se observó que las cápsulas anteriores
presentaban los resultados de disolución expuestos en la Tabla 17a a
continuación:
Ej. 18 Se produjeron cápsulas de HCl de
hidromorfona del tipo una vez al día con la fórmula expuesta en la
Tabla 18 a continuación, como segundo ejemplo de la tecnología
descrita en el Ejemplo 6.
El procedimiento de fabricación de pellets y el
método de disolución son los mismos que los descritos en el Ejemplo
6.
Se observó que las cápsulas anteriores
presentaban los resultados de disolución expuestos en la Tabla 18a a
continuación:
Ej. 19 Se produjeron cápsulas de HCl de
hidromorfona del tipo una vez al día con la siguiente fórmula según
el método descrito en el Ejemplo 6.
\newpage
El procedimiento de fabricación de los pellets y
el método de disolución son los mismos que los descritos en el
Ejemplo 6.
Se observó que las cápsulas anteriores
presentaban los siguientes resultados de disolución:
Ejemplo 20
comparativo
En este ejemplo, se llevó a cabo un estudio de
biodisponibilidad. A catorce individuos se les dieron las
formulaciones de sulfato de morfina del Ejemplo 3. Los resultados se
proporcionan a continuación en la Tabla 20, en la Figura 10.
A partir de los datos anteriores, se puede
observar que la formulación es un candidato ideal para un producto
de liberación prolongada o del tipo una vez al día sin ningún efecto
por la alimentación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
comparativo
Biodisponibilidad de cápsulas de 60 mg de
múltiples partículas de extrusión por fusión de sulfato de
morfina.
En 12 voluntarios varones normales se realizó un
estudio de la biodisponibilidad de cápsulas de morfina del Ejemplo
6. Se administraron cápsulas de 60 mg de dosis por unidad bien con o
bien sin alimentación en un estudio cruzado de dos vías, de dosis
única. Se tomaron periódicamente muestras de sangre y las mismas se
sometieron a ensayo en relación con las concentraciones de morfina
utilizando cromatografía de gases con detección de masas (G/MS). A
partir de los datos, se calcularon los siguientes parámetros
farmacocinéticos y los mismos se indican en la Tabla 21 a
continuación.
Cuando se compara con los niveles en sangre
típicos del MS Contin®, unos comprimidos de 30 mg de sulfato de
morfina comercializados, del tipo dos veces al día, de dosis única,
en el estado de ayunas, se puede observar que las cápsulas del
Ejemplo 6 son adecuadas para la administración de una vez al día. A
las 24 horas los niveles en sangre están claramente por encima del
MS-Contin y dentro del intervalo terapéutico (Figura
11).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
comparativo
En 10 voluntarios varones normales se realizó un
estudio de la biodisponibilidad de cápsulas de oxicodona de los
ejemplos 11 y 13. Las cápsulas del ejemplo 13 se administraron o
bien con o bien sin alimentación. Las cápsulas del ejemplo 11 se
administraron sin alimentación. El estudio se realizó en un diseño
cruzado de cuatro vías, de dosis única. Se tomaron periódicamente
muestras de sangre y las mismas se sometieron a ensayo en relación
con las concentraciones de oxicodona utilizando cromatografía de
gases con detección de masas (G/MS).
A partir de los datos, se calcularon los
siguientes parámetros farmacocinéticos tal como se expone en la
Tabla 22 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los datos anteriores, se puede
concluir que ambos Ejemplos 11 y 13, aunque particularmente el
Ejemplo 13, son adecuados para la administración del tipo una vez al
día. Esto se muestra gráficamente en la Figura 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
comparativo
En 25 voluntarios normales se realizó un estudio
de la biodisponibilidad de comprimidos de liberación controlada de
oxicodona del ejemplo 14. Estos comprimidos se administraron o bien
con o bien sin alimentación. El estudio se realizó en un diseño
cruzado aleatorizado, de dosis única. Se tomaron periódicamente
muestras de sangre y las mismas se sometieron a ensayo en relación
con las concentraciones de oxicodona utilizando cromatografía de
gases con detección de masas (GC/MS). En la Figura 13 se muestran
las curvas de la concentración plasmática de oxicodona con respecto
al tiempo.
A partir de los datos, se calcularon los
siguientes parámetros farmacocinéticos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se observó que la preparación
de HCl de oxicodona de liberación controlada, la cual se disolvió
preferentemente en un pH bajo, no presenta ningún efecto sustancial
por la alimentación. A partir de los datos de Cmax, se puede
observar que no existe ningún cambio significativo en los niveles
de oxicodona en sangre cuando el fármaco se tomó con alimentos en
comparación con su toma sin alimentos (35,3/39,3=0,09). A partir de
los datos de AUC (área bajo la curva), parece que la cantidad de
fármaco absorbido con o sin alimentos es similar
(416/422=0,986).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
comparativo
En 12 voluntarios varones normales se realizó un
estudio de la biodisponibilidad de cápsulas de hidromorfona de los
Ejemplos 17 y 18 utilizando un estudio cruzado de cinco vías, de
dosis única. Los individuos recibieron o bien 8 mg de comprimido de
Dilaudid (liberación inmediata) o bien 8 mg de cápsulas de
HH-MEM. Los comprimidos de Dilaudid se administraron
después de un ayuno nocturno. Las cápsulas de MEM se administraron
con o sin alimentación. Se tomaron muestras de sangre
periódicamente y las mismas se sometieron a ensayo en relación con
las concentraciones de hidromorfona utilizando cromatografía de
gases con detección de masas (G/MS). A partir de los datos, se
calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los datos anteriores, ambas
formulaciones 17 y 18 serían adecuadas para la administración de
una vez al día sin presentar ninguna de ellas ningún efecto por la
alimentación, y de hecho el Ejemplo 17 parece ideal. Los datos del
Ejemplo 17 se muestran gráficamente en la Figura 14 y los datos del
Ejemplo 18 se muestran gráficamente en la Figura 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
comparativo
Para determinar los niveles plasmáticos en
estado de equilibrio y el efecto de la alimentación en la
hidromorfona, en 12 voluntarios varones normales se realizó un
estudio cruzado de dos vías, de dosis única. Los individuos
recibieron o bien 4 mg de Dilaudid (liberación inmediata) cada 6
horas o bien 16 mg de las cápsulas según el Ejemplo 17 cada 24
horas. Se tomaron muestras de sangre venosa en instantes de tiempo
predeterminados. Las concentraciones plasmáticas de hidromorfona se
cuantificaron utilizando cromatografía de gases con detección de
masas (G/MS).
A partir de los datos del día 4, se calcularon
los siguientes parámetros farmacocinéticos y los mismos se exponen
en la Tabla 25 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se muestran gráficamente en la
Figura 16. A partir de estos datos se puede observar que el Ejemplo
17 es un producto ideal para la administración de una vez al día
para la administración o bien de dosis única o bien de dosis
múltiples.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
comparativo
Para determinar la biodisponibilidad y el efecto
de la alimentación en las cápsulas MEM de hidromorfona, en 12
voluntarios varones normales se realizó un estudio cruzado de tres
vías, de dosis única. Los individuos recibieron o bien 8 mg de
comprimido de Dilaudid (liberación inmediata) o bien 8 mg de
HH-MEM (Ejemplo 19). Los comprimidos de Dilaudid se
administraron después de un ayuno nocturno. Las cápsulas de MEM se
administraron o bien con o bien sin alimentación. Se tomaron
muestras de sangre venosa en instantes de tiempo predeterminados.
Las concentraciones plasmáticas de hidromorfona se cuantificaron
utilizando cromatografía de gases con detección de masas
(G/MS).
\newpage
A partir de los datos, se calcularon los
siguientes parámetros farmacocinéticos y los mismos se exponen en la
Tabla 26 a continuación.
A partir de los datos anteriores se puede
concluir que se puede producir un producto de hidromorfona del tipo
una vez al día utilizando otros ingredientes que no sean los
utilizados para los Ejemplos 17 y 18. Estos datos se muestran
gráficamente en la Figura 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
comparativo
Se utiliza la siguiente fórmula para preparar la
granulación y el comprimido mediante extrusión por fusión.
- a.
- Descripción del sistema extrusor - La extrusora de doble tornillo consta de un par de tornillos con giro en oposición y un bloque de tambor equipado de zonas de calentamiento/enfriamiento. La mezcla extruída en hebras se cuaja en una cinta transportadora y se corta en pellets del tamaño deseado,
- b.
- Procedimiento de fabricación -
- 1.
- Mezcla del fármaco y de todos los excipientes en un mezclador adecuado.
- 2.
- Colocación de la mezcla en un alimentador de polvo.
- 3.
- Fijación de las temperaturas de las zonas de calentamiento de la extrusora a aproximadamente 65ºC.
- 4.
- Fijación de la velocidad de giro del tornillo extrusor a 40 rpm.
- 5.
- Arranque del alimentador y del transportador.
- 6.
- Después de que los excipientes se fundan y el fármaco se incorpore en la mezcla fundida, la masa viscosa se extruye en forma de hebras de tipo espagueti.
- 7.
- La mezcla extruída cuaja y se endurece mientras está siendo transportada en una cinta transportadora.
- 8.
- La mezcla extruída en hebras se cortó en pellets de 2 mm de diámetro y entre 2 y 8 cm de longitud.
Los pellets se molieron en gránulos a través de
un tamiz adecuado. La granulación se mezcló con talco y estearato de
magnesio. A continuación, la mezcla se prensó en comprimidos en
forma de cápsula.
- 1.
- Aparato - USP Tipo II (paletas), 100 rpm a 37ºC.
- 2.
- El comprimido se colocó en una brida con plomada para comprimidos y se sumergió en cada recipiente.
- 3.
- Medios - 900 ml de tampón de fosfato de pH 6,5.
- 4.
- Método analítico - Cromatografía líquida de alta resolución.
Se observó que los comprimidos anteriores
presentaban los siguientes resultados de disolución:
Ejemplo 28
comparativo
Se utiliza la siguiente fórmula para preparar la
granulación y el comprimido mediante extrusión por fusión con un
perfil de disolución más lento que el ejemplo 27.
El procedimiento de fabricación y el método de
disolución son los mismos que los descritos en el ejemplo 27. Los
medios de disolución adicionales utilizados incluyen jugo gástrico
simulado (SGF) de pH 1,2 sin enzima, fluido intestinal simulado
(SIF) de pH 7,5 sin enzima, y tampón de fosfato de pH 4.
Se observó que los comprimidos anteriores
presentaban los siguientes resultados de disolución:
Los resultados muestran que los perfiles de
disolución de los comprimidos de SR de tramadol en medios de
diferentes valores de pH son similares. Sobre la base de nuestra
experiencia con fórmulas similares de otros opiáceos, una fórmula
que muestre claramente un perfil de disolución independiente del pH
proporcionaría un perfil consistente de liberación del fármaco in
vivo sin ningún efecto por la alimentación.
Los ejemplos proporcionados anteriormente no
pretenden ser exclusivos. Para aquellos expertos en la materia
resultarán evidentes muchas otras variaciones de la presente
invención, y se contempla que las mismas quedan dentro del alcance
de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (13)
1. Forma de dosificación oral, analgésica, de
liberación sostenida, que comprende una masa extruída en fusión,
farmacéutica, que incluye un analgésico opioide en forma de una
combinación antagonista mu dispersada en una matriz, en la que la
matriz comprende por lo menos un material hidrófobo, y un segundo
retardante seleccionado de entre ceras, alcoholes grasos, ácidos
grasos y mezclas de los mismos.
2. Forma de dosificación de la reivindicación 1,
en la que la masa extruída tiene la forma de múltiples
partículas.
3. Forma de dosificación de la reivindicación 2,
en la que las múltiples partículas se obtienen cortando una hebra de
masa extruída con un diámetro de entre 0,1 y 5 mm.
4. Forma de dosificación de la reivindicación 2
ó 3, en la que las múltiples partículas tienen una longitud en un
intervalo de entre 0,1 y 12 mm y presentan un diámetro de entre 0,1
y 5 mm.
5. Forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que el por lo menos un material
hidrófobo se selecciona del grupo consistente en alquilcelulosas,
polímeros y copolímeros de ácidos acrílico y metacrílico, goma laca,
ceína, aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado, o
mezclas de los mismos.
6. Forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que el por lo menos un material
hidrófobo es etilcelulosa.
7. Forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la que la matriz comprende otros
materiales seleccionados del grupo de diluyentes, lubricantes,
aglutinantes, medios granuladores, colorantes, aromatizantes y
deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica.
8. Forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en la que la forma de dosificación
comprende la masa extruída en forma de múltiples partículas que
están recubiertas con un recubrimiento de liberación sostenida.
9. Forma de dosificación de la reivindicación 8,
en la que el recubrimiento comprende un material hidrófobo.
10. Forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la que la forma de dosificación es
una cápsula.
11. Forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, que proporciona un efecto analgésico
durante por lo menos 8 horas después de su administración a un
paciente humano.
12. Forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, que proporciona un efecto analgésico
durante por lo menos 12 horas después de su administración a un
paciente humano.
13. Forma de dosificación de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, que proporciona un efecto analgésico
durante aproximadamente 24 horas después de su administración a un
paciente humano.
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