WO1997033574A1

WO1997033574A1 - Comprimes a liberation prolongee a base de valproate metallique

Info

Publication number: WO1997033574A1
Application number: PCT/JP1997/000780
Authority: WO
Inventors: Tadashi Ukigaya; Mutsuo Okumura; Tadashi Tsukune
Original assignee: Nikken Chemicals Co., Ltd.
Priority date: 1996-03-15
Filing date: 1997-03-12
Publication date: 1997-09-18
Also published as: CN1213301A; DE69706969T2; KR19990087768A; EP0888772B1; EP0888772A4; DE69706969D1; NO984252L; CA2250318C; KR100429694B1; JP3520924B2; NO984252D0; US6106863A; CN1081029C; PT888772E; EP0888772A1; ES2164331T3; JPH09323926A; CA2250318A1

Description

明細書

バルプロ酸金属塩の徐放性錠剤技術分野

本発明は <ルプロ酸金属塩の徐放性錠剤に関する。背景技術

バルプロ酸ナトリウムはてんかんの治療及び発作予防に汎用されている有用な薬物で *り、その有効血中澳度は一般的には 5 0〜1 0 0 g/mlといわれている。また、バルプロ酸ナトリウムはその生物学的半減期が短く、有効血中濃度を維持するためには 1日 3回の投与が必要とされる。しかし、このような頻回投与は患者にとっても煩わしいことであるため、従来から徐放性のバルプロ酸ナトリウム製剤を開発するための努力が続けられ、すでにいくつかの製剤が市販されるに至つている。し力、しな力くら、バルプロ酸ナトリウ厶は 1日投与量が最大で 1 2 0 0 mgといわれる様に比較的多い上、水溶性でかつ吸湿性が高いことから、従来技術により調製した徐放性錠剤は徐放化剤等の添加量が多くなり、 1錠当たりの重量が大きくなるため必ずしも満足できるものとはいえない。

すでにバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤に関してはいくつかの方法が提案されている。

例えば、バルプロ酸ナトリウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物に、ェチルセルロースを結合剤として顆粒を製した後、徐放錠を製造する方法（特開昭 6 2— 8 1 3 0 9 )、或いは、ェチルセルロースを溶解したバルプロ酸をオイドラギット（メタアクリル酸コポリマー）及びバルプロ酸ナトリウム混合物に加えて造粒し、錠剤とする方法（特開昭 6 0 - 4 1 6 1 0 )が知られている。しかし、これらの技術ではバルプロ酸ナトリウムの血中濃度を長い時間維持するのは困難である。

また、薬物全般を対象とするものであるが、最近になり、薬物含有芯物質が水不溶性皮膜剤と腸溶性皮膜剤の混合物からなる溶出制御膜で被覆された溶出制御型経口製剤（特開平 8— 2 6 9 7 7 ) が開示された。この公報には、水不溶性皮膜剤であるェチルセルロースと腸溶性皮膜剤であるメタアクリル酸'メタァクリル酸メチル共重合体の混合物を用いた溶出制御型経口製剤が記載されている。しかし、この発明は、明細書全般から判断すると、胃や小腸上部では皮膜が溶解せず薬物を溶出しないが、小腸下部や大腸等の p Hが比較的高い消化管下部で皮膜が溶解して薬物を急速に溶出する顆粒又は細粒に関するものであり、本発明とは発明の目的が全く違う上、ェチルセルロースとメタアクリル酸 'メタアクリル酸メチル共重合体の好まし、混合比においても違、がある。

また、バルプロ酸ナトリウムを含有する核錠に、ェチルセルロースと水溶性高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るコーティング剤で被覆する方法（特開平 4一 2 3 5 9 1 4 )も開示されている。

更に、本発明者らは、先にバルプロ酸ナトリウムを含有する核錠表面に、軽質無水ゲイ酸を分散したェチルセルロースからなるコーティング剤で被覆して得られる被覆層を有してなる、バルプロ酸ナトリウムの徐放錠（特開平 6— 4 0 8 9 9 ) を発明した。この徐放錠は、 p Hを変えた溶出試験（日局 1液と曰局 2液）では、溶出率に殆ど差がなく、好ましい徐放性を示す。し力、し、膜制御によるこの徐放錠は消化管（胃）内で徐放性の膜を透過した酸性液により、バルプロ酸ナトリウムからバルプロ酸が遊離され、このバルプロ酸によって被覆膜が溶解、浸食されるため、消化管蠕動運動の活発な食後等に服用した場合には食事の影響を受けて被覆膜が破壊され、バルプロ酸ナトリウムの溶出が速くなるため、徐放錠として好ましい血中'濃度を維持できなくなる場合がある。

このため、本発明者等が、 1日 1回の投与が可能で食事の影響を受けない徐放錠（徐放性錠剤）について鋭意研究を行ったところ、ェチルセルロースとメタァクリル酸コポリマーから成る被膜はバルプロ酸に溶解しないという知見を得、この知見に基づき更に研究を重ねた結果、バルプロ酸ナトリウムを含有してなる核錠に軽質無水ゲイ酸を均一に分散したェチルセルロースとメタァクリル酸コポリマーのコーティング剤を用いて被覆することで得られる錠剤が、比較的小型に作ることができる上、食事の影響を考慮した条件の酸性液中においても極めて安定かつ良好な徐放性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。発明の開示

即ち、本発明は、バルプロ酸金属塩を含有してなる核錠の表面に、ェチルセルロースとメタアクリル酸 ·メタアクリル酸メチル共重合体（以下、「メタアタリル酸コポリマー」と言う）との混合物中に軽質無水ゲイ酸が分散された状態の被覆層を有することを特徴とするバルプロ酸金属塩の徐放錠剤である。

また、本発明は、上記のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤の表面に、更にェチルセルロース中に軽質無水ゲイ酸が分散された状態の被覆層を有してなることを特徴とする二重の被覆層を有するバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤である。

以下、本発明を更に詳細に説明する。本発明におけるバルプロ酸金属塩を含有してなる核錠は、特に限定はなく、従来技術により作られる核錠がそのまま使用される。このような核錠は、例えば、バルプロ酸金属塩に賦形剤、結合剤等の添加剤を加え、均等に混和した後、自体公知の造粒法にしたがい顆粒を製し、次いで適当な滑沢剤を加え打錠することにより調製される。これらの添加剤は造粒に際して成型性の改善と顆粒の粒度の均一化及び防湿効果を目的として使用される。核錠を調製する際の、賦形剤としては結晶セルロース、硫酸カルシウム、軽質無水ゲイ酸、高級脂肪酸の金属塩が、また結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキンプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子、ェチルセルロース、ポリ塩化ビニル、ァミノアルキルメタアタリレ一トコポリマー R S (医薬品添加物規格に記載）等の水不溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタァクリル酸コポリマ一 L、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、カルボキシビ二ルポリマー等の腸溶性高分子が使用される。また、滑沢剤としてはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ゲイ酸等が使用される。

核錠に含有されるバルプロ酸金属塩を構成する金属としては、アル力リ金属、アルカリ土類金属等が挙げられるが、アルカリ金属としては N a力く、アルカリ土類金属としては C aが好ましい。中でも、本発明ではバルプロ酸金属塩としてバルプロ酸ナトリウ厶が特に好ましい。

本発明に係る、バルプロ酸金属塩の徐放性錠剤の製造法は特に限定されるべきものではないが、一般的には、バルプロ酸金属塩を含有する核錠に、軽質無水ケィ酸を均一に分散したェチルセルロース及びメタアクリル酸コポリマーからなる混合溶液（コーティング剤）を、通常のスプレーにより被覆し、被覆層を形成することにより調製される。このように調製された徐放性錠剤は、更にその表面にェチルセルロース中に軽質無水ケィ酸が分散された溶液を、通常のスプレーにより被覆することにより、二重の被覆層を有する徐放性錠剤とすることができる。以下、本発明の徐放性錠剤を調製する際の好ましい態様を示す。

ェチルセルロースとメタアクリル酸コポリマーからなる混合溶液に分散される軽質無水ゲイ酸は、水及び有機溶剤に不溶性でしかも水及び有機溶剤にコロイド状に分散するものが使用される。この軽質無水ゲイ酸は、第 1 2改正日本薬局方に記載されおり、例えば "ァエロジルー 2 0 0 " (日本ァエロジル工業 K K) の商品名で市販されている。軽質無水ゲイ酸の粒径は、 7〜 1 6 mの範囲が好ましい。

ェチルセルロースとしては被膜を形成することができるものであれば特に限定されることはないが、通常はエトキン基 4 6〜5 1 %を含むセルロースのェチルエーテルが使用される。このものは医薬品添加物規格に記載されており、例えば "エトセル「スタンダード」 " （ダウケミカル社）などの商品名で市販されている。

また、メタアクリル酸コポリマーとしては、モル比でメタアクリル酸：メタァクリル酸メチルが 1 ： 1〜2の範囲が挙げられ、医薬品添加物規格に記載されているメタアクリル酸コポリマー L "オイドラギット L" 〔メタァクリノレ酸：メタアクリル酸メチル = 1 ： 1 (モル比）〕、又はメタアクリル酸コポリマー S "ォィドラギット S " (ロームファーマ社）〔メタアクリル酸：メタアクリル酸メチル = i _: 2 (モル比）〕、好ましくはメタァクリノレ酸コポリマー Lが使用される。また、本発明では、被膜に十分な安定性及び柔軟性を持たせるため、コーティング剤中に通常使用される可塑剤を添加して使用することができる。これらの可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、クェン酸トリェチル等を挙げることができる。

本発明では、ェチルセルロース 1重量部に対してメタァクリル酸コポリマーを 0 . 1〜1重量部、好ましくは 0 . 1〜0 . 5重量部使用することができる。また、ェチルセルロース及びメタアクリル酸コポリマーは、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの適当な溶剤に溶解した混合溶液の形で使用される。本発明では、コーティング剤として、ェチルセルロースとメタアクリル酸コポリマーの混合物の澳度が、通常 2〜1 0重量％、好ましくは 4〜7重量％となるようにエタノール等に溶解した後、軽質無水ゲイ酸をェチルセルロースとメタァクリル酸コポリマーの混合物 1重置部に対し、通常 0 . 0 5〜0 . 5重量部、好ましくは 0 . 1〜0 . 3重量部混合、分散したものが使用される。また、コーティング剤の被覆量は、核錠重量に対して通常 1 ~ 2 0重量％、好ましくは約 2 . 5〜 8重量％となる量が望ましい。

このようにして得られる徐放性錠剤は、被覆層に含まれるェチルセルロースとメタァクリノレ酸コポリマーの割合を調整することにより、また、ェチルセルロースとメタァクリノレ酸コポリマーの混合物に対する軽質無水ゲイ酸の割合及びコーティング剤の被覆量を調整することによって、バルプロ酸金属塩の溶出速度を制御することができる。

即ち、ェチルセルロースとメタアクリル酸コポリマ一は、前述の割合（ェチルセルロース 1重最部に対してメタアクリル酸コポリマ一を 0 . 1〜1重量部、好ましくは 0 . 1〜0 . 5重量部）に調整すると、 p Hの影響をあまり受けない好ましい徐放性錠剤が得られる（試験例 2 ) 。また、ェチルセルロース及びメタァクリル酸コポリマーの混合物に対する軽質無水ゲイ酸の割合は多くなる程、また、被覆量は少なくなる程、溶出が全体的に速くなる。逆に言えば、軽質無水ゲイ酸の割合は少なくなる程、被覆置は多くなる程、溶出が全体的に遅くなる（試験例 3 ) 。尚、軽質無水ゲイ酸を全く含有しない場合は、被覆量が多くなると、初期の溶出が抑制され、ラグタイム力極めて大きくなり、被湲量が少ないと十分な徐放性が得られないため、好ましい徐放錠を得ることができない（試験例 4， 6 ) 。また、本発明では、所望により、この様にして得られた徐放性錠剤の表面に、更に従来より公知の徐放性被膜を施したり、糖衣を施したりすることもできる。更に、本発明では、従来技術により溶出速度がやや高めのバルプロ酸金属塩の徐放錠を製造し、得られた徐放錠の表面に本発明に係る徐放性の被覆層を施すこともできる。

例えば、本発明では、上記で得られた徐放性錠剤に、更に特開平 6— 4 0 8 9 9に記載の方法によりェチルセルロース 1重量部に軽質無水ゲイ酸を 0 . 1〜 0 . 7重量部混合分散してなる低級アルコール溶液をスプレーコ一ティングすることにより、二重の被湲層に被膜されたバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤として調製することができる。

この様にして得られたバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤は、一重に被膜したものよりも合計の被湲量を少なくすることが可能であり、しかも、食事及び p Hの影響を受けない好ましいものである。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の徐放性錠剤の食事の影響を受けた場合と受けない場合の溶出率を経時的に表した図である。図 2は、ヒト血中バルプロ酸濃度の推移を表した図である。発明を実施するための最良の形態

実施例

次に本発明の実施例、参考例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明する。尚、以下の実施例、参考例及び試験例において、特に断りのない限り、軽質無水ゲイ酸としては、日本ァエロジル株式会社の「ァエロジル— 2 0 O j を、ェチルセルロースとしては、エトキシ含量 4 6〜5 1 %のものを、また流動層コーティング装置としては、大河原製作所「ュニグラット」を使用した。

実施例 1

( A) 核錠の製造

バルプロ酸ナ卜リウム 3000gと軽質無水ゲイ酸 300gを十分混合した後、 5重量 %ヒドロキシプロピルセルロースのエタノール溶液 990g及びエタノール 100gを加え練合する。この練合物を 70°Cの熱風乾燥機により乾燥したのち、 16メッシュ篩により整粒した。この顆粒にステアリン酸カルシウムを 0. 7重量％混合した後、カブレット型杵（径 13 X 6. 5mm) を用いて圧縮成型した（重量 450mg) 。 (B) 徐放錠の製造

上記（A) で得た核錠 1000錠を流動層コーティング装置で流動させ、これにェチルセルロース 4重量％、メタアクリル酸コポリマー L 「オイドラギット L」 2 重量％のエタノール溶液に軽質無水ゲイ酸を 1.5重量％分散させたコーティング剤を噴霧してバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤（A錠：重量 490mg) を得た。実施例 2

(A) 核錠の製造

バルプロ酸ナトリウム 3000g、軽質無水ゲイ酸 0g及びェチルセルロース 300g を十分混合した後、エタノール 900gを加え練合する。この練合物を 70°Cの熱風乾燥機により乾燥したのち、 16メッシュ篩により整粒した。この顆粒にステアリン酸カルシウムを 0.7重量％混合した後、カブレツト型杵を用いて圧縮成型した（重量 460mg) 。

(B) 徐放錠の製造

上記（A) で得た核錠 1000錠を流動層コーティング装置で流動させ、これにェチルセルロース 4重量％、メタァクリル酸コポリマー L 2重量％のエタノーノレ溶液に軽質無水ゲイ酸を 1.5又は 3重量％分散させたコーティング剤を噴霧してバノレプロ酸ナトリウムの徐放性餘剤 (B- 1, B-2, B-3及び C- 1 , C-2, C-3½ ) を得た。コーティング剤中の軽質無水ゲイ酸の重量％、コーティング剤の使用量及び得られた錠剤の膜重量を表 1に示す。

表 1

実施例 3

(A) 核錠の製造

バルプロ酸ナトリウム 600g、ステアリン酸カルシウム 30g及びェチルセルロース 60gを十分混合した後、エタノール 130gを加え練合する。この練合物を 70°Cの熱風乾燥機により乾燥したのち、 16メッシュ篩により整粒した。この顆粒にステアリン酸カルシウムを 0. 5重量％混合した後、カブレツト型杵を用いて圧縮成型した（重量 462mg) 。

( B ) 徐放錠の製造

上記 ( A ) で得た核錠 1000錠を流動層コーティング装置で流動させ、これにェチルセルロース 4重量％、メタアクリル酸コポリマー L 2重量％のエタノール溶液に軽質無水ゲイ酸を 1. 5重量％分散させたコーティング剤を噴霧してバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤（D錠：重量 500mg) を得た。

実施例 4

( A) 核錠の製造

バルプロ酸ナ卜リゥム 600gと軽質無水ゲイ酸 60gを十分混合した後、 5重量％ヒドロキシプロピルセルロースのエタノ一ル溶液 198g及びエタノ一ル 20gを加え練合する。この練合物を 70°Cの熱風乾燥機により乾燥したのち、 16メッシュ篩により整粒した。この顆粒にステアリン酸カルシウムを 0. 7重量％混合した後、碁石型杵（径 11隱）を用いて圧縮成型した（重量 452mg) 。

( B ) 徐放錠の製造

上記 ( A ) で得た核錠 1000錠を流動層コーティング装置で流動させ、これにェチルセルロース 4重量％、メタァクリル酸コポリマー L 2重量％のエタノール溶液に軽質無水ゲイ酸を 1. 5重量％分散させたコーティング剤を喷霧してバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤（E錠：重量 491mg) を得た。

実施例 5

実施例 2で得た核錠（重量 460mg) 1000錠を流動層コーティング装置で流動させ、これにェチルセルロース 4重量％、メタアクリル酸コポリマ一 L 2重量％及びクェン酸トリェチル（シトロフレックス 2 (SC-60)フアイザ一株式会社） 1. 5重董％のエタノール溶液に軽質無水ゲイ酸を 1. 5重量％分散させたコーティング剤を噴霧してバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤（F錠：重量 528mg) を得た。実施例 6

実施例 2と同様にして得た核錠（重量 464mg) 1000錠を流動層コーティング装置で流動させ、これにェチルセルロース 4重量％、メタアクリル酸コポリマー L 2重量％及びクェン酸トリエチル 1. 5重量％のエタノール溶液に軽質無水ゲイ酸を 0. 9重量％分散させたコーティング剤を噴霧してバルプロ酸ナトリウ厶の徐放性錠剤（G錠：重量 492mg) を得た。

実施例？〜 1 1

実施例 2で得た核錠 1000錠を流動層コーティング装置で流動させ、コーティング剤として表 2に記載の組成からなるエタノール溶液（但し、いずれの実施例も可塑剤（クェン酸トリエチル）及び軽質無水ゲイ酸をェチルセルロースとメタァクリル酸コポリマー L (オイドラギッ卜 L ) の混合物に対して各々 25%添加したものを使用）を用いて、実施例 2と同じ操作によりバルプロ酸ナトリウムの被覆錠を作成した。

表 2

実施例 1 2

実施例 2 (A) と同様にして得た核錠（重量 460. 4mg、径 13 x 6. 5mm) 1000錠を流動層コーティング装置で流動させ、これにェチルセルロース 4重量％、メタァクリル酸コポリマー L 2重量％及びクェン酸トリエチル 1. 5重量％のエタノール溶液に軽質無水ゲイ酸を 1. 5重量％分散させたコーティング剤を噴霧コーティングしてバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤（H錠：重量 496. 2mg) を得た。

実施例 1 3

(A ) —次コーティング

実施例 2 (A ) と同様にして得た核錠（重量 462mg、径 13 x 6. 5mm) 20万錠をパンコ一ティング装置で回転させ、これにェチルセルロース 4重量％、メタァクリル酸コポリマー L 2重量％及びクェン酸卜リエチル 1. 5重量％のエタノール溶液に軽質無水ゲイ酸を 1. 5重量％分散させたコ一ティング剤を噴霧コ一ティングし —次コ一ティング錠を得た（重量 477mg) 。

( B ) 二次コ一ティング

( A) で得た一次コ一ティング錠 20万錠をバンコ一ティング装置で回転させ、これにェチルセルロース 4重量％のエタノール溶液に軽質無水ゲイ酸を 2重量％分散させたコ一ティング剤を喷霧コ一ティングして、二重に被覆されたバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤を得た（J錠：重量 483mg、及び K錠：重量 487mg) 。比較例 1〜 6

比較例 1〜 5は、実施例 1で得た核錠 1000錠に、比較例 6は、実施例 2で得た核錠 1000錠に、コーティング剤として下記組成から成る溶液を用いて、実施例 1 と同じ操作によってバルプロ酸ナトリウムの被覆錠を作成した。

比較例 1 ェチルセルロース 4重量％のエタノール溶液。

比較例 2 ェチルセルロース 4重量％のェタノ一ル溶液に軽質無水ゲイ酸を 1. 5重量％分散した溶液。

比較例 3 ェチルセルロース 4重量％、ヒドロキンプロピルメチルセルロース 2重量％のエタノール溶液。

比較例 4 ェチルセルロース 4重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 2重量％のエタノ一ル水混合溶液。

比較例 5 ェチルセルロース 4重量％、メタアミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S 4重量％のエタノール溶液。

比較例 6 ェチルセルロース 4重量％、メタアクリル酸コポリマー L 2重量％のエタノ一ル溶液。

実験例 1 (被膜の溶解性試験）

実施例 1で得た錠剤並びに比較例 1〜 6で得た錠剤を力ッターにより錠剤の横軸方向より切断後、核錠部分を除去して、被膜を剝離する。次いで、剥離した被膜（約 0. 25cm² ) をバルプロ酸に投入し、被膜の変化を観察した結果を以下に表. した。実施例 1 ( B ) の被膜：被膜は 2 4時間後も全く変化が認められなかった。比較例 1の被膜被膜は 1〜 2時間で完全に溶解。

比較例 2の被膜被膜は 1〜 2時間で完全に溶解。

比較例 3の被膜被膜は 2〜 3時間で完全に溶解。

比較例 4の被膜被膜は 5〜 6時間で完全に溶解。

比較例 5の被膜被膜は 5〜 6時間で完全に溶解。

比較例 6の被膜被膜は 2 4時間後も全く変化が認められなかった c 試験結果より、ェチルセルロースとメタアクリル酸コポリマーからなる被膜はバルプロ酸に全く溶解しないことが分かる。

試験例 2 (溶出試験）

実施例？〜 1 1で得た錠剤を用い、第 12局改正日本薬局方溶出試験法の第 2法 (パドル法）に従って行った。回転数は毎分 100回転、試験液は日本薬局方崩壌試験法の第 1液（pHl. 2)及び第 2液（pH6. 8)900mlを用いた。溶出試験開始後、経時的にサンプリングし、 H P L C分析によってバルプロ酸ナトリウムの溶出量を求めた。

溶出試験の結果（溶出率％) を表 3に示した。表 2及び表 3よりェチルセル口 —スとメタァクリル酸コポリマー Lとの比率は、日局 1液と 2液の溶出量の差が小さい 1 ： 0 . 1 ~ 1 ： 1、特に 1 ： 0 . 1〜 1 : 0 . 5が好ましいことが分かる。

表 3

溶出試験結果（溶出率％)

曰局 1液：日本薬局方、崩壊試験法の第 1液（PH1.2 ) 日局 2液：日本薬局方、崩壊試験法の第 2液（pH6.8 ) 試験例 3 (溶出試験）

実施例 2で得た B- 1〜B- 3錠及び C- l〜C-3錠（被覆量を変えた錠剤）を用い、第 12局改正日本薬局方溶出試験の第 2法（パドル法）に従って行った。回転数は毎分 100回転、試験液は蒸留水を用いた。溶出試験開始後、経時的にサンプリングし、 HP LC分析によってバルプロ酸ナトリウムの溶出量を求めた。溶出試験の結果（溶出率％) を表 4に示した。表 4より、被膜の重量は少なくなる程、即ち、被膜は薄くなる程、また被膜中の軽質無水ゲイ酸の比率は多くなる程溶出が速くなることが分かる。表 4

膜重量を変えた錠剤の溶出試験結果（溶出率

試験例 4 (溶出試験）

実施例 1〜 6で得た A錠〜 G錠及び比較例 6で得た錠剤を用い、第 12局改正日本薬局方溶出試験法の第 2法（パドル法）に従って行った。回転数は毎分 100回転、試験液は日本薬局方崩壊試験法の第 1液（pHl. 2)及び第 2液 (pH6. 8)900inlを用いた。溶出試験開始後、経時的にサンプリングし、 H P L C分析によってバルプロ酸ナトリウムの溶出量を求めた。

溶出試験の結果を表 5に示した。表 5より、本発明の徐放性錠剤は、溶出液の ρ Ηの影響をそれほど受けず安定した徐放性を示すことが分かる。これに対し、軽質無水ゲイ酸を用いずに被覆した錠剤は、ラグタイムが大きく、当初殆ど溶出しないことが分かる。

表 5

実施例錠剤の溶出試験結果（溶出率％)

実施例 6で得た G錠及び比較例 2で得た錠剤を用い、食事の影響を考慮した溶出試験と日本薬局方溶出試験法の第 2法（パドル法）との比較を行った。食事の影響を考慮した溶出試験（ビーズ入り）は、溶出試験器のビーカー中に試験液（日本薬局方崩壊試験法の第 1液 (PHI. 2) 900ml) 及びプラスチック製のビーズ（径 6 重さ約 115mg) 160g (約 1400個）及び試験錠剤を入れパドルで毎分 2 5回転することにより行った。溶出試験開始後、経時的にサンプリングし、 H P L C 分析によってバルプロ酸ナトリウムの溶出量を求めた。食事の影響のない溶出試験（ビーズなし）は、同一の溶出液を用い試験例 4と同様に行った。 G錠の結果を表 6に比較例 2の錠剤の結果を表 7に示した。これらの溶出試験の結果より、本発明の徐放性錠剤（G錠）は、食事の影響を考慮した溶出試験及び一般的な溶出試験である日本薬局方溶出試験法の第 2法（パドル法）のいずれの試験においても、徐放性を示すのに対し、従来技術で製造された徐放性錠剤（比較例 2の錠剤）は、食事の影響を考慮した溶出試験では被膜が破壊され十分な徐放性を示さないことが分かる。

表 6

実施例 6の G錠の溶出試験結果

比較例 2の錠剤の溶出試験結果ビーズ入りビーズなし

時間 (hr) 溶出率（％) SD 溶出率（％) SD

1 6.1 0.5 5.7 0.4

2 17.9 5.1 14.3 1.2

3 59.9 27.9 24.7 1,7

4 85.8 20.4 34.9 1.6

6 51.9 2.0

8 66.0 6.9

12 83.5 3.1 試験例 6 (種々の条件下の溶出試験）

実施例 1 3 ( B ) で得た錠剤（J錠、 K錠）を用い、試験例 4と同様の溶出試験及び試験例 5と同様の食事の影響を考慮した溶出試験を行った。

上記溶出試験の結果を表 8及び図 1に示した。表 8及び図 1の結果から、食事の影響を受けにくい一次コーティング錠（一重被覆錠）の上にェチルセルロースと軽質無水ゲイ酸よりなる膜を施して二重にコーティングされた錠剤（二重被覆錠）は、バルプロ酸ナトリウムの溶出を効果的に制御することが分かる。溶出速度を抑える手段として、コ一ティング液の喷霧量を多くする方法も考えられるが、この場合薬物が溶出を開始するまでの遅延時間（ラグ ·タイム）が長くなることが多い。し力、し、二重被覆錠ではラグ ·タイムの延長は殆ど観察されなかった。また、二重被覆錠は、一重被覆錠のものと比較して少量のコーティング液でバルプロ酸ナトリウムの溶出速度を抑えることが可能であった。更に、得られた二重被覆錠は一重被覆錠と同様に、食事及び p Hの影響を受けにくい好ましいものである。

表 8

実施例 1 3の錠剤の溶出試験結果（溶出率％)

試験例 7 (家兎経口投与試験）健康な雄性家兎（日本白色種）を用いて、実施例 2の B - 3錠及び C - 3錠、実施例 5の F錠及び比較例 6の錠剤を 1錠 Zbodyの用量で 20mlの水と共に経口投与して試験を行った。薬剤の投与後 2、 4、 6、 8及び 2 4時間目に耳静脈より血液 l mlを採取し、血清を分離した後、ガスクロマトグラフィーで血清中のバルブ口酸の濃度を測定した。

結果を表 9に示す。表 9より、本発明の徐放性錠剤は、動物に投与した場合長時間に豆り好ましい血中濃度を維持するのに対し、軽質無水ゲイ酸なしで被覆した比較例 6の錠剤は、初期の溶出が少なく（ラグタイムが大きい）、しかもある程度時間がたっと、急激に溶出率が高くなる錠剤であることが分かる。

表 9

バルプロ酸の家兎血中濃度（/z g/ml )

試験例 8 (ヒ卜薬物動態試験）

健康成人男子志願者 6名を対象として、実施例 1 2 (H錠）により作成したバルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤を絶食条件下で 1錠 Zbodyの用量を単回投与した。血液は投与前，投与後 1, 2， 4. 6, 8， 10, 12， 24, 36, 48および 60時間に 2 nilずつ採取し、 H P L C分析により血中濃度を測定した。

60時間目の採血終了後、 1週間以上の休薬期間を経て同じ健康成人男子志願者 6名を対象とし、同一の錠剤を摂食条件下で 1錠ノ bodyの用量を単回投与し、同様に血中濃度を測定した。これらの結果を表 1 0〜1 1および図 2にまとめた。表 1 0

絶食時投与及び摂食時投与でのヒト血中バルプロ酸濃度（ g/ml )

表 1 1

薬物動態パラメーターの比較

mean±S. D.、 n = 6

G 内の数値は絶食投与時を 100%としたときの相対値。

表中および図中の結果から、本発明の徐放性製剤は絶食時投与、摂食後投与に拘わらず長時間に亘り安定した血中バルプロ酸濃度を維持することが判明する。産業上の利用可能性

本発明の徐放性錠剤は、 P Hの異なる溶出液での溶出試験及び食事の影響を想定した溶出試験において長時間安定な溶出速度を維持し、力、つ、ヒトに投与した場合、長時間に亘り安定した血中濃度を維持することから、バルプロ酸金属塩の徐放性錠剤として優れたものである。

Claims

請求の範囲

1 . バルプロ酸金属塩を含有してなる核錠の表面に、ェチルセルロースとメタァクリル酸 ·メタアクリル酸メチル共重合体であるメタァクリル酸コポリマーとの混合物中に軽質無水ゲイ酸が分散された状態の被覆層を有することを特徴とするバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。

2 . バルプロ酸金属塩がバルプロ酸ナトリウムである請求項 1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。

3 . 被覆層に占めるェチルセルロースとメタァクリル酸コポリマーの割合が、ェチルセルロース 1重量部に対しメタアクリル酸コポリマーが 0 . 1〜 1重量部である請求項 1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。

4 . 被覆層に占める軽質無水ゲイ酸の割合が、ェチルセルロース及びメタァクリル酸コポリマーの混合物 1重量部に対し軽質無水ゲイ酸が 0 . 0 5〜0 . 5重量部である請求項 1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。

5 . メタァクリル酸コポリマーはモル比でメタァクリノレ酸：メタァクリノレ酸メチルが 1 ·· 1である請求項 1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。

6 . 被覆層中に更に可塑剤を含有してなる請求項 1記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤

7 . 被覆層の量が核錠重量に対して 1〜 2 0重量％である請求項 1ないし請求項 6のいづれか 1項に記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。

8 . 請求項 1ないし請求項 7のいずれか 1項に記載のバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤の表面に、更にェチルセルロース中に軽質無水ゲイ酸が分散された状態の被覆層を有してなることを特徴とする二重の被覆層を有するバルプロ酸金属塩の徐放性錠剤。