KR20140089520A - 히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본원에 기재된 기술은 히드로모르폰의 신규의 전구약물/조성물을 형성하기 위해 히드로모르폰(4,5-α-에폭시-3-히드록시-17-메틸 모르피난-6-온)에 화학 접합된 아릴 카르복실산을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물은 비컨쥬게이트 히드로모르폰에 비해 부작용 및 남용 가능성이 감소된다. 본 발명 기술은 또한 환자의 치료 방법, 본 발명 기술의 컨쥬게이트의 합성을 위한 키트 및 방법을 제공한다.

Description

히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도{BENZOIC ACID, BENZOIC ACID DERIVATIVES AND HETEROARYL CARBOXYLIC ACID CONJUGATES OF HYDROMORPHONE, PRODRUGS, METHODS OF MAKING AND USE THEREOF}
관련 출원
본원은 맥앤드류스, 헬드 앤드 말로이 리미티드(McAndrews, Held and Malloy, Ltd.)의 법률사무소에서 대리인 도켓 번호 제24553USO1호에 의해 확인되는 미국 가특허출원 제61/551,600호(출원일: 2011년 10월 26일, 발명의 명칭: "히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도(Benzoic Acid, Benzoic Acid Derivatives and Heteroaryl Carboxylic Acid Conjugates of Hydromorphone, Prodrugs, Methods of Making and Use Thereof)") 및 맥앤드류스, 헬드 앤드 말로이 리미티드의 법률사무소에서 대리인 도켓 번호 제24553USO3호에 의해 확인되는 미국 가특허출원 제61/657,201호(출원일: 2012년 7월 8일, 발명의 명칭: "히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도(Benzoic Acid, Benzoic Acid Derivatives and Heteroaryl Carboxylic Acid Conjugates of Hydromorphone, Prodrugs, Methods of Making and Use Thereof)")에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하고, 상기 양 문헌의 개시내용은 전문이 본원에 참조 인용된다.
연방 지원 연구 및 개발
[적용 없음]
마이크로피쉬/저작권 참조
[적용 없음]
아편유사제는 진통제로서 매우 효과적이며, 급성 및 만성 통증의 치료를 위해 통상적으로 처방된다. 이는 또한 기침약으로서도 통상적으로 사용된다. 그러나, 아편유사제는 또한 쾌감 및/또는 "약물 매료 효과(drug liking effects)"를 발생시키고, 매우 중독성을 가진다. 그 결과, 이는 종종 남용되어, 지대한 영향을 미치는 사회적 결과 및 보건 관련 결과를 가져온다.
고유의 남용 가능성으로 인해, 아편유사제 작용자를 함유하는 임의의 약학적 조성물이 실질적으로 남용 방지성 또는 남용 억제성을 갖도록 하는 것이 바람직하다. 불법 사용자는 종종 아편유사제 작용자로부터의 더욱 효율적이거나 즉각적인 효과를 달성하기 위해 제품을 흡입하거나, 주사하거나, 혹은 다른 방식으로 오용하려고 시도할 것이다.
모르핀 유사 약물, 특히 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰 및 옥시코돈은 그것의 중독 성질 및 남용 가능성에도 불구하고, 수십년간 중증, 급성 및 만성 통증에 대한 치료제로서 통상 처방되어 왔다. 이는 부분적으로는 비스테로이드성 소염제(NSAIDS)와 같은 다른 덜 강한 진통제에 대해 내성을 갖는 중증 통증을 완화시키는 것에 대한 대안이 현재로서는 없기 때문이다. 이와 관련하여, 아편유사제 진통제의 남용 가능성을 감소시킬 필요가 있다. 지금까지는, 불행하게도 취해진 접근법들은 상기 문제점을 해결하지 못하였다.
히드로모르폰(4,5-α-에폭시-3-히드록시-17-메틸 모르피난-6-온)은 중추 작용 아편유사제 진통제 및 진해제로서 사용되는 모르핀의 수첨 케톤이다. 히드로모르폰은 모르핀의 작용과 질적으로 유사한 다중 작용을 가지고 모르핀에 대한 대안적으로서의 의약에 사용되는, 모르핀으로부터 제조되는 반합성 마약성 진통제이다. 이는 주로 통증 완화를 위해, 또한 통증이 있는 마른 기침의 경우에는 마약성 진해제로서 사용된다. 히드로모르폰은 중추신경계(CNS)에서 아편유사제 수용체와 주로 상호작용한다. 이의 진통 성질은 일차적으로 μ-아편유사제 수용체에서의 작용자 활성으로 인한 것이다. 히드로모르폰은 또한 δ-아편유사제 수용체의 부분적 작용자이자 κ-아편유사제 수용체의 작용자이다. 또한, 히드로모르폰은 뇌의 수질 기침 중추에서 기침 반사를 억제함으로써 진해 성질을 나타낸다.
통증 및/또는 기침 완화를 위해, 아편유사제 진통제, 예컨대 히드로모르폰을 섭취하고 있는 환자는 무의식적으로 중독될 수 있다. 아편유사제에 대한 내성이 진행됨에 따라, 증상을 완화하고 처방된 용량으로 초기에 안락감이 생기도록 하기 위해 보다 많은 양의 약물이 필요하다. 이는 용량 증가를 초래하며, 이를 체크하지 않은 채로 두면 급속히 중독에 이를 수 있다. 몇몇의 경우, 환자는 30일 이내의 짧은 기간에도 중독되기도 하였다.
아편유사제 유도성 변비(OIC)는 아편유사제를 이용한 통증 치료의 통상의 부작용이다. 그것은 아편유사제 약품을 만성적으로 섭취하는 환자들 중 대략 40내지 90%에 영향을 미친다. 또한, OIC를 겪는 환자는 완하제 치료에 대한 내성이 생길 수 있다. 그 메카니즘은 아직 완전히 이해되고 있지 않으나, 위장(GI)관 내 말초 μ-아편유사제 수용체에 대한 작용자의 결합이 OIC의 일차적 원인인 것으로 추정된다. 이 아편유사제 수용체 활성화는 대장의 정상적 긴장도(tone) 및 환상근을 간섭함으로써 대변 내용물의 통과 시간을 지연시킴으로써, 장내 신경계(ENS)에 의한 GI 기능의 조정을 저해하여, 장 운동성을 감소시키게 된다. 환상근의 수축이 증가하여, 비추진성 혼련 및 교반(정체(stasis))를 유발하고 체액 흡수를 증가시키는 한편, 세로 평활근은 감소되어, 전방 연동운동의 감소를 유발하고 대변 물질의 건조에 시간이 더 필요하게 한다. 또한, 항문 괄약근 긴장도가 증가하여, 배변을 더욱 어렵게 만든다. 이러한 영향들에 대한 임상 발표는 통상 딱딱하고/마른 대변, 힘주기, 불완전 배설, 팽만감 및 복부 팽만의 증상들에서 명백히 드러난다.
발명의 개요
본 발명 기술은 생체내 컨쥬게이트의 효소에 의한 분해 또는 대사 분해를 통하여 활성 히드로모르폰을 방출시킬 것을 요함으로써, 과다 복용 또는 남용을 야기할 가능성을 감소시키기 위해, 아편유사제 히드로모르폰과 특정의 아릴 카르복실산의 접합을 이용한다. 본 발명 기술은 또한 정맥내[("슈팅(shooting)"] 주사 및 비강내 투여[("코흡입(snorting)"]와 같은 우회 경로에 의하여 남용을 방지하면서 경구 투여 후 히드로모르폰을 방출하는 컨쥬게이트로서 히드로모르폰을 전달하는 방법도 제공한다.
본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물의 특정 실시양태의 이점에는 약물 남용 가능성의 감소, 아편유사제 유도성 변비(OIC)의 감소 또는 제거, 전 투약량의 히드로모르폰 방출을 초래하는 화학적 또는 물리적 조작의 위험성 감소, 유리 히드로모르폰 대비, 혈장 농도에 있어서의 환자별 가변성 감소, 전구약물의 물리적 및 화학적 성질의 조작을 통한 투약 형태 개질 및 히드로모르폰 전구약물의 바람직하지 못한 히드로모르폰-3-글루쿠로나이드로의 전환 감소를 통한 부작용 프로파일의 개질이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
몇몇 측면에서, 본 발명 기술은 경구 투여 시에 치료적으로 생물학적 등가인 방식으로 인간 또는 동물의 혈관계로 히드로모르폰이 전달되도록 하는 접합된 히드로모르폰의 속방출 조성물을 제공한다. 1 이상의 측면에서, 현 기술의 조성물/제형물은 비컨쥬게이트 히드로모르폰 및 유사 화합물과 연관된 통상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 기술은 1 이상의 측면에서, 예를 들어 경구 투여 시에, 안전한 치료 창 내에 인간 또는 동물의 혈관계 내로 히드로모르폰이 저속/지속/조절되어 전달되도록 하는 접합된 히드로모르폰의 저속/지속/조절 방출 방식의 조성물을 제공한다. 현 기술의 적어도 몇몇 조성물/제형물은 비컨쥬게이트 히드로모르폰 및 유사 화합물과 관련된 중독/남용 가능성을 저감할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 신규 부류의 전구약물을 발생시키기 위해 천연 비독성 리간드의 히드로모르폰으로의 접합을 이용한다. 본 발명 기술의 전구약물은 대사계에 의해 쉽게 인식되고 가수분해되어, 경구 투여 시에 조절 방식으로 활성 아편유사제를 방출할 수 있다. 다른 투여 경로는 본 발명 기술의 화합물을 비효과적이거나 덜 효과적이도록 함으로써, 약물 남용을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 부가적 약물 남용 방법은 또한 물리적 탬퍼링 내성 및 고용량의 본 발명 기술의 전구약물의 섭취 시의 도취감의 방지 또는 감소로 인해 회피된다. 리간드의 선택에 따라, 본 발명 기술의 전구약물로부터 유리된 히드로모르폰의 약물동태학적(PK) 프로파일은 특정 징후에 대해 시간 대비 혈액 수준을 최적화하고 그것의 안전 프롤파일을 향상시키도록 조정될 수 있다. 또한, 적절한 리간드를 선택함으로써, 본 발명 기술의 전구약물은 장내 신경계에서 아편유사제 수용체와 상호작용하지 않으면서 히드로모르폰을 전신 순환에 전달하며, 아편유사제 유도성 변비(OIC)를 감소시키거나 예방할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 활성 아편유사제를 방출할 수 있는 전구약물을 생성시키기 위한 히드로모르폰에 화학적으로 부착된 아릴 카르복실산을 제공한다. 본 발명 기술의 전구약물은 유의적 진통 활성을 나타내지 않고, 적당한 리간드를 선택함으로써, 투여된 비강내 또는 정맥내 투여될 때 전신 순환에 방출되는 히드로모르폰의 양을 유의적으로 감소시킨다. 또한, 마약성 물질은 히드로모르폰과 아릴 카르복실산 사이의 공유 에놀 에스테르 및/또는 페놀 에스테르 결합의 성질로 인해 단순 물리적 탬퍼링에 의해 본 발명 기술의 전구약물로부터 "추출"될 수 없다. 본 발명 기술의 상기 부류의 화합물은 종래 제형된 약물보다 잠재적 약물 남용자들에게 덜 유혹적인 것으로 보일 수 있고, 향상된 안전 프로파일 및 감소된 부작용을 제공할 수 있다.
또한, 적절한 리간드를 선택함으로써, 모든 또는 대부분의 본 발명 기술의 불활성 전구약물은 흡수될 때까지 위장(GI) 관을 통한 통과에도 잔존할 수 있고, 이로써 장내 신경계에서 히드로모르폰이 아편유사제 수용체와 상호작용하는 것을 방지할 수 있다. 이러한 말초 아편유사제 수용체에의 결합 부족은 아편유사제 유도성 변비를 유의적으로 감소시키거나 심지어 예방할 수 있다.
1 이상의 측면에서, 본 발명 기술은 1 이상의 컨쥬게이트를 포함하는 1 이상의 전구약물 조성물로서, 상기 컨쥬게이트는 1 이상의 히드로모르폰 및 1 이상의 아릴 카르복실산을 포함하는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 아릴 카르복실산의 카르복실산 부분구조를 히드로모르폰의 C-6 에놀 호변이성체와 반응시킴으로써 히드로모르폰에 화학적으로 결합된 아릴 카르복실산을 포함하는 1 이상의 히드로모르폰 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 아릴 카르복실산의 카르복실산 부분구조를 히드로모르폰의 C-3 히드록실과 반응시킴으로써 1 이상의 아릴 카르복실산에 화학적으로 결합된 1 이상의 히드로모르폰을 포함하는 1 이상의 히드로모르폰 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 하나의 아릴 카르복실산의 카르복실산 부분구조를 히드로모르폰의 C-6 에놀 호변이성체와 반응시키고, 1 이상의 아릴 카르복실산을 히드로모르폰의 C-3 히드록실과 반응시킴으로써 1 이상의 아릴 카르복실산에 화학적으로 결합된 1 이상의 히드로모르폰을 포함하는 전구약물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술은 1 이상의 아릴 부분구조에 직접 부착된 카르복실기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 갖는 1 이상의 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 일반식 I의 1 이상의 벤조에이트에 화학적으로 부착된 1 이상의 히드로모르폰을 갖는 1 이상의 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
(식 중에서, R1, R2 및 R3은 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
1 이상의 측면에서, 본 발명 기술은 1-탄소 링커에 의해 아릴 부분구조에 연결된 카르복실기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 갖는 히드로모르폰 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 하기 일반식 II의 1 이상의 페닐아세테이트에 화학적으로 부착된 1 이상의 히드로모르폰 전구약물을 제공한다:
Figure pct00002
(식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
다른 측면에서, 본 발명 기술은 2-탄소 링커에 의해 아릴 부분구조에 연결되는 카르복실기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하는 히드로모르폰 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 하기 일반식 III 또는 IV, 또는 이들의 조합을 갖는 벤질아세테이트 및 신나메이트를 포함하는 히드로모르폰 전구약물 조성물을 제공한다:
Figure pct00003
(식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물은 알킬 사슬에 의해 아릴 부분구조 환에 부착된 카르복실기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물은 알케닐 사슬에 의해 아릴 부분구조 환에 부착된 카르복실기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물은 아릴 환과 1 이상의 측쇄를 가진 카르복실기 사이에 탄소 사슬을 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물은 1 이상의 카르복실기에 부가하여 1 이상의 작용기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물은 1 이상의 헤테로아릴 카르복실산을 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 하기 일반식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII, 또는 이들의 조합의 헤테로아릴 카르복실산을 포함하는 히드로모르폰 전구약물 조성물을 제공한다:
Figure pct00004
(식 중에서, R1, R2 및 R3는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
다른 측면에서, 본 발명 기술은 6원 환을 포함하는 아릴 카르복실산을 함유하는 1 이상의 히드로모르폰 전구약물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술은 단 1개의 유리 카르복실산 기를 포함하는 아릴 카르복실산을 함유하는 1 이상의 히드로모르폰 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 1 내지 4개의 페닐 치환기를 포함하는 아릴 카르복실산을 함유하는 1 이상의 히드로모르폰 전구약물을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명 기술은 중성 전구약물인 1 이상의 히드로모르폰 전구약물 컨쥬게이트를 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명 기술은 유리 산인 1 이상의 히드로모르폰 전구약물 컨쥬게이트를 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명 기술은 유리 염기인 1 이상의 히드로모르폰 전구약물 컨쥬게이트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술은 약학적으로 허용가능한 음이온성 또는 양이온성 염 형태 또는 이들의 염 혼합물인 1 이상의 히드로모르폰 전구약물 컨쥬게이트를 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 생체내 분해되어, 활성 히드로모르폰 및 아릴 카르복실산 또는 이의 유도체 또는 대사물을 방출한다.
특정 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 경구 투여되고 생체내 가수분해되어, 전구약물로부터 히드로모르폰을 방출한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 투여 시에 약리학적 활성을 나타내지 않거나 제한된 약리학적 활성을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 등몰 투약량으로 투여 시에 유리 또는 비변형 히드로모르폰과 유사한 방식으로 히드로모르폰을 방출한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은, 전구약물을 경구 외의 경로를 통해 투여할 때, 전신 순환으로의 히드로모르폰 방출을 조절하고 제한한다.
특정 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 투여 시에 조절되거나 지속되는 방식으로 히드로모르폰을 방출한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 등몰 투약량으로 투여 시에, 비변형 히드로모르폰에 비해 부작용을 나타내지 않거나 감소된 부작용을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 투여는 정맥내 또는 비강내 경로에 의해 등몰 투약량으로 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해, 혈장 또는 혈액 내 히드로모르폰 농도가 상당히 감소되도록 한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 투여는 등몰 투약량으로 비강내 또는 정맥내 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 도취감 또는 약물 매료 효과를 유발하지 않거나 감소되도록 한다.
일부 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 투여는 경구 투여 시에 혈액 또는 혈장 내 급속 히드로모르폰 농도 스파이크(Cmax)를 초래하지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 투여는 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 연장된 Tmax를 초래한다.
또 다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 투여는 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 보다 낮은 Cmax 값을 초래한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 물리적 조작은 유리 히드로모르폰의 유리화를 초래하지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 유리 히드로모르폰을 유리화하기 위한 특정의 화학 조작에 대한 내성을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 투여는 μ-아편유사제 수용체에서 활성을 유발하지 않거나 비유의적 활성을 초래한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 위장에 흡수될 때까지 효소에 의해 가수분해되지 않거나, 제한적으로 효소에 의해 가수분해된다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 히드로모르폰-3-글루쿠로나이드(H3G)로의 감소된 전환을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 아편유사제 유도성 변비(OIC)를 예방하거나 감소시킨다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 예를 들어 이부프로펜, 아세트아미노펜 또는 아스피린을 비롯한 부가적 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredients; API)을 포함한다.
특정 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 3-아스피린-히드로모르폰, 3,6-디-아스피린-히드로모르폰, 6-o-살리실레이트-히드로모르폰, 3-신나메이트-히드로모르폰, 6-나프록센-히드로모르폰, 3-이소니아신-히드로모르폰, 3-p-살리실릭-히드로모르폰, 3-페나메이트-히드로모르폰, 3-벤조에이트-히드로모르폰 및 3,6-디-벤조에이트-히드로모르폰일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 경구 투약 형태이다. 몇몇 측면에서, 본 발명 기술의 경구 투약 형태는 고체 투약 형태이다. 부가적 측면에서, 본 발명 기술의 부형제는 부착방지제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 풍미제, 색소, 활택제, 윤활제, 방부제, 흡착제 및 감미제이다.
부가적 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 정제, 캡슐, 연질 겔 캡슐, 변형 방출 캡슐, 연장 방출 정제, 조절 방출 캡슐, 좌약제, 주사용 분말, 경구 액체, 기침 시럽, 경피 필름, 경구 박막, 슬러리 또는 주사제로서 제공된다.
특정 측면에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 200 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 경구 투약량 강도로 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명 기술은 유효량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 치료적으로 등가인 양의, 1 이상의 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물을 투여함으로써 진통 효과를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술은 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물을 합성하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명 기술은 유효량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 치료적으로 등가인 양의 3-아스피린-히드로모르폰, 3,6-디-아스피린-히드로모르폰, 6-살리실레이트-히드로모르폰, 3-신나메이트-히드로모르폰 또는 3-벤조에이트-히드로모르폰을 투여함으로써 진통 효과를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
부가적 측면에서, 본 발명 기술은 유효량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 치료적으로 등가인 양의, 1 이상의 컨쥬게이트를 함유하는 특정량의 개별 투약을 포함하는 약학적 키트로서, 1 이상의 컨쥬게이트는 1 이상의 히드로모르폰 및 1 이상의 아릴 카르복실산을 포함하는 것인 약학적 키트를 제공한다.
도 1. 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 제조에 사용하기 위한 몇몇 히드록시벤조에이트의 예시적 화학 구조.
도 2. 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 제조에 사용하기 위한 몇몇 아미노벤조에이트의 예시적 화학 구조.
도 3. 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 제조에 사용하기 위한 몇몇 아미노히드록시벤조에이트의 예시적 화학 구조.
도 4. 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 제조에 사용하기 위한 몇몇 헤테로아릴 카르복실산의 예시적 화학 구조.
도 5. 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 제조에 사용하기 위한 몇몇 페닐아세테이트의 예시적 화학 구조.
도 6. 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 제조에 사용하기 위한 몇몇 벤질아세테이트의 예시적 화학 구조.
도 7. 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 조성물의 제조에 사용하기 위한 몇몇 신나메이트의 예시적 화학 구조.
도 8. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 3-아스피린-HM, 3,6-디-아스피린-HM 및 HM를 경구 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 9. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 6-o-살리실레이트-HM 및 HM를 경구 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 10. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 3-신나메이트-HM 및 HM를 경구 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 11. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 6-나프록센-HM 및 HM를 경구 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 12. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 3-이소니아신-HM 및 HM를 경구 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 13. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 3-p-살리실레이트-HM 및 HM를 경구 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 14. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 3-페나메이트-HM 및 HM를 경구 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 15. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 3-벤조에이트-HM, 3,6-디-벤조에이트-HM 및 HM를 경구 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 16. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 3,6-디-아스피린-HM 및 HM를 비강내 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 17. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량의 3,6-디-아스피린-HM 및 HM를 정맥내 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 약물동태학적 프로파일.
도 18. 증가하는 등몰 용량의 HM 및 3,6-디-아스피린-HM을 경구 투약한 래트의 혈장 내 방출된 히드로모르폰(HM)의 곡선 아래의 면적(AUC).
도 19. 등몰 용량의 HM, 탬퍼링하지 않은 3,6-디-아스피린-HM 및 3,6-디-아스피린-HM의 가수분해에 의한 분해 산물을 경구 투약한 래트의 혈장 내 곡선 아래의 면적(AUC) 및 피크 혈장 농도(Cmax).
도 20. 등몰 용량의 HM 및 3,6-디-아스피린-HM을 경구 투약한 래트의 유효 래트 운동성 연구로부터의 위장관(GI) 통과 거리.
도 21. 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 중 몇몇의 합성을 위한 예시적 합성 반응식.
조성물
본 발명 기술은 히드로모르폰의 신규의 전구약물 및 조성물을 형성하기 위한, 히드로모르폰(4,5-α-에폭시-3-히드록시-17-메틸모르피난-6-온)에 화학 접합된 아릴 카르복실산을 포함하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 이 두 부분구조들 간의 화학 결합은 아릴 카르복실산의 카르복실산 작용기와 히드로모르폰의 하기 작용기들 중 하나의 반응에 의해 달성될 수 있다:
(a) 히드로모르폰의 C-6 에놀 호변이성체,
(b) 히드로모르폰의 C-3 히드록실, 또는
(c) C-3 히드록실 및 C-6 에놀 호변이성체 히드로모르폰의 양자 모두.
"아편유사제"라는 용어의 사용은 뇌, 척수 및 장에서 발견되는 아편유사제 수용체를 활성화하는 임의의 약물을 포함하는 것을 의미한다. 아편유사제에는 4가지 광위 부류, 즉 자연 발생적 아편 알칼로이드, 예컨대 모르핀(기본형 아편유사제) 코데인 및 테바인; 내인성 아편유사제 펩티드, 예컨대 엔도르핀; 천연 아편 알칼로이드(아편제)를 변형시켜 생성되며 화학적 구조가 유사한 반합성제, 예컨대 헤로인, 옥시코돈 및 히드로코돈; 및 아편으로부터 생성되지 않으며 아편 알칼로이드와 화학 구조가 매우 상이할 수 있는 순수 합성제, 예컨대 펜타닐 및 메타돈이 있다. 아편유사제의 부가적 예는 히드로모르폰, 옥시모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 디히드로코데인, 메페리딘, 디페녹실레이트, 수펜타닐, 알펜타닐, 프로폭시펜, 펜타조신, 날부핀, 부토르판올, 부프레노르핀, 멥타지놀, 데조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
"치료적으로 등가인"이라는 표현의 사용은, 약학적 등가물이고 라벨에 명시된 조건 하에서 환자에게 투여할 때 동일한 임상적 효과를 가질 것으로 예상될 수 있는 약물 생성물을 기술하는 것을 의미한다.
"생물학적으로 등가인"이라는 표현의 사용은 유사한 실험 조건 하에 연구할 때, 필적하는 생체유용성(즉, 히드로모르폰의 전신 혈장 농도)를 표시하는 약학적 등가물 또는 약학적 대안 생성물을 기술하는 것을 의미한다.
"히드로모르폰"이라는 용어의 사용은 모르핀의 작용과 질적으로 유사한 다중 작용을 가지고 모르핀에 대한 대안으로서 약품에 사용되는 반합성 마약성 진통제를 포함하는 것을 의미한다. 이는 주로 통증 완화를 위해, 또한 마른 통증성 기침의 경우에는 마약성 진해제로서 사용된다. 상표명에는 디라우디드(Dilaudid)
Figure pct00005
, 엑살고(Exalgo)
Figure pct00006
, 히드로스타트(Hydrostat)
Figure pct00007
및 팔라돈(Palladone)
Figure pct00008
(연장 방출)이 포함된다. 히드로모르폰의 다른 약학적으로 허용가능한 염 형태도 또한 본 발명 기술의 특정 실시양태에 포함된다. 히드로모르폰의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00009
본 발명 기술의 아릴 카르복실산은 각종 범주 및 하위범주로 군분류될 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르복실 기는 방향족 환에 직접 부착될 수 있거나 알킬 또는 알케닐 사슬에 의해 분리될 수 있다. 본 발명 기술의 다른 실시양태에서, 알킬 또는 알케닐 기의 사슬 길이는 2개의 비분지 탄소를 초과하지 않아야 하나, 가능한 측쇄 또는 부가적 작용기 상의 원자 수는 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명 기술은 탄소만 있는 아릴 기 및 이종 원자를 갖는 아릴 기(헤테로아릴)를 모두 포함한다. 카르복실 작용기에 직접적으로 또는 알킬 또는 알케닐 사슬을 통해 연결된, 본 발명 기술의 특정 실시양태의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 6-원 환일 수 있고, 이종 원자를 함유하지 않거나 1개 또는 1개 초과의 이종 원자를 함유할 수 있다. 부가적 치환 또는 비치환 방향족 또는 지방족 환은 본 발명 기술의 특정 실시양태에서 상기 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 부분구조에 축합될 수 있다.
본 발명 기술의 일부 실시양태에서, 아릴 카르복실산은 1 이상의 유리 카르복실산 기를 가질 수 있고, 6원 환 상의 페닐 치환기의 총 수는 4 이하일 수 있다.
히드로모르폰에 연결된 개별 아릴 카르복실산에 따라, 본 발명 기술의 전구약물은 중성, 유리 산, 유리 염기, 또는 각종 약학적으로 허용가능한 음이온성 또는 양이온성 염 형태, 또는 임의의 비의 양성 성분과 음성 성분을 갖는 염 혼합물을 취할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물의 염 형태에는 아세테이트, l-아스파테이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, d-캄실레이트, l-캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 브롬화수소산염/브롬화물, 염산염/염화물, d-락테이트, l-락테이트, d,l-락테이트, d,l-말레이트, l-말레이트, d-말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 비술피트, d-타르트레이트, l-타르트레이트, d,l-타르트레이트, 메조-타르트레이트, 벤조에이트, 글루셉테이트, d-글루쿠로네이트, 하이벤제이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 메틸술페이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 스테아레이트, 토실레이트, 티오시아네이트, 아세필리네이트, 아세투레이트, 아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포카르보네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 콜레이트, 사이피오네이트, 디클로로아세테이트, 에덴테이트, 에틸 술페이트, 푸레이트, 푸시데이트, 갈락타레이트(뮤케이트), 갈락투로네이트, 갈레이트, 겐티세이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트(에난테이트), 히드록시벤조에이트, 히푸레이트, 페닐프로피오네이트, 요오드화물, 자이나포에이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 미리스테이트, 나파디실레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 파이로포스페이트, 살리실레이트, 실리실술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 테레프탈레이트, 티오살리실레이트, 트리브로페네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 아디페이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 캄실레이트, 옥타노에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 글리콜레이트, 티오시아네이트 및 운데실레네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜리네이트, 리시늄, 암모늄 및 트로메타늄이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명 기술의 특정 실시양태의 전구약물은 생체내에서 효소에 의하여 또는 기타의 방식으로 분해되어, 활성 히드로모르폰 및 각각의 아릴 카르복실산(들) 또는 이의 대사물을 방출하도록 설계된다. 본 발명 기술의 아릴 카르복실산은 소정의 투약 수준에서는 비독성이어야 하며, 바람직하게는 공지의 약물, 천연 생성물, 대사물 또는 GRAS(Generally Recognized As Safe; 일반적으로 안전하다고 인정되는) 화합물(예를 들어, 방부제, 염료, 풍미제 등) 또는 이의 비독성 모방체이다.
일부 실시양태에서, 본 발명 기술의 아릴 카르복실산은 아릴 부분구조에 직접 부착된 카르복실 기를 포함한다. 이 아릴 카르복실산은 2개의 하위범주, 즉 벤조에이트 및 헤테로아릴 카르복실산으로 분류될 수 있다.
벤조에이트
본 발명 기술의 특정 실시양태의 벤조에이트에는 아미노벤조에이트(예를 들어 안트라닐산 유사체, 예컨대 페나메이트) 및 히드록시벤조에이트(예를 들어 살리실산 유사체)가 포함된다. 본 발명 기술의 벤조에이트의 일반 화학 구조는 하기 일반식 I에 의해 표시된다:
Figure pct00010
(식 중에서, R1, R2 및 R3는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
벤조에이트는 통상 본래 천연 생성물 및 대사물의 형태이다. 다수의 벤조산 유사체들이 또한 식품 및 약물 산업에 사용된다. 더 많은 벤조에이트들 중 몇몇은 히드록실 기 또는 아미노 기, 또는 이 양자의 조합을 갖는 유도체이다. 히드록실 작용기 및 아미노 작용기는 이의 유리 형태로 존재하거나, 또 다른 화학 부분구조로 캐핑될 수 있다. 본 발명 기술의 특정 실시양태에서, 다른 화학 부분구조로는 메틸 기 또는 아세틸 기가 바람직하나, 이들에 국한되지 않는다. 본 발명 기술의 몇몇 실시양태에서, 페닐 환은 부가적 치환기를 가질 수 있다.
본 발명 기술의 히드록시벤조에이트의 몇몇 예에는 벤조산, 살리실산, 아세틸살리실산(아스피린), 3- 히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 6-메틸살리실산, o,m,p-크레소틴산, 아나카르드산, 4,5-디메틸살리실산, o,m,p-티모트산, 디플루시날, o,m,p-아니스산, 2,3-디히드록시벤조산(2,3-DHB), α,β,γ-레소르실산, 프로토카테츄산, 겐티스산, 피페로닐산, 3-메톡시살리실산, 4-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 6-메톡시살리실산, 3-히드록시-2-메톡시벤조산, 4-히드록시-2-메톡시벤조산, 5-히드록시-2-메톡시벤조산, 바닐산, 이소바닐산, 5-히드록시-3-메톡시벤조산, 2,3-디메톡시벤조산, 2,4-디메톡시벤조산, 2,5-디메톡시벤조산, 2,6-디메톡시벤조산, 베라트르산(3,4-디메톡시벤조산), 3,5-디메톡시벤조산, 갈산, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 2,3,6-트리히드록시벤조산, 2,4,5-트리히드록시벤조산, 3-O-메틸갈산(3-OMGA), 4-O-메틸갈산(4-OMGA), 3,4-O-디메틸갈산, 시링산 및 3,4,5-트리메톡시벤조산이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명 기술의 아미노벤조에이트들 중 몇몇 예에는 안트라닐산, 3-아미노벤조산, 4,5-디메틸안트라닐산, N-메틸안트라닐산, N-아세틸안트라닐산, 페남산(예를 들어 톨페남산, 메페남산, 플루페남산), 2,4-디아미노벤조산(2,4-DABA), 2-아세틸아미노-4-아미노벤조산, 4-아세틸아미노-2-아미노벤조산 및 2,4-디아세틸아미노벤조산이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명 기술의 아미노히드록시벤조에이트의 몇몇 예에는 4-아미노살리실산, 3-히드록시안트라닐산 및 3-메톡시안트라닐산이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
헤테로아릴 카르복실산
본 발명 기술의 몇몇 헤테로아릴 카르복실산의 일반 구조는 하기 일반식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 또는 XIII로 표시된다:
Figure pct00011
(식 중에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음).
본 발명 기술의 헤테로아릴 카르복실산의 적당한 예는 피리딘 유도체이고, 이들 중 몇몇은 니코티네이트 및 트립토판 대사와 관련된다. 이 화합물들에서, 페닐 환의 1 이상의 탄소는 질소 원자로 치환된다. 카르복실 기 외에도, 본 발명 기술의 이 화합물 집합은 부가적 치환기, 바람직하게는 히드록실 기를 가질 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명 기술의 헤테로아릴 카르복실산의 몇몇 예에는 니코틴산(니아신), 이소니코틴산, 피콜린산, 3-히드록시피콜린산, 6-히드록시니코틴산, 시트라진산, 2,6-디히드록시니코틴산, 키누렌산, 잔투렌산, 6-히드록시키누렌산, 8-메톡시키누렌산, 7,8-디히드록시키누렌산 및 7,8-디히드로-7,8-디히드록시키누렌산이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
페닐아세테이트
본 발명 기술의 일부 실시양태에서, 본 발명 기술의 아릴 카르복실산은 아릴 부분구조로부터 하나의 탄소에 의해 분리되는 카르복실 기를 포함한다. 이 아릴 카르복실산에는 분지형 페닐프로피온산(즉, 2-메틸-2-페닐아세테이트) 또는 페닐아세테이트의 기타 유도체가 포함된다(도 4). 본 발명 기술의 1 이상의 페닐아세테이트의 일반 구조는 하기 일반식 II로 표시된다:
Figure pct00012
(식 중에서, R1, R2, R3 및 R4은 상기 정의된 바와 같음).
페닐아세트산은 천연 생성물, 대사물 및 의약의 각종 부분집합을 포함한다. 상기와 같은 약학적으로 중요한 한 부분집합은 NSAID의 한 유형인 "프로펜(profens)" 및 특정의 페닐프로피온산의 유도체(예를 들어 2-메틸-2-페닐아세트산 유사체)이다. 몇몇의 다른 페닐아세테이트는 페닐알라닌 및 티로신 대사에 있어 중추 기능을 가진다.
본 발명 기술의 페닐아세테이트의 몇몇 예에는 페닐아세트산(히드라트로프산), 2-히드록시페닐아세트산, 3-히드록시페닐아세트산, 4-히드록시페닐아세트산, 호모프로토카테츄산, 호모겐티스산, 2,6-디히드록시페닐아세트산, 호모바닐산, 호모이소바닐산, 호모베라트르산, 아트로프산, d,l-트로프산, 디클로페낙, d,l-만델산, 3,4-디히드록시-d,l-만델산, 바닐릴-d,l-만델산, 이소바닐릴-d,l-만델산, 이부프로펜, 페노프로펜, 카르프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜 및 나프록센이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
벤질아세테이트
부가적 실시양태에서, 본 발명 기술의 아릴 카르복실산은 아릴 부분구조로부터 2개의 탄소에 의해 분리되는 카르복실 기를 포함한다. 이 아릴 카르복실산에는 벤질아세테이트 및 이의 치환 유도체 및 신남산의 유사체가 포함된다(도 5). 양 부류 모두의 화합물이 본래 천연 생성물 또는 대사물(예를 들어 페닐알라닌 대사)의 형태로 존재한다. 본 발명 기술의 몇몇 벤질아세테이트 및 신나메이트의 일반 구조는 하기 일반식 (III) 및 (IV)에 의해 표시된다:
Figure pct00013
(식 중에서, R1, R2, R3 및 R4은 상기 정의된 바와 같음).
벤질아세트산은 카르복실 작용기와 페닐 환 사이의 에틸렌 기에 의해 한정된다. 알킬 사슬 및 아릴 부분구조 모두가 치환기, 바람직하게 히드록실 기를 가질 수 있다. 이 부류의 몇몇 화합물이 페닐알라닌 대사에서 발견될 수 있다.
본 발명 기술의 벤질아세테이트의 몇몇 예에는 벤질아세트산, 멜리오트산, 3-히드록시페닐프로판산, 4-히드록시페닐프로판산, 2,3-디히드록시페닐프로판산, d,l-페닐락트산, o,m,p-히드록시-d,l-페닐락트산, 페닐피루브산이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
신나메이트
신남산(3-페닐아크릴산)은 벤질아세트산의 비포화 유사체이다. 신나메이트는 2개의 이성질체 형태, 즉 시스(Z) 및 트랜스(E)로 나타난다. 본 발명 기술의 특정 실시양태의 신나메이트 이성질체는 바람직하게는 트랜스 형태이나, 이에 국한되지 않는다. 벤질아세테이트와 마찬가지로, 신남산의 유도체는 분자의 알케닐 또는 아릴 부분구조 상에서 치환될 수 있다. 본 발명 기술의 몇몇 실시양태의 바람직한 치환기는 히드록실 기 및 메톡시 기이다. 특정의 신나메이트는 페닐알라닌 대사에서 중요 역할을 하는 것으로 사료된다.
본 발명 기술의 신나메이트의 몇몇 예에는 신남산, o,m,p-쿠마르산, 2,3-디히드록시신남산, 2,6-디히드록시신남산, 카페산, 페룰산, 이소페룰산, 5-히드록시페룰산, 시나프산, 2-히드록시-3-페닐프로펜산이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
생리학적 이점
특정 실시양태에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물 및 조성물은 경구 주입될 수 있고, 투여 시에 체내 가수분해된 후, 활성 히드로모르폰을 방출한다. 본 발명의 아릴 카르복실산은 천연 발생 대사물 또는 이의 모방체 또는 약학적 활성 화합물이기 때문에, 이 전구약물은 생리학적 시스템에 의해 용이하게 인식될 수 있어, 히드로모르폰의 가수분해 및 방출을 초래한다. 본 발명 기술의 전구약물은 특정 실시양태에서, 활성이 아니거나 제한된 약리학적 활성을 가지고, 궁극적으로 모 약물과 상이한 대사 경로를 따를 수 있다. 본 발명 기술의 적당한 아릴 카르복실산("리간드")를 선택함으로써, 전구약물이 경구 외의 경로를 통해 투여될 때에도 히드로모르폰의 전신 순환으로의 방출이 조절될 수 있다.
1 이상의 실시양태에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물은 유리 또는 비변형 히드로모르폰과 유사한 방식으로 히드로모르폰을 방출한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 전구약물은 조절되거나 지속되는 형태로 히드로모르폰을 방출한다. 이 조절 방출은 가능히 특정의 부작용을 경감시키고 모 약물의 안전 프로파일을 향상시킬 수 있다. 본 발명 기술에 의해 경감되는 부작용에는 현기증, 어지러움, 졸음, 오심, 구토, 변비, 위 통증, 발진, 배뇨 곤란, 호흡 곤란 및 실신이 포함될 수 있다.
또한, 히드로모르폰 및 기타 아편유사제는 또한 매우 중독성있고 물질 남용에 빠지기 쉽다. 아편유사제의 위락 약물 남용이 통상의 문제이고, 통상 도취감("돌진감(rush)", "고조감(high)")을 달성하기 위한 목적으로 취하게 되는 경구 투약으로 출발한다. 경시적으로, 약물 남용자는 종종 더욱 강력한 "고조감"을 달성하거나 높아진 아편유사제 내성을 보상하기 위해, 경구 투약량을 증가시킨다. 히드로모르폰 작용의 급속 대사 및 빠른 지속 시간이 남용되기 쉬운 가능성에 기여한다. 이 거동은 증가하여, 그 결과 비강내("코흡입") 및 정맥내("슈팅")와 같은 다른 투여 경로의 탐색을 초래할 수 있다.
본 발명 기술의 일부 실시양태에서, 적당한 아릴 카르복실산 리간드와 접합된 히드로모르폰은 가능한 약물 남용자에 의해 모색되는 경구 투여 후에 혈액 수준에 있어 급속 스파이크를 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물은 등몰 용량의 모 약물에 비해, 연장된 Tmax 및 보다 낮은 Cmax 값을 나타낸다. 그러므로, "돌진감"의 느낌은 본 발명 기술의 전구약물이 보다 높은 용량으로 경구 투입 시에도 결여되면서도 통증 완화도 여전히 달성된다.
다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 히드로모르폰 컨쥬게이트는 비경구 경로를 통해 투여 시에 효율적으로 가수분해되지 않는다. 그 결과, 본 발명 기술의 전구약물은 상기 경로를 통해 투여되는 유리 히드로모르폰에 비해 주사 또는 코흡입 시에 방출된 히드로모르폰의 높은 혈액 농도를 발생시키지 않는다. 또한, 본 발명 기술의 특정 실시양태의 리간드가 히드로모르폰에 공유 결합되기 때문에, 아편유사제는 어떠한 형태의 물리적 조작에 의해서도 유리되지 않는다. 이는 물리적 조작(예를 들어 분쇄, 파쇄 등) 시에 유리 히드로모르폰을 방출하는 다른 제형된 히드로모르폰에 비해, 본 발명 기술의 전구약물에 대한 이점을 제공한다.
1 이상의 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물은 μ-아편유사제 수용체에서 활성이 없거나 유의적이지 않다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물은 장에 흡수될 때까지 효소에 의해 가수분해되지 않는다. 이론에 국한시키고자 함은 아니나, 본 발명 기술의 전구약물의 활성 히드로모르폰은 부착된 아릴 카르복실산에 의해 효과적으로 "가려지고(cloaked)", ENS에 영향을 미치지 않으면서 말초 μ-아편유사제 수용체를 우회할 수 있음으로써, OIC를 감소시키거나 예방하는 것으로 판단된다.
히드로모르폰은 간에서 히드로모르폰-3-글루쿠로나이드(H3G)로 광위적으로 대사된다. H3G가 진통 활성을 가지지 않으나, 신경흥분, 동요, 혼동 및 환각을 유발할 수 있다. H3G가 혈액-뇌-장벽(BBB)을 교차할 수 있을 경우, 그것이 중추신경계(CNS)에 축적되어, 고용량의 히드로모르폰을 투약한 환자에서 관찰되는 바와 같은 간대성 근경련, 이질통 및 발작을 초래할 수 있다. 이 효과는 신장 기능장애가 있는 환자에서 증진될 수 있다.
1 이상의 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물은, 비컨쥬게이트 히드로모르폰에 비해, 경구 투여 후에 히드로모르폰의 H3G로의 전환이 감소되도록 한다. 이론에 국한시키고자 함은 아니나, 이는 유리 히드로모르폰에 비해, 향상된 부작용 프로파일, 특히 경감된 신경흥분 거동을 초래할 수 있는 것으로 판단된다.
제형물
본 발명 기술의 조성물 및 전구약물은 경구 투약 형태일 수 있다. 이 투약 형태에는 정제, 캡슐, 연질 겔, 캐플릿, 구내정, 로젠지, 분말, 현탁액, 시럽, 액제 또는 경구 박막(OTF)이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다. 바람직한 경구 투여 형태로는 캡슐, 정제, 액제 및 OTF가 있다.
본 발명 기술의 조성물 및 전구약물는 또한 부형제를 포함하는 고체 투약 형태일 수 있다. 본 발명 기술의 부형제에는 부착방지제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 풍미제 및 색소, 활택제, 윤활제, 방부제, 흡착제 및 감미제가 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명 기술의 경구 제형물은 또한 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액에 포함될 수도 있다. 제형물은 유화액, 예컨대 수중유 액체 유화액 또는 유중수 액체 유화액일 수 있다. 오일은 정제되고 멸균된 액체를 조제된 장 영양식에 첨가한 후, 이를 삼킬 수 없는 환자의 공급관에 넣음으로써, 투여될 수 있다.
연질 겔 또는 연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 적절한 비히클(식물성 오일이 통상적으로 사용됨) 중에 제형물을 분산시켜, 고점도 혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 이 혼합물을 연질 겔 산업 분야에 공지된 기술 및 기기를 이용하여 젤라틴계 필름으로 캡슐화한다. 이에 형성된 개별 단위를 일정 중량이 되도록 건조시킨다.
츄어블 정제는, 예를 들어 삼키기보다는 씹도록 하기 위한, 비교적 부드럽고, 풍미있는 정제 투약 형태를 형성하도록 고안된 부형제와 배합물을 혼합하여 제조될 수 있다. 통상적 정제 기기 및 절차, 예를 들어 직접 압축 및 과립화, 즉 또는 압축전 슬러깅(slugging)을 압축 전에 이용할 수 있다. 약학적 고체 투약 형태 제조에 관련된 상기 종사자들은 츄어블 투약 형태가 약학 산업에서 가장 통상적인 투약 형태이어서, 이용된 방법 및 기기에 능통하다.
필름 코팅 정제는, 예를 들어 정제에 인접 필름층을 침착시키기 위하여 회전 팬 코팅 방법 또는 공기 현탁 방법과 같은 기법을 사용하여 정제를 코팅시켜 제조될 수 있다.
압축 정제는 예를 들어 결합 속성을 붕해 속성에 부가하도록 하기 위한 부제형제와 제형물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 혼합물은 직접 압축 또는 과립화한 후, 당업계에 공지된 방법 및 기기를 사용하여 압축한다. 이어서, 생성된 압축 정제 투약 단위를 시장 수요에 따라, 예를 들어 단위 투약, 롤, 벌크 병, 수포 팩 등으로 포장한다.
본 발명 기술은 또한 광범위한 물질로부터 생성될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 담체의 사용에 관한 것이다. 그러한 물질에는 특정 의약 조성물을 제조하기 위해, 희석제, 결합제 및 접착제, 윤활제, 가소제, 붕해제, 착색제, 벌크화 물질, 풍미제, 감미제 및 각종 미량 물질, 예컨대 완충제 및 흡착제가 포함되나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명 기술의 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 기타 적당한 셀룰로스 유도체, 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 약학적 글레이즈, 검, 밀크 유도체, 예컨대 유장, 전분 및 유도체뿐만 아니라, 당업자에게 공지된 기타 통상의 결합제와 같은 각종 물질들로부터 선택될 수 있다. 용매의 비제한적인 예는 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, 염화메틸렌, 또는 이의 혼합물 및 조합물이다. 벌크 물질의 비제한적인 예는 당, 락토스, 젤라틴, 전분 및 이산화규소가 포함된다.
상기에서 특별히 언급된 성분 이외에, 본 발명 기술의 제형물은 기타의 적당한 제제, 예컨대 풍미제, 방부제 및 산화방지제를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 이러한 산화방지제는 식품에 허용가능하며, 이에는 비타민 E, 카로텐, BHT 또는 기타 산화방지제가 포함될 수 있다.
혼합에 의해 포함될 수 있는 기타 화합물은, 예를 들어 의학적으로 불활성인 성분, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 경우에는 고체 및 액체 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 삭카로스, 셀룰로스, 전분 또는 인산칼슘, 연질 캡슐의 경우에는 올리브유 또는 에틸 올레에이트, 현탁액 또는 유화액의 경우에는 물 또는 식물성유; 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 겔화제, 예컨대 콜로이드성 점토; 증점제, 예컨대 트라가칸트 검 또는 알긴산나트륨, 결합제, 예컨대 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산, 알긴산염 또는 글리콜산나트륨 전분; 기포 혼합물; 염료; 감미제; 습윤화제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴술페이트; 및 기타의 치료적으로 허용가능한 보조 성분, 예컨대 습윤제, 방부제, 완충제 및 산화방지제를 들 수 있으며, 이들은 상기 제형물에 대한 공지의 첨가제이다.
경구 투여의 경우, 희석제, 분산제 및/또는 계면활성제를 포함하는 미세 분말 또는 과립이 물약(draught), 물 또는 시럽, 건조 상태의 캡슐 또는 샤셰제, 현탁제가 포함될 수 있는 비수성 현탁액, 물 또는 시럽 중의 현탁액 중에 제시될 수 있다. 바람직한 경우, 풍미제, 방부제, 현탁제, 증점제 또는 유화제가 포함될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산액은 시럽, 유화액 또는 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서 예를 들어 삭카로스, 또는 글리세롤 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 삭카로스를 함유할 수 있다. 특히, 당뇨병 환자용 시럽은 담체로서 예를 들어 글루코스로 대사되지 않거나, 단지 매우 소량만이 글루코스로 대사되는 소르비톨과 같은 산물만을 함유할 수 있다. 현탁액 및 유화액은 담체, 예를 들어 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
히드로모르폰의 현재 승인된 제형물은 정제, 캡슐, 변형 방출 캡슐, 연장 방출 정제, 조절 방출 캡슐, 좌약제, 주사용 분말, 경구 액체, 기침 시럽 및 주사제이다. 본 발명 기술의 접합된 히드로모르폰은 특정 실시양태에서, 상기 현재 승인된 임의의 비컨쥬게이트 히드로모르폰 제형물로 제형될 수 있다.
히드로모르폰의 현재 승인된 다른 제형물은 의도하는 조치에 따라서 히드로모르폰 및 1 이상의 기타 비마약성 활성 성분의 병행 요법이다. 이 활성 의약의 예에는 아세트아미노펜, 이부프로펜 및 아스피린이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다. 본 발명 기술의 접합된 히드로모르폰은 이들 또는 기타 활성 물질들 중 하나 또는 조합으로서, 혹은 임의의 기타 활성제없이 단독의 활성 성분으로서 제형될 수 있다.
사용 방법
본 발명 기술의 컨쥬게이트 조성물 또는 전구약물은 아편유사제를 환자의 아편유사제 수용체에 결합시키거나 그 결합을 억제하는 것을 요하거나 이에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 환자의 치료 방법에 사용될 수 있다. 치료는 본 발명 기술에 기재된 바와 같은 히드로모르폰의 1 이상의 컨쥬게이트를 비컨쥬게이트 히드로모르폰의 유효량과 치료적으로 등가인 양으로 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 컨쥬게이트는 등몰량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰에 비해, 비경구 경로, 에컨대 비강내 및 정맥내 투여 시에 방출된 히드로모르폰의 감소된 피크 혈장 농도(Cmax) 및 보다 낮은 곡선 아래의 면적(AUC)을 나타낼 수 있다. 일부 측면에서, 1 이상의 컨쥬게이트의 경구 투여는 다른 조절 방출 형태의 히드로모르폰(예를 들어 엑살고
Figure pct00014
)과 비교 시에 경시적 히드로모르폰의 연장된 방출 속도 및 Cmax 또는 균등한 Cmax 값에 있어 스파이크가 없거나 거의 없는 치료적으로 생물학적 등가인 AUC를 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 1 이상의 컨쥬게이트는 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 경구 투여 후, 히드로모르폰의 혈장 농도에 있어 보다 적은 가변성을 나타낼 수 있다.
다른 실시양태에서, 1 이상의 컨쥬게이트는 균등한 몰량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시, 히드로모르폰의 치료적으로 생물학적 등가인 AUC(곡선 아래의 면적)를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 다른 실시양태에서, 컨쥬게이트는 균등한 몰량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시, 히드로모르폰의 치료적으로 생물학적 등가인 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공되나, 혈장 내 히드로모르폰의 보다 낮은 Cmax(피크 농도) 값을 가지거나, 혈장 내 균등한 Cmax 값을 제공하지 않는다. 몇몇 측면에서, 컨쥬게이트는 균등한 몰량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시, 히드로모르폰의 치료적으로 생물학적 등가인 Cmax 값을 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 다른 실시양태에서, 1 이상의 컨쥬게이트는 균등한 몰량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시, 히드로모르폰의 증가된 AUC 또는 증가된 Cmax 값 또는 양자 모두를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다.
다른 측면에서, 1 이상의 컨쥬게이트는 유효량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 치료적으로 등가인 양으로 제공되나, 아편유사제 유도성 변비(OIC)를 감소시키거나 예방한다. 몇몇 실시양태에서, 1 이상의 컨쥬게이트는 유효량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 치료적으로 등가인 양으로 제공되나, 히드로모르폰-3-글루쿠로나이드에 의해 유발되는 신경흥분 독성을 감소시키거나 예방한다.
본 발명 기술의 전구약물 또는 조성물에 의하여 치료될 수 있는 적당한 질환, 장애 또는 병태는 마약 또는 약물 중독, 급성 또는 만성 통증 및 중증의 기침이다.
본 발명 기술의 컨쥬게이트의 투약량은 그것의 분자량, 및 전체 컨쥬게이트의 부분으로서의 히드로모르폰의 각각의 중량 백분율에 의존하고, 그 투약량은 이에 따라 유리 히드로모르폰의 투약량보다 높을 수 있다.
히드로모르폰 염산염에 기초한 성인 경구 투약 강도는 속방출을 위한 용량 당, 2 mg 내지 16 mg 범위이고, 연장 방출 제형물을 위한 투약 당, 8 mg 내지 64 mg의 범위이다. 소아 경구 용량은 50 kg 미만의 아동 및 청소년의 경우, 0.03 mg/kg/투약 내지 0.08 mg/kg/투약 범위이고, 50 kg 초과의 소아의 경우, 투약 당, 1 mg 내지 2 mg이다. 기침 억제를 위한 소아 경구 용량은 용량 당, 0.5 mg 내지 1 mg 범위이다. 용량은 부작용을 최소화하면서 적절한 진통 효과가 되도록 적정될 수 있다. 본 발명 기술의 전구약물에 대한 투약량은 그것의 분자량 및 전체 컨쥬게이트의 부분으로서의 히드로모르폰의 각 중량 백분율에 따라 더 높을 수 있다. 하기 식을 이용하여, 히드로모르폰 염산염의 히드로모르폰 전구약물로의 용량 전환을 수행할 수 있다.
Figure pct00015
HM = 히드로모르폰
HCl = 염산염
MW = 분자량
fBA = 비변형 히드로모르폰과 본 발명의 전구약물 간의 생체유용성의 차이를 설명하는 보정 인자. 이 보정 인자는 본 발명 기술의 각 전구약물에 대해 특이적이다.
본 발명 기술의 접합된 히드로모르폰의 적절한 투약량에는 약 0.1 mg 이상, 대안적으로 약 0.5 mg 이상, 대안적으로 약 2.5 mg 이상, 대안적으로 약 5.0 mg 이상, 대안적으로 약 7.5 mg 이상, 대안적으로 약 10 mg 이상, 대안적으로 약 20 mg 이상, 대안적으로 약 30 mg 이상, 대안적으로 약 40 mg 이상, 대안적으로 약 50 mg 이상, 대안적으로 약 60 mg 이상, 대안적으로 약 70 mg 이상, 대안적으로 약 80 mg 이상, 대안적으로 약 90 mg 이상, 대안적으로 약 100 mg 이상, 대안적으로 약 150 mg 이상, 대안적으로 약 200 mg 이상을 포함하는 제형물이 포함되나, 이들에 국한되는 것은 아니며, 이의 임의의 추가의 증분, 예를 들어 0.1, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0.8, 0.9 또는 1.0 mg 및 이의 배수(예를 들어 ×1, ×2, ×2.5, ×5, ×10, ×100 등)이 포함된다.
또 다른 측면에서, 단위 투약 당 양은 히드로모르폰의 컨쥬게이트 내 유리 또는 비컨쥬게이트 히드로모르폰의 함량에 기초한다.
본 발명 기술은 또한 히드로모르폰의 현재 승인된 제형물을 포함한 투약 제형을 포함하고, 여기서 투약량은 히드로모르폰의 양에 의하여 결정되는 상기 언급된 식을 사용하여 산출될 수 있다. 본 발명 기술은 단일 요법으로서 또는 기타의 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredients; API)와의 병행 요법으로서 제형된 투약 형태를 제공한다.
본 발명 기술의 전구약물은 통 완화 또는 기침 저하를 위해, 혹은 아편유사제 수용체의 차단을 필요로 할 수 있는 임의의 병태의 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명 기술의 컨쥬게이트는 감소되거나 억제된 변비 효과를 포함한, 아편유사제 진통제의 부작용의 감소를 제공할 수 있다.
일반 합성 절차
본 발명 기술은 본 발명 기술의 접합된 히드로모르폰의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물의 합성은 하기 단계들을 포함한다:
페놀 에스테르 컨쥬게이트(3-리간드-HM):
1. 필요할 경우, 리간드의 보호 단계;
2. 필요할 경우, 리간드 카르복실산 기의 활성화 단계;
3. 염기의 존재 하에서 활성화된 리간드의 히드로모르폰으로의 첨가 또는 그 역으로의 첨가 단계; 및
4. 적용 가능할 경우, 리간드 보호기(들)의 제거 단계.
에놀 에스테르 컨쥬게이트(6-리간드-HM):
1. 필요할 경우, 리간드의 보호 단계;
2. 필요할 경우, 리간드 카르복실산 기의 활성화 단계;
3. 필요할 경우, 히드로모르폰의 페놀성(3-OH) 히드록실 기의 보호 단계;
4. 염기의 존재 하에서 활성화된 리간드의 히드로모르폰으로의 첨가 또는 그 역으로의 첨가 단계; 및
5. 적용 가능할 경우, 리간드 및/또는 히드로모르폰 보호기(들)의 제거 단계.
페놀 에스테르/에놀 에스테르 이컨쥬게이트(3,6-디-리간드-HM):
1. 필요할 경우, 리간드의 보호 단계;
2. 필요할 경우, 리간드 카르복실산 기의 활성화 단계;
3. 염기의 존재 하에서 활성화된 리간드의 히드로모르폰으로의 첨가 또는 그 역으로의 첨가 단계; 및
4. 적용 가능할 경우, 리간드 보호기(들)의 제거 단계.
아릴 카르복실산이 히드로모르폰에의 커플링을 간섭할 수 있는 임의의 부가적 반응성 작용기를 함유할 경우, 먼저 1 이상의 보호기를 부착시킬 필요가 있을 수 있다. 작용기 및 반응 조건의 유형에 따라 임의의 적당한 보호기가 사용될 수 있다. 몇몇 보호기의 예는 아세틸(Ac), β-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), 메톡시메틸 에테르(MOM), p-메톡시벤질 에테르(PMB), 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBDPS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 카르보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐(Moz), tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(MPM), 토실(Ts)이다. 카르보닐 작용기로부터 아세탈 또는 케탈의 일시적 형성도 또한 적절할 수 있다.
리간드의 카르복실산 기는, 히드로모르폰과 반응하고 상당량의 컨쥬게이트를 발생시키기 위해 활성화될 필요가 있다. 이 활성화는 당업자에게 공지된 각종 커플링제에 의하여 각종 방식으로 달성될 수 있다. 그러한 커플링제의 예는: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDCI), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 또는 기타의 카르보디이미드; (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 기타의 포스포늄계 제형물; O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-숙신이미딜)우로늄 테트라플루오로보레이트(TSTU) 또는 기타의 아미늄계 제형물이다. 아릴 카르복실산은 또한 적당한 아실 할라이드, 아실 아지드 또는 혼합 무수물로 전환될 수 있다.
히드로모르폰의 아릴 카르복실산 컨쥬게이트의 합성 반응식에서의 임의의 단계에서 염기가 필요할 수 있다. 적당한 염기의 예에는 4-메틸모르폴린(NMM), 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP), N,N-디이소프로필에틸아민, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 임의의 알칼리 금속 tert.-부톡시드(예, 칼륨 tert-부톡시드), 임의의 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨), 임의의 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 메톡시드), 트리에틸아민 또는 임의의 기타 3차 아민이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
히드로모르폰의 아릴 카르복실산 컨쥬게이트의 합성에서의 임의의 반응에 사용될 수 있는 적당한 용매의 예에는 아세톤, 아세토니트릴, 부탄올, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 디옥산, 에탄올, 아세트산에틸, 디에틸 에테르, 헵탄, 헥산, 메탄올, 메틸 tert.-부틸 에테르(MTBE), 이소프로판올, 이소프로필 아세테이트, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 자일렌 또는 물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
약학적 키트
본 발명 기술은 또한 환자에서의 약물 금단 증상 또는 통증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 키트를 제공한다. 환자는 인간 또는 동물 환자일 수 있다. 적절한 인간 환자로는 소아과 환자, 노인(고령) 환자 및 규범 환자를 들 수 있다. 키트는 약학적 유효량의 본 발명의 히드로모르폰의 1 이상의 컨쥬게이트를 포함하는 팩키지 내에 소정량의 개별 투약을 포함한다. 키트는 키트의 사용을 위한 사용설명서를 추가로 포함할 수 있다. 특정량의 개별 투약은 약 1회, 약 2회, 약 5회, 약 10회, 약 15회, 약 20회, 약 25회, 약 30회, 약 35회, 약 40회, 약 45회, 약 50회, 약 55회, 약 60회, 약 70회, 약 80회, 약 100회를 비롯한 약 1 내지 약 100회의 개별 투약, 대안적으로 약 1회 내지 약 60 회의 개별 투약, 대안적으로 약 10회 내지 약 30회의 개별 투약을 포함할 수 있으며, 이의 임의의 추가의 증분, 예를 들어 1, 2, 5, 10 및 이의 배수(예, ×1, ×2, ×2.5, ×5, ×10, ×100 등)을 포함한다.
본원에 기재된 기술 및 이의 잇점은 하기의 실시예를 참고로 하면 보다 잘 이해될 것이다. 이러한 실시예는 본 발명 기술의 구체적인 실시양태를 기재하고자 제공되는 것이다. 이와 같은 구체적인 실시예를 제공함으로써, 본 발명 기술의 범주 및 취지를 한정하고자 하는 것은 아니다. 당업자는 본원에 기재된 전체 범위가 본 명세서에 첨부된 특허청구범위 및 이들 청구범위의 임의의 수정예, 변형예 또는 균등예에 의하여 한정되는 발명의 요지를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
실시예
실시예 1: 경구 약물동태학적 연구
본 발명 기술의 특정의 전구약물 컨쥬게이트를 래트 내 경구 용액으로서 투약하여, 히드로모르폰 염산염의 등몰 용액과 비교하였다. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량으로 경구 연구를 수행하였다. 전구약물로부터의 히드로모르폰의 방출은 히드로모르폰에 부착된 리간드에 따라 변화하였다. 제시된 실시예에서 전구약물로부터 방출된 히드로모르폰에의 노출은 비컨쥬게이트 히드로모르폰 염산염에 비해, 45 %-AUC 내지 113% %-AUC 범위였고, %-Cmax는 37% 내지 185% 범위였으며, %-Tmax는 13% 내지 200% 범위였다. PK 프로파일 곡선이 도 8 내지 15에 나와 있고, PK 매개변수가 하기 표 1에 요약되어 있다.
표 1. 히드로모르폰 컨쥬게이트로부터 방출된 히드로모르폰의 PK 매개변수(래트 연구).
Figure pct00016
3-신나메이트-HM, 3-p-살리실레이트-HM, 3-벤조에이트-HM 및 3,6-디-벤조에이트-HM에 의해 생성된 히드로모르폰 혈장 농도는 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시, 모든 시점들에서 더 낮았다. 6-나프록센-HM으로부터 방출된 히드로모르폰의 Cmax 값은 비컨쥬게이트 히드로모르폰의 피크 혈장 농도와 유사하였으나, 이 컨쥬게이트의 경구 투여 후의 전반적 노출은 모 약물에 비해 유의적으로 감소되었다. 6-o-살리실레이트-HM 및 3-이소니아신-HM에 의해 발생된 히드로모르폰 혈장 농도는 이 2개의 컨쥬게이트에 대해 보다 낮은 Cmax 값을 초래하는 첫 번째 시점(0.25시간)에서 상당한 감소를 제외하고는, 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 유사하였다. 3-페나메이트-HM에서 방출된 히드로모르폰의 혈장 농도는, 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 경구 투여로부터 첫 한 시간 동안 증가한 후, 급속히 감소되었다. 히드로모르폰 혈장 농도는 3-아스피린-HM, 3,6-디-아스피린-HM 및 비컨쥬게이트 히드로모르폰의 경구 투여 후에 필적하였다.
실시예 2: 비강내 약물동태학적 연구
본 발명 기술의 특정의 전구약물 컨쥬게이트를 래트 내 비강내 용액으로서 투약하여, 히드로모르폰 염산염의 등몰 용액과 비교하였다. 2.0 mg/kg의 히드로모르폰과 등몰인 용량으로 비강내 연구를 수행하였다. 전구약물로부터의 히드로모르폰의 방출은 히드로모르폰에 부착된 리간드에 따라 변화하였다.
3,6-디-아스피린-HM의 비강내 투여 후의 히드로모르폰의 혈장 농도는 모 약물과 비교 시에 유의적으로 감소되었다(도 16). 3,6-디-아스피린-HM의 AUC 및 Cmax 값은 비컨쥬게이트 히드로모르폰의 각각의 PK 매개변수의 17% 및 20%였다.
실시예 3: 정맥내 약물동태학적 연구
본 발명 기술의 특정의 전구약물 컨쥬게이트를 래트 내 정맥내 용액으로서 투약하여, 히드로모르폰 염산염의 등몰 용액과 비교하였다. 전구약물로부터의 히드로모르폰의 방출은 히드로모르폰에 부착된 리간드에 따라 변화하였다.
히드로모르폰 및 3,6-디-아스피린-HM을 0.20 mg/kg로 래트 내 정맥내 투약하였다. 3,6-디-아스피린-HM의 정맥내 투여 후의 히드로모르폰의 혈장 농도는 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 유의적으로 더 낮았다(도 17). 3,6-디-아스피린-HM의 AUC 및 Cmax 값은 비컨쥬게이트 히드로모르폰의 각 PK 매개변수의 6% 및 3%였다.
실시예 4: 용량 증가 연구
본 발명 기술의 특정의 전구약물 컨쥬게이트를 래트 내 경구 용액으로서 증가 투약량으로 투약하였다. 3,6-디-아스피린-HM을 치료 수준 초과로 투약하였을 때, 히드로모르폰에의 노출(AUC)이 플래토(plateau)에 도달하였다. 그러나, 히드로모르폰 염산염의 경구 투여 후, 히드로모르폰에의 노출(AUC)이 대략 치료 수준을 초과하여서도 용량에 비례하여 유지되었고, 4 mg/kg 초과의 투약량으로는 시험 동물의 치사를 유발하였다(도 18 참조). 이 데이터는 히드로모르폰 염산염에 비해 과다 복용을 유발할 가능성이 감소됨을 제시한다.
이론에 국한시키고자 함은 아니나, 3,6-디-아스피린-HM을 치료 수준을 초과하여 투약하였을 때 관찰되는 노출(AUC) 플래토는 가수분해 효소의 포화로 인한 것으로 판단된다.
실시예 5: 탬퍼 내성 연구
본 발명 기술의 특정의 전구약물 컨쥬게이트를 각종 통상적으로 적용되는 "추출 방법"에 노출하여, 전구약물의 가수분해 및/또는 분해에 대해 시험하였다. 제형물로부터의 3,6-디-아스피린-HM의 용매 추출은 불활성 전구약물만을 생성시켰고, 이는 고유의 약리학적 남용 보호를 가졌다. 이는, 히드로모르폰이 물리적 조작 또는 용매 추출을 통해 3,6-디-아스피린-HM으로부터 방출될 수 없음을 보여준다. 또한, 3,6-디-아스피린-HM은 통상적으로 적용되는 "추출 방법" 하에서 화학적으로 안정하고, 매우 산성이거나 가성인 용액 중에서의 분해 산물의 착체 혼합물을 생성시키는 극도로 가혹한 조건 하에서 단지 가수분해 및/또는 분해되었다. 또한, 분해 산물은 감소된 경구, IN 및 IV 생체유용성을 감소시켰고, 이는 추출을 비효율적이고 비실용적이도록 하였다. 추출 연구의 결과가 하기 표 2에 요약되어 있다.
표 2. 제형물로부터의 3,6-디-아스피린-HM의 방출
Figure pct00017
(수는 3,6-디-아스피린-HM으로부터 방출된 히드로모르폰의 양(HPLC에 의한 %-AUC)을 나타냄).
또한, 3,6-디-아스피린-HM을 16가지 가혹한 가수분해 조건에 노출시켰고, 생성되는 분해 산물을 모니터하여 HPLC에 의해 정량화하였다. 히드로모르폰 외에도, 3개의 중간 분해 산물을 관찰한 후, 합성하여, 래트에 경구 투약하였다. 각 가수분해 조건에 대해, 가상 AUC 및 Cmax 값을 관찰된 혼합물의 조성 및 각각의 그 성분들에 대한 개별 PK 매개변수에 기초하여 산출하였다(도 19 참조). 이 데이터는, 3,6-디-아스피린-HM을 이용한 탬퍼링이, 경구 섭취 시에 히드로모르폰 염산염 또는 탬퍼링하지 않은 3,6-디-아스피린-HM으로 관찰되는 노출(AUC)보다 낮은 히드로모르폰의 노출(AUC)을 초래하고, 히드로모르폰 염산염으로 관찰되는 최대 노출(Cmax)보다 낮은 히드로모르폰의 최대 노출(Cmax)을 초래하는 화합물들의 혼합물을 생성시킴을 보여준다.
실시예 6: 아편유사제 유도 변비 연구
본 발명 기술의 특정 전구약물 컨쥬게이트를 이용하여, 수용체 결합 검정 및 유효 래트 위장(GI) 운동성 연구를 수행하였다. 수용체 결합 검정은, 3,6-디-아스피린-HM이 장에 위치한 장내 μ-아편유사제 수용체에 대한 비유의적 친화성을 가짐을 보여주었다.
유효 래트 운동성 연구는, 등몰 용량에서 3,6-디-아스피린-HM은 히드로모르폰 염산염보다 더 적은 정도로 GI 통과를 감소시킴을 입증하였다. 운동성에 대한 3,6-디-아스피린-HM의 영향은, 3,6-디-아스피린-HM를 모 약물의 등몰 용량의 2배로 투입할 때에만 히드로모르폰 염산염과 유사하였다(도 20). 이 데이터는, 3,6-디-아스피린-HM이 비컨쥬게이트 히드로모르폰의 투여와 관련된 아편유사제-유도 변비(OIC)를 감소시키거나 제거할 가능성을 가짐을 제시하였다.
이론에 국한시키고자 함은 아니나, 3,6-디-아스피린-HM은 말초 아편유사제 수용체를 우회한 후, 히드로모르폰으로 전환되는 곳인 장 점막 내로 흡수될 때까지 대부분 그대로 유지되는 것으로 판단된다. 이 역시, 이론에 국한시키고자 함은 아니나, 방출된 히드로모르폰이 후속하여 기저 측면 막을 통과하여 전신 순환으로 들어가는 것으로 판단된다. 이 이론적 메카니즘은 비컨쥬게이트 히드로모르폰에 비해 3,6-디-아스피린-HM의 투여와 관련된 아편유사제 유도 변비의 감소 또는 예방 가능성과 일관된다.
실시예 7: 특정 합성 반응식
3-아스피린-HMㆍHCl의 합성(도 21A):
트리에틸아민(0.42 mL, 3 mmol)을 디클로로메탄(10 mL) 중의 히드로모르폰 염산염(0.322 g, 1 mmol)에 첨가한 후, 염화 O-아세틸살리실로일(0.248 g, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)에 주입하고, 포화 NaHCO3 수용액(30 mL×3) 및 염수(30 mL)로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 8% 메탄올)에 의해 정제하여, 0.385 g의 비정형 고체를 수득하였고, 이를 메탄올(6 mL)에 용해시킨 후, 1 N HCl/MeOH(1.3 mL)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, TBME(6 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 생성되는 백색 고체를 수집하고, TBME(1 mL×2)로 헹구었다. 수율은 0.395 g(81.6%)이었다.
3-신나메이트-HMㆍHCl의 합성(도 21B):
염화 O-아세틸살리실로일을 염화신나모일로 대체한 것을 제외하고는 3-아스피린-HM에 대해서와 동일한 절차를 이용하여, 화합물을 합성하였다. 수율은 65.2%이었다.
3-벤조에이트-HMㆍHCl의 합성(도 21C):
염화 O-아세틸살리실로일을 염화벤조일로 대체한 것을 제외하고는 3-아스피린-HM에 대해서와 동일한 절차를 이용하여, 화합물을 합성하였다. 수율은 58.9%이었다.
3,6-디-아스피린-HMㆍHCl의 합성(도 21D):
트리에틸아민(0.70 mL, 5 mmol)을 디클로로메탄(15mL) 중의 히드로모르폰 염산염(0.322 g, 1 mmol)에 첨가한 후, DMAP(48.9 mg, 0.4 mmol) 및 염화 O-아세틸살리실로일(0.794 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)에 주입하고, 포화 NaHCO3 수용액(30 mL×3) 및 염수(30 mL)로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸 및 이어서 디클로로메탄 중 8% 메탄올)에 의해 정제하였고, 후속하여 PTLC(디클로로메탄 중 8% 메탄올)에 의해 추가로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하고, 1 N HCl(1 mL)을 첨가함으로써 이의 HCl 염으로 전환시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔류물에 에테르(15 mL)를 첨가하였다. 생성되는 고체를 수집하고, 에테르(2 mL×3)로 헹구었다. 수율은 0.203 g(31.4%)이었다.
6-살리실레이트-HMㆍHCl의 합성(도 21E):
단계 1(3-MOM-HM):
0.5 M MeONa/MeOH(80 mL, 40 mmol)을 메탄올(50 mL) 중의 히드로모르폰 염산염(6.436 g, 20 mmol)에 첨가하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 톨루엔(25 mL×2)으로 공동 증발시켰다. 클로로포름(5 mL) 중의 MOMCI(1.691 g, 21 mmol)를 빙조 내에서 냉각하면서 5분에 걸쳐 클로로포름(100 mL) 중의 생성되는 고체에 첨가하였다. 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 잔류물을 칼럼(클로로포름 중 8% 메탄올)에 의해 정제하여, 5.77 g(87.5%)의 오일을 생성시켰다.
단계 2(2-MOM-살리실산 숙신이미딜 에스테르):
2-MOM 살리실산(3.2 g, 17.6 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드(NHS, 2.23 g, 19.36 mmol)를 THF(무수, 40 mL)에 용해시켰다. DCC(3.99 g, 19.36 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응을 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축 건조시켰고, 잔류물을 메탄올(10 mL)로부터 재결정화하였다. 생성되는 백색 고체를 수집하고, 메탄올(3 mL×2)로 헹구었다. 수율은 2.599 g(52.8%)였다.
단계 3(3-MOM-6-(2-MOM-살리실레이트)-HM):
1 M LiHMDS/THF(3 mL, 3 mmol)를 빙조 내에서 냉각하면서 5분에 걸쳐 THF(무수, 8 mL) 중의 3-MOM-보호 히드로모르폰(0.329 g, 1 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 빙조 내에서 냉각할 때, 2-MOM-살리실산 숙신이미딜 에스테르(0.838 g, 3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응을 6시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(30 mL)을 첨가하여, 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 아세테이트 층을 포화 NaHCO3(30 mL×2) 및 염수(30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼(아세트산에틸 및 이어서 디클로로메탄 중 7% 메탄올)에 의해 정제하여, 100 mg의 시럽(20.2%)을 생성시켰다.
단계 4(6-살리실레이트-HMㆍHCl):
단계 3에서 수득된, 보호된 3-MOM-6-(2-MOM-살리실레이트)-HM(100 mg)을 메탄올(1 mL)에 용해시켰다. 1.25 N HCl/MeOH(3 mL)을 용액에 첨가하였고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 메탄올(0.5 mL)에 용해시켰다. 에테르(15 mL)를 첨가하였고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하였고, 에테르(1 mL×3)로 세정하였다. 수율은 75 mg(83.7%)였다.
본 명세서에서, 단수형의 사용은 구체적으로 명시한 경우를 제외하고 복수형을 포함한다.
본원에 기재된 조성물, 전구약물 및 방법은 하기의 번호로 표시한 단락에 열거한 하기의 실시양태에 의하여 예시될 수 있다:
한 예시적 실시양태에서, 본 발명 기술은 1 이상의 컨쥬게이트를 포함하는 전구약물 조성물로서, 컨쥬게이트는 1 이상의 히드로모르폰 및 1 이상의 아릴 카르복실산을 포함하는 것인 전구약물 조성물에 관한 것이다. 또한, 전구약물 조성물은 또한 1 이상의 히드로모르폰을 포함할 수 있고, 1 이상의 아릴 카르복실산은 아릴 카르복실산의 카르복실산 부분구조를 히드로모르폰의 C-6 에놀 호변이성체와 반응시킴으로써, 상호 화학적으로 결합한다. 또한, 전구약물 조성물은 1 이상의 히드로모르폰을 포함하거나 이용할 수 있고, 1 이상의 아릴 카르복실산은 아릴 카르복실산의 카르복실산 부분구조를 히드로모르폰의 C-3 히드록실과 반응시킴으로써, 상호 화학적으로 결합한다. 또한, 그러한 예시적 전구약물 조성물(들)은 또한 1 이상의 히드로모르폰을 함유하거나 이용할 수 있고, 1 이상의 아릴 카르복실산은 하나의 아릴 카르복실산의 카르복실산 부분구조를 히드로모르폰의 C-6 에놀 호변이성체와 반응시키고 하나의 아릴 카르복실산의 카르복실산 부분구조와 히드로모르폰의 C-3 히드록실과 반응시킴으로써, 상호 화학적으로 결합한다. 상기 기재된 임의의 예시적 실시양태/조성물이 1 이상의 아릴 부분구조에 직접 부착된 카르복실 기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 포함하거나 이용할 수 있음을 인지하도록 한다.
그러한 전구약물 조성물(들)의 1 이상의 대안적 예시적 실시양태에서, 1 이상의 아릴 카르복실산은, 예를 들어 벤조에이트 및 헤테로아릴 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 전구약물 조성물(들)의 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 카르복실산은 피리딘, 디아진 및 트리아진으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전구약물 조성물(들)의 몇몇 실시양태에서, 벤조에이트는 하기 일반식 I를 가진다:
Figure pct00018
(식 중에서, R1, R2 및 R3는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
전구약물 조성물(들)의 부가적 실시양태에서, 벤조에이트는, 예를 들어 아미노벤조에이트, 히드록시벤조에이트 및 아미노히드록시벤조에이트, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 안트라닐산, 3-아미노벤조산, 4,5-디메틸안트라닐산, N-메틸안트라닐산, N-아세틸안트라닐산, 페남산, 2,4-디아미노벤조산(2,4-DABA), 2-아세틸아미노-4-아미노벤조산, 4-아세틸아미노-2-아미노벤조산 및 2,4-디아세틸아미노벤조산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노벤조에이트를 함유하거나 이용할 수 있다. 또한, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 벤조산, 살리실산, 아세틸살리실산(아스피린), 3-히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 6-메틸살리실산, o,m,p-크레소틴산, 아나카르드산, 4,5-디메틸살리실산, o,m,p-티모트산, 디플루시날, o,m,p-아니스산, 2,3-디히드록시벤조산(2,3-DHB), α,β,γ-레소르실산, 프로토카테츄산, 겐티스산, 피페로닐산, 3-메톡시살리실산, 4-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 6-메톡시살리실산, 3-히드록시-2-메톡시벤조산, 4-히드록시-2-메톡시벤조산, 5-히드록시-2-메톡시벤조산, 바닐산, 이소바닐산, 5-히드록시-3-메톡시벤조산, 2,3-디메톡시벤조산, 2,4-디메톡시벤조산, 2,5-디메톡시벤조산, 2,6-디메톡시벤조산, 베라트르산(3,4-디메톡시벤조산), 3,5-디메톡시벤조산, 갈산, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 2,3,6-트리히드록시벤조산, 2,4,5-트리히드록시벤조산, 3-O-메틸갈산(3-OMGA), 4-O-메틸갈산(4-OMGA), 3,4-O-디메틸갈산, 시링산 및 3,4,5-트리메톡시벤조산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 히드록시벤조에이트를 함유하거나 이용할 수 있다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 4-아미노살리실산, 3-히드록시안트라닐산, 3-메톡시안트라닐산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노히드록시벤조에이트를 함유하거나 이용할 수 있다.
부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 1-탄소 링커에 의해 아릴 부분구조에 연결된 카르복실 기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 분지형 페닐프로피온산 및 페닐아세테이트, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 또한, 전구약물 조성물(들)은 하기 일반 구조 II를 갖는 페닐아세테이트를 함유하거나 이용할 수 있다:
Figure pct00019
(식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 예를 들어 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨). 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 페닐아세트산(히드라트로프산), 2-히드록시페닐아세트산, 3-히드록시페닐아세트산, 4-히드록시페닐아세트산, 호모프로토카테츄산, 호모겐티스산, 2,6-디히드록시페닐아세트산, 호모바닐산, 호모이소바닐산, 호모베라트르산, 아트로프산, d,l-트로프산, 디클로페낙, d,l-만델산, 3,4-디히드록시-d,l-만델산, 바닐릴-d,l-만델산, 이소바닐릴-d,l-만델산, 이부프로펜, 페노프로펜, 카르프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜 및 나프록센, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 페닐아세테이트를 함유하거나 이용할 수 있다.
몇몇 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 2-탄소 링커에 의해 아릴 부분구조에 연결된 카르복실 기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 또한, 전구약물 조성물(들)은 벤질아세테이트 및 신나메이트, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 또한 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 하기 일반식 III 또는 IV, 또는 이들의 조합을 갖는, 벤질아세테이트 및 신나메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다.
Figure pct00020
(식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 벤질아세트산, 멜리오트산, 3-히드록시페닐프로판산, 4-히드록시페닐프로판산, 2,3-디히드록시페닐프로판산, d,l-페닐락트산, o,m,p-히드록시-d,l-페닐락트산 및 페닐피루브산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤질아세테이트를 함유하거나 이용할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 신남산, o,m,p-쿠마르산, 2,3-디히드록시신남산, 2,6-디히드록시신남산, 카페산, 페룰산, 이소페룰산, 5-히드록시페룰산, 시나프산 및 2-히드록시-3-페닐프로펜산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 신나메이트를 함유하거나 이용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 알킬 사슬에 의해 아릴 부분구조 환에 부착된 카르복실 기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 하나의 탄소를 포함하는 알킬 사슬을 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 2개의 탄소를 포함하는 알킬 사슬을 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 알케닐 사슬에 의해 아릴 부분구조에 부착된 카르복실 기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 2개의 탄소를 포함하는 알케닐 사슬을 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 1 이상의 측쇄를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 1 이상의 작용기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 1 이상의 헤테로아릴 카르복실산을 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 하기 일반식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII, 또는 이들의 조합 중 하나를 갖는 헤테로아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다:
Figure pct00021
(식 중에서, R1, R2 및 R3는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 하나의 이종 원자를 포함하는 헤테로아릴 기를 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 1 이상의 피리딘 또는 피리딘 유도체인 헤테로아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 니코틴산(니아신), 이소니코틴산, 피콜린산, 3-히드록시피콜린산, 6-히드록시니코틴산, 시트라진산, 2,6-디히드록시니코틴산, 키누렌산, 잔투렌산, 6-히드록시키누렌산, 8-메톡시키누렌산, 7,8-디히드록시키누렌산 및 7,8-디히드로-7,8-디히드록시키누렌산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 2개의 이종 원자를 포함하는 헤테로아릴 기를 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 1 이상의 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 이들의 유도체인 헤테로아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 3개의 이종 원자를 포함하는 헤테로아릴 기를 함유하거나 이용할 수 있다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 1 이상의 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진 또는 이들의 유도체인 헤테로아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 6원 환을 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 또한, 전구약물 조성물(들)은 부가적 치환 또는 비치환 방향족 또는 지방족 환을 포함하는 6원 환을 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 단 1개의 유리 카르복실산 기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 아릴 환 상에 예를 들어 1 내지 4개의 치환기를 포함하는 1 이상의 아릴 카르복실산을 함유하거나 이용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은 중성 전구약물인 컨쥬게이트의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은 유리 산인 컨쥬게이트의 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은 유리 염기인 컨쥬게이트의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은 약학적으로 허용가능한 음이온성 또는 양이온성 염 형태 또는 이들의 염 혼합물인 컨쥬게이트의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 아세테이트, l-아스파테이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, d-캄실레이트, l-캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 브롬화수소산염/브롬화물, 염산염/염화물, d-락테이트, l-락테이트, d,l-락테이트, d,l-말레이트, l-말레이트, d-말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 비술피트, d-타르트레이트, l-타르트레이트, d,l-타르트레이트, 메조-타르트레이트, 벤조에이트, 글루셉테이트, d-글루쿠로네이트, 하이벤제이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 메틸술페이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 스테아레이트, 토실레이트, 티오시아네이트, 아세필리네이트, 아세투레이트, 아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포카르보네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 콜레이트, 사이피오네이트, 디클로로아세테이트, 에덴테이트, 에틸 술페이트, 푸레이트, 푸시데이트, 갈락타레이트(뮤케이트), 갈락투로네이트, 갈레이트, 겐티세이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트(에난테이트), 히드록시벤조에이트, 히푸레이트, 페닐프로피오네이트, 요오드화물, 자이나포에이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 미리스테이트, 나파디실레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 파이로포스페이트, 살리실레이트, 실리실술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 테레프탈레이트, 티오살리실레이트, 트리브로페네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 아디페이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 캄실레이트, 옥타노에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 글리콜레이트, 티오시아네이트, 운데실레네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜리네이트, 리시늄, 암모늄 및 트로메타늄, 이들의 혼합물, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 염의 형태일 수 있다.
본 발명 기술의 특정 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 분해되어, 활성 히드로모르폰, 아릴 카르복실산, 이들의 유도체 및 이의 대사물을 생체내 방출할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은, 경구 투여되고 생체내 가수분해되어 전구약물로부터 히드로모르폰을 방출하는 전구약물의 형태일 수 있다. 부가적 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은 투여 시에 약리학적 활성을 나타내지 않거나 제한된 약리학적 활성을 나타내는 전구약물의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 투여 시에 유리 또는 비변형 히드로모르폰과 유사한 방식으로 히드로모르폰을 방출하는 전구약물의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은 전구약물이 경구 외의 경로로 투여될 때, 감소/조절되는 방식으로 히드로모르폰을 전신 순환에 방출할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)은 투여 시에 조절되거나 지속되는 방식으로 히드로모르폰을 방출하는 전구약물의 형태일 수 있다.
본 발명 기술의 특정 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 부작용을 가지지 않거나 감소된 부작용을 갖는 전구약물의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 현기증, 어지러움, 졸음, 오심, 구토, 변비, 위 통증, 발진, 배뇨 곤란, 호흡 곤란, 신경흥분 효과 및 실신으로부터 선택되는 부작용을 가지지 않거나 감소된 부작용을 갖는 전구약물의 형태일 수 있다.
본 발명 기술의 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 비변형 히드로모르폰에 비해, 정맥내 또는 비강내 경로에 의해 등몰 투약량으로 투여 시에 혈장 또는 혈액 내 높은 히드로모르폰 농도를 초래하지 않는다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 비강내 투여 시에 도취감 또는 약물 매료 효과를 유발하지 않거나 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 정맥내 투여 시에 도취감 또는 약물 매료 효과를 유발하지 않거나 감소시킨다. 대안적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 경구 투여 시에 혈액 또는 혈장 내 급속 히드로모르폰 농도 스파이크(Cmax)를 초래하지 않는다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 지연된 Tmax를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 보다 낮은 Cmax 값을 나타낸다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 히드로모르폰의 증가된 상대적 생체유용성을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 보다 높은 Cmax 값을 나타낸다. 대안적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 보다 높은 AUC 값을 나타낸다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 보다 높은 Cmax 및 AUC 값을 나타낸다.
본 발명 기술의 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 그 조성물을 물리적으로 조작할 때, 히드로모르폰을 유리하지 않는다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 유리 히드로모르폰을 유리하도록 의도된 특정의 화학 조작에 대한 내성을 나타낸다.
본 발명 기술의 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 μ-아편유사제 수용체에서 활성을 나타내지 않거나 비유의적 활성을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 그것이 장에서 흡수될 때까지 효소에 의해 가수분해되지 않거나, 제한적으로 효소에 의해 가수분해된다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 히드로모르폰-3-글루쿠로나이드(H3G) 로의 감소된 전환을 나타낸다.
본 발명 기술의 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 등몰 투약량으로 경구 투여 시에 비변형 히드로모르폰에 비해 아편유사제 유도성 변비(OIC)를 예방하거나 감소시킨다.
본 발명 기술의 특정 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 예를 들어 이부프로펜, 아세트아미노펜 또는 아스피린을 부가적으로 포함한다. 본 발명 기술의 일부 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 3-아스피린-히드로모르폰, 3,6-디-아스피린-히드로모르폰, 6-o-살리실레이트-히드로모르폰, 3-신나메이트-히드로모르폰, 6-나프록센-히드로모르폰, 3-이소니아신-히드로모르폰, 3-p-살리실릭-히드로모르폰, 3-페나메이트-히드로모르폰, 3-벤조에이트-히드로모르폰, 및 3,6-디-벤조에이트-히드로모르폰으로 이루어진 군으로부터 선택되는 컨쥬게이트를 함유하거나 이용한다.
본 발명 기술의 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 경구 투약 형태이다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿, 구내정, 로젠지, 분말, 현탁액, 시럽, 액제, 연질 겔 캡슐, 슬러리, 설하 드롭제 및 경구 박막(OTF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 투약 형태이다. 특정 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 고체 투약 형태인 경구 투약 형태이다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 고체 투약 형태이고, 또한 1 이상의 부형제도 함유한다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 부착방지제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 풍미제, 색소, 활택제, 윤활제, 방부제, 흡착제 및 감미제로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제를 함유한다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 정제, 캡슐, 변형 방출 캡슐, 연질 겔 캡슐, 연장 방출 정제, 조절 방출 캡슐, 좌약제, 주사용 분말, 경구 액체, 기침 시럽, 경피 필름, 슬러리 또는 주사제로 제형된다.
본 발명 기술의 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 약 0.1 mg 내지 약 200 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 경구 투약량 강도를 가진다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 약 1 mg 내지 약 200 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 경구 투약량 강도를 가진다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 약 2 mg 내지 약 8 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 경구 투약량 강도를 가진다. 다른 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 약 8 mg 내지 약 60 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 경구 투약량 강도를 가진다. 부가적 실시양태에서, 전구약물 조성물(들)은 약 60 mg 내지 약 200 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 경구 투약량 강도를 가진다.
본 발명 기술의 다른 실시양태는 유효량의 본 발명 기술의 임의의 전구약물 조성물(들)을 투여함으로써 진통 효과를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명 기술의 부가적 실시양태는 유효량의 본 발명 기술의 임의의 전구약물 조성물(들)을 투여함으로써 기침 억제제를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 부가적 실시양태에서, 본 발명 기술은 유효량의 본 발명 기술의 임의의 전구약물 조성물(들)을 투여함으로써, 마약 또는 약물 중독에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명 기술의 특정 치료 방법에서, 전구약물 조성물(들)은 경구 투약 형태이다. 본 발명 기술의 다른 치료 방법에서, 전구약물 조성물(들)은, 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿, 구내정, 로젠지, 분말, 현탁액, 시럽, 액제, 연질 겔 캡슐, 슬러리, 설하 드롭제 및 경구 박막(OTF)으로부터 선택되는 경구 투약 형태이다. 본 발명 기술의 부가적 치료 방법에서, 전구약물 조성물(들)은 고체 투약 형태이다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 치료 방법은 부형제를 추가로 포함하는 고체 투약 형태의 전구약물 조성물(들)을 포함한다. 부가적 실시양태에서, 본 발명 기술의 치료 방법은, 예를 들어 부착방지제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 풍미제, 색소, 활택제, 윤활제, 방부제, 흡착제 및 감미제로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 고체 투약 형태의 전구약물 조성물(들)을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 방법은, 예를 들어 정제, 캡슐, 변형 방출 캡슐, 연질 겔 캡슐, 연장 방출 정제, 조절 방출 캡슐, 좌약제, 주사용 분말, 경구 액체, 기침 시럽, 경피 필름, 슬러리 또는 주사제로 제형되는 전구약물 조성물(들)을 이용한다. 다른 실시양태에서 본 발명 기술의 방법은 경구 투약량 강도가 약 0.1 mg 내지 약 200 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 전구약물 조성물(들)을 이용한다. 부가적 실시양태에서, 본 발명 기술의 방법은 경구 투약량 강도가 약 2 mg 내지 약 8 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 전구약물 조성물(들)을 이용한다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 방법은 경구 투약량 강도가 약 8 mg 내지 약 60 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 전구약물 조성물(들)을 이용한다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 방법은 경구 투약량 강도가 약 60 mg 내지 약 200 mg의 비변형 히드로모르폰과 등몰인 전구약물 조성물(들)을 이용한다.
본 발명 기술의 부가적 실시양태는 본 발명 기술의 임의의 전구약물 조성물(들)을 합성하는 방법으로서, 합성은 1 이상의 아릴 카르복실산을 1 이상의 히드로모르폰으로 화학 결합시키는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 3-아스피린-히드로모르폰, 3,6-디-아스피린-히드로모르폰, 6-살리실레이트-히드로모르폰, 3-신나메이트-히드로모르폰 및 3-벤조에이트-히드로모르폰의 합성에 관한 것이다.
본 발명 기술의 다른 실시양태는 약학적 유효량의 1 이상의 컨쥬게이트를 함유하는 팩키지 내에 특정량의 개별 투약의 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)을 포함하는 약학적 키트로서, 컨쥬게이트는 1 이상의 히드로모르폰 및 1 이상의 아릴 카르복실산을 포함하는 것인 약학적 키트에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 키트는 인간 또는 동물 환자에서의 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 부가적 실시양태에서, 본 발명 기술의 키트는 소아과 환자, 노인 환자 및/또는 규범 환자를 치료하기 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 키트는 적어도 약 0.1 mg 이상의 본 발명 기술의 1 이상의 컨쥬게이트를 포함하는, 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)의 개별 투약량을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명 기술의 키트는 적어도 약 1 mg, 약 2.5 mg, 약 5.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 500 mg, 또는 그 이상의 본 발명 기술의 1 이상의 컨쥬게이트를 포함하는 본 발명 기술의 전구약물 조성물(들)의 개별 투약량을 포함한다. 부가적 실시양태에서, 본 발명 기술의 키트는 약 1회 내지 약 90회, 약 1회 내지 약 60회, 또는 약 10회 내지 약 30회 개별 투약의 현 기술의 1 이상의 전구약물 조성물(들)을 포함한다.
지금 본원에 기재된 기술은 당업자가 그 기술을 실시하기 위해, 상기와 같은 완전하고, 명백하고, 명료하며, 정확한 용어로 기재되어 있다. 상기는 본 발명 기술의 바람직한 실시양태를 기재하며, 첨부한 특허청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어남이 없이 변형예가 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (31)

1 이상의 컨쥬게이트(conjugate)를 포함하는 전구약물 조성물로서, 컨쥬게이트는 1 이상의 히드로모르폰(hydromorphone) 및 1 이상의 아릴 카르복실산을 포함하는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 아릴 카르복실산은 벤조에이트 및 헤테로아릴 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제2항에 있어서, 헤테로아릴 카르복실산은 피리딘, 디아진 및 트리아진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제2항에 있어서, 벤조에이트는 하기 일반식 I을 갖는 것인 전구약물 조성물:
Figure pct00022

(식 중에서, R1, R2 및 R3는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
제2항에 있어서, 벤조에이트는 아미노벤조에이트, 히드록시벤조에이트 및 아미노히드록시벤조에이트, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제5항에 있어서, 아미노벤조에이트는 안트라닐산, 3-아미노벤조산, 4,5-디메틸안트라닐산, N-메틸안트라닐산, N-아세틸안트라닐산, 페남산, 2,4-디아미노벤조산(2,4-DABA), 2-아세틸아미노-4-아미노벤조산, 4-아세틸아미노-2-아미노벤조산 및 2,4-디아세틸아미노벤조산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제5항에 있어서, 히드록시벤조에이트는 벤조산, 살리실산, 아세틸살리실산(아스피린), 3-히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 6-메틸살리실산, o,m,p-크레소틴산, 아나카르드산(anacardic acid), 4,5-디메틸살리실산, o,m,p-티모트산(thymotic acid), 디플루시날(diflusinal), o,m,p-아니스산, 2,3-디히드록시벤조산(2,3-DHB), α,β,γ-레소르실산(resorcylic acid), 프로토카테츄산(protocatechuic acid), 겐티스산, 피페로닐산(piperonylic acid), 3-메톡시살리실산, 4-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 6-메톡시살리실산, 3-히드록시-2-메톡시벤조산, 4-히드록시-2-메톡시벤조산, 5-히드록시-2-메톡시벤조산, 바닐산, 이소바닐산, 5-히드록시-3-메톡시벤조산, 2,3-디메톡시벤조산, 2,4-디메톡시벤조산, 2,5-디메톡시벤조산, 2,6-디메톡시벤조산, 베라트르산(3,4-디메톡시벤조산), 3,5-디메톡시벤조산, 갈산, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 2,3,6-트리히드록시벤조산, 2,4,5-트리히드록시벤조산, 3-O-메틸갈산(3-OMGA), 4-O-메틸갈산(4-OMGA), 3,4-O-디메틸갈산, 시링산 및 3,4,5-트리메톡시벤조산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제5항에 있어서, 아미노히드록시벤조에이트는 4-아미노살리실산, 3-히드록시안트라닐산 및 3-메톡시안트라닐산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 아릴 카르복실산은 분지형 페닐프로피온산 및 페닐아세테이트, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제9항에 있어서, 페닐아세테이트는 하기 일반 구조 II를 갖는 것인 전구약물 조성물:
Figure pct00023

(식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
제9항에 있어서, 페닐아세테이트는 페닐아세트산(히드라트로프산), 2-히드록시페닐아세트산, 3-히드록시페닐아세트산, 4-히드록시페닐아세트산, 호모프로토카테츄산, 호모겐티스산, 2,6-디히드록시페닐아세트산, 호모바닐산, 호모이소바닐산, 호모베라트르산(homoveratric acid), 아트로프산(atropic acid), d,l-트로프산(tropic acid), 디클로페낙, d,l-만델산, 3,4-디히드록시-d,l-만델산, 바닐릴-d,l-만델산, 이소바닐릴-d,l-만델산, 이부프로펜, 페노프로펜, 카르프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜 및 나프록센, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 아릴 카르복실산은 벤질아세테이트 및 신나메이트, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제12항에 있어서, 벤질아세테이트 및 신나메이트는 하기 일반식 III 또는 IV, 또는 이들의 조합을 갖는 것인 전구약물 조성물:
Figure pct00024

(식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
제12항에 있어서, 벤질아세테이트는 벤질아세트산, 멜리오트산(melilotic acid), 3-히드록시페닐프로판산, 4-히드록시페닐프로판산, 2,3-디히드록시페닐프로판산, d,l-페닐락트산, o,m,p-히드록시-d,l-페닐락트산 및 페닐피루브산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제12항에 있어서, 신나메이트는 신남산, o,m,p-쿠마르산, 2,3-디히드록시신남산, 2,6-디히드록시신남산, 카페산(caffeic acid), 페룰산, 이소페룰산, 5-히드록시페룰산, 시나프산(sinapic acid) 및 2-히드록시-3-페닐프로펜산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 아릴 카르복실산은 1 이상의 헤테로아릴 카르복실산을 포함하는 것인 전구약물 조성물.
제16항에 있어서, 헤테로아릴 카르복실산은 하기 일반식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII, 또는 이들의 조합을 갖는 것인 전구약물 조성물:
Figure pct00025

(식 중에서, R1, R2 및 R3는 수소, 히드록실, 아미노, 아민, 아미드, 티올, 시아노, 니트로, 할로겐, 이민, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보닐, 티오에테르, 셀레노에테르, 실릴, 실릴옥시, 술포닐 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
제16항에 있어서, 헤테로아릴 카르복실산은 니코틴산(니아신), 이소니코틴산, 피콜린산, 3-히드록시피콜린산, 6-히드록시니코틴산, 시트라진산(citrazinic acid), 2,6-디히드록시니코틴산, 키누렌산(kynurenic acid), 잔투렌산(xanthurenic acid), 6-히드록시키누렌산, 8-메톡시키누렌산, 7,8-디히드록시키누렌산 및 7,8-디히드로-7,8-디히드록시키누렌산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 컨쥬게이트는 3-아스피린-히드로모르폰, 3,6-디-아스피린-히드로모르폰, 6-살리실레이트-히드로모르폰, 3-신나메이트-히드로모르폰 및 3-벤조에이트-히드로모르폰으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트를 사용하여, 마약 또는 아편유사제(opioid) 남용을 치료하거나; 마약 또는 아편유사제 금단을 치료하거나; 중등도(moderate) 내지 중증(severe) 통증을 치료하거나; 경구, 비강내 또는 정맥내 약물 남용을 감소시키거나 예방하거나; 또는 경구, 비강내 또는 비경구 약물 남용 내성을 제공하는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트의 경구 투여는 동일한 시간에 걸쳐 비컨쥬게이트(unconjugated) 히드로모르폰과 비교 시에 경시적으로 향상된 AUC 및 방출 속도를 초래하는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트의 경구 투여는 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 경구 PK 프로파일에 있어 보다 적은 가변성을 초래하는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트의 경구 투여는 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 감소된 부작용을 초래하는 것인 전구약물 조성물.
제23항에 있어서, 감소된 부작용은 감소된 아편유사제 유도성 변비인 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트는 정제, 캡슐, 캐플릿, 좌약제, 구내정, 로젠지, 경구 분말, 액제, 경구 필름, 얇은 스트립, 슬러리 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투약 형태(dosage form)로 제공되는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트의 경구 투여는 등몰량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 치료적으로 생물학적 등가(bioequivalent)인 AUC 및/또는 Cmax를 제공하는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트의 경구 투여는 등몰량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 치료적으로 생물학적 등가인 AUC 및 보다 낮은 Cmax를 제공하는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트의 비강내 또는 정맥내 투여는 등몰량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 보다 낮은 AUC 및/또는 Cmax를 제공하는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트의 경구 투여는 등몰량의 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 감소된 과다 복용 가능성(potential)을 제공하는 것인 전구약물 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 컨쥬게이트는 비컨쥬게이트 히드로모르폰과 비교 시에 증가된 탬퍼 내성(tamper resistance)을 제공하는 것인 전구약물 조성물.
환자에게 약학적 유효량의 제1항의 1 이상의 컨쥬게이트를 포함하는 전구약물 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 아편유사제를 환자의 아편유사제 수용체에 결합시킴으로써 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 환자의 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10849981B2 (en) 2009-07-02 2020-12-01 KemPham, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof
UA102916C2 (uk) 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
CN104136031B (zh) 2011-10-26 2016-05-04 凯姆制药公司 氢吗啡酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物、其前药、制备和使用方法
EP3077008B1 (en) * 2013-12-06 2023-10-04 Jie Han Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs
GB201417529D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Isis Innovation Beta lactamase inhibitors
NZ731591A (en) 2014-11-25 2018-06-29 Kempharm Inc Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxycodone
SG11201704309YA (en) * 2014-12-02 2017-06-29 Kempharm Inc Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods and making and use thereof
US9987269B2 (en) 2015-04-27 2018-06-05 3St Research Llc Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of oxymorphone and uses thereof
US10226456B2 (en) 2015-04-27 2019-03-12 3St Research Llc Methods and compositions for preventing opioid abuse
US10017519B2 (en) 2015-04-27 2018-07-10 3St Research Llc Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS based prodrugs of oxycodone and uses thereof
US10449190B2 (en) 2015-04-27 2019-10-22 John K. Thottathil Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of opioids and uses thereof
EP3231420A1 (en) * 2016-02-29 2017-10-18 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical compositions
EP3210630A1 (en) 2016-02-29 2017-08-30 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical compositions
EP3210596A1 (en) * 2016-02-29 2017-08-30 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical composition
US20200038383A1 (en) * 2016-10-14 2020-02-06 Kempharm, Inc. Immediate-release abuse deterrent compositions or medicaments for treating pain, add, adhd and other syndromes or disorders
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
WO2021097532A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Deakin University Organic corrosion inhibitors
WO2021097531A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Deakin University Polyionic corrosion inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011881A2 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 Euro-Celtique, S.A. Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydroisomorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain
US20060150524A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-13 Pella Corporation Installation method for a storm door
WO2011008636A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. 3-oxy-hydromorphone derivatives

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668685A (en) * 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5952499A (en) * 1995-01-16 1999-09-14 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Therapeutic compound-fatty acid conjugates
DE19602970A1 (de) * 1995-12-20 1997-07-31 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue 7,8- Dihydromorphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
KR20080015955A (ko) 1999-10-29 2008-02-20 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
BR0210179A (pt) 2001-06-05 2004-04-27 Control Delivery Sys Inc Compostos analgésicos de liberação sustentada
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7230005B2 (en) 2003-03-13 2007-06-12 Controlled Chemicals, Inc. Compounds and methods for lowering the abuse potential and extending the duration of action of a drug
AU2004277400B2 (en) 2003-09-30 2009-01-22 Shire Llc Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
JP2009533459A (ja) * 2006-04-14 2009-09-17 シャイア エルエルシー 共有結合する化合物の鎮痛作用の増強と、有害な副作用の減衰と、前記化合物の乱用の予防とのための組成物及び方法
SG172633A1 (en) 2006-05-26 2011-07-28 Pharmacofore Inc Controlled release of phenolic opioids
US7899789B2 (en) 2006-10-31 2011-03-01 Rebit, Inc. System for automatically shadowing data and file directory structures for a plurality of network-connected computers using a network-attached memory
WO2008101202A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Pharmacofore, Inc. N-17-alkylated prodrugs of opioids
US20090186832A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
BRPI1015108A2 (pt) 2009-04-02 2016-04-26 Shire Llc pró-fármacos de aminoácidos e peptídios ligados a ácido dicarboxílico de opiáceos e seus usos
UA102916C2 (uk) * 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
US20120142720A1 (en) * 2009-07-02 2012-06-07 Kempharm, Inc. Phenylethanoic Acid, Phenylpropanoic Acid and Phenylpropenoic Acid Conjugates and Prodrugs of Hydrocodone, Methods of Making and Use Thereof
EP2453895B1 (en) 2009-07-16 2018-05-23 Mallinckrodt LLC (+) - morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
JP2013503862A (ja) 2009-09-08 2013-02-04 シグネーチャー セラピューティクス，インク． 酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物
PL2593095T3 (pl) 2010-07-16 2019-12-31 Mallinckrodt Llc (+)-morfinany jako antagoniści receptora toll-podobnego 9 i ich terapeutyczne zastosowania
US8685916B2 (en) 2011-03-09 2014-04-01 Signature Therapeutics, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
CN104136031B (zh) 2011-10-26 2016-05-04 凯姆制药公司 氢吗啡酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物、其前药、制备和使用方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011881A2 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 Euro-Celtique, S.A. Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydroisomorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain
US20060150524A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-13 Pella Corporation Installation method for a storm door
WO2011008636A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. 3-oxy-hydromorphone derivatives

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US9566343B2 (en) 2017-02-14
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