JP2014532651A - ヒドロモルホンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体、そのプロドラッグ、製造法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[001]本願は、McAndrews,Held and Malloy,Ltd法律事務所の代理人整理番号24553US01によって識別される2011年10月26日出願の米国仮出願第61/551,600号、発明の名称「ヒドロモルホンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体、そのプロドラッグ、製造法及び使用」、及びMcAndrews,Held and Malloy,Ltd法律事務所の代理人整理番号24553US03によって識別される2012年7月8日出願の米国仮出願第61/657,201号、発明の名称「ヒドロモルホンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体、そのプロドラッグ、製造法及び使用」に基づく優先権及び利益を主張し、両出願の開示内容は引用によってそれらの全文を本明細書に援用する。
[002]適用なし
マイクロフィッシュ/著作権参照
[003]適用なし
組成物
[087]本技術は、ヒドロモルホンの新規プロドラッグ及び組成物を形成するために、ヒドロモルホン(4,5−α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)に化学結合されたアリールカルボン酸を含む組成物を提供する。一部の態様において、これら二つの部分間の化学結合は、アリールカルボン酸のカルボン酸官能基を、ヒドロモルホンの下記官能基:
(a)ヒドロモルホンのC−6エノール互変異性体
(b)ヒドロモルホンのC−3ヒドロキシル
(c)又はヒドロモルホンのC−3ヒドロキシル及びC−6エノール互変異性体の両方
の一つと反応させることによって確立できる。
である。
[099]本技術の一定の態様のベンゾエートは、アミノベンゾエート(例えばフェナメートのようなアントラニル酸類似体)及びヒドロキシベンゾエート(例えばサリチル酸類似体)を含む。本技術のベンゾエートの一般的化学構造は、下記一般式I:
[0104]本技術の一部のヘテロアリールカルボン酸の一般構造は、下記一般式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、又はXIII:
[0107]本技術の一部の態様において、本技術のアリールカルボン酸は、1個の炭素によってアリール部分から隔てられているカルボキシル基を含む。これらのアリールカルボン酸は、分枝したフェニルプロピオン酸(すなわち2−メチル−2−フェニルアセテート)又はフェニルアセテートの他の誘導体などである(図4)。本技術の少なくとも一つのフェニルアセテートの一般構造は、下記一般式II:
[0110]さらなる態様において、本技術のアリールカルボン酸は、2個の炭素によってアリール部分から隔てられているカルボキシル基を含む。これらのアリールカルボン酸は、ベンジルアセテート及びその置換誘導体及び桂皮酸の類似体などである(図5)。両クラスの化合物とも、天然産物又は代謝産物(例えばフェニルアラニン代謝)の形態で自然界に豊富である。本技術のいくつかのベンジルアセテート及びシンナメートの一般構造は、下記一般式(III)及び(IV):
[0113]桂皮酸(3−フェニルアクリル酸)は、ベンジル酢酸の不飽和類似体である。シンナメートは二つの異性体形:シス(Z)及びトランス(E)で存在する。本技術の一定の態様のシンナメート異性体は好ましくはトランス配置であるが、これに限定されない。ベンジルアセテートと同様、桂皮酸の誘導体も、分子のアルケニル又はアリール部分上で置換されていてもよい。本技術の一部の態様の好適な置換基はヒドロキシル及びメトキシ基である。ある種のシンナメートはフェニルアラニン代謝において重要な役割を果たすと考えられている。
[0115]一定の態様において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ及び組成物は経口投与でき、投与すると、体内で加水分解された後、活性ヒドロモルホンを放出する。本発明のアリールカルボン酸は、天然で生じる代謝産物又はその模倣体又は薬学的に活性な化合物なので、これらのプロドラッグは生理系によって容易に認識され、加水分解及びヒドロモルホンの放出がもたらされうる。本技術のプロドラッグは、一定の態様において、不活性であるか又は限定的な薬理活性しか持たないので、結果的に親薬物とは異なる代謝経路をたどりうる。本技術の適切なアリールカルボン酸(“リガンド”)を選択することにより、全身循環へのヒドロモルホンの放出は、たとえプロドラッグが経口投与以外の経路で投与された場合でも制御することができる。
[0123]本技術の組成物及びプロドラッグは経口剤形でありうる。これらの剤形は、錠剤、カプセル、ソフトゲル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液又は経口薄膜(OTF)などであるが、これらに限定されない。好適な経口投与形は、カプセル、錠剤、溶液及びOTFである。
[0138]本技術の結合体の組成物又はプロドラッグは、患者のオピオイド受容体へのオピオイドの結合又は結合の阻害を必要とする又はそれ(結合又は結合の阻害)によって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法に使用できる。治療は、本技術に記載されているヒドロモルホンの少なくとも一つの結合体を、非結合ヒドロモルホンの有効量と治療上等価の量で、患者に経口投与することを含む。該結合体は、鼻腔内及び静脈内のような非経口経路で投与された場合、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比べて、放出ヒドロモルホンのピーク血漿中濃度(Cmax)の低下及び曲線下面積(AUC)の減少を示すことができる。一部の側面において、少なくとも一つの結合体の経口投与は、ヒドロモルホンの他の制御放出形(例えばExalgo(登録商標))と比べた場合に、長時間にわたってヒドロモルホンの延長された放出速度と、Cmax又は等価のCmax値にスパイクがほとんど又は全くない治療上生物学的に等価のAUCとを提供する。他の態様において、少なくとも一つの結合体は、非結合ヒドロモルホンと比較した場合、経口投与後のヒドロモルホンの血漿中濃度における少ない変動を示すことができる。
HCl=塩酸塩
MW=分子量
fBA=非修飾ヒドロモルホンと本発明のプロドラッグ間のバイオアベイラビリティにおける差を説明する補正係数。この補正係数は本技術の各プロドラッグに特有である。
[0148]本技術は、本技術の結合ヒドロモルホンを製造するための合成法も提供する。一定の態様において、本技術のプロドラッグの合成は下記ステップを含む。
1.必要な場合、リガンドの保護。
2.必要な場合、リガンドのカルボン酸基の活性化。
3.塩基の存在下で、活性化リガンドのヒドロモルホンへの付加又はその逆。
4.該当する場合、リガンド保護基の除去。
[0150]エノールエステル結合体(6−リガンド−HM):
1.必要な場合、リガンドの保護。
2.必要な場合、リガンドのカルボン酸基の活性化。
3.必要な場合、ヒドロモルホンのフェノール性(3−OH)ヒドロキシル基の保護。
4.塩基の存在下で、活性化リガンドのヒドロモルホンへの付加又はその逆。
5.該当する場合、リガンド及び/又はヒドロモルホン保護基の除去。
[0151]フェノールエステル/エノールエステル二結合体(3,6−ジ−リガンド−HM):
1.必要な場合、リガンドの保護。
2.必要な場合、リガンドのカルボン酸基の活性化。
3.塩基の存在下で、活性化リガンドのヒドロモルホンへの付加又はその逆。
4.該当する場合、リガンド保護基の除去。
[0156]本技術は、患者の薬物離脱症状又は疼痛の治療又は予防のための医薬キットも提供する。患者はヒト又は動物患者でありうる。適切なヒト患者は、小児患者、高齢(老人)患者、及び標準的患者を含む。キットは、パッケージ中に本技術の薬学的に有効量のヒドロモルホンの少なくとも一つの結合体を含有する特定の量の個別用量を含む。キットにはさらに、キットの使用説明書が含まれていてもよい。個別用量の特定の量は、約1〜約100の個別用量、あるいは約1〜約60の個別用量、あるいは約10〜約30の個別用量、例えば、約1、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約70、約80、約100を含有でき、それらの任意の追加増分、例えば1、2、5、10及びそれらの倍数(例えば、×1、×2、×2.5、×5、×10、×100など)を含む。
[0158]本技術のある種のプロドラッグ結合体を経口溶液としてラットに投与し、ヒドロモルホン塩酸塩の等モル溶液と比較した。経口試験は、2.0mg/kgのヒドロモルホンと等モルの用量で実施した。プロドラッグからのヒドロモルホンの放出は、ヒドロモルホンに結合されているリガンドに応じて変動した。提示された実施例においてプロドラッグから放出されたヒドロモルホンへの暴露は、非結合ヒドロモルホン塩酸塩と比較して、45%−AUCから113%−AUC、%Cmaxが37%から185%、そして%Tmaxが13%から200%の範囲であった。PKプロフィール曲線を図8〜15に示し、PKパラメーターを以下の表1にまとめた。
[0160]本技術のある種のプロドラッグ結合体を鼻腔内溶液としてラットに投与し、ヒドロモルホン塩酸塩の等モル溶液と比較した。鼻腔内試験は、2.0mg/kgのヒドロモルホンと等モルの用量で実施した。プロドラッグからのヒドロモルホンの放出は、ヒドロモルホンに結合されているリガンドに応じて変動した。
[0162]本技術のある種のプロドラッグ結合体を静脈内溶液としてラットに投与し、ヒドロモルホン塩酸塩の等モル溶液と比較した。プロドラッグからのヒドロモルホンの放出は、ヒドロモルホンに結合されているリガンドに応じて変動した。
[0164]本技術のある種のプロドラッグ結合体を経口溶液としてラットに漸増用量で投与した。3,6−ジ−アスピリン−HMを治療レベルより高い用量で投与した場合、ヒドロモルホンへの暴露(AUC)はプラトーに達した。しかしながら、ヒドロモルホン塩酸塩の経口投与後は、ヒドロモルホンへの暴露(AUC)は、治療レベルを超えた後もほぼ用量に比例したままで、14mg/kgを超える投与量で試験動物の死を招いた(図18参照)。これらのデータから、3,6−ジ−アスピリン−HMは、ヒドロモルホン塩酸塩と比べた場合、過剰投与をもたらす可能性が低いことが示唆される。
[0166]本技術のある種のプロドラッグ結合体を、プロドラッグの加水分解及び/又は分解について試験するために、各種の一般に適用される“抽出法”に付した。製剤からの3,6−ジ−アスピリン−HMの溶媒抽出では、生来的に薬理学的乱用からの保護を備えた不活性プロドラッグしか得られなかった。このことは、ヒドロモルホンは3,6−ジ−アスピリン−HMから物理的操作又は溶媒抽出によって放出され得ないことを示している。さらに、3,6−ジ−アスピリン−HMは、一般に適用される“抽出法”の下で化学的に安定であり、極端に苛酷な条件下でのみ加水分解及び/又は分解されて、高酸性又は苛性溶液中に分解産物の複合混合物をもたらす。さらに、分解産物は、経口、IN(鼻腔内)及びIV(静脈内)バイオアベイラビリティの低下を示すので、抽出を非効率的及び非実用的なものにする。抽出試験の結果を以下の表2にまとめた。
[0168]受容体結合アッセイと有効なラット胃腸(GI)運動性試験を本技術のある種のプロドラッグを用いて実施した。受容体結合アッセイは、3,6−ジ−アスピリン−HMが、腸管に存在する腸μ−オピオイド受容体に対してわずかな親和性しか持たないことを示した。
3−アスピリン−HM・HClの合成(図21A):
[0171]トリエチルアミン(0.42mL、3mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のヒドロモルホン塩酸塩(0.322g、1mmol)に加え、次いでO−アセチルサリチロイルクロリド(0.248g、1.25mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)中に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液(30mL×3)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中8%メタノール)により精製して、0.385gの非晶質固体を得、これをメタノール(6mL)中に溶解した後、1N HCl/MeOH(1.3mL)で処理した。溶媒を蒸発させ、TBME(6mL)を残渣に加えた。得られた白色固体を回収し、TBME(1mL×2)で濯いだ。収量は0.395g(81.6%)であった。
[0172]この化合物は、3−アスピリン−HMと同じ手順を用いて合成した。ただし、O−アセチルサリチロイルクロリドの代わりにシンナモイルクロリドを使用した。収率は65.2%であった。
[0173]この化合物は、3−アスピリン−HMと同じ手順を用いて合成した。ただし、O−アセチルサリチロイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを使用した。収率は58.9%であった。
[0174]トリエチルアミン(0.70mL、5mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中のヒドロモルホン塩酸塩(0.322g、1mmol)に加え、次いでDMAP(48.9mg、0.4mmol)及びO−アセチルサリチロイルクロリド(0.794g、4mmol)を加えた。反応物を室温で48時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)中に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液(30mL×3)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いでジクロロメタン中8%メタノール)により精製し、その後さらにPTLC(ジクロロメタン中8%メタノール)で精製した。所望の画分を濃縮し、1N HCl(1mL)を加えることによってそのHCl塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣にエーテル(15mL)を加えた。得られた固体を回収し、エーテル(2mL×3)で濯いだ。収量は0.203g(31.4%)であった。
工程1(3−MOM−HM):
[0175]0.5M MeONa/MeOH(80mL、40mmol)を、メタノール(50mL)中のヒドロモルホン塩酸塩(6.436g、20mmol)に加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン(25mL×2)と共蒸発させた。クロロホルム(5mL)中MOMCl(1.691g、21mmol)を、得られたクロロホルム(100mL)中固体に氷浴中で冷却しながら5分間かけて加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をカラム(クロロホルム中8%メタノール)により精製し、5.77g(87.5%)の油を得た。
[0176]2−MOMサリチル酸(3.2g、17.6mmol)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、2.23g、19.36mmol)をTHF(無水、40mL)中に溶解した。DCC(3.99g、19.36mmol)を一度に加えた。反応物を一晩撹拌した。固体をろ過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をメタノール(10mL)から再結晶した。得られた白色固体を回収し、メタノール(3mL×2)で濯いだ。収量は2.599g(52.8%)であった。
[0177]1M LiHMDS/THF(3mL、3mmol)を、THF(無水、8mL)中3−MOM−保護ヒドロモルホン(0.329g、1mmol)に、氷浴で冷却しながら5分間かけて加えた。次に、混合物を室温で20分間撹拌した。氷浴中で冷却した後、2−MOM−サリチル酸スクシンイミジルエステル(0.838g、3mmol)を一度に加えた。反応物を6時間撹拌した。飽和NH4Cl(30mL)を加えて、反応をクエンチングした。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。アセテート層を飽和NaHCO3(30mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム(酢酸エチル、次いでジクロロメタン中7%メタノール)により精製し、100mgのシロップを得た(20.2%)。
[0178]工程3で得られた保護3−MOM−6−(2−MOM−サリチレート)−HM(100mg)をメタノール(1mL)中に溶解した。1.25N HCl/MeOH(3mL)を溶液に加え、反応物を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(0.5mL)中に溶解した。エーテル(15mL)を加え、得られた固体をろ過により回収し、エーテル(1mL×3)で洗浄した。収量は75mg(83.7%)であった。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
少なくとも一つの結合体を含むプロドラッグ組成物であって、当該結合体は、少なくとも
一つのヒドロモルホン及び少なくとも一つのアリールカルボン酸を含む、前記プロドラッ
グ組成物。
[請求項2]
当該少なくとも一つのアリールカルボン酸がベンゾエート及びヘテロアリールカルボン
酸からなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項3]
当該ヘテロアリールカルボン酸が、ピリジン、ジアジン及びトリアジンからなる群から
選ばれる、請求項2に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項4]
当該ベンゾエートが、下記一般式I:
ル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、
アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニ
ル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネート
からなる群から独立に選ばれる]を有する、請求項2に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項5]
当該ベンゾエートが、アミノベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート及びアミノヒドロ
キシベンゾエート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項
2に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項6]
当該アミノベンゾエートが、アントラニル酸、3−アミノ安息香酸、4,5−ジメチル
アントラニル酸、N−メチルアントラニル酸、N−アセチルアントラニル酸、フェナム酸
、2,4−ジアミノ安息香酸(2,4−DABA)、2−アセチルアミノ−4−アミノ安
息香酸、4−アセチルアミノ−2−アミノ安息香酸及び2,4−ジアセチルアミノ安息香
酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項5に記載のプロ
ドラッグ組成物。
[請求項7]
当該ヒドロキシベンゾエートが、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸(アスピ
リン)、3−ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、6−メチルサリチル酸、o
,m,p−クレソチン酸、アナカルジン酸、4,5−ジメチルサリチル酸、o,m,p−
チモト酸、ジフルシナル、o,m,p−アニス酸、2,3−ジヒドロキシ安息香酸(2,
3−DHB)、α,β,γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル
酸、3−メトキシサリチル酸、4−メトキシサリチル酸、5−メトキシサリチル酸、6−
メトキシサリチル酸、3−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、4−ヒドロキシ−2−メ
トキシ安息香酸、5−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸
、5−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸、2,3−ジメトキシ安息香酸、2,4−ジメ
トキシ安息香酸、2,5−ジメトキシ安息香酸、2,6−ジメトキシ安息香酸、ベラトル
ム酸(3,4−ジメトキシ安息香酸)、3,5−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、2,3
,4−トリヒドロキシ安息香酸、2,3,6−トリヒドロキシ安息香酸、2,4,5−ト
リヒドロキシ安息香酸、3−O−メチル没食子酸(3−OMGA)、4−O−メチル没食
子酸(4−OMGA)、3,4−O−ジメチル没食子酸、シリング酸、及び3,4,5−
トリメトキシ安息香酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請
求項5に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項8]
当該アミノヒドロキシベンゾエートが、4−アミノサリチル酸、3−ヒドロキシアント
ラニル酸、及び3−メトキシアントラニル酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からな
る群から選ばれる、請求項5に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項9]
当該少なくとも一つのアリールカルボン酸が、分枝したフェニルプロピオン酸及びフェ
ニルアセテート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項1
に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項10]
当該フェニルアセテートが、下記一般構造II:
チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アル
ケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カ
ルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホ
ネートからなる群から独立に選ばれる]を有する、請求項9に記載のプロドラッグ組成物
。
[請求項11]
当該フェニルアセテートが、フェニル酢酸(ヒドロアトロパ酸)、2−ヒドロキシフェ
ニル酢酸、3−ヒドロキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテ
ク酸、ホモゲンチジン酸、2,6−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイ
ソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、d,l−トロパ酸、ジクロフェナク、d
,l−マンデル酸、3,4−ジヒドロキシ−d,l−マンデル酸、バニリル−d,l−マ
ンデル酸、イソバニリル−d,l−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カ
ルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセン、それらの混合物
及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項9に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項12]
当該少なくとも一つのアリールカルボン酸が、ベンジルアセテート及びシンナメート、
それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラ
ッグ組成物。
[請求項13]
当該ベンジルアセテート及びシンナメートが、下記一般式III又はIV又はそれらの組合
せ:
チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アル
ケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カ
ルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホ
ネートからなる群から独立に選ばれる]を有する、請求項12に記載のプロドラッグ組成
物。
[請求項14]
当該ベンジルアセテートが、ベンジル酢酸、メリロート酸、3−ヒドロキシフェニルプ
ロパン酸、4−ヒドロキシフェニルプロパン酸、2,3−ジヒドロキシフェニルプロパン
酸、d,l−フェニル乳酸、o,m,p−ヒドロキシ−d,l−フェニル乳酸及びフェニ
ルピルビン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項12
に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項15]
当該シンナメートが、桂皮酸、o,m,p−クマル酸、2,3−ジヒドロキシ桂皮酸、
2,6−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、5−ヒドロキ
シフェルラ酸、シナピン酸及び2−ヒドロキシ−3−フェニルプロペン酸、それらの混合
物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項12に記載のプロドラッグ組成物
。
[請求項16]
当該少なくとも一つのアリールカルボン酸が少なくとも一つのヘテロアリールカルボン
酸を含む、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項17]
当該ヘテロアリールカルボン酸が、下記一般式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、又
はXIII、又はそれらの組合せ:
ル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、
アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニ
ル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネート
からなる群から独立に選ばれる]を有する、請求項16に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項18]
当該ヘテロアリールカルボン酸が、ニコチン酸(ナイアシン)、イソニコチン酸、ピコ
リン酸、3−ヒドロキシピコリン酸、6−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、2,6
−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、6−ヒドロキシキヌレン酸、
8−メトキシキヌレン酸、7,8−ジヒドロキシキヌレン酸及び7,8−ジヒドロ−7,
8−ジヒドロキシキヌレン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれ
る、請求項16に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項19]
当該結合体が、3−アスピリン−ヒドロモルホン、3,6−ジ−アスピリン−ヒドロモ
ルホン、6−サリチレート−ヒドロモルホン、3−シンナメート−ヒドロモルホン及び3
−ベンゾエート−ヒドロモルホンからなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッ
グ組成物。
[請求項20]
当該少なくとも一つの結合体が、麻薬又はオピオイド乱用の治療;麻薬又はオピオイド
の離脱症状の防止;中等度〜重度の疼痛の治療;経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減
又は防止;又は経口、鼻腔内又は非経口薬物乱用抵抗性の提供のために使用される、請求
項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項21]
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、長期的に、同じ期間の非結合ヒドロモルホ
ンと比較した場合に、改良されたAUC及び放出速度をもたらす、請求項1に記載のプロ
ドラッグ組成物。
[請求項22]
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、
経口PKプロフィールにおける少ない変動をもたらす、請求項1に記載のプロドラッグ組
成物。
[請求項23]
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、
低減された副作用をもたらす、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項24]
当該副作用の低減がオピオイド誘導性便秘の低減である、請求項23に記載のプロドラ
ッグ組成物。
[請求項25]
少なくとも一つの結合体が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ
、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる
剤形で提供される、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項26]
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較し
た場合に、治療上生物学的等価のAUC及び/又はC max を提供する、請求項1に記載
のプロドラッグ組成物。
[請求項27]
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較し
た場合に、治療上生物学的等価のAUC及び低いC max を提供する、請求項1に記載の
プロドラッグ組成物。
[請求項28]
当該少なくとも一つの結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合ヒドロモル
ホンと比較した場合に、低いAUC及び/又はC max を提供する、請求項1に記載のプ
ロドラッグ組成物。
[請求項29]
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較し
た場合に、低減された過剰投与の可能性を提供する、請求項1に記載のプロドラッグ組成
物。
[請求項30]
当該少なくとも一つの結合体が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、増大した不
正変更(Tamper)抵抗性を提供する、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
[請求項31]
オピオイドが患者のオピオイド受容体に結合することによって媒介される疾患、障害又
は状態を有する患者の治療法であって、薬学的に有効な量の請求項1に記載の少なくとも
一つの結合体を含むプロドラッグ組成物を患者に経口投与することを含む、前記方法。
Claims (31)
- 少なくとも一つの結合体を含むプロドラッグ組成物であって、当該結合体は、少なくとも一つのヒドロモルホン及び少なくとも一つのアリールカルボン酸を含む、前記プロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つのアリールカルボン酸がベンゾエート及びヘテロアリールカルボン酸からなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該ヘテロアリールカルボン酸が、ピリジン、ジアジン及びトリアジンからなる群から選ばれる、請求項2に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該ベンゾエートが、下記一般式I:
- 当該ベンゾエートが、アミノベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート及びアミノヒドロキシベンゾエート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項2に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該アミノベンゾエートが、アントラニル酸、3−アミノ安息香酸、4,5−ジメチルアントラニル酸、N−メチルアントラニル酸、N−アセチルアントラニル酸、フェナム酸、2,4−ジアミノ安息香酸(2,4−DABA)、2−アセチルアミノ−4−アミノ安息香酸、4−アセチルアミノ−2−アミノ安息香酸及び2,4−ジアセチルアミノ安息香酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項5に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該ヒドロキシベンゾエートが、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸(アスピリン)、3−ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、6−メチルサリチル酸、o,m,p−クレソチン酸、アナカルジン酸、4,5−ジメチルサリチル酸、o,m,p−チモト酸、ジフルシナル、o,m,p−アニス酸、2,3−ジヒドロキシ安息香酸(2,3−DHB)、α,β,γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、3−メトキシサリチル酸、4−メトキシサリチル酸、5−メトキシサリチル酸、6−メトキシサリチル酸、3−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、5−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、5−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸、2,3−ジメトキシ安息香酸、2,4−ジメトキシ安息香酸、2,5−ジメトキシ安息香酸、2,6−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸(3,4−ジメトキシ安息香酸)、3,5−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、2,3,6−トリヒドロキシ安息香酸、2,4,5−トリヒドロキシ安息香酸、3−O−メチル没食子酸(3−OMGA)、4−O−メチル没食子酸(4−OMGA)、3,4−O−ジメチル没食子酸、シリング酸、及び3,4,5−トリメトキシ安息香酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項5に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該アミノヒドロキシベンゾエートが、4−アミノサリチル酸、3−ヒドロキシアントラニル酸、及び3−メトキシアントラニル酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項5に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つのアリールカルボン酸が、分枝したフェニルプロピオン酸及びフェニルアセテート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該フェニルアセテートが、下記一般構造II:
- 当該フェニルアセテートが、フェニル酢酸(ヒドロアトロパ酸)、2−ヒドロキシフェニル酢酸、3−ヒドロキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、2,6−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、d,l−トロパ酸、ジクロフェナク、d,l−マンデル酸、3,4−ジヒドロキシ−d,l−マンデル酸、バニリル−d,l−マンデル酸、イソバニリル−d,l−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセン、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項9に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つのアリールカルボン酸が、ベンジルアセテート及びシンナメート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該ベンジルアセテート及びシンナメートが、下記一般式III又はIV又はそれらの組合せ:
- 当該ベンジルアセテートが、ベンジル酢酸、メリロート酸、3−ヒドロキシフェニルプロパン酸、4−ヒドロキシフェニルプロパン酸、2,3−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、d,l−フェニル乳酸、o,m,p−ヒドロキシ−d,l−フェニル乳酸及びフェニルピルビン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項12に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該シンナメートが、桂皮酸、o,m,p−クマル酸、2,3−ジヒドロキシ桂皮酸、2,6−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、5−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸及び2−ヒドロキシ−3−フェニルプロペン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項12に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つのアリールカルボン酸が少なくとも一つのヘテロアリールカルボン酸を含む、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該ヘテロアリールカルボン酸が、下記一般式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、又はXIII、又はそれらの組合せ:
- 当該ヘテロアリールカルボン酸が、ニコチン酸(ナイアシン)、イソニコチン酸、ピコリン酸、3−ヒドロキシピコリン酸、6−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、2,6−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、6−ヒドロキシキヌレン酸、8−メトキシキヌレン酸、7,8−ジヒドロキシキヌレン酸及び7,8−ジヒドロ−7,8−ジヒドロキシキヌレン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項16に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該結合体が、3−アスピリン−ヒドロモルホン、3,6−ジ−アスピリン−ヒドロモルホン、6−サリチレート−ヒドロモルホン、3−シンナメート−ヒドロモルホン及び3−ベンゾエート−ヒドロモルホンからなる群から選ばれる、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つの結合体が、麻薬又はオピオイド乱用の治療;麻薬又はオピオイドの離脱症状の防止;中等度〜重度の疼痛の治療;経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減又は防止;又は経口、鼻腔内又は非経口薬物乱用抵抗性の提供のために使用される、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、長期的に、同じ期間の非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、改良されたAUC及び放出速度をもたらす、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、経口PKプロフィールにおける少ない変動をもたらす、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、低減された副作用をもたらす、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該副作用の低減がオピオイド誘導性便秘の低減である、請求項23に記載のプロドラッグ組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形で提供される、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、治療上生物学的等価のAUC及び/又はCmaxを提供する、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、治療上生物学的等価のAUC及び低いCmaxを提供する、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つの結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、低いAUC及び/又はCmaxを提供する、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、低減された過剰投与の可能性を提供する、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- 当該少なくとも一つの結合体が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、増大した不正変更(Tamper)抵抗性を提供する、請求項1に記載のプロドラッグ組成物。
- オピオイドが患者のオピオイド受容体に結合することによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法であって、薬学的に有効な量の請求項1に記載の少なくとも一つの結合体を含むプロドラッグ組成物を患者に経口投与することを含む、前記方法。
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