JPS6041610A - バルプロ酸をベ−スとした新規薬剤組成物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はパルプロ酸をベースとした新規薬剤組成物及び
その製法に関する。

次式。

Ｃ１１３−ＣＨ２−ＣＨ２ ＼ ｅｌｆ　−Ｃ０（ＪＨ ／ Ｃ１−１３−ＣＨ２−ＣＦ１２ で表わされるジプロピル酢酸まｆｃハバ＃　）０　酸（
ＤＣＩ）およびパルプロ酸ナトリウムは、それらの抗て
んかん特性のため５人間の治療に使用されているもので
ある。したがって、パルプロ酸すｌ−ＩＪウムは、例え
ば飲用に適する溶液あるいは錠剤のような種々の局方剤
型で投与されている。経口投与後に、パルプロ酸の血中
ｒＣおける生体利用能ははとんと１００％であって、す
ぐに到達する最大血中濃度が副作用の原因となっている
であろうことが知られている。

更に、上記した錠剤の製造は、以下に記載する、特に言
及せざる全得ないような数多くの不利益奮有しているの
である。

１　顆粒化（造粒）は結合剤の存在下湿潤液とともにの
みしか行うことができず： Ｚ　打錠前に吸着剤および祠滑剤を加えなければならず
； ５　このようにして得られた核錠は、すでに下かけラッ
カーでコーティングされている場合には、胃で溶解する
コーティング処理のみがとられ。

４、錠剤の最終重量は比較的大きく、賦形剤は錠剤の全
重量のほぼ４０　％にも相当し。

５、　これらの製造は、相対湿度６０％の乾燥雰囲気下
で行なわなければならない。

本発明は経口投与可能な、パルプロ酸およびその薬学的
に許容される塩の一種との混合物を含有する、新規な薬
剤組成物て関するものである。

本発明は史に詳細（４−は、錠剤の最終重量が、局方製
剤法の慣用方法で得た錠剤より有意に小さい、錠剤の製
造に関するものでもある。

本発明者らはまた、同一錠剤中でパルプロ酸を、パルプ
ロ酸の薬学的に許容される塩の一種と、遅効性賦形剤と
で併用し、使用する方法を発見したのであるが、この遅
効性賦形剤は、有効成分の血中最大濃度が引起す副作用
（これは遊離パルプロ酸の濃度の実質的な増加によって
生ずる）を予防する予期しない利点を持ち、他方では遅
効作用の点で有用な血中濃度を維持するものであり、ま
た錠剤の製造工程を予期しない程改良する利点を有し、
したがって前記した種々の局方上の不利益全解消するも
のである。

このように本発明は、上記判断基準を満足する専門医薬
品の製造に関するのである。

事実、フランスの市場においては、用量単位あたり２０
０■もしくはｓ　ｏ　ｏ　ｒｒｒ７のパルプロ酸ナトリ
ウムを含有し、ケイ酸カルシウム賦形剤。

ポリビド／賦形剤、ステアリン酸マグネシウム。

タルク、ポリオキンエチレングリコール４００、ツー／
スターチ、酸化チタノ、黄色酸化鉄、セルロースアセト
フタレートおよびジエチルフタレートからなる賦形剤全
使用した専門薬剤が使用されているが、このものの最終
重量は、例えばパルプロ酸４３４■に相当するパルプロ
酸ｓｏｏｗｉを含有するコーティング錠の場合にｔユ８
００〜になっている。

パルプロ酸あるいはその薬学的に許容される塩の一種を
ベースとする専門医薬品の製造工程は、例えばボリビド
ン賦形？ｉｌｌのような結合剤と、例えばイングロビル
アルコールあるいハ水ノような湿潤液とにより行なわれ
る造粒工程を全て使用しているのである。例えばケイ酸
カルシウム賦形剤のような吸着剤およびステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤を、打錠前に得られた顆粒に
加え、その後打錠し、かくして得られたＰ；錠をポリビ
ドンあるいはメタクリレートからなる下かけコーティン
グに付し、次いで所望ならば腸溶性コーティングを行う
のである。したがって、核錠の重量は５６２．５■であ
り、下かけおよびコーティング部分は２３７５■の重ｈ
Ｃｋ有し、最終重量は８００ＩＩｖを与えることになる
のである。

したがって、錠剤の最終重量が８００りよりもＪ−さな
ものとして得られ、かつ有効酸物としてパルプロ酸が同
じ用量含有され、同一の生体利用能特性を有している、
これら専門薬剤製造方法の改良の必要が考えられていた
のである。

本発明は、したがって上記の特性を有し、その製法が簡
易でありまた改善された特製品の製造方法に関するもの
である。

かくして打錠のための顆粒は、ただ単にパルプロ酸およ
びその薬学的に許容される塩の一抽とを適当な割合いで
、同等結合剤あるいは造粒溶媒を存在させることなく混
合することにより直接製造されるのである。事実、パル
プロ酸はパルプロ酸の塩に直接もしくはスプレーｒ（工
りゆっくりと加えられ、数分間で自動的１ｔコ造粒凝集
が生じ、かくして得られた顆粒全整粒のためふるいにか
けるのである。この操作は相対温浸５５〜６０％の雰囲
気下で行うことができ、湿気をとりこむ恐れは何等ない
のである。

これらの顆粒の打錠性は非常に良好であって、更にパル
プロ酸が潤滑剤として作用するのである。うすに付着す
る傾向を避けるため、打針前に沈降シリカを加える必袋
があること奮見い出した。

本発明の他の利点は、・核錠に対してｖＪ溶性コーティ
ングを含めて、いかなるコーティングも直接適用できる
という可能性であり、したがっＣ下がけ層の形成に要す
る煩雑さと時間をとシ除き行うことができるのである。

換言すれば、本発明の利点は： 〜　パルプロ酸およびその薬学的に許容される塩を、同
等溶媒を用いることなく、シたがって同等乾燥を必要と
せず、単に混合することによシ造粒できる点、 −簡単な処方である点、 −核錠の重量が小さい点、 −相対湿度３０％の乾燥雰囲気下で行う必要がない点。

−湿吸性の小さい核錠である点、 −最終錠剤の重量が小さい点、 である。

本発明による錠剤の製造のための環境温度下において実
施する工程をこの後詳細に記すが、これに限定されない
実施例として、１０００錠に相当する割合いを示す： １４５　ｇのパルプロ酸を液体の形態で、粉末形態にあ
る５３３ｓのパルプロ酸ナトリウムにゆっ〈シと添加す
るがスプレーする。造粒凝集が即座に生じた後、顆粒を
整粒のためふるいにかける。

打錠前に顆粒に５２ＩＩの沈降ンリヵを加え。

次いでこの混合物を打錠する。がくして得られた核錠は
それぞれ重量５３０岬であり、パルプロ酸は油性成分の
３０．３３％を構成し、そしてパルプロ酸ナトリウムは
油性成分の６９．９７％である；パルプロ酸として表示
すると、各錠剤は４３４■含有し、これはパルプロ酸ナ
トリウム５００岬に相当する。これら錠剤を、例えばヒ
ドロキシグロビルメチルセルロース（１８η／錠）およ
びクリセロール（７■／錠）あるいは他の適当なラッカ
ーを使用して、被覆する。

本発明によるこれら錠剤の製造を模式化すると次のよう
になる。量は１０００錠の製造に相当する。

パルプロ酸ナトリウム　バにプロ酸 （３３５ｇ）　（１４５ｙ　） ＋ 沈降シリカ （５２ｇ） ↓ パルプロ酸とパルプロ酸ナトリウムの割合いを変化させ
た種々の試験全行い、パルプロ酸の１５ないし４８循、
パルプロ酸ナトリウムの８５ないし５２係の混合物で好
ましい結果が得られた。同様に、パルプロ酸ナトリウム
とパルプロ酸の混合物の湿気中における反応は次のよう
であった。すなわち、相対湿ｊａｉｌ：　５５　％に接
触させた１４日後においては、パルプロ酸を１０％およ
びパルプロ酸ナトリウムを９０％含有し１ｃ混合物は２
２％の湿気全吸収し、パルプロ鍍金２０系およびパルプ
ロ酸ナトリウムｉ８０％含有した混合物は９％の湿気を
吸収したのに対し、パルプロ酸會６０％およびパルプロ
酸ナトリウムｉ７０％含有した混合物はＩまとんど湿気
を吸収しなかった。

しかしながら、使用する装置代ならびに操作条件により
、核錠の製造中ＶＣ種々の慣用的賦形剤を添加すること
が常に可能であることを明記すべきである。これらの添
加剤は少量の割合しか構成しないものであるが、上述の
本発明の架剤の生体利用能特性をなんら変性するもので
はない。

すでに前記した如く、パルプロ酸ナトリウム５００■を
含有する標準市販錠剤と、パルプロ酸ナトリウム５００
■　（またはパルプロ酸の４５４Ｗ　）　を含有する本
発明の錠剤とで生体利用能の比較を試験した。

年令２４〜３０オの健康な被験者６人に、パルプロ酸ナ
トリウムの１０００■あるいはパルプロ酸の８６８■に
相当する、錠剤２個會−用量として投与した。被験者は
絶食後コンブ一杯の水とともに錠剤を服用し、服用後約
４時間後に、脂質の低い最初の食事が与えられた。市販
の製品および本発明の薬剤を、２系列間に少くとも８日
間の体薬期間全おいて連続的に投与した。

血液サンプルは次の時間に採血した二　０１０分、３０
分、４５分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間６
０分、６時間、６時間６０分、４時間、４時間３０分、
５時間、６時間お裏び８時間１時間０は血漿（プラズマ
）中にパルプロ酸の痕跡が最初に現われた時に相当する
。

血漿全５分間３０００ｒｐｍにて遠心分離し、次いで分
析に必要とされるまで凍結した。

サンプル中のパルプロ酸はＩ−ＪＰ　７６７２全自動イ
ンジエクターをつけたヒューレ・−７１・−バノカード
（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋｅｒｄ　）　５７１０　Ａ
装置中水素炎イオン化検出器（Ｉｉ’ｌＤＪを使用し、
気−液クロマトグラフイーにより定量した。

ｓｏｉｔｇのナトリウム　１−メチル−シクロへキシル
−カルボキシレート（内部基準）および０１００ゴの５
Ｎ塩酸をＱ、　５　ｗｒｔの血漿に加えた。

パルプロ酸と内部基準物質ｋ　０．５　ｍｌのクロロポ
ルムにて１分間堝巻状に振揺させることにより抽出し、
次いで６００ＯｒｐｍＫて１５分間遠ｌｂ分離した。補
正範囲は血漿中、正確に同じ方法により得た。

パルプロ酸の平均血漿濃度を時間の関数としてμｉ／ｍ
で表示し、次表に示した。

得られた結果エリ次の点が判明する： １　市販製品と本発明による薬剤の生体利用能は実質的
に同じであり。

２　最大濃度は４５分後であり、Ａ群では９７μｙ／ｄ
、Ｂ群でＩ′ｉ９５μｇ／ｄであり；３　曲線下の領域
は両群とも実質的に同一である。

Ａ群＝９４０　±　７５ Ｂ群：９４９　＋　８０ これらの結果は、本発明の製法による錠剤の製造は、商
業的に入手できる製品に存在する活性成分の生体利用能
を何隻変動させないことを確認するものである。

前記した如く、本発明者らはまた、同−錠剤中でパルプ
ロ酸を、パルプロ酸の薬学的に許容される塩の一種と、
遅効性賦形剤とで併用するならば活性成分の血中最大濃
度が引越す副作用を予防する予期しない利点金持ち、こ
の血中濃度を遅効作用の範囲内で治療有効濃度の範囲内
に維持するという利点を有することを発見した。

打錠のための顆粒は、すてにエチルセルロースが添加さ
れたパルプロ酸とオイドラギソＩｆ含むか、または含ま
ないパルプロ酸の薬学的に許容される塩の一種とを、同
等結合剤あるいは造粒用溶媒を存在させることなく、単
純に混合することにより、直接製造される。パルプロ酸
とエチルセルロースの混合物を、パルプロ酸の塩とオイ
ドラキットの混合物にゆっくり加える：数分で造粒凝集
が自動的に生じ、かくして得られた顆粒は整顆のためふ
るいにかけられる。この方法は相対湿度５５ないし６０
％の雰囲気下で、湿気の吸収の危険性がなく、行うこと
ができる。

うすに付着する傾向を避けるため、打錠前に顆粒に沈降
シリカを加える必要があることが見出された。

本発明による錠剤の製造のための環境温度下において実
施する工程は詳細に後述するが、これに限定されない笑
施例として、　１０００錠に相当する割合いを示す： １４５ｇのパルプロ酸と１２ｇのエチルセルロースを一
緒に、３３３Ｉｉのパルプロ酸ナトリウムおよび１１５
ｇのオイドラギットからなる混合物にゆっくり加える：
造粒凝集の即座の形成後、顆粒を整粒のためふるいにか
ける。打錠前に顆粒に５２９の沈降シリカを加え、次い
で混合物を打錠する。

かくして得られた核錠はそれぞれ重量６５５■で、例え
ば１８■のヒドロキシプロビルメチルセルロースおよび
７■のグリセロール、あるいは他の適当なう７カーによ
り被覆する二錠剤Ｃが得られ、これはパルプロ酸ナトリ
ウムＳＯＯ岬（あるいはパルプロ酸として表示すると４
３４■）に相当する。

本発明の他の変法は、３３３　ｍｑのパルプロ酸ナトリ
ウムにオイドラギノトｋｍ加しないものである。この製
法の全工程は全く同様に行われるが、各核錠の重量は５
４２■であってコーティングされた錠剤は重量５６７〜
である；錠剤Ｂが得られ、これはパルプロ酸ナトＩＩウ
ム５００〜に相当する。

本発明の他の変法は、エチルセルロース（用量単位あた
り５ないし１２５　ｍｇ　）およびオイドラ牟ノド（用
量単位あたり５ｏないし１５Ｑ■）の量のそれぞれを所
望の”遅効作用”にニジ変化させ、核錠に腸溶コーティ
ングを施こすことからなる。

本発明の錠剤の製造全模式的に示すと次のようになる。

錠剤Ｃ： １ 顆　粒 １　沈降シリカ　（５２ｇ）　’。

↓ 打錠 ↓ 錠剤り。

↓ 打錠 ↓ 本発明の薬剤の遅効作用を示すために、インビトロ（試
験管内：　４ｎ　ｖｉｔｒｏ　）での溶出試験およびイ
ンビボ（生体内・ｉｎ　ｖｉｖｏ　）での生体利用能試
験を行った。標準錠剤Ｔはエチルセルロースおよびオイ
ドラギーＩト衾含不させないで同様の方法で製造した。

錠剤Ｔの製造は次のように模式化することができる： 錠剤１゛。

↓ 打錠 ↓ イノビトロ試験（溶出試験） 実旋した溶出試験は、ｐＨ６，８のリン酸緩衝液を用い
た人工媒体中に溶出した遊離のパルプロ酸の量を測定す
る予定で行った。活性成分の量は、それぞれ前もって決
定した時間間隔金もって溶出媒体から採取したサンプル
中から滴定によって測定した。

試験は技術ノート屋７９　プローファルマコビア（Ｐｒ
ｏ　−Ｐｂａｒｍａｃｏｐｏｅａ　）ブ）Ｌ、　・７１
−　／Ｉ／ドＬ／７７／１／−７（Ｂｕｌｌ、　０ｒｄ
ｒｅ　ｌ’ｈａｒｍａ、　）　、　１９８０年６月、扁
２３１に記載の技法全使用し行った。得られた結果を次
表に示す。これらは各用量単位に含有されるパルプロ酸
のｔ（４３４■）ｔベースとしパーセントで示した。

生体利用能比較試験は錠剤１゛、錠剤Ｃおよび錠剤りで
行い、これら各錠剤はパルプロ酸ナトリウム５００■を
含有している。

年令２４ないし３０オの６人の健康な椋験者にパルプロ
酸ナトリウム１０００■アルいはパルプロ酸８６８ＩＩ
ｖに相当する２錠を一用量として投与した。被験者は絶
食後コツブ一杯の水とともに錠剤を服用し、錠剤服用後
約４時間後に低脂質の最初の食事が与えられた。２系列
間に少くとも８日間の体薬期間をおいて錠剤〔，Ｄおよ
びＴｉ連続的に投与した。

血液測定は次の時間に行っｆｃ：３．１０分、６０分、
４５分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分
、３時間、３時間５０分、４時間、４時間６０分、５時
間％６時１…お工び８時間：時間０は血漿中にパルプロ
酸の痕跡が最初に現われた時に相当する。

パルプロ酸の抽出および血液滴定法は前述の方法と同一
である。

パルプロ酸の平均血漿濃度全時間の関数としてμｇ／ｍ
ｌで表示し、次表に示した：インビトＬｌおよびインビ
ボの結果から、次の結論が得られる １　溶出試験は、錠剤ＣおよびＪ）が錠剤Ｔに比較し遅
効作用で浸れている。

２　生体利用能試験はインビトロで得られた結果を確証
している、すなわち、錠剤Ｔと比較して錠剤ＣおよびＤ
は遅効作用で特徴？有している。事実本発明の薬剤の処
方は、ノ＜ルフ。

日記の生体利用能な思いがけなく有利に変イヒさせてい
るのである（錠剤（１およびｌ））、生体利用能におけ
るこの変化は、循環？に中に・くルブロ酸の急激な導入
（錠剤′１゛）によ−）で／ＪＥする副作用全回避する
可能性を有している。

最大濃度はＴ群では４５分後に９５　Ｂｉ　／ｍｅ　−
Ｑあり、Ｃ群では６時間後に７５ｆｔｇ／ｍｌであり、
そしてＤ群では２時間５０分から６時間後に７０μｇ／
ゴてあった。

これらの結果はしたがって本発明の薬剤の遅効作用を確
証するものであり、生体利Ｈｉ能ｌｌＩ線を平坦にする
可能性がある。それ故に循環２に中へのパルプロ酸の急
激な導入による品１１作月１４ヲ回避し、また非常に不
規則的な連結投与期間中θ）どの時間にあっても、有効
・（ルプロ酸σ）レベルによる最大ならびに最少濃度間
の大きな相違をも回避するものである。

他の試ｊ険ヲ男性にてパルプロ酸ナトリウムの１０００
可全−用聞を経口投与によって行ったが、投与形態は飲
用可能な溶液、これを溶液Ｅとする、または遅延作用を
有する本発明の錠剤で処方（゛である。更に、別の試験
ヲ、処方Ｃの錠剤ニ工って、バルブｒ、＋　（ｉＺナト
リウノ、の１［］用量である１０００■を一用量とする
２錠を８日間投与することで行った。試験は上記計画に
従って８人の錐、原波１強者で行った（得られた曲線を
第１図に示す。）。

１）単独投与後 ファーマコキネティノク（薬物速度 ＰＬ＋ａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　）パラメータは次
のように測定しｆｃ Ｃｍａｘ　：　（Ｗら７″１．　ｆｃ最大血漿濃）Ｉｇ
でμｇ／ｍｌ−’で表示する。

’ｌ”ｍ＋ｌｘ　：　（’ｒｎａｘに到達する時間で製
品の投与後の時間で表示する。

ＡＩＪＣｏ：　時間の関数としてのパルプロ酸の血漿濃
度曲線下の領域でＩＬｇ、　Ｊｍ−４で表示する。

この衣から次のことが判明する。

本発明の錠剤ＣからのバルブＣ畝の有効性の速度はゆっ
くり下降し２ている。

本発明の薬剤の艮乃後、生物学的利用性のある活性成分
の大きな量は、酵素の彼佳の減少によるものと説明され
２）。

２）８日間の投与後 ソアーマコキイ・ティノ７り（檗ｔｉｚ＋ｉ：Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　）パラメータは次（１）　よ
’）　ｉＣ測定した： これは各ＪＩ９・Ｊ２０およびＪ２１日における投与前
およびＪ２＋の最終投与後２４時間に得た最少血漿濃度
の値から計算した。

全８人の被験者で挽割し、平均値は４２．６±４．６μ
ｙ、＋ｎＪ−１であった。

推移速度 最大血漿濃度のパラメータの平均値および最終投与後に
得られた’ｌ’ｍａｘはそれぞれ７７２±５８μｙ、ｍ
−１お工び６，９±ｏ、　９　ｈであった。

−礼投多訓一の一体一輩−期間−τにお−け−る曲線下
の領域 下に記した値は、連続投与におけるものと、平衡に到達
した時のものであり、有効成分の推移の強さは単独用量
を通し時間Ｏから魚眼大までの間で計算したものと比較
した。

χｊｉτ””：　１５０１±１２６ τｎ Ａｕｃ：　＝　１５９２±１２９ Ｊ　ａ　ｃｒｖ一連一度一 連設を中止すると、薬物の排泄の速度は最初の投与のあ
との排泄の速度と比較してほとんど変化がないことは興
味深いことである。

β二０．０３６±０．　ＯＯ５ｈ−’　最終投与後β二
〇〇４０±０．００３ｈ−１最初の投与後３）得られた
結果を検討の結果、次のことが判明した： ０．１．男性に単独経口投与後５本発明の錠剤から全身
循環器中へのパルプロ酸の放出速度は、Ｎ１１時放出（
溶′ｔＬＩｉ＋）のものと比較し有意に遅延している。

有効成分の同一用量では５本発明の錠剤全投与した場合
、生物学的利用能を有するパルプロ酸の量は約２０俤大
きい。

本発明の薬剤による前述の速度は客観的観察と一致して
いる：血漿ピークの平坦化、少くとも同等で、ｌ）、改
良の可能性のある生体利用能：これらの評価は、抑制放
出剤形の説明と完全に一致している。

１２、本発明の錠剤の生体利用能の研究は１局所投与に
おける試験をも含むよう拡張された。

パルプロ酸ナトリウム１０００ｒＮｉと同等用量を、平
衡状態が得られるまで、２４時間あたシ単独投与量で投
与する。最終用紫後の速度は前記の実験東件下では直線
的である。

製造された抑制放出剤形（徐放剤）は、血漿中に耐性の
原因となる高濃度に到達することなく有効濃度範囲にあ
る期間を延長している。更にかなり不規則的な連続投与
期間のどの段階であっても、最大濃度１．と有効パルプ
ロ酸のレベルを形成する最小濃度間の常習的な相当の変
化を、実質的に小さくさせる可能性があるのである。

したがって、本発明による錠剤は、本発明の目的全十分
満足するものであり、また治療的使用に好ましいもので
あるといえる。

【図面の簡単な説明】

図はパルプロ酸ナトリウムの溶液（溶液Ｅ）および錠剤
Ｃｉ２系列（８日の体系期間をおく）間で投与しり場合
の血漿中のパルプロ酸の推移を示したものである。 特許出願人　サ　ノ　フ　ィ 第１頁の続き 優先権主張　［相］１９８坪７月２０日０．）フランス
（ＦＲ）（［株］発明者　ミツミエル　モール　フラン
ス（−ル　１１ ＠発明者　ルセット　シンドリー　フランス１サリニ 秒８３１２３７６ ］　３１１００　トウールーズ　リュー　サン　オデｉ
　３３２４０　サン、アンドレ　ドウ　キュサツクヤッ
ク（番地表示なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１活性成分としてパルプロ酸およびその薬学的に許
   容される塩の一種との混合物を含有する、錠剤の形態で
   、経口投与の可能な薬剤組成物。 （２）　二成分の割合いにおいて、パルプロ酸カ１５な
   いし４８％であり、そしてその薬学的に許容される塩の
   一種が８５ないし５２％である特許請求の範囲第１項記
   載の薬剤組成物。 （３）　好ましい割合い範囲が、２５ないし５５ＣＩ）
   のパルプロ酸および７５ないし６５％のパルプロ酸ナト
   リウムである特許請求の範囲第１項および第２項のいず
   れか１項記載の薬剤組成物。 （４）　パルプロ酸およびその薬学的に許容される塩の
   一種を直接混合し、打錠のための顆粒を形成する特許請
   求の範囲第１項ないし第６唄のいずれか１項記載の薬剤
   組成物。 （５）混合物に、薬物速度および生体利用能を有利に改
   良する賦形剤を加えた、特許請求の範囲第１項ないし第
   ３項のいずれか１項記載の薬剤組成物。 （６）　パルプロ酸の薬学的に許容される塩と混合され
   る賦形剤が、オイドラキソト（ｅｕｄｒａｇｉＬ　）で
   ある特許請求の範囲第５項記載の薬剤組成物。 （７）　パルプロ酸と混合される賦形剤が、エチルセル
   ロースである特許請求の範囲第５項記載の薬剤組成物。 （８）　パルプロ酸の４３４Ｗに相当する活性成分量を
   含有する用量単位あたり、５０ないし１５０■のオイド
   ラギット會使用する特許請求の範囲第５項および第６項
   のいずれか１項記載の薬剤組成物。 （９）パルプロ酸の４３４　Ｗに相当する活性成分量を
   含有する用量単位あたり、５ないし１２５ηのエチルセ
   ルロースを使用する特許請求の範囲第５項および第７項
   のいずれか１項記載の薬剤組成物。 ０１　パルプロ酸の４６４■に相当する活性成分量を含
   有する用量単位あたり、７５ないし１２５ｒｒ４４）好
   ましい割合い範囲でオイドラギフトを使用する特許請求
   の範囲第８項記載の薬剤組成物。 αη　パルプロ酸の４３４■に相当する活性成分量を含
   有する用量単位あたり、１０ないし５０■の好ましい割
   合い範囲でエチルセルロースを使用する特許請求の範囲
   第９項記載の薬剤組成物。