MX2014004691A - Acido benzoico, derivados de acido benzoico y conjugados de acido heteroarilcarboxilico de hidromorfona, profarmacos, metodos de elaboracion y uso de los mismos. - Google Patents

Acido benzoico, derivados de acido benzoico y conjugados de acido heteroarilcarboxilico de hidromorfona, profarmacos, metodos de elaboracion y uso de los mismos.

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden ácidos aril carboxílicos químicamente conjugados a hidromorfona (4,5-a-epoxi-3-hidroxi-17-metilmorfinan-6-ona) para formar nuevos profármacos/composiciones de hidromorfona. Los profármacos de hidromorfona de la presente invención tienen efectos secundaros disminuidos y potencial disminuido para abuso comparado a hidromorfona no conjugada. La presente invención también proporciona métodos para tratar pacientes, kits farmacéuticos y métodos para sintetizar conjugados de la presente invención.

Description

ACIDO BENZOICO, DERIVADOS DE ACIDO BENZOICO Y CONJUGADOS DE ACIDO HETEROARILCARBOXILICO DE HIDROMORFONA, PROFARMACOS, METODOS DE ELABORACION Y USO DE LOS MISMOS Antecedentes de la Invención Los opioides son altamente efectivos como analgésicos y son comúnmente prescritos para el tratamiento de dolor agudo y crónico. También son comúnmente usados como antitusivos. Los opioides, sin embargo, también producen euforia y/o "efectos de gusto a los fármacos" y son altamente adictivos. Como un resultado a menudo se abusa con gran alcance social y consecuencias relacionadas con la salud.
Debido al potencial inherente para abuso, es deseable que cualquier composición farmacéutica que contiene un agonista opioide sea elaborada como resistente al abuso o disuasivo del abuso como práctica. Los usuarios ilícitos a menudo intentarán insuflar, inyectar o de otro modo hacer mal uso del producto con el fin de lograr un efecto más eficiente o inmediato del agonista opioide.
A pesar de sus propiedades adictivas y al potencial para abuso, fármacos como morfina, particularmente codeína, hidrocodona, hidromorfona y oxicodona, han sido prescritos rutinariamente como tratamiento para dolor severo, agudo y crónico, por décadas. Esto es, en parte, debido a que actualmente no existen mejores alternativas para aliviar el Ref. 247799 dolor severo que es resistente a otros analgésicos menos potentes tales como fármacos anti- inflamatorios no esteroideos (NSAIDS, por sus siglas en inglés) . En este sentido, existe una necesidad para disminuir el abuso potencial de analgésicos opioides. Hasta ahora, los enfoques adoptados, desafortunadamente no han resuelto el problema La hidromorfona (4 , 5-a-epoxi-3-hidroxi-17-metil morfinan-6-ona) es una cetona hidrogenada de morfina que se usa como un analgésico y antitusivo opioide que actúa centralmente. La hidromorfona es un analgésico narcótico semisintético preparado de morfina que posee acciones múltiples cualitativamente similares a aquellas de la morfina y se usa en la medicina como una alternativa a la morfina. Es usada principalmente para alivio del dolor y como un antitusivo narcótico para casos de tos dolorosa, seca. La hidromorfona interactúa predominantemente con los receptores opioides en el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) . Sus propiedades analgésicas son principalmente debido a la actividad agonista en el receptor opioide-d y un agonista del receptor opioide-?. Adicionalmente, la hidromorfona presenta propiedades antitusivas por supresión del reflejo de tos en el centro de la tos medular del cerebro.
Los pacientes que toman analgésicos opioides tale como hidromorfona para alivio de dolor y/o tos pueden llegar a convertirse en adictos involuntariamente. Como tolerancia a los desarrollos de opioides, cantidades superiores del fármaco son necesarias para aliviar los síntomas y generar el sentido de bienestar inicialmente logrado con la dosis prescrita. Esto conduce a escalación de dosis, la cual, si no se controla, puede conducir rápidamente a adicción. En algunos casos los pacientes se han convertido en adicto en tan solo treinta días.
El estreñimiento inducido por opioide (por sus siglas en inglés, OIC) , es un efecto secundario común de tratamiento del dolor con opioides. Afecta aproximadamente 40-90% de los pacientes quienes están tomando crónicamente medicación de opioides. Adicionalmente , los pacientes que sufren de OIC pueden llegar a ser resistentes a tratamientos laxantes. A pesar de que el mecanismo aún no está completamente entendido, se asume que la unión de agonistas a los receptores opipoides-µ periféricos en el tracto gastrointestinal (por sus siglas en inglés, GI) es la causa principal de OIC. Esta activación del receptor opioide deteriora la coordinación de la función del GI por el sistema nervioso entérico (por sus siglas en inglés, ENS) que resulta en motilidad disminuida del intestino retardando el tiempo de tránsito del contenido fecal a través de la interferencia con el tono normal y contractilidad de los intestinos. Mientras las contracciones de los músculos circulares se incrementan provocando amasado no propulsivo y retorcijones (estasis) y absorción de fluido incrementada, el tono muscular liso longitudinal se disminuye causando peristalsis delantera reducida y tiempo adicional para desecar la materia fecal. Además, el tono del esfínter anal se incrementa haciendo la defecación más difícil. La presentación clínica de estos efectos se manifiesta típicamente la misma en síntomas de heces duras/secas, estreñimiento, evacuación incompleta, hinchazón y distención abdominal.
Breve Descripción de la Invención La presente invención utiliza conjugación del opioide hidromorfona con ciertos ácidos arilcarboxílieos para disminuir su potencial para provocar sobredosis o abuso requiriendo que la hidromorfona activa sea liberada a través de la descomposición enzimática o metabólica del conjugado in vivo. La presente invención también proporciona métodos para suministrar hidromorfona como conjugados que liberan la hidromorfona después de la administración oral mientras son resistentes al abuso por rutas indirectas tales como inyección intravenosa ("tiro") y administración intranasal ( "aspiración" ) .
Ventajas de ciertas modalidades de los profármacos de hidromorfona de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, potencial reducido de abuso de fármaco, estreñimiento inducido por opioides reducido o eliminado (OIC) , riesgo reducido de manipulación química o física que resulta en dosificación completa de liberación de hidromorfona, variabilidad reducida paciente a paciente en concentraciones de plasma comparada con la hidromorfona libre, formas de dosificación mejoradas a través de modificaciones de las propiedades físicas y químicas de los profármacos y perfil de efecto secundario mejorado a través de la conversión reducida del profármaco de hidromorfona a hidromorfona-3 -glucuronido indeseada .
En algunos aspectos, la presente invención proporciona una composición de liberación inmediata de la hidromorfona conjugada que permite el suministro de la hidromorfona en el sistema sanguíneo de un humano o animal en una manera terapéuticamente bioequivalente después de la administración oral. En al menos un aspecto, las composiciones/formulaciones de la tecnología actual pueden disminuir los efectos secundarios comunes asociados con la hidromorfona no conjugada y compuestos similares. La tecnología actualmente descrita, en al menos un aspecto, proporciona una composición de liberación lenta/sostenida/controlada de la hidromorfona conjugada que permite el suministro lento/sostenido/controlado de la hidromorfona en el sistema sanguíneo de un humano o animal dentro de una ventana terapéutica segura después de, por ejemplo, la administración oral. Al menos algunas composiciones/formulaciones de la tecnología actual pueden disminuir el potencial de adicción/abuso asociado con la hidromorfona no conjugada y compuestos similares.
En aspectos adicionales, la presente invención utiliza conjugación de ligandos no tóxicos naturales a hidromorfona para crear una nueva clase de profármacos . Los profármacos de la presente invención pueden ser fácilmente reconocidos por los sistemas metabólicos e hidrolizados para liberar el opioide activo en una forma controlada después de la administración oral. Otras rutas de administración proporcionan los compuestos de la presente invención no efectivos o menos efectivos, de este modo previniendo o disminuyendo el abuso del fármaco. Métodos adicionales de abuso de fármaco también son evitados debido a la resistencia a la manipulación física y prevención o reducción de la euforia después de la ingesta de altas dosis de los profármacos de la presente invención. Dependiendo de la elección del ligando, los perfiles de farmacocinética (PK, por sus siglas en inglés) de la hidromorfona liberada de los profármacos de la presente invención pueden ser modulados para optimizar niveles en sangre contra el tiempo para una indicación específica y mejorar su perfil de seguridad. Adicionalmente, seleccionando los ligandos apropiados, los profármacos de la presente invención pueden suministrar hidromorfona en la circulación sistémica sin interactuar con los receptores opioides den el sistema nervioso entérico de este modo reduciendo o previniendo el estreñimiento inducido por opioide (OIC) .
En otro aspecto, la presente invención proporciona ácidos arilcarboxílieos químicamente unidos a hidromorfona para crear profármacos que pueden liberar el opioide activo. Los profármacos de la presente invención no presentan actividad analgésica significante y mediante elección de ligandos adecuados reducen significantemente las cantidades de hidromorfona liberada en la circulación sistémica cuando se administran intranasalmente o intravenosamente. Sin embargo, el narcótico no puede ser "extraído" de los profármacos de la presente invención por simple manipulación física debido a la naturaleza del enlace covalente de éster de enol y/o éster entre la hidromorfona y el ácido arilcarboxílico . Esta clase de compuestos de la presente invención, puede ser vista como menos atractiva a los abusadores potenciales de fármaco que los fármacos tradicionalmente formulados y puede proporcionar un perfil de seguridad mejorado y efectos secundarios reducidos.
Adicionalmente , seleccionando ligandos apropiados, toda o la mayoría de los profármacos inactivos de la presente invención puede sobrevivir el tránsito a través del tracto gastrointestinal (GI) hasta que son absorbidos, de este modo previniendo a la hidromorfona de interactuar con los receptores opioides en el sistema nervioso entérico. Esta carencia de unión a los receptores opioides periféricos puede reducir significantemente o aún prevenir el estreñimiento inducido por opioides.
En al menos un aspecto, la presente invención proporciona al menos una composición de profármaco que comprende al menos un conjugado, el conjugado comprende al menos una hidromorfona, y al menos un ácido arilcarboxilico .
En otro aspecto, la presente invención proporciona al menos un profármaco de hidromorfona que comprende un ácido arilcarboxilico químicamente unido a hidromorfona mediante la reacción de la porción de ácido carboxílico del ácido arilcarboxilico con el tautómero de enol C-6 de hidromorfona.
En otro aspecto, la presente invención proporciona al menos un profármaco que comprende al menos una hidromorfona químicamente unida en al menos un ácido arilcarboxilico mediante la reacción de la porción de ácido carboxílico del ácido arilcarboxilico con el hidroxilo C-3 de hidromorfona.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un profármaco que comprende al menos una hidromorfona químicamente unida en al menos un ácido arilcarboxilico mediante la reacción de la porción de ácido carboxílico de un ácido arilcarboxilico con el tautómero de enol C-6 de hidromorfona y hacer reaccionar al menos un ácido arilcarboxílico con el hidroxilo C-3 de hidromorfona .
En otros aspectos, la presente invención proporciona al menos un profármaco con al menos un ácido arilcarboxílico que comprende un grupo carboxílico unido directamente en al menos una porción arilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona al menos un profármaco con al menos una hidromorfona químicamente unida en al menos un benzoato de la fórmula general I : donde R1, R2 y R3 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, amina, amida, tiol, ciano, nitro, halógeno, imina, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbonilo, tioéter, selenoéter, sililo, sililoxi, sulfonilo, fosfonato.
En al menos un aspecto, la presente invención proporciona un profármaco de hidromorfona con al menos un ácido arilcarboxílico que comprende un grupo carboxílico que está conectado por un enlazador de carbono a la porción arilo .
En otro aspecto, la presente invención proporciona al menos un profármaco de hidromorfona químicamente unida en al menos un fenilacetato de la siguiente fórmula general II: donde R1, R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, amina, amida, tiol, ciano, nitro, halógeno, imina, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo , carbonilo, tioéter, selenoéter, sililo, sililoxi, sulfonilo, fosfonato.
En otros aspectos, la presente invención proporciona profármacos de hidromorfona que contienen al menos un ácido arilcarboxílico que comprende un grupo carboxílico que está conectado por un enlazador de dos carbonos a la porción arilo.
En aspectos adicionales, la presente invención proporciona composiciones de profármaco de hidromorfona que comprenden bencilacetatos y cinamatos que tienen la siguiente fórmula general III o IV o combinaciones de los mismos: donde R1, R2, R3 y R¾ son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, amina, amida, tiol, ciano, nitro, halógeno, imina, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbonilo, tioéter, selenoéter, sililo, sililoxi, sulfonilo, fosfonato.
En otros aspectos, los profármacos de hidromorfona de la presente invención incluyen al menos un ácido arilcarboxílico que comprende un grupo carboxílico unido a un anillo de la porción arilo por una cadena alquilo.
En otros aspectos, los profármacos de hidromorfona de la presente invención incluyen al menos un ácido arilcarboxílico que comprende un grupo carboxílico unido a un anillo de la porción arilo por una cadena alquenilo.
En aspectos adicionales, los profármacos de hidromorfona de la presente invención contienen al menos un ácido arilcarboxílico que comprende una cadena de carbono entre el anillo arilo y el grupo carboxilo con una o más cadenas laterales.
En aspectos adicionales, los profármacos de hidromorfona de la presente invención contienen al menos un ácido arilcarboxílico que comprende uno o más grupos funcionales además de al menos un grupo carboxilo.
En otros aspectos, los profármacos de hidromorfona de la presente invención contienen al menos un ácido arilcarboxílico que comprende al menos un ácido heteroarilcarboxílico .
En aspectos adicionales, la presente invención proporciona composiciones de profármaco de hidromorfona que comprenden ácido heteroarilcarboxílico de la siguiente fórmula general V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, o XIII o combinaciones de los mismos: (XI) (XII) (XIII) donde R1, R2 y R3 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, amina, amida, tiol, ciano, nitro, halógeno, imina, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbonilo, tioéter, selenoéter, sililo, sililoxi, sulfonilo, fosfonato.
En otros aspectos, la presente invención proporciona al menos un profármaco de hidromorfona que contiene un ácido arilcarboxílico que comprende un anillo de seis elementos.
En otros aspectos, la presente invención proporciona al menos un profármaco de hidromorfona que contiene un ácido arilcarboxílico que comprende solamente un grupo de ácido carboxílico libre.
En aspectos adicionales, la presente invención proporciona al menos un profármaco de hidromorfona que contiene un ácido arilcarboxílico que comprende entre 1 hasta 4 sustituyentes fenilo.
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona al menos un conjugado de profármaco de hidromorfona que es un profármaco neutral .
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona al menos un conjugado de profármaco de hidromorfona que es un ácido libre.
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona al menos un conjugado de profármaco de hidromorfona que es una base libre.
En aspectos adicionales, la presente invención proporciona al menos un conjugado de profármaco de hidromorfona que es una forma de sal aniónica o catiónica farmacéuticamente aceptable o mezclas de sal de las mismas.
En ciertos aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención se rompen in vivo liberando la hidromorfona activa y un ácido arilcarboxílico o derivados o metabolitos de la misma.
En ciertos aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención son administradas oralmente e hidrolizadas in vivo liberando la hidromorfona del profármaco.
En otros aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención presentan ninguna o limitada actividad farmacológica después de la administración .
En otros aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención liberan hidromorfona en una manera que es similar a la hidromorfona libre o no modificada después de la administración a dosificaciones equimolares .
En aspectos adicionales, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención controlan y limitan la liberación de hidromorfona en la circulación sistémica cuando el profármaco es administrado mediante rutas distintas de la oral.
En ciertos aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención liberan hidromorfona en una manera controlada o sostenida después de la administración.
En otros aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención presentan ninguno o efectos secundarios disminuidos comparados con la hidromorfona no modificada después de la administración a dosificaciones equimolares.
En aspectos adicionales, la administración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención resultan en concentraciones de hidromorfona en el plasma o sangre que son significantemente disminuidas comparadas con la hidromorfona no modificada después de la administración a dosificaciones equimolares por rutas intravenosa o intranasal .
En otros aspectos, la administración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención no provoca o resulta en efecto de gusto por el fármaco o euforia reducida comparado con la hidromorfona no modificada después de la administración intranasal o intravenosa a dosificaciones equimolares .
En algunos aspectos, la administración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención no resulta en una punta rápida de concentración de hidromorfona (Craax) en la sangre o plasma después de la administración oral.
En otros aspectos, la administración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención resulta en una Tmax retardada comparada con la hidromorfona no modificada cuando se administra oralmente a dosificaciones equimolares.
En aspectos adicionales, la administración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención resulta en un valor Cmax inferior comparada con la hidromorfona no modificada cuando se administra oralmente a dosificaciones equimolares.
En aspectos adicionales, la manipulación física de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención no resulta en la liberación de hidromorfona libre.
En otros aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención presentan resistencia a ciertas manipulaciones químicas propuestas para liberar la hidromorfona libre.
En otros aspectos, la administración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención no provoca o resulta en actividad insignificante en los receptores opioides-µ.
En otros aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención no son o están limitadamente sometidas a hidrólisis enzimática hasta que se absorben en el intestino.
En aspectos adicionales, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención presentan conversión disminuida a hidromorfona-3 -gucurónido (H3G) comparada con la hidromorfona no modificada cuando se administra oralmente a dosificaciones equimolares.
En otros aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención previenen o disminuyen el estreñimiento inducido por opioides (OIC) comparada con la hidromorfona no modificada cuando se administra oralmente a dosificaciones equimolares.
En otros aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención comprenden ingredientes farmacéuticos activos adicionales (APIs, por sus siglas en inglés) , que incluyen, por ejemplo, ibuprofeno, acetaminofeno o aspirina.
En ciertos aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención pueden ser 3 -aspirina-hidromorfona, 3 , 6 -di -aspirina-hidromorfona, 6- o-salicilato-hidromorfona, 3 -cinamato-hidromorfona, 6-naproxeno-hidromorfona, 3 -isoniacina-hidromorfona, 3-p-salicílico-hidromorfona, 3-fenamato-hidromorfona, 3-benzoato-hidromorfona, y 3 , 6 -di-benzoato-hidromorfona .
En otros aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención están en una forma de dosificación oral. En algunos aspectos, las formas de dosificación oral de la presente invención son formas de dosificación sólidas. En aspectos adicionales, los excipientes de la presente invención son antiadherentes , aglutinantes, recubrimientos, desintegrantes, rellenadores, saborizantes , colorantes, deslizantes, lubricantes, conservadores, sorbentes y endulzantes.
En aspectos adicionales, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención se proporcionan como tabletas, cápsulas, cápsulas de gel suaves, cápsulas de liberación modificada, tabletas de liberación prolongada, cápsulas de liberación controlada, supositorios, polvos para inyección, líquidos orales, jarabes para la tos, película transdermal, película delgada oral, suspensiones o inyecciones .
En ciertos aspectos, las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención se proporcionan a concentraciones de dosificación oral que son equimolares a desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 200 mg de hidromorfona no modificada.
En otros aspectos, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente en necesidad de un efecto analgésico administrando una cantidad de al menos una composición de profármaco de hidromorfona de la presente invención que es terapéuticamente equivalente a una cantidad efectiva de hidromorfona no conjugada.
En aspectos adicionales, la presente invención proporciona un método para sintetizar las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención.
En otros aspectos, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente en necesidad de un efecto analgésico administrando una cantidad de 3 -aspirina-hidromorfona , 3 , 6-di-aspirina-hidromorfona, 6 - sal icilato-hidromorfona , 3-cinamato-hidromorfona , o 3 -benzoato-hidromorfona que es terapéuticamente equivalente a una cantidad efectiva de hidromorfona no conjugada.
En aspectos adicionales, la presente invención proporciona un kit farmacéutico que contiene una cantidad especificada de dosis individuales que contienen una cantidad de al menos un conjugado que es terapéuticamente equivalente a una cantidad efectiva de hidromorfona no conjugada en donde al menos un conjugado comprende al menos una hidromorfona y al menos un ácido arilcarboxílico .
Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Ejemplo de estructuras químicas de algunos hidroxibenzoatos para uso en la elaboración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención.
Figura 2. Ejemplo de estructuras químicas de algunos aminobenzoatos para uso en la elaboración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención .
Figura 3. Ejemplo de estructuras químicas de algunos aminohidroxibenzoatos para uso en la elaboración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención.
Figura 4. Ejemplo de estructuras químicas de algunos ácidos heteroarilcarboxílicos para uso en la elaboración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención.
Figura 5. Ejemplo de estructuras químicas de algunos fenilacetatos para uso en la elaboración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención .
Figura 6. Ejemplo de estructuras químicas de algunos bencilacetatos para uso en la elaboración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención.
Figura 7. Ejemplo de estructuras químicas de algunos cinamatos para uso en la elaboración de las composiciones de profármaco de hidromorfona de la presente invención .
Figura 8. Perfil de farmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis de 3 -aspirina-HM, 3 , 6-di-aspirina-HM y HM equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona.
Figura 9. Perfil de farmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis de 6-o-salicilato-HM y HM equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona.
Figura 10. Perfil de farmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis de 3 -cinamato-HM y HM equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona.
Figura 11. Perfil de farmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis de 6 -naproxen-HM y HM equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona.
Figura 12. Perfil de farmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis de 3 -isoniacin-HM y HM equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona.
Figura 13. Perfil de farmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis de 3-p-salicilato-HM y HM equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona.
Figura 14. Perfil de farmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis de 3-fenamato-HM y HM equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona.
Figura 15. Perfil de farmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis de 3 -benzoato-HM, 3,6-di-benzoato-HM y HM equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona.
Figura 16. Perfil de farmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas intranasalmente con dosis de 3 , 6 -di-aspirina-HM y HM equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona.
Figura 17. Perfil de f rmacocinética de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas intravenosamente con dosis de 3 , 6-di-aspirina-HM y HM equimolar a 0.2 mg/kg de hidromorfona.
Figura 18. Área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de hidromorfona (HM) liberada en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis equimolares de escalacion de HM y 3 , 6-di-aspirina-HM.
Figura 19. Área bajo la curva (AUC) y concentraciones máximas de plasma (Cmax) en el plasma de ratas que fueron dosificadas oralmente con dosis equimolares de HM, 3.5-di-aspirina-H no manipulado, y productos de descomposición hidrolítica de 3 , 6-di-aspirina-HM.
Figura 20. Distancia del tránsito gastrointestinal (GI) a partir del estudio validado de motilidad en ratas de ratas dosificadas oralmente con dosis equimolares de HM y 3.6-di-aspirina-HM.
Figura 21. Esquemas de reacción sintéticos para la síntesis de algunos de los profármacos de hidromorfona de la presente invención.
Descripción Detallada de la Invención Composición La presente invención proporciona composiciones que comprenden ácidos arilcarboxílieos que son químicamente conjugados a hidromorfona (4 , 5-a-epoxi-3 -hidroxi-17-metilmorfinan-6-ona) para formar nuevos profármacos y composiciones de hidromorfona. En algunas modalidades, el enlace químico entre estas dos porciones puede ser establecido haciendo reaccionar la función de ácido carboxílico de un ácido arilcarboxílico con uno de los siguientes grupos funcionales de hidromorfona: (a) tautómero de enol C-6 de hidromorfona (b) hidroxilo C-3 de hidromorfona, (c) o ambos hidroxilo C-3 y tautómero de enol C-6 de hidromorfona.
El uso de "opioide" significa incluir cualquier fármaco que activa a los receptores opioides encontrados en el cerebro, médula espinal e intestino. Existen cuatro amplias clases de opiopides: alcaloides opioides que se originan naturalmente, tales como morfina (el opioide prototípico) codeína, y tebaína; péptidos opioides endógenos, tales como endorfinas; semisintéticos tales como heroína, oxicodona e hidrocodona que se producen modificando alcaloides óptimos naturales (opiatos) y que tienen estructuras químicas similares; y sintéticos puros tales como fentanilo y metadona que no se producen del opio y pueden tener estructuras químicas muy diferentes que los alcaloides de opio. Ejemplos adicionales de opioides son hidromorfona, oximorfona, metadona, levorfanol, dihidrocodeína, meperidina, difenoxilato, sufentanilo, alfentanilo, propoxifeno, pentazocina, nalbufina, butorfanol, buprenorfina, meptazinol, dezocina, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
El uso de "terapéuticamente equivalente" se entiende para describir productos de fármacos que son equivalentes farmacéuticos y puede esperarse que tengan el mismo efecto clínico cuando se administran a pacientes bajo las condiciones especificadas en la etiqueta.
El uso de "bioequivalente" se entiende para describir equivalentes farmacéuticos o productos alternativos farmacéuticos que presentan biodisponibilidad comparable (es decir, concentraciones sistémicas en plasma de hidromorfona) cuando se estudian bajo condiciones experimentales similares.
El uso de "hidromorfona" se entiende para incluir un analgésico narcótico semisintético que posee múltiples acciones cualitativamente similares a aquellas de la morfina y se usa en medicina como una alternativa a la morfina. Se usa principalmente para el alivio de dolor y como un antitusivo narcótico para casos de tos dolorosa, seca. Los nombres comerciales incluyen Dilaudid®, Exalgo®, Hydrostat®, y Palladone® (liberación prolongada) . Otras formas de sal farmacéuticamente aceptables de de hidromorfona también están abarcadas por ciertas modalidades de la presente invención. La estructura química de la hidromorfona es : Los ácidos arilcarboxílieos de la presente invención pueden ser agrupados en varias categorías y subeategorías . En ciertas modalidades, el grupo carboxilo puede ser unido directamente al anillo aromático o ser separado por una cadena alquilo o alquenilo. En otras modalidades de la presente invención, la longitud de la cadena del grupo alquilo o alquenilo no debe exceder dos carbonos no ramificados, pero no está limitada a los números de átomos en las cadenas laterales potenciales o grupos funcionales adicionales.
En otras modalidades, la presente invención incluye tanto carbono solamente de grupos arilo como de grupos arilo con heteroátomos (heteroarilo) . El grupo arilo o heteroarilo de ciertas modalidades de la presente invención, el cual está conectado directamente o a través de una cadena alquilo o alquenilo a la función carboxilo, pude ser un anillo de 6 elementos y no contiene, contiene uno, o más de un heteroátomo. Los anillos aromáticos o alifáticos sustituidos o no sustituidos adicionales pueden ser fusionados a esta porción arilo o heteroarilo de 6 elementos en ciertas modalidades de la presente invención.
En algunas modalidades de la presente invención, los ácidos arilcarboxílieos pueden tener uno o más grupos de ácido carboxílico libres y el número total de sustituyentes fenilo en el anillo de 6 elementos puede ser cuatro o menos.
Dependiendo del ácido arilcarboxílico individual que está conectado a hidromorfona, el profármaco de la presente invención puede tomarse en una neutral, ácido libre, base libre o varias formas de sal aniónica o catiónica farmacéuticamente aceptables o mezclas de sal con cualquier relación entre componentes positivos y negativos.
En ciertas modalidades, las formas de sal de los profármacos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acetato, 2-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, d-camsilato, 2-camsilato, citrato, edisilato, formiato, fumarato, gluconato, bromhidrato/bromuro, clorhidrato/cloruro, d-lactato, 1-lactato, d, 2-lactato, d, 2-malato, I-malato, d-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, d-tartrato, 1-tartrato, d, 2-tartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, nibenzato, isetionato, malonato, metilsufato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, etilsulfato, furato, fusidato, galactarato (mucato) , galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutarato, glicero osfato, heptanoato (enantato) , hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, yoduro, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metansufonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulf to, subsalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4 -acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato, undecilenato, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colinato, lisinio, amonio, y trometamina.
Los profármacos de ciertas modalidades de la presente invención están diseñados para ser descompuestos in vivo ya sea enzimáticamente o de otro modo de este modo liberando la hidromorfona activa y el (los) ácido (s) arilcarboxílicos respectivos o metabolitos del mismo. Los ácidos arilcarboxílicos de la presente invención deben ser no tóxicos a los niveles de dosificación dados y son preferiblemente fármacos conocidos, productos naturales, metabolitos, o compuestos GRAS (En general Reconocido como Seguros) (por ejemplo, conservadores, tintes, saborizantes , etc.) o miméticos no tóxicos de los mismos.
En algunas modalidades, los ácidos arilcarboxílicos de la presente invención comprenden un grupo carboxílico que está unido directamente a la porción arilo. Estos ácidos arilcarboxílicos pueden ser divididos en dos subcategorías : benzoatos y ácidos heteroarilcarboxílieos .
Benzoatos Benzoatos de ciertas modalidades de la presente invención incluyen aminobenzoatos (por ejemplo, análogos de ácido antranílico tales como fenamatos) e hidroxibenzoatos (por ejemplo, análogos de ácido salicílico) . La estructura química general de los benzoatos de la presente invención es representada por la siguiente fórmula general I: 3Q02H R í2 (I) donde R1, R2 y R3 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, amina, amida, tiol, ciano, nitro, halógeno, imina, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbonilo, tioéter, selenoéter, sililo, sililoxi, sulfonilo, fosfonato.
Los benzoatos son comunes en la naturaleza en la forma de productos naturales y metabolitos. Numerosos análogos de ácido benzoico también son usados en la industria alimenticia y de fármacos. Algunos de los benzoatos más abundantes son derivados con grupos hidroxilo o amino o una combinación de ambos. Las funciones hidroxilo y amino pueden estar presentes en su forma libre o cubiertos con otra porción química. En ciertas modalidades de la presente invención la otra porción química es preferiblemente, pero no se limita a, grupos metilo o acetilo. En algunas modalidades de la presente invención, el anillo fenilo puede tener sustituyentes adicionales.
Algunos ejemplos de hidroxibenzoatos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico (aspirina) , ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4 -hidroxibenzoico, ácido 6-metilsalicílico, ácido o, m,p-cresotínico, ácidos anacárdicos, ácido 4 , 5-dimetilsalicílico, ácido o, ni/p-timótico, diflusinal, ácido o,m,p-anísico, ácido 2 , 3 -dihidroxibenzoico (2,3-DHB), ácido aß , ?-resorcílico , ácido protocatecuico , ácido gentísico, ácido piperonílico, ácido 3-metoxisalicílico, ácido 4-metoxisalicílico, ácido 5-metoxisalicílico, ácido 6 -metoxisalicílico, ácido 3-hidroxi-2-metoxibenzoico, ácido 4-hidroxi-2-metoxibenzoico, ácido 5-hidroxi-2 -metoxibenzoico, ácido vanílico, ácido isovanílico, ácido 5-hidroxi-3-metoxibenzoico, ácido 2 , 3 -dimetoxibenzoico, ácido 2 , 4 -dimetoxibenzoico, ácido 2 , 5 -dimetoxibenzoico, ácido 2 , 6-dimetoxibenzoico, ácido verátrico (ácido 3,4-dimetoxibenzoico) , ácido 3 , 5 -dimetoxibenzoico, ácido gálico, ácido 2 , 3 , 4 -trihidroxibenzoico, ácido 2,3,6-trihidroxibenzoico, ácido 2 , 4 , 5-trihidroxibenzoico, ácido 3-O-metilgálico (3-OMGA) , ácido 4 -O-metilgálico (4-OMGA) , ácido 3 , 4-0-dimetilálico, ácido sinríngico, y ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico .
Algunos ejemplos de aminobenzoatos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido antranílico, ácido 3-aminobenzoico, ácido 4 , 5-dimetilantranílico, ácido N-metilantranílico, ácido N-acetilantranílico, ácidos fenámicos (por ejemplo, ácido tolfenámico, ácido mefenámico, ácido flufenámico) , ácido 2 , 4 -diaminobenzoico (2,4-DABA), ácido 2-acetilamino-4 -aminobenzoico, ácido 4 -acetilamino-2 -aminobenzoico, y ácido 2,4-diacetilaminobenzoico.
Algunos ejemplos de aminohidroxibenzoatos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 4- ácido aminosalicílico, ácido 3 -hidroxiantranílico, y ácido 3-methoxiantranílico . Ácidos heteroarilcarboxílieos Las estructuras generales de algunos ácidos heteroarilcarboxílieos de la presente invención son representadas por la siguiente fórmula general V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, o XIII: X) (XI) (XII) (XIII) donde R1, R2 y R3 son definidos como anteriormente, Ejemplos adecuados de ácidos heteroarilcarboxílieos de la presente invención son derivados de piridina, algunos de los cuales están involucrados en el metabolismo de nicotinato y triptofano. En estos compuestos, al menos un carbono del anillo fenilo es reemplazado por un átomo de nitrógeno. Además del grupo carboxilo, esta serie de compuestos de la presente invención puede tener sus sustituyentes adicionales, preferiblemente pero no limitado a grupos hidroxilos.
Algunos ejemplos de ácidos heteroarilcarboxílieos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido nicotinico (niacina) , ácido isonicotínico, ácido picolínico, ácido 3-hidroxipicolínico, 6 -hidroxinicotínico ácido, ácido citrazínico, ácido 2 , 6-dihidroxinicotínico, ácido quinurénico, ácido xanturénico, ácido 6-hidroxiquinirénico, ácido 8-metoxiquinurénico, ácido 7,8-dihidroxiquinurénico, y ácido 7 , 8 -dihidro-7 , 8-dihidroxiquinurénico .
Fenilacetatos En algunas modalidades de la presente invención, los ácidos arilcarboxílicos de la presente invención comprenden un grupo carboxílico que está separado por un carbono de la porción arilo. Estos ácidos arilcarboxílicos incluyen ácidos fenilpropiónicos ramificados (es decir, 2-metil-2-fenilacetatos) u otros derivados de fenilacetato (Figura 4) . La estructura general de al menos un fenilacetato de la presente invención está representada por la siguiente fórmula general II: donde R1, R2, R3 y R4 son definidos como anteriormente .
Los ácidos fenilacéticos abarcan varias subseries de productos naturales, metabolitos y farmacéuticos. Una de tal subserie f rmacéuticamente importante son los "profenos" , un tipo de NSAIDs y derivados de ciertos ácidos fenilpropiónicos (por ejemplo, análogos de ácido 2-metil-2-fenilacético) . Algunos de otros fenilacetatos tienen funciones centrales en el metabolismo de fenilalanina y tirosina .
Algunos ejemplos de fenilacetatos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido fenilacético (ácido nidratrópico) , ácido 2-hidroxifenilacético, ácido 3-hidroxifenilacético, ácido 4-hidroxifenilacético, ácido homoprotocatecuico, ácido homogentísico, ácido 2,6-dihidroxifenilacético, ácido homovanílico, homoisovanílico ácido, ácido homoverátrico, ácido atrópico, ácido d,l-trópico, diclofenaco, ácido d, 1-mandélico, ácido 3,4- dihidroxi-d, 2-mandélico, ácido vanilil-d, 1-mandé1ico, ácido isovanilil-d, 2-mandélico, ibuprofeno, fenoprofeno, carprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, y naproxeno.
Benci1acetatos En modalidades adicionales, los ácidos arilcarboxílicos de la presente invención comprenden un grupo carboxílico que es separado por dos carbonos a partir de la porción arilo. Estos ácidos arilcarboxílicos incluyen bencilacetatos y derivados sustituidos de los mismos y análogos de ácido cinámico (Figura 5) . Ambas clases de compuestos son abundantes en la naturaleza en la forma de productos naturales o metabolitos (por ejemplo, metabolismo de fenilalanina) . Las estructuras generales de algunos bencilacetatos y cinamatos de la presente invención son representadas por las siguientes fórmulas generales (III) y (IV) : (III) (IV) donde R1, R2, R3 y R4 son definidos como anteriormente .
Loa ácidos bencilacéticos son definidos por un grupo etileno entre la función carboxilo y el anillo fenilo. Tanto la cadena alquilo como la porción arilo pueden tener sustituyentes , preferiblemente grupos hidroxilo. Tales compuestos de esta clase pueden encontrarse en el metabolismo de fenilalanina .
Algunos ejemplos de bencilacetatos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido bencilacético, ácido melilótico, ácido 3-hidroxifenilpropanoico, ácido 4-hidroxifenilpropanoico, ácido 2 , 3-dihidroxifenilpropanoico, d, 2-feniláctico ácido, ácido o, m,p-hidroxi-d, 1-feniláctico, ácido fenilpirúvico .
Cinamatos Los ácidos cinámicos (ácidos 3 -fenilacrílicos) son análogos insaturados de ácidos bencilacéticos . Los cinamatos ocurren en dos formas isoméricas: cis (Z) y trans (E) . Los isómeros de cinamato de ciertas modalidades de la presente invención son preferiblemente, pero no se limitan a, la configuración trans. Similares a los bencilacetatos, los derivados de ácido cinámico pueden ser sustituidos en la porción alquenilo o arilo de la molécula. Los sustituyentes preferidos de algunas modalidades de la presente invención son grupos hidroxilo y metoxi . Ciertos cinamatos se piensa juegan un papel en el metabolismo de fenilalanina .
Algunos ejemplos de cinamatos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido cinámico, ácido o, m,p-cumárico, ácido 2 , 3-dihidroxicinámico, ácido 2,6-dihidroxicinámico, ácido caféico, ácido ferúlico, ácido isoferúlico, ácido 5-hidroxiferúlico, ácido sinápico, ácido 2 -hidroxi-3 -fenilpropenoico .
Beneficios Psicológicos En ciertas modalidades, los profármacos de hidromorfona y composiciones de la presente invención pueden ser dados oralmente y, después de la administración, liberar la hidromorfona activa después de ser hidrolizada en el cuerpo. Puesto que los ácidos arilcarboxílicos de esta invención son metabolitos que se originan naturalmente o miméticos de los mismos o compuestos farmacéuticamente activos, estos profármacos pueden ser fácilmente reconocidos por sistemas fisiológicos que resultan en hidrólisis y liberación de la hidromorfona. Los profármacos de la presente invención, en ciertas modalidades, son ya sea no activos o tienen actividad farmacológica limitada y consecuentemente pueden seguir una trayectoria metabólica que difiere del fármaco precursor. Eligiendo ácidos arilcarboxílicos ("ligandos") adecuados de la presente invención la liberación de hidromorfona en la circulación sistémica puede ser controlada aún cuando el profármaco es administrado mediante rutas distintas de la oral .
En al menos una modalidad, los profármacos de hidromorfona de la presente invención liberan hidromorfona en una manera que es similar a la hidromorfona libre o no modificada. En otra modalidad, los profármacos de hidromorfona de la presente invención liberan hidromorfona en una forma controlada o sostenida. Esta liberación controlada puede aliviar potencialmente ciertos efectos secundarios y mejorar después el perfil de seguridad del fármaco precursor. Los efectos secundarios que son aliviados por la presente invención pueden incluir, mareos, aturdimiento, somnolencia, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor de estómago, erupción cutánea, dificultad para orinar, dificultad para respirar y desmayo .
Además, la hidromorfona y otros opioides también son altamente adictivos y propensos al abuso de sustancias. El abuso de fármacos recreacionales de opioides es un problema común y usualmente comienza con dosis orales tomadas con el propósito de aliviar la euforia ("ímpetu", "alto"). Con el tiempo el abusador del fármaco a menudo incrementa las dosificaciones orales para lograr más "altas" potencias o compensar la tolerancia al opioide intensificada. El metabolismo rápido y rápida duración de acción de la hidromorfona, contribuye a su probabilidad de ser abusada. Este comportamiento puede escalarse y resultar en exploración de otras rutas de administración tales como intranasal ("inhalación") e intravenosa ("inyecciones").
En algunas modalidades de la presente invención, la hidromorfona que está conjugada con un ligando de ácido arilcarboxílico adecuado no presenta picos rápidos en los niveles de sangre después de la administración oral que se busca por un abusador de fármaco potencial. En ciertas modalidades, los profármacos de la presente invención presentan un Traax retardado y un valor Cmax inferior comparado con una dosis equimolar del fármaco precursor. Por lo tanto, la sensación de un "ímpetu" está carente cuando los profármacos de la presente invención son tomados oralmente aún a dosis superiores mientras el alivio del dolor todavía se logra.
En otras modalidades, conjugados de hidromorfona de la presente invención no son hidrolizados eficientemente cuando se administran mediante rutas no orales. Como un resultado, los profármacos de la presente invención no generan altas concentraciones de hidromorfona liberada en sangre o plasma cuando se inyectan o inhalan comparado con la hidromorfona libre administrada a través de estas rutas. Además, puesto que los ligandos de ciertas modalidades de la presente invención están unidos covalentemente a hidromorfona, el opioide no es liberado por cualquier tipo de manipulación física. Esto proporciona una ventaja a los profármacos de la presente invención comparado con otras hidromorfonas formuladas que liberan hidromorfona libre después de la manipulación física (por ejemplo, trituración, aplastamiento, etc.).
En al menos una modalidad, los profármacos de la presente invención tienen ninguna o significante actividad en los receptores opioides-µ. En otra modalidad, los profármacos de la presente invención no son sometidos a hidrólisis enzimática hasta que son absorbidos en el intestino. Sin ser ligado por teoría, se cree que la hidromorfona activa de los profármacos de la presente invención es efectivamente "encapada" por el ácido arilcarboxílico unido y puede desviar los receptores opioides-µ periféricos sin afectar al ENS de este modo reduciendo o previniendo el OIC.
La hidromorfona es extensivamente metabolizada en el hígado a hidromorfona-3 -gucurónido (H3G) . Aunque la H3G no tiene actividad analgésica, puede causar neuroexitación, agitación, confusión y alucinaciones. Si la H3G puede cruzar la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) , puede acumularse en el sistema nervioso central (CNS) y resultar en mioclonos, alodinia y convulsiones como se observa en pacientes dosificados crónicamente con altas dosis de de hidromorfona. Este efecto pude ser intensificado en pacientes con disfunción renal.
En al menos otra modalidad, los profármacos de la presente invención resultan en conversión disminuida de hidromorfona a H3G después de la administración oral cuando se compara con hidromorfona no conjugada. Sin ser ligado por teoría, se cree que esto puede resultar en un perfil de efecto secundario mejorado, particularmente comportamientos neuroexcitadores aliviados comparados con la hidromorfona libre .
Formulaciones Las composiciones y profármacos de la presente invención pueden ser formas de dosificación oral. Estas formas de dosificación incluyen pero no se limitan a tabletas, cápsulas, gel suave, capletas, trociscos, grageas, polvos, suspensión, jarabe, solución o película delgada oral (OTF, por sus siglas en inglés) . Las formas preferidas de administración oral son cápsulas, tabletas, soluciones y OTF.
Las composiciones y profármacos de la presente invención también pueden ser formas de dosificación oral que incluyen excipientes. Los excipientes de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, antiadherentes , aglutinantes, recubrimientos, desintegrantes, rellenadores , saborizantes y colorantes, deslizantes, lubricantes, conservadores, sorbentes y endulzantes.
Formulaciones orales de la presente invención también pueden ser incluidas en una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso. La formulación puede ser una emulsión, tal como una emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite. Los aceites pueden ser administrados agregando los líquidos purificados y esterilizados a una fórmula entérica preparada, la cual es entonces colocada en el tubo de alimentación de un paciente que es incapaz de tragarla.
Cápsulas de gelatina suaves o gel suaves pueden ser preparadas, por ejemplo dispersando la formulación en un vehículo apropiado (los aceites vegetales son usados comúnmente) para formar una mezcla de alta viscosidad. Esta mezcla es entonces encapsulada con una película a base de gelatina usando la tecnología y maquinaria conocida por aquellos en la industria de gel suave. Las unidades individuales así formadas son entonces secadas a peso constante .
Las tabletas masticables, por ejemplo, pueden ser preparadas mezclando las formulaciones con excipientes diseñados para formar una dosificación de tableta saborizada, relativamente suave, forma que está propuesta para ser masticada en lugar de ser tragada. Los procedimientos y maquinaria para tabletas convencionales, por ejemplo, compresión directa y granulación, es decir, precompresión, antes de la compresión, pueden ser utilizados. Estos individuos involucrados en la producción de forma de dosificación sólida farmacéutica están versados en los procesos y la maquinaria usada, ya que la forma de dosificación masticable es una forma de dosificación muy común en la industria farmacéutica.
Las tabletas recubiertas de película, por ejemplo, pueden ser preparadas recubriendo tabletas usando técnicas tales como métodos de recubrimiento en bandeja giratoria o métodos de suspensión en aire para depositar una capa de película contigua en una tableta.
Las tabletas comprimidas, por ejemplo pueden ser preparadas mezclando la formulación con excipientes propuestos para agregar cantidades enlazantes a las cantidades de desintegración. La mezcla es ya sea directamente comprimida o granulada y después comprimida usando métodos y maquinaria conocida por aquellos expertos en la industria. Las unidades de dosificación de tableta comprimida resultante son entonces envasadas de conformidad con las necesidades del mercado, por ejemplo, en una dosis, rollos, botellas a granel, paquetes en ampolleta, etc.
La presente invención también contempla el uso de portadores biológicamente aceptables los cuales pueden ser preparados de un amplio intervalo de materiales. Sin ser limitados a, tales materiales incluyen diluyentes, aglutinantes y adhesivos, lubricantes, plastificadores , desintegrantes, colorantes, sustancias de volumen, saborizantes , endulzantes y materiales misceláneos tales como amortiguadores y adsorbentes con el fin de preparar una composición medicada particular.
Aglutinantes de la presente invención pueden ser seleccionados a partir de un amplio intervalo de materiales tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, u otros derivados de celulosa adecuados, povidona, copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, barniz farmacéutico, gomas, derivados de la leche, tales como suero, almidones y derivados, así como también otros aglutinantes convencionales conocidos por la persona que trabaja en la técnica. Solventes no limitantes ejemplares son agua, etanol, alcohol isopropílico, cloruro de metilo o mezclas y combinaciones de los mismos. Sustancias de volumen no limitantes ejemplares incluyen azúcar, lactosa, gelatina, almidón y dióxido de silicio .
Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes adecuados tales como agentes saborizantes , conservadores y antioxidantes. Tales antioxidantes podrían ser alimentos aceptables y pueden incluir vitamina E, caroteno, BHT u otros antioxidantes .
Otros compuestos los cuales pueden ser incluidos por mezcla son, por ejemplo, ingredientes médicamente inertes, por ejemplo, diluyentes sólidos y líquidos, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón, o fosfato de calcio para tabletas o cápsulas, aceite de oliva u oleato de etilo para cápsulas suaves y agua o aceite vegetal para suspensiones o emulsiones; agentes lubricantes tales como sílice, talco, ácido esteárico, magnesio o estearato de calcio y/o poilietilenglicoles ; agentes gelificantes tales como arcillas coloidales; agentes espesantes tales como goma de tragacanto o alginato de sodio, agentes enlazantes tales como almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona ; agentes desintegrantes tales como almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato almidón sódico; mezclas efervescentes; tintes; endulzantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos o laurilsulfatos ; y otros ingredientes accesorios terapéuticamente aceptables, tales como humectantes, conservadores, amortiguadores y antioxidantes, los cuales son aditivos conocidos para tales formulaciones.
Para administración oral, polvos finos o gránulos que contienen agentes diluyentes, dispersantes y/o activos de la superficie pueden ser presentados en un brebaje, en agua o un jarabe, en cápsulas o saquillos en el estado seco, en una suspensión no acuosa en donde los agentes de suspensión pueden ser incluidos, o en una suspensión en agua o un jarabe. Donde los agentes saborizantes , conservadores, de suspensión, espesantes o emulsificantes deseables pueden ser incluidos .
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones o suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerol y/o manitol y/o sorbitol . En particular un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como portadores solamente productos, por ejemplo sorbitol, los cuales no metabolizan a glucosa, o los cuales metabolizan solamente a cantidades muy pequeñas a glucosa. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener un portador, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico .
Las formulaciones de hidromorfona actualmente aprobadas son tabletas, cápsulas, cápsulas de liberación modificada, tabletas de liberación prolongada, cápsulas de liberación controlada, supositorio, polvo para inyección, líquidos orales, jarabe para la tos, e inyecciones. La hidromorfona conjugada de la presente invención, en ciertas modalidades, puede ser formulada en cualquiera de estas formulaciones de hidromorfona no conjugada actualmente aprobadas .
Otras formulaciones de hidromorfona actualmente aprobadas son terapias de combinación de hidromorfona y uno o más de otros ingredientes activos no narcóticos dependiendo de la indicación propuesta. Ejemplos de estos farmacéuticos activos incluyen, pero no se limitan a, acetaminofeno, ibuprofeno, y aspirina. La hidromorfona conjugada de la presente invención puede ser formulada con una o una combinación de estas u otras sustancias activas o como un ingrediente activo independiente sin algunos otros activos.
Métodos de Uso Las composiciones o profármacos conjugados de la presente invención pueden ser usados en métodos para tratar un paciente que tiene una enfermedad, trastorno o condición que requiere o es mediada por la unión o inhibición de enlace de un opioide a los receptores opioides del paciente. El tratamiento comprende administrar oralmente al paciente al menos un conjugado de hidromorfona como se describe en la presente invención en una cantidad terapéuticamente equivalente a una cantidad efectiva de hidromorfona no conjugada. El conjugado puede presentar concentraciones máximas de plasma (Cmax) reducidas y área bajo la curva (AUC) inferior de hidromorfona liberada cuando se administra mediante rutas no orales, tales como intranasal e intravenosa, comparado con una cantidad equivalente molar de hidromorfona no conjugada. En algunos aspectos, la administración oral de al menos un conjugado puede proporcionar una velocidad prolongada de liberación de hidromorfona con el tiempo y un AUC terapéuticamente bioequivalente con poco o ningún pico en valores Cmax o Cmax equivalentes cuando se compara con otras formas de liberación controlada de hidromorfona (por ejemplo, Exalgo®) . En otras modalidades, al menos un conjugado puede presentar menos variabilidad en concentraciones de hidromorfona en plasma después de la administración oral cuando se compara con la hidromorfona no conjugada.
En otras modalidades, al menos un conjugado se proporciona en una cantidad suficiente para proporcionar un AUC terapéuticamente bioequivalente (área bajo la curva) de hidromorfona cuando se compara con una cantidad equivalente molar de hidromorfona no conjugada. En modalidades adicionales, el conjugado se proporciona en una cantidad suficiente para proporcionar un AUC terapéuticamente bioequivalente de hidromorfona cuando se compara con una cantidad equivalente molar de hidromorfona no conjugada pero tiene un valor Cmax inferior (concentración pico) de hidromorfona en plasma o no proporciona un valor de Cmax equivalente en plasma. En algunos aspectos, el conjugado se proporciona en una cantidad suficiente para proporcionar un valor Cmax terapéuticamente bioequivalente de hidromorfona cuando se compara con una cantidad equivalente molar de hidromorfona no conjugada. En modalidades adicionales, al menos un conjugado se proporciona en una cantidad suficiente para proporcionar un valor Cmax incrementado o AUC incrementada de hidromorfona, o ambos, cuando se compara con una cantidad equivalente molar de hidromorfona no conjugada.
En aspectos adicionales, al menos un conjugado se proporciona en una cantidad terapéuticamente equivalente a una cantidad efectiva de hidromorfona no conjugada pero reduce o previene el estreñimiento inducido por opioide (OIC) . En algunas modalidades, al menos un conjugado se proporciona en una cantidad terapéuticamente equivalente a una cantidad efectiva de hidromorfona no conjugada pero disminuye o previene la toxicidad neuroexcitatoria causada por la hidromorfona-3 -gucurónido .
Las enfermedades, trastornos o condiciones adecuadas que pueden ser tratados por los profármacos o composiciones de la presente invención son adicción a narcótico o fármaco, dolor agudo o crónico y tos severa.
Dosificaciones para los conjugados de la presente invención dependen de su peso molecular y su porcentaje en peso respectivo de hidromorfona como parte del conjugado total, y por lo tanto pueden ser superiores que las dosificaciones de hidromorfona libre.
Las concentraciones de dosificación oral de adulto con base en el clorhidrato de hidromorfona varían entre 2 mg y 16 mg por dosis para liberación inmediata y 8 mg hasta 64 mg por dosis para formulaciones de liberación prolongada. Las dosis orales pediátricas varían desde 0.03 mg/kg/dosis hasta 0.08 mg/kg/dosis para niños y adolescentes de menos de 50 kg y 1 mg hasta 2 mg por dosis para pediátricos mayores de 50 kg. Las dosis orales pediátricas para supresión de tos varían desde 0.5 mg hasta 1 mg por dosis. Las dosis deben ser tituladas para efectos analgésicos apropiados mientras minimizan los efectos adversos. Las dosificaciones para los profármacos de la presente invención pueden ser superiores dependiendo de su peso molecular y el porcentaje en peso respectivo de hidromorfona como parte del conjugado completo. La conversión de dosis a partir de clorhidrato de hidromorfona a profármaco de hidromorfona puede ser realizada usando la siguiente fórmula: dosis (profármaco HM) = fBAxdosis(HM HCI)x PM( 3p2'1. a8J0—agC :0 HM) mol HM = hidromorfona HC1 = clorhidrato PM = peso molecular fBA = factor de corrección que considera las diferencias en biodisponibilidad entre la hidromorfona no modificada y profármacos de esta invención. Este factor de corrección es específico para cada profármaco de la presente invención .
Dosificaciones adecuadas de la hidromorfona conjugada de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, formulaciones que incluyen desde aproximadamente 0.1 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 0.5 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 2.5 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 5.0 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 7.5 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 10 mg o superior, a11ernativamente desde aproximadamente 20 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 30 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 40 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 50 mg o superior. alternativamente desde aproximadamente 60 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 70 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 80 mg o superior, alterna ivamente desde aproximadamente 90 mg o superior, a11ernati amente desde aproximadamente 100 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 150 mg o superior, alternativamente desde aproximadamente 200 mg o superior, e incluyen cualquiera de los incrementos adicionales de las mismos, por ejemplo, 0.1, 0.2, 0.25, 0. 3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0 .8, 0.9 o 1.0 mg y factores de los mismos multiplicados, (por ejemplo, xl, x2 , x2.5, X5, xlO, xlOO , etc . ) .
En otro aspecto, la cantidad por dosis unitaria se basa en el contenido de hidromorfona no conjugada o libre en el conjugado de hidromorfona.
La presente invención también incluye formulaciones de dosificación que incluyen formulaciones actualmente aprobadas de de hidromorfona, donde las dosificaciones pueden ser calculadas usando la fórmula indicada anteriormente determinada por la cantidad de hidromorfona. La presente invención proporciona formas de dosificación formuladas como una terapia única o una terapia de combinación con otros ingredientes farmacéuticos activos (APIs) .
Los profármacos de la presente invención pueden ser administrados para el alivio del dolor o supresión de tos o para el tratamiento de cualquier condición que puede requerir el bloqueo de receptores opioides.
Los conjugados de la presente invención pueden proporcionar una disminución en los efectos secundarios del analgésico opioide, que incluyen efectos de estreñimiento reducidos o inhibidos.
Procedimientos Sintéticos Generales La presente invención también proporciona un método de síntesis para la preparación de la hidromorfona conjugada de la presente invención. En ciertas modalidades, la síntesis de los profármacos de la presente invención incluye las etapas de : Conjugados de éster de fenol (3-ligando-HM) : 1. Protección del ligando, si es necesario. 2. Activación del ligando de grupo de ácido carboxílico, si es necesario. 3. Adición del ligando activado a hidromorfona o vice versa en la presencia de base. 4. Eliminar los grupo (s) protectores de ligando, si es aplicable.
Conjugados de éster de enol (6 -ligando-HM) : 1. Protección del ligando, si es necesario. 2. Activación del ligando del grupo de ácido carboxílico, si es necesario. 3. Protección del grupo hidroxilo (3-OH) fenólico de hidromorfona, si es necesario. 4. Adición del ligando activado a hidromorfona o vice versa en la presencia de base. 5. Eliminación del ligando y/o grupo (s) protectores de hidromorfona, si es aplicable.
Di-conjugados de éster de fenol/éster de enol (3,6-di-ligando-HM) 1. Protección del ligando, si es necesario. 2. Activación del ligando de grupo de ácido carboxílico, si es necesario. 3. Adición del ligando activado a hidromorfona o vice versa en la presencia de base. 4. Eliminación de grupo (s) protectores de ligando, si es aplicable.
Si el ácido aril carboxílico contiene cualquiera de los grupos funcionales reactivos adicionales que puedan interferir con el acoplamiento a hidromorfona, puede ser necesario primero unir uno o más grupos protectores. Cualquier grupo protector adecuado se puede usar dependiendo del tipo de grupo funcional y condiciones de reacción. Algunos ejemplos de grupo protector son: acetilo (Ac) , éter de ß-metoxietoximetilo (MEM) , éter de metoximetilo (MOM) , éter de p-metoxibencilo (PMB) , trimetilsililo (TMS) , terc-butildimetilsililo (TBDPS) , triisopropilsililo (TIPS) , carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencil carbonilo (Moz) , terc-butiloxicarbonilo (Boc) , 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (MPM) , tosilo (Ts) . También puede ser apropiada la formación temporal de acétales o cetales desde funciones de carbonilo.
El grupo de ácido carboxilico de los ligandos puede necesitar ser activado para reaccionar con hidromorfona y para generar cantidades apreciables del conjugado. Esta activación se puede lograr en numerosas formas por una variedad de agentes de acoplamiento conocidos por uno de experiencia en la técnica. Ejemplos de estos agentes de acoplamiento son: N, ' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , N- (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (EDCI) , ?,?'-diisopropilcarbodiimida (DIC) , 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) u otras carbodiimidas ; hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi ) tris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) , hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinofosfonio (PyBOP) u otros reactivos a base de fosfonio; hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) , tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , hexafluorofosfato de fluoro-N, N, ' , ' -tetrametilformamidinio (TFFH) , tetrafluoroborato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (N-succinimidil) uronio (TSTU) u otros reactivos a base de aminio. El ácido aril carboxílico puede también ser convertido a un haluro de acilo adecuado, azida de acilo o anhídrido mezclado.
Se puede requerir una base en cualquier etapa en el esquema de reacción sintético de un conjugado de ácido aril carboxílico de hidromorfona . Bases adecuadas incluyen pero no se limitan a: 4 -metilmorfolina (NMM) , 4- (dimetilamino) piridina (DMAP) , N, N-diisopropiletilamina, bis (trimetilsilil ) amida de litio, diisopropilamida de litio (LDA) , cualquier terc-butóxido de metal álcali (por ejemplo, terc-butóxido de potasio) , cualquier hidruro de metal álcali (por ejemplo, hidruro de sodio) , cualquier alcóxido de metal álcali (por ejemplo, metóxido de sodio) , trietilamina o cualquier otra amina terciaria.
Solventes adecuados que se pueden usar para cualquier reacción en el esquema de reacción sintético de un conjugado de ácido aril carboxílico de hidromorfona incluye pero no se limita a: acetona, acetonitrilo, butanol, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfóxido (DMSO) , dioxano, etanol, acetato de etilo, éter de dietilo, heptano, hexano, metanol, éter de metil tere-butilo (MTBE) , isopropanol, acetato de isopropilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, tolueno, xileno o agua.
Kits Farmacéuticos La presente invención también proporciona kits farmacéuticos para el tratamiento o prevención de síntomas de abstinencia a fármaco o dolor en un paciente. El paciente puede ser un paciente humano o animal. Pacientes humanos adecuados incluyen pacientes pediátricos, pacientes geriátricos (ancianos) y pacientes normativos. El kit comprende una cantidad específica de las dosis individuales en un envasado que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un conjugado de hidromorfona de la presente invención. El kit puede además incluir instrucciones para usar el kit. La cantidad especificada de dosis individual puede contener de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 de dosificación individual, alternativamente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 60 de dosificación individual, alternativamente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 de dosificación individual, que incluye, aproximadamente 1 , aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 100, e incluye cualquiera de los incrementos adicionales de los mismos, por ejemplo, 1, 2, 5, 10 y factores multiplicados de los mismos, (por ejemplo, l, x2 , x2.5, x5 , xlO, xlOO, etc.).
La tecnología actualmente descrita y sus ventajas serán mejor entendidas por referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan para describir modalidades específicas de la presente invención. Proporcionando estos ejemplos específicos, no se pretende limitar el alcance y espíritu de la presente invención. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que el alcance completo de la tecnología actualmente descrita abarca la materia objeto definida por las reivindicaciones anexas a esta descripción, y cualquiera de las alteraciones, modificaciones o equivalentes a aquellas reivindicaciones.
EJEMPLOS Ejemplo 1; Estudio de Farmacocinética Oral Ciertos conjugados de profármaco de la presente invención se dosifican como soluciones orales en ratas y comparado a una solución equimolar de clorhidrato de hidromorfona . Los estudios orales se realizaron a dosis equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona . Esta liberación de hidromorfona de los profármacos variados dependiendo del ligando unido a hidromorfona. La exposición a hidromorfona liberada de los profármacos en los ejemplos presentados varía de 45 %-AUC a 113% %-AUC, %-Cmax de 37% a 185% y %-Tmax de 13% a 200% comparado a clorhidrato de hidromorfona no conjugada. Las curvas del perfil PK son presentadas en las Figuras 8-15 y los parámetros PK se resumen en la Tabla 1 abajo.
Tabla 1. Parámetros de hidromorfona liberada de los conjugados de hidromorfona conjugados (estudios en rata) .
Las concentraciones de plasma de hidromorfona producidas por 3 -cinamato-HM, 3-p-salicilato-H , 3-benzoato-H y 3 , 6-di-benzoato-HM son inferiores en todos los puntos de tiempo cuando se compara a hidromorfona conjugada. El valor Cmax de hidromorfona liberada de 6-naproxeno-HM fue similar a la concentración de plasma máxima de hidromorfona no conjugada, pero la exposición total después de la administración oral de este conjugado se reduce significativamente comparado al fármaco precursor. Las concentraciones de plasma de hidromorfona generadas por 6-0-salicilato-HM y 3-isoniacina-HM son similares a hidromorfona no conjugada, excepto para una disminución considerable en el primer punto de tiempo (0.25 horas) resultando en un valor Cmax inferior para estos dos conjugados. Las concentraciones de plasma de hidromorfona liberada de 3-fenamati-HM son elevadas por las primeras horas después de la administración oral y entonces disminuye rápidamente cuando se compara a hidromorfona no conjugada. Las concentraciones de plasma de hidromorfona se comparan después de la administración oral de 3 -aspirina-HM, 3 , 6-di-aspirina-HM e hidromorfona no conjugada .
Ejemplo 2: Estudio de Farmacocinética Intranasal Ciertos conjugados de profármaco de la presente invención se dosificaron como soluciones intranasales en ratas y se compararon a una solución equimolar de clorhidrato de hidromorfona. Los estudios intranasales se realizaron a dosis equimolar a 2.0 mg/kg de hidromorfona. La liberación de hidromorfona de los fármacos variados dependiendo del ligando unido a hidromorfona.
Las concentraciones de plasma de hidromorfona después de la administración intranasal de 3 , 6-di-aspirina-HM son significantemente reducidas cuando se comparan al fármaco precursor (Figura 16). Los valores AUC y Cmax de 3,6-di-aspirina-HM son 17% y 20% de los respectivos parámetros PK de hidromorfona no conjugada.
Ejemplo 3: Estudio de Farmacocinética Intravenosa Ciertos conjugados de profármaco de la presente invención se dosificaron como soluciones intravenosas en ratas y se compararon a una solución equimolar de clorhidrato de hidromorfona . La liberación de hidromorfona de los profármacos variados dependiendo del ligando unido a hidromorfona .
Se dosificaron intravenosamente hidromorfona y 3,6-di-aspirina-HM en ratas a 0.20 mg/kg. Las concentraciones de plasma de hidromorfona después de la administración intravenosa de 3 , 6-di-aspirina-H son significantemente menor cuando se compara a hidromorfona no conjugada (Figura 17) . Los valores AUC y Cmax de 3 , 6 -di -aspirina-HM son 6% y 3% de los respectivos parámetros PK de hidromorfona no conjugada.
Ejemplo 4: Estudio de Escalación de Dosis Ciertos conjugados de profármaco de la presente invención se dosificaron a dosis escalonadas como soluciones orales en ratas. Cuando se dosifica 3 , 6 -di -aspirina-HM por debajo del nivel terapéutico, la exposición (AUC) a hidromorfona alcanzó una estabilización. Sin embargo, después de la administración oral de clorhidrato de hidromorfona, la exposición (AUC) a hidromorfona que permanece aproximadamente a dosis proporcional aún por debajo del nivel terapéutico y provoca muerte de los animales de prueba con dosificaciones por debajo de 14 mg/kg (véase Figura 18) . Estos datos sugieren que 3 , 6-di-aspirina-HM tiene un potencial disminuido causado una sobredosis cuando se compara a clorhidrato de hidromorfona .
Sin estar unido por teoría, se cree que la exposición estabilizada (AUC) se observa cuando 3, 6-di-aspirina-HM se dosifica por debajo del nivel terapéutico debido a la saturación de enzimas hidrolíticas .
Ejemplo 5: Estudio de Resistencia a Manipulación Ciertos conjugados de profármaco de la presente invención se exponen a varios "métodos de extracción" comúnmente aplicados para ser probados por hidrólisis y/o descomposición del profármaco. La extracción del solvente de 3 , 6-di-aspirina-HM de la formulación solamente proporciona profármaco inactivo con protección al abuso farmacológico inherente. Esto muestra que la hidromorfona no puede ser liberada de 3 , 6-di-aspirina-HM a través de manipulación física o extracción de solvente. Además, 3 , 6-di-aspirina-HM es químicamente estable bajo "métodos de extracción" comúnmente aplicado y solamente se hidroliza y/o descompone bajo condiciones extremadamente severas proporcionando una mezcla compleja de productos de descomposición en soluciones muy acídicas o caústicas. Adicionalmente , los productos de descomposición exhiben reducción oral, la biodisponibilidad IN y IV hace ineficiente e impráctica la extracción. Los resultados del estudio de extracción se resumen en la Tabla 2 abaj o .
Tabla 2: Liberación de 3 , 6-di-aspirina-HM de la formulación Los números representan la cantidad de hidromorfona liberada de 3 , 6-di-aspirina-HM (como %-AUC por HPLC) Además, se expone 3 , 6 -di-aspirina-HM a 16 condiciones hidrolíticas , severas y los productos descompuestos resultantes se monitorearon y cuantificaron por HPLC. Además de hidromorfona, se observaron tres productos descompuestos intermediarios y entonces se sintetizaron y dosificaron oralmente en ratas. Para cada condición hidrolítica, los valores AUC y Cmax se calcularon en base a la composición de la mezcla observada y en los parámetros PK individuales para cada uno de sus componentes (véase Figura 19). Estos datos muestran que la manipulación con 3, 6-di-aspirina-HM produce una mezcla de compuestos que cuando de toma oralmente resulta en exposición (AUC) de hidromorfona que es menor que la exposición (AUC) observada con clorhidrato de hidromorfona o 3 , 6-di-aspirina-HM no manipulada y en una exposición máxima (Cmax) de hidromorfona que es menor que la exposición máxima (Cmax) observada con clorhidrato de hidromorfona.
Ejemplo 6: Estudio de Estreñimiento Inducida por Opioide Se realizaron ensayos de unión del receptor y estudios de motilidad gastrointestinal (GI) en ratas validadas con ciertos conjugados de profármaco de la presente invención. Los ensayos de unió del receptor mostraron que 3 , 6 -di -aspirina-HM tiene afinidad significante a los receptores µ-opioide entéricos que se localizan en el intestino .
El estudio validado de motilidad en rata demostró que en equimolar, 3 , 6-di-aspirina-HM reduce el tránsito GI en menor medida que clorhidrato de hidromorfona. El efecto de 3 , 6-di-aspirina-HM en motilidad fue similar a clorhidrato de hidromorfona solamente cuando 3 , 6-di-aspirina-HM se proporciona a dos veces la dosis equimolar del fármaco precursor (Figura 20). Estos datos sugieren que 3, 6-di-aspirina-HM posee el potencial para reducir o eliminar el estreñimiento inducido por opioide (OIC) asociado con la administración de hidromorfona no conjugada.
Sin estar unido por teoría, se cree que 3,6-di-aspirina-HM permanece en su mayoría intacta hasta que es absorbida en la mucosa interna en donde se convierte a hidromorfona después de la derivación de los receptores opioide periféricos. Nuevamente, sin estar unido por teoría, también se cree que la hidromorfona liberada subsecuentemente pasa a través de la membrana basolateral en la circulación sistémica. Este mecanismo teórico es consistente con el potencial para la reducción o prevención de estreñimiento inducido por opioide asociado con la administración de 3,6-di-aspirina-HM comparada a hidromorfona no conjugada.
Ejemplo 7: Ciertos Esquemas Sintéticos Síntesis de 3-aspirina-HM-HCl (Figura 21A) : Se agregó trietilamina (0.42 mL, 3 mmol) a clorhidrato de hidromorfona (0.322 g, 1 mmol) en diclorometano (10 mL) seguido por cloruro de 0-acetilsaliciloilo (0.248 g, 1.25 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (30 mL x 3) y salmuera (30 mL) . La capa orgánica se secó en Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (8% metanol en diclorometano) para dar 0.385 g de un sólido amorfo, el cual se disolvió en metanol (6 mL) y después se trató con HCl/MeOH 1N (1.3 mL) . El solvente se evaporó y TBME (6 mL) se agregó al residuo. Lo sólido blanco resultante se recolectó y se enjuagó con TBME (1 mL x 2) . El rendimiento fue 0.395 g (81.6%).
Síntesis de 3-cinamato-HM-HCl (Figura 21B) : El compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento como para 3-aspirina-HM, excepto que cloruro de O-acetilsaliciloilo se reemplazó por cloruro de cinamoilo. El rendimiento fue 65.2%.
Síntesis de 3 -benzoato-HM-HCl (Figura 21C) : El compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento como para 3-aspirina-HM, excepto que cloruro de O-acetilsaliciloilo se reemplazó por cloruro benzoilo. El rendimiento fue 58.9%.
Síntesis de 3 , 6-di-aspirina-HM-HCl (Figura 21D) : Se agregó trietilamina (0.70 mL, 5 mmol) a clorhidrato de hidromorfona (0.322 g, 1 mmol) en diclorometano (15 mL) seguido por DMAP (48.9 mg, 0.4 mmol) y cloruro de O-acetilsaliciloilo (0.794 g, 4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (30 mL x 3 ) y salmuera (30 mL) . La capa orgánica se secó en Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo y después 8% de metanol en diclorometano) y subsecuentemente se purificó adicionalmente por PTLC (8% de metanol en diclorometano) . La fracción deseada se concentró y se convirtió a su sal HC1 agregando HC1 1 N (1 mL) . El solvente se evaporó y al residuo se agregó éter (15 mL) . Lo sólido resultante se recolectó y se enjuagó con éter (2 mL x 3) . El rendimiento fue 0.203 g (31.4%).
Síntesis de 6-salicilato-HM-HCl (Figura 21E) : Etapa 1 (3-MOM-HM) : Se agregó MeONa/MeOH 0.5 M (80 mL, 40 mmol) a clorhidrato de hidromorfona (6.436 g, 20 mmol) en metanol (50 mL) . El solvente se evaporó y el residuo se coevaporó con tolueno (25 mL x 2) . Se agregó MOMC1 (1 .691 g, 21 mmol) en cloroformo (5 mL) a lo sólido resultante en cloroformo (100 mL) durante 5 minutos mientras se enfría en un baño frío. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Os solventes se evaporaron y el residuo resultante se purificó por columna (8% de metanol en cloroformo) proporcionando 5.77 g (87.5%) de un aceite.
Etapa 2 (succinimidil éster ácido 2-MOM-salicílico) : Se disolvieron ácido 2-MOM salicílico (3.2 g, 17.6 mmol) y N-hidroxisuccinimida (NHS, 2.23 g, 19.36 mmol) en THF (anhidro, 40 mL) . Se agregó DCC (3.99 g, 19.36 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche. Los sólidos se filtraron. Lo filtrado se concentró a sequedad y el residuo se recristalizó de metanol (10 mi) . Lo sólido blanco resultante se recolectó y se enjuagó con metanol (3 mi x 2) . El rendimiento fue 2.599 g (52.8%).
Etapa 3 (3-MOM-6- (2 -MOM-salicilato) -HM) : Se agregó LiHMDS/THF 1 M (3 mi, 3 mmol) una hidromorfona 3-MOM-protegida (0.329 g, 1 mmol) en THF (anhidro, 8 mi) durante 5 minutos mientras se enfría en un baño frío. La mezcla después se agitó por 20 minutos a temperatura ambiente. En enfriamiento en un baño frío, el succinimidil éster 2 -MOM-salicílico ácido (0.838 g, 3 mmol) se agregó en una porción. La reacción se agitó por 6 horas. Se agregó NH4C1 saturado (30 mi) para apagar la reacción. La mezcla se agitó por 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo (100 mi) . La capa de acetato se lavó con NaHC03 saturado (30 mi x 2) y salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por columna (acetato de etilo y después 7% de metanol en diclorometano) proporcionando 100 mg de un jarabe (20.2%) .
Etapa 4 (6-Salicilato-HM-HCl) : El 3-MOM-6- (2-MOM-salicilato) -HM protegido (100 mg) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en metanol (1 mi) . Se agregó HCl/MeOH 1.25 N (3 mi) a la solución y la reacción se agitó por 3 horas. Solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en metanol (0.5 mi). Se agregó éter (15 mi) y lo sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con éter (1 mi x 3) . El rendimiento fue 75 mg (83.7%).
En la presente descripción, el uso del singular incluye el plural excepto en donde se indica específicamente.
Las composiciones, profármacos y métodos descritos en la presente se pueden ilustrar por las siguientes modalidades enumeradas en los párrafos numerados como sigue: En una modalidad ejemplar, la presente invención se dirige a una composición de profármaco que comprende al menos un conjugado, el conjugado comprende al menos una hidromorfona, y al menos un ácido aril carboxílico. Además, la composición de profármaco puede también contener al menos una hidromorfona y al menos un ácido aril carboxílico que están químicamente unidos a algún otro haciendo reaccionar la porción de ácido carboxílico del ácido aril carboxílico con el tautómero enol C-6 de hidromorfona. Además, la composición de profármaco puede incluir o utilizar al menos una hidromorfona y al menos un ácido aril carboxílico que están químicamente unidos a algún otro haciendo reaccionar la porción de ácido carboxílico del ácido aril carboxílico con el hidroxilo C-3 de hidromorfona. Sin embargo, estas composiciones de profármaco ejemplares pueden también contener o utilizar al menos una hidromorfona y al menos un ácido aril carboxílico que están químicamente unidos a algún otro haciendo reaccionar la porción de ácido carboxílico de un ácido aril carboxílico con el tautómero enol C-6 de hidromorfona y de un ácido aril carboxílico con el hidroxilo C-3 de hidromorfona. Se debe apreciar que cualquiera de las modalidades/composiciones ejemplares descritas anteriormente pueden incluir o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende un grupo carboxílico unido directamente a al menos una porción arilo.
En al menos una modalidad ejemplar alternativa de estas composiciones de profármaco, al menos un ácido aril carboxílico se puede seleccionar de un grupo que consiste de, por ejemplo, benzoatos y ácidos heteroaril carboxílicos . En otras modalidades de las composiciones de profármaco el ácido heteroaril carboxílico se selecciona del grupo que consiste de piridina, diazina y triazina. En algunas modalidades de las composiciones de profármaco, el benzoato tiene la siguiente fórmula general I: en donde R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, amina, amida, tiol, ciano, nitro, halógeno, imina, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbonilo, tioéter, selenoéter, sililo, sililoxi, sulfonilo, fosfonato.
En modalidades adicionales de las composiciones de profármaco el benzoato se puede seleccionar del grupo que consiste de, por ejemplo, aminobenzoatos, hidroxibenzoatos y aminohidroxibenzoatos , mezclas de los mismos y derivados de los mismos. Sin embargo, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un aminobenzoato que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, ácido antranílico, ácido 3 -aminobenzoico , ácido 4,5-dimetilantranílico, N-metilantranílico ácido, ácido N-acetilantranílico, ácidos fenámicos, ácido 2,4-diaminobenzoico (2,4-DABA), ácido 2-acetilamino-4-aminobenzoico, ácido 4-acetilamino-2-aminobenzoico y ácido 2 , 4 -diacetilaminobenzoico, mezclas de los mismos y derivados de los mismos. Sin embargo, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un hidroxibenzoato que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico (aspirina) , ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 6 -metilsalicílico, ácido o,m,p-cresotínico, ácidos anacárdicos, ácido 4,5-dimetilsalicílico , ácido o , m, p-timótico , diflusinal, ácido o , m, -anísico , ácido 2 , 3 -dihidroxibenzoico (2,3-DHB), ácido OÍ , ß , ?- resorcílico, ácido protocatecuico , ácido gentísico, ácido piperonílico, ácido 3 -metoxisalicílico, ácido 4-metoxisalicílico, ácido 5-metoxisalicílico, ácido 6-metoxisalicílico, ácido 3 -hidroxi -2 -metoxibenzoico, ácido 4 -hidroxi -2 -metoxibenzoico, ácido 5-hidroxi-2- metoxibenzoico, ácido vanílico, ácido isovanílico, ácido 5-hidroxi-3 -metoxibenzoico, ácido 2 , 3 -dimetoxibenzoico, ácido 2 , 4 -dimetoxibenzoico, ácido 2 , 5-dimetoxibenzoico, ácido 2 , 6 -dimetoxibenzoico, ácido verátrico (ácido 3,4-dimetoxibenzoico), ácido 3 , 5 -dimetoxibenzoico, ácido gálico, ácido 2 , 3 , 4-trihidroxibenzoico, ácido 2,3,6-trihidroxibenzoico , ácido 2 , 4 , 5 -trihidroxibenzoico, ácido 3 -O-metilgálico (3-OMGA), ácido 4 -O-metilgálico (4-OMGA), ácido 3 , 4-0-dimetilgálico, ácido siríngico, y ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, mezclas de los mismos y derivados de los mismos. En aún otras modalidades alternativas, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un aminohidroxibenzoato que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, ácido 4 -aminosalicílico, ácido 3-hidroxiantranílico, y ácido 3 -metoxiantranílico, mezclas de los mismos y derivados de los mismos.
En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprendes un grupo carboxílico que está conectado por un enlazador de un carbono a la porción arilo.
En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que se selecciona del grupo que consiste de ácidos fenilpropiónico ramificado y fenilacetatos, mezclas de los mismos y derivados de los mismos. Sin embargo, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un fenilacetato que tiene la siguiente estructura general II: en donde R1, R2 , R3 y R4 son independientemente seleccionado del grupo que consiste de, por ejemplo, hidrógeno, hidroxilo, amino, amina, amida, tiol, ciano, nitro, halógeno, imina, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbonilo, tioéter, selenoéter, sililo, sililoxi, sulfonilo, fosfonato. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un fenilacetato que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, ácido fenilacético (ácido hidratrópico) , ácido 2-hidroxifenilacético, ácido 3-hidroxifenilacético, ácido 4-hidroxifenilacético, ácido homoprotocatecuico, ácido homogentísico, ácido 2, 6-dihidroxifenilacético, ácido homovanílico, ácido homoisovanílico, ácido homoverátrico, ácido atrópico, ácido d, I-trópico, diclofenaco, ácido d, 1-mandélico, ácido 3 , 4-dihidroxi-d, 1-mandélico, ácido vanilil-d, 1-mandélico, ácido isovanilil-d, 1 -mandélico, ibuprofeno, fenoprofeno, carprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno y naproxeno, mezclas de los mismos y derivados de los mismos.
En algunas modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende un grupo carboxílico que está conectado por un enlazador de dos carbonos a la porción arilo. Adicionalmente, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar en donde al menos un ácido aril carboxílico que se selecciona del grupo que consiste de bencilacetatos y cinamatos, mezclas de los mismos y derivados de los mismos. Además, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, bencilacetatos y cinamatos que tiene la siguiente fórmula general III o IV o combinaciones de los mismos: (III) (IV) en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, amina, amida, tiol, ciano, nitro, halógeno, imina, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbonilo, tioéter, selenoéter, sililo, sililoxi, sulfonilo, fosfonato.
En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un bencilacetato que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, ácido bencilacético, ácido melilótico, ácido 3-hidroxifenilpropanoico, ácido 4-hidroxifenilpropanoico, ácido 2 , 3 -dihidroxifenilpropanoico, ácido d, 1-feniláctico, ácido o, ??,?-hidroxi-d, 2-feniláctico y ácido fenilpirúvico, mezclas de los mismos y derivados de los mismos. En modalidades alternativas, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un cinamato que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, ácido cinámico, ácido ?,p?,?-cumárico, ácido 2 , 3 -dihidroxicinámico, ácido 2,6-dihidroxicinámico, ácido caféico, ácido ferúlico, ácido isoferúlico, ácido 5-hidroxiferúlico, ácido sinápico y ácido 2-hidroxi-3-fenilpropenoico, mezclas de los mismos y derivados de los mismos.
En algunas modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende un grupo carboxílico unido a un anillo de porción arilo por una cadena alquilo. En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar una cadena alquilo que comprende un carbono. En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar una cadena alquilo que comprende dos carbonos. En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende un grupo carboxilo unido a una porción arilo por una cadena alquenilo. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar una cadena alquenilo que comprende dos carbonos. En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende una o más cadenas laterales. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende uno o más grupos funcionales. En modalidades alternativas, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende al menos un ácido heteroaril carboxílico. a1gunas moda1idades las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar a ácido heteroaril carboxílico que tiene, por ejemplo, una de las siguientes fórmulas generales V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, o XIII o combinaciones de los mismos: (V) (VI) {Vil} (XI) (XII) (XIII) en donde R1, R2 y R3 son independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, amina, amida, tiol, ciano, nitro, halógeno, imina, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo. alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi , cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbonilo, tioéter, selenoéter, sililo, sililoxi, sulfonilo, fosfonato.
En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un grupo heteroarilo que comprende un heteroátomo. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un ácido heteroaril carboxílico que es, por ejemplo, al menos una piridina o derivado de piridina. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar a ácido heteroaril carboxílico que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina) , ácido isonicotínico, ácido picolínico, ácido 3- hidroxipicolínico, ácido 6-hidroxinicotínico, ácido citrazínico, ácido 2 , 6-dihidroxinicotínico, ácido cinurénico, ácido xanturénico, ácido 6 -hidroxicinurenico, ácido 8-metoxicinurenico, ácido 7 , 8-dihidroxicinurenico y ácido 7,8-dihidro-7 , 8-dihidroxicinurenico, mezclas de los mismos y derivados de los mismos.
En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un grupo heteroarilo que comprende dos heteroátomos . En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un ácido heteroaril carboxílico es, por ejemplo, al menos una pirazina, pirimidina, piridazina o derivados de los mismos. En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un grupo heteroarilo que comprende tres heteroátomos. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un ácido heteroaril carboxílico que es al menos un 1 , 2 , 3 -triazina , 1,2,4-triazina, 1 , 3 , 5-triazina o derivados de los mismos. En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende un anillo de seis elementos. Sin embargo, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar un anillo de seis elementos que comprende anillos aromáticos o alifáticos, sustituidos o insustituidos adicionales. En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende solamente un grupo ácido carboxílico libre. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco pueden contener o utilizar al menos un ácido aril carboxílico que comprende, por ejemplo, entre 1 a 4 sustituyentes en el anillo arilo.
En otras modalidades, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden estar en la forma de un conjugado que es que es un profármaco neutral. En otras modalidades, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden estar en la forma de un conjugado que es un ácido libre. En aún otras modalidades, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden estar en la forma de un conjugado que es una base libre. En otras modalidades, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden estar en la forma de un conjugado que es una forma salina aniónica a catiónica farmacéuticamente aceptable o mezclas salinas de los mismos. En algunas modalidades, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden estar en la forma de una sal que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, acetato, 1-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, d-camsilato, 1-camsilato, citrato, edisilato, formiato, fumarato, gluconato, bromhidrato/bromuro, clorhidrato/cloruro, d-lactato, 2-lactato, d,2-lactato, d,l- malato, 2-malato, d-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, d- tartrato, 1-tartrato, d, I-tartrato, meso-tartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsufato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canforcarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, edentato, sulfato de etilo, furato, fusidato, galactarato (mucato) , galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato (enantato) , hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, yoduro, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metansufonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, subsalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4 -acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato, undecilenato, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colinato, lisinio, amonio y trometamina, mezclas de los mismos, y derivados de los mismos.
En ciertas modalidades de la presente invención, las composiciones de profármaco de las que se pueden descomponer in vivo liberando hidromorfona activa, el ácido aril carboxílico, derivados de los mismos y metabolitos de los mismos. En otras modalidades, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden estar en la forma de un profármaco que es administrado oralmente y es hidrolizado in vivo liberando hidromorfona del profármaco. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden estar en la forma de un profármaco que no exhibe o limita la actividad farmacológica en la administración. En otras modalidades, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden estar en la forma de un profármaco que libera hidromorfona en una manera que es similar a hidromorfona libre o no modificada en la administración a dosificaciones equimolares. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden liberar hidromorfona en la circulación sistémica en una manera disminuida/controlada cuando el profármaco es administrado vía diferentes rutas a la oral. En otras modalidades, las composiciones de profármaco de la presente invención pueden estar en la forma de un profármaco que libera hidromorfona en una manera controlada o sostenida en la administración.
En ciertas modalidades de la presente invención, las composiciones de profármaco pueden estar en la forma de un profármaco que no tiene efectos secundarios o disminuidos comparado a hidromorfona no modificada en la administración a dosificaciones equimolares. En otras modalidades, las composiciones de profármaco pueden estar en la forma de un profármaco que no exhibe efectos secundarios o disminuidos seleccionado de, por ejemplo, vértigo, mareos, adormecimiento, náusea, vómito, estreñimiento, dolor de estómago, erupción, dificultad para orinar, dificultad para respirar, efectos neuroexcitadores o desfallecimiento.
En otras modalidades de la presente invención, las composiciones de profármaco no resultan en altas concentraciones de hidromorfona en el plasma o sangre comparado a hidromorfona no modificada en la administración a dosificaciones equimolares por rutas intravenosa o intranasal. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco no provocan euforia o la reducen o efectos similares al del fármaco en administración intranasal. En otras modalidades, las composiciones de profármaco no provocan euforia o la reducen o efectos similares al fármaco en administración intravenosa. En modalidades alternativas, las composiciones de profármaco no resultan máximo de concentración de hidromorfona rápido (Cmax) en la sangre o plasma en administración oral. Las modalidades adicionales, las composiciones de profármaco exhiben una Tmax retrasada comparado a hidromorfona no modificada cuando se administra oralmente en dosificaciones equimolares. En otras modalidades, las composiciones de profármaco exhiben un valor Cmax inferior comparado a hidromorfona no modificada cuando se administra oralmente e dosificaciones equimolares. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco exhiben biodisponibilidad relativa incrementada de hidromorfona comparada a hidromorfona no modificada cuando se administra oralmente a dosificaciones equimolares. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco exhiben un valor Cmax elevado comparado a hidromorfona no unificada cuando se administra oralmente a dosificaciones equimolares. En modalidades alternativas, las composiciones de profármaco tienen un valor AUC elevado comparado a hidromorfona no modificada cuando se administra oralmente a dosificaciones equimolares. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco exhiben valores Cmax y AUC elevados comparadas a hidromorfona no modificada cuando se administra oralmente a dosificaciones equimolares.
En otras modalidades de la presente invención, las composiciones de profármaco no liberan hidromorfona cuando la composición es físicamente manipulada. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco exhiben resistencia a ciertas manipulaciones químicas planeada para liberar hidromorfona libre.
En modalidades adicionales de la presente invención, las composiciones de profármaco no presentan actividad o una insignificante en receptores µ-opioide. En otras modalidades, las composiciones de profármaco no están sometidas o son limitadas a hidrólisis enzimática hasta que sean absorbidas por el intestino. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco presentan conversión disminuida a hidromorfona-3-glucuronido (H3G) comparado a hidromorfona no modificada cuando administrado oralmente a dosificaciones equimolares.
En otras modalidades de la presente invención, las composiciones de profármaco previenen o disminuyen el estreñimiento inducido por opioide (OIC) comparado a hidromorfona no modificada cuando administrado oralmente a dosificaciones equimolares.
En ciertas modalidades de la presente invención, las composiciones de profármaco adicionalmente comprenden, por ejemplo, ibuprofeno, acetaminofeno, o aspirina. En algunas modalidades de la presente invención, las composiciones de profármaco contienen o utilizan un conjugado que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, 3-aspirina-hidromorfona, 3 , 6-di-aspirina-hidromorfona, 6-osalicilato-hidromorfona, 3-cinamato-hidromorfona, 6-naproxen-hidromorfona, 3-isoniacin-hidromorfona, 3-p-salicílico-hidromorfona, 3-fenamato-hidromorfona, 3-benzoato-hidromorfona, y 3 , 6-di-benzoato-hidromorfona .
En otras modalidades de la presente invención, las composiciones de profármaco están en una forma de dosificación oral. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco están en una forma de dosificación oral que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, tableta, cápsula, capleta, trocisco, pastilla, polvo, suspensión, jarabe, solución, cápsula suave de gel, suspensión, gotas sublinguales y película delgada oral (OTF) . En ciertas modalidades, las composiciones de profármaco están en una forma de dosificación oral que es una forma de dosificación sólida. En otras modalidades, las composiciones de profármaco están en una forma de dosificación sólida y también contiene al menos un excipiente. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco contienen un excipiente que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, antiadherentes , aglutinantes, recubrimientos, desintegrantes, rellenadores , saborizantes, colorantes, deslizantes, lubricantes, conservadores, sorbentes y edulcorantes. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco están formuladas en tabletas, cápsulas, cápsulas de liberación modificadas, cápsulas suaves de gel, tabletas de liberación prolongada, cápsulas de liberación controlada, supositorios, polvos para inyección, líquidos orales, jarabes para la tos, película transdérmica, suspensión o inyecciones.
En otras modalidades de la presente invención, las composiciones de profármaco están en una concentración de dosificación oral que es equimolar desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 200 mg de hidromorfona no modificada. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco están en una concentración de dosificación oral que es equimolar desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg de hidromorfona no modificada. En otras modalidades, las composiciones de profármaco están en una concentración de dosificación oral que es equimolar desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 8 mg de hidromorfona no modificada. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco están en una concentración de dosificación oral que es equimolar desde aproximadamente 8 mg hasta aproximadamente 60 mg de hidromorfona no modificada. En modalidades adicionales, las composiciones de profármaco están en una concentración de dosificación oral que es equimolar desde aproximadamente 60 mg hasta aproximadamente 200 mg de hidromorfona no modificada.
Otras modalidades de la presente invención se dirigen a métodos para tratar a un paciente en necesidad de un efecto analgésico administrando una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones de profármaco de la presente invención. Modalidades adicionales de la presente invención se dirigen al tratamiento de un paciente en necesidad de un supresor de tos administrando una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones de profármaco de la presente invención. En modalidades adicionales, la presente invención se dirige a un método para tratar a un paciente en necesidad de terapia para adicción de narcótico o fármaco administrando una cantidad efectiva de cualquiera de las composiciones de profármaco de la presente invención. En ciertos métodos de tratamiento de la presente invención, las composiciones de profármaco están en una forma de dosificación oral. En otros métodos de tratamiento de la presente invención las composiciones de profármaco están en una forma de dosificación oral que se selecciona de, por ejemplo, una tableta, cápsula, capleta, trocisco, pastilla, polvo, suspensión, jarabe, solución, cápsula suave de gel, suspensión, gotas sublinguales y película delgada oral (OTF) . En métodos adicionales de tratamiento de la presente invención, las composiciones de profármaco están en una forma de dosificación sólida. En otras modalidades, los métodos de tratamiento de la presente invención comprenden composiciones de fármaco en una forma de dosificación sólida que además que comprende un excipiente. En modalidades adicionales, los métodos de tratamiento de la presente invención comprenden composiciones de fármaco en una forma de dosificación sólida que además que comprende un excipiente que se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, antiadherentes , aglutinantes, recubrimientos, disintegrantes, rellenadores , saborizantes, colorantes, deslizantes, lubricantes, conservadores, sorbentes y edulcorantes.
En otras modalidades, los métodos de la presente invención utiliza composiciones de fármaco que están formuladas en, por ejemplo, tabletas, cápsulas, cápsulas de liberación modificada, cápsulas suaves de gel, tabletas de liberación prolongada, tabletas de liberación controlada, supositorios, polvos para inyección, líquidos orales, jarabes para la tos, película transdérmica, suspensiones o inyecciones. En otras modalidades, los métodos de la presente invención utiliza composiciones de fármaco en donde la concentración de dosificación oral es equimolar desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 200 mg de hidromorfona no modificada. En modalidades adicionales, los métodos de la presente invención utiliza composiciones de fármaco en donde la concentración de dosificación oral es equimolar desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 8 mg de hidromorfona no modificada. En modalidades adicionales, los métodos de la presente invención utiliza composiciones de fármaco en donde la concentración de dosificación oral es equimolar desde aproximadamente 8 mg hasta aproximadamente 60 mg de hidromorfona no modificada. En otras modalidades, los métodos de la presente invención utiliza composiciones de fármaco en donde la concentración de dosificación oral es equimolar desde aproximadamente 60 mg hasta aproximadamente 200 mg de hidromorfona no modificada.
Modalidades adicionales de la presente invención se dirigen un métodos para sintetizar cualquiera de las composiciones de profármaco de la presente invención en donde la síntesis que comprende las etapas de químicamente enlazar al menos un ácido aril carboxílico a al menos una hidromorfona. En otras modalidades, los métodos para sintetizar cualquiera de las composiciones de profármaco de la presente invención se dirigen a la síntesis de, por ejemplo, 3 -aspirina-hidromorfona, 3 , 6-di-aspirina-hidromorfona, 6-salicilato-hidromorfona, 3-cinamato-hidromorfona y 3 -benzoato-hidromorfona .
Otras modalidades de la presente invención se dirigen a un kit farmacéutico que comprende una cantidad especificada de dosis individuales de las composiciones de profármaco de la presente invención en un empaque que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un conjugado en donde el conjugado que comprende al menos una hidromorfona y al menos un ácido aril carboxílico. En modalidades adicionales, los kits de la presente invención incluyen un método para tratar o prevenir dolor en un paciente humano o animal. En modalidades adicionales, los kits de la presente invención son para tratar un paciente pediátrico, un paciente anciano y/o un paciente normativo. En modalidades adicionales, los kits de la presente invención incluyen dosificación individual de las composiciones de profármaco de la presente invención que comprende al menos aproximadamente 0.1 mg o mayor de al menos un conjugado de la presente invención. En otras modalidades, los kits de la presente invención incluyen dosificación individual de las composiciones de profármaco de la presente invención que comprende al menos aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 5.0 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 500 mg, o mayor de al menos un conjugado de la presente invención. En modalidades adicionales, los kits de la presente invención incluyen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 90, aproximadamente 1 hasta aproximadamente 60, o aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 dosis individual de al menos unas composiciones de fármaco de la actual tecnología.
La actual tecnología descrita es ahora descrita en estos términos completos, claros, concisos y exactos para permitir a cualquier persona en la técnica a la cual pertenece, poner en práctica la misma. Se debe entender que las precedentes modalidades preferidas descritas de la tecnología y que se pueden hacer modificaciones a estas sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una composición de profármaco, caracterizada porque comprende al menos un conjugado, en donde al menos un conjugado es 3 , 6-di-aspirina-hidromorfona .
2. Una composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un conjugado se usa para tratar abuso de narcótico u opioide; para prevenir la abstinencia de narcótico u opioide; para tratar dolor moderado a severo; para reducir o prevenir abuso oral, intranasal o intravenoso; o para proporcionar resistencia contra abuso de fármaco oral, intranasal o parenteral .
3. La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración oral de al menos un conjugado resulta en una AUC y velocidad de liberación mejorada durante un tiempo cuando se compara con una hidromorfona conjugada durante el mismo periodo de tiempo .
4. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración oral de al menos un conjugado resulta en menor variabilidad en el perfil de PK oral cuando se compara con la hidromorfona conjugada .
5. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración oral de al menos un conjugado resulta en efectos secundarios reducidos cuando se compara con una hidromorfona no conjugada .
6. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el efecto secundario reducido es reducir el estreñimiento inducido por el opioide.
7. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un conjugado se proporciona en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de una tableta, una cápsula, una capleta, un supositorio, un trocisco, una pastilla, un polvo oral, una solución, una película oral, una tira delgada, un jarabe y una suspensión.
8. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración oral de al menos un conjugado proporciona una AUC terapéuticamente bioequivalente y/o una Cmax bioequivalente o menor cuando se compara a una cantidad molar equivalente de hidromorfona no conjugada.
9. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración intranasal o intravenosa de al menos un conjugado proporciona una AUC y/o Cmax menor cuando se compara con una cantidad molar equivalente de hidromorfona no conjugada.
10. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración oral de al menos un conjugado proporciona un potencial de sobredosis disminuido cuando se compara con una cantidad molar equivalente de una hidromorfona no conjugada.
11. La composición de profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos un conjugado proporciona una resistencia incrementada a la manipulación cuando se compara con una hidromorfona no conjugada .
12. Uso de una composición de profármaco que comprende a menos un conjugado de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad, trastorno o condición mediado por el enlace de un opioide a los receptores de opioide del paciente .
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10849981B2 (en) 2009-07-02 2020-12-01 KemPham, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof
UA102916C2 (uk) 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
SG11201401856VA (en) 2011-10-26 2014-05-29 Kempharm Inc Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydromorphone, prodrugs, methods of making and use thereof
WO2015081891A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Baikang (Suzhou) Co., Ltd Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs
GB201417529D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Isis Innovation Beta lactamase inhibitors
BR112017011069A2 (pt) * 2014-11-25 2018-07-10 Kempharm Inc ácido benzóico, derivados e ácido benzóico e conjugados de ácido heteroaril carboxílico de oxicodona
JP6462877B2 (ja) 2014-12-02 2019-01-30 ケムファーム・インコーポレーテッド オキシモルホンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体、プロドラッグ、その製造法及び使用
US10226456B2 (en) 2015-04-27 2019-03-12 3St Research Llc Methods and compositions for preventing opioid abuse
US10449190B2 (en) 2015-04-27 2019-10-22 John K. Thottathil Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of opioids and uses thereof
US9987269B2 (en) 2015-04-27 2018-06-05 3St Research Llc Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of oxymorphone and uses thereof
US10017519B2 (en) 2015-04-27 2018-07-10 3St Research Llc Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS based prodrugs of oxycodone and uses thereof
EP3231420A1 (en) * 2016-02-29 2017-10-18 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical compositions
EP3210630A1 (en) 2016-02-29 2017-08-30 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical compositions
EP3210596A1 (en) 2016-02-29 2017-08-30 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical composition
US20200038383A1 (en) * 2016-10-14 2020-02-06 Kempharm, Inc. Immediate-release abuse deterrent compositions or medicaments for treating pain, add, adhd and other syndromes or disorders
UA128288C2 (uk) 2018-03-08 2024-05-29 Інсайт Корпорейшн СПОЛУКИ АМІНОПІРАЗИНДІОЛУ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font>
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2021097532A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Deakin University Organic corrosion inhibitors
WO2021097531A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Deakin University Polyionic corrosion inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668685A (en) * 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP0804459A4 (en) * 1995-01-16 1999-05-26 Commw Scient Ind Res Org CONJUGATES THERAPEUTIC COMPOUND - FATTY ACID
DE19602964A1 (de) * 1995-12-20 1997-07-31 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
ES2374717T3 (es) 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
CN1514729B (zh) 2001-06-05 2012-09-05 控制释放系统公司 缓释的止痛化合物
US6740641B2 (en) * 2001-07-27 2004-05-25 Euro-Celtique, S.A. Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydromorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2004082620A2 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action
NZ546226A (en) 2003-09-30 2009-03-31 Shire Llc Oxycodone conjugates for prevention of overdose or abuse
US7661226B2 (en) * 2005-01-11 2010-02-16 Larson Manufacturing Company Installation method for a storm door
JP2009533459A (ja) * 2006-04-14 2009-09-17 シャイア エルエルシー 共有結合する化合物の鎮痛作用の増強と、有害な副作用の減衰と、前記化合物の乱用の予防とのための組成物及び方法
EP2402037B8 (en) 2006-05-26 2019-12-04 Signature Therapeutics, Inc. Controlled release of phenolic opioids
CA2668076A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Rebit, Inc. System for automatically shadowing data and file directory structures for a plurality of network-connected computers using a network-atached memory
US20120142718A1 (en) * 2007-02-16 2012-06-07 Jenkins Thomas E N-17-Alkylated Prodrugs of Opioids
US20090186832A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
WO2010112942A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Shire Llc Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
WO2011002995A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Kempharm, Inc. Phenylethanoic acid, phenylpropanoic acid and phenylpropenoic acid conjugates and prodrugs of hydrocodone, methods of making and use thereof
UA102916C2 (uk) * 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
WO2011008636A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. 3-oxy-hydromorphone derivatives
US9562014B2 (en) 2009-07-16 2017-02-07 Mallinckrodt Llc (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
CA2768236C (en) 2009-07-16 2018-05-22 Mallinckrodt Llc (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
MX348262B (es) 2009-09-08 2017-06-05 Signature Therapeutics Inc * Composiciones que comprenden profarmacos opioides con una cetona modificada que se pueden escindir enzimaticamente e inhibidores opcionales de estos.
US8685916B2 (en) 2011-03-09 2014-04-01 Signature Therapeutics, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
SG11201401856VA (en) * 2011-10-26 2014-05-29 Kempharm Inc Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydromorphone, prodrugs, methods of making and use thereof

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CN104136031A (zh) 2014-11-05

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