JPH0144171B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一定の溶出特性を有する医薬製剤、
主として、一貫して一定かつ充分な溶出特性を有
する固形医薬製剤、特に、カプセル剤に関する。 リフアンピシンは、半合成抗生物質であり、主
に抗結核剤として用いられている。しかしなが
ら、活性成分の溶解性が低いため、リフアンピシ
ンを含有する通常の固形医薬製剤、特にカプセル
剤は低くかつ／又は不安定な溶出特性を示し、下
部胃腸管内媒体にみられるような中性又は弱塩基
性の媒体中においては、特にそうである。 リフアンピシンを含有する固形医薬製剤の低い
溶出特性を改良するため、特別にある具体的な佐
剤物質の１種又は２種以上の添加又は単独使用に
より、かかる医薬製剤の不充分な溶出特性を改良
することが提案されている〔昭和53年11月21日公
開の特開昭53−133624号（特公昭58−17442号公
報）公報参照〕。そこには、活性成分としてのリ
フアンピシン；及び固形製剤の溶出特性を改善す
るためのラウリル硫酸ナトリウム、シヨ糖脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル又はスルホ
コハク酸ジオクチルのような慣用的な佐剤；及
び／又は賦形剤、例えば乳糖、Ｄ−マンニツト若
しくはトウモロコシ澱粉のような通常の医薬用佐
剤；を含有するカプセル剤であつて、これら従来
の佐剤が通常、ステアリン酸カルシウムのような
滑沢剤と共に用いられているカプセル剤又は該滑
沢剤のみとリフアンピシンを含有するカプセル剤
の溶出特性、例えば米国薬局方（例えば、米国、
ペンシルバニア、イートン（Easton）、マツク・
パブリツシング（Mack Publishing）、1975年第
19レビユー（rev.）版第65頁）記載の回転バスケ
ツト法に従つて、PH３の媒体中で試験したとこ
ろ、不充分ないしは難溶出特性を示すことが示さ
れている。 一方、リフアンピシンと結晶セルロースのみと
の混合物；又はリフアンピシンと結晶セルロース
並びにステアリン酸ポリオキシル40（即ち、ポリ
エチレングリコール40モノステアリン酸エステ
ル）、ポリソルベート80（即ち、ポリエチレングリ
コール80ソルビタンモノオレイン酸エステル）、
モノステアリン酸グリセリン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチル
セルロースとの混合物；であつて滑沢剤としてス
テアリン酸マグネシウムを含む混合物を含有する
カプセルを、PH３の同様な媒体中において前述の
回転バスケツト法に従つて試験した場合充分な溶
出特性が得られている。 また、リフアンピシン及び従来の佐剤成分並び
に前述の特開昭において提案された成分を含有す
る固形医薬製剤、特にカプセル剤の溶出特性を、
通常の健康人の胃の酸性状態をより正確に模擬し
たPH1.5の試験媒体中で測定した場合、互いにそ
れ程違いはなく、充分であると考えられることが
判明している。両タイプのカプセル剤の最終溶出
は、90％以上であり；この溶出率には、前述の特
開昭に開示された成分を含有する固形リフアンピ
シン製剤に比し、幾分早く到達する。 後記のデータが示すように、この二つのタイプ
の製剤間でより有意な差が期待できるのは、ヒト
の異常な胃（病態の胃）又はより下部にある腸管
にみられる状態を模擬した、より中性、さらには
わずかに塩基性である媒体について考えてみると
きである。前記特開昭に記載された組成物は、通
常の製剤に比し、溶出特性がかなり改善されてい
るが、中性ないし弱塩基性条件下、例えばPH7.5
の媒体中において、特に、回転バスケツト法に比
し、人体にみられる実際の生理的状態をより正確
に反映した試験法により溶出速度を測定すると満
足すべきものではなくなつている。 例えば、ランゲンブツヘル（Langenbucher）
及びレチツヒ（Rettig）により報告〔ドラツグ・
デベロツプメント・エンド・インダストリアル・
フアーマシー（Drug Development and
Industrial Pharmacy）第３巻第３号第241頁
（1977年）〕されたカラム溶解速度試験法は、総
説、例えばワグナー（Wagner）著、バイオフア
ーマシユーテイクス・エンド・レラバント・フア
ーマコキネテイクス（Biopharmaceutics and
Relavant Pharmacokinetics）（1971年）〔米国、
イリノイ、ハミルトンのドラツグ・インター・パ
ブリケーシヨンズ（Drug Inter Publications）
発行〕並びにグローブス（Groves）及びアルカ
ン（Alkan）によるManuf.Chem.Aerosol News
第46巻第５号第37頁（1975年）において“将来の
優れた試験法”を代表すると認められている。こ
の方法に用いて生理的溶解及び吸着条件に近い条
件下において得られた試験結果は、標準法、例え
ば回転バスケツト法を用いて得られた結果と、少
なくとも同等の信頼性及び再現性を有している。 リフアンピシン（150.0mg）、結晶セルロース
（アビセル（Avicel）PH101；29.0mg）及びステ
アリン酸マグネシウム（1.0mg）の混合物であつ
て、前記特開昭の実施例４の混合物と量的にわず
かの差があるものの、同一の成分を含む混合物を
含有するカプセル剤は、PH1.5の酸性水性媒体
（溶液1000ml当り塩化ナトリウム2.0ｇ及び塩化水
素2.92ｇ含有；この塩化水素は1N塩酸80.08mlに
相当）中及びPH7.5の弱塩基性水性媒体（溶液
1000ml当りリン酸二水素カリウム6.804ｇ及び水
酸化ナトリウム1.636ｇ含有）中において前述の
カルム溶解速度試験法（層流条件：脈動率130／
分で得られた平均流速約16.0ml／分；セル容量20
ml；媒体温度37℃）により試験したところ、次の
溶解速度を示した。

【表】

【表】 これらのデータは、特開昭53−133624号公報の
実施例４に記載されたタイプのリフアンピシンカ
プセルの中性ないし弱塩基性媒体における溶解性
が不安定であることを示す。三つの実験では、１
時間後の溶解率は50％未満にとどまつている。ま
た、１時間内のin vitroにおける放出が60％未満
である製剤は、in vivoにおける血中濃度が不充
分であることが知られている（１つの実験では35
％未満である）。それ故、経口投与のための固形
医薬製剤からの活性成分リフアンピシンの一貫し
て一定の放出を保証するためには、このタイプの
組成物は充分でなく、明らかに、その改良が必要
とされる。 そこで、滑沢剤を含むリフアンピシンと結晶セ
ルロースとの混合物にラウリル硫酸ナトリウムを
添加したところ、一貫して一定の溶解速度を示す
固形医薬製剤が得られることが判明した。即ち、
リフアンピシン（150.0mg）、結晶セルロース（ア
ビセル（Avicel ）PH101；25.5mg）、ラウリル硫
酸ナトリウム（デユポノール（Duponol ）Ｃ；
1.5mg）及びステアリン酸マグネシウム（3.0mg）
の混合物を含有するカプセル剤の溶解速度を、前
述のカラム溶解速度試験法に従つて、同様の酸性
（PH1.5）及び弱塩基性（PH7.5）の媒体を用いて
測定したところ、特開昭53−133624号公報に開示
されたものに比し、一貫してより一定かつ完全で
あることが判明した。

【表】

【表】 このデータは、本発明の活性成分及び佐剤の混
合物を含有するカプセル剤が正常で健康なヒトの
胃の状態を模擬した酸性媒体並びに異常なヒトの
胃及び下部胃腸管の状態を模擬した弱塩基性媒体
の両者中において一貫して一定、かつ充分な溶解
速度を有することを示す。医薬製剤からのリフア
ンピシンの放出が一貫しているということは、全
ての活性成分が溶出し、人体に作用する前に、医
薬製剤が酸性の胃から弱塩基性の下部腸管に移行
する場合において重要なことである。換言すれ
ば、本発明の固形リフアンピシン製剤は、周囲の
PH条件とは実質的に無関係であり、一貫して一定
で、かつあらゆる実用上の目的のために完全な活
性成分の利用可能性を保証する溶解速度を示す。 それ故、本発明は、その目的のためにリフアン
ピシン75〜90％、結晶セルロース５〜20％、ラウ
リル硫酸ナトリウム0.5〜５％及び薬学的に許容
される滑沢剤0.5〜５％からなる新規な固形医薬
製剤を提供する。 更に詳しくは、本発明は、その目的のために、
リフアンピシン80〜85％、結晶セルロース10〜20
％、ラウリル硫酸ナトリウム0.5〜２％及び薬学
的に許容される滑沢剤１〜４％からなる新規な固
形医薬製剤を提供する。 該固形医薬製剤は、主に経口投与用として用い
られ、コーテイングしない、あるいはコーテイン
グした錠剤の形態であつてもよいが、カプセル剤
であることが有利である。後者は、主として硬質
ゼラチンカプセル剤であり、これは場合により例
えば識別の目的で有機染料、又はより有利には、
金属酸化物、例えば酸化鉄、例えば赤色酸化鉄、
黄色酸化鉄、褐色酸化鉄若しくは黒色酸化鉄、及
び／又は酸化チタンのような無機顔料で着色され
ていてもよい。 活性成分のリフアンピシンは、例えば米国薬局
方第80巻第710頁（1980年）（米国、ペンシルバニ
ア、イートン（Easton）、マツク・プリンテイン
グ・カンパニー（Mack Printing Co.））に明記
されている通常の結晶体で用いることができる。
その平均粒径は100μｍであり、少なくとも50％
の粒径は40μｍより大きく、500μｍより大きいも
のは最高１％である。 本発明の医薬製剤のための混合物中に含有され
ている結晶セルロースは、好ましくは微結晶の形
態で用いられる。これは、通常、精製されたα−
セルロースから機械的処理及びある場合には化学
的（酸加水分解）処理によつて製造される。これ
は約５％の水を含有し、約260〜約270℃で分解
し、粒径は約1μｍ〜約250μｍ、好ましくは約20μ
ｍ〜約100μｍであり、平均粒径は約50μｍである
ことが好ましい。 ラウリル硫酸ナトリウムは、主としてｎ−ドデ
シル硫酸ナトリウムからなる高級アルキル硫酸ナ
トリウムを意味する。これは、例えば、ドデシル
アルコールを；約20〜約30℃において硫酸で処理
するか；クロルスルホン酸で処理することにより
製造される。滑沢剤を含有するリフアンピシン及
び結晶セルロースの混合物中における本佐剤成分
の使用は、前述のように、かかる混合物からなる
固形医薬製剤の溶解性を著しく改善する。このこ
とは、特開昭53−133624号公報に固形医薬製剤の
ための従来の溶出改善剤としてのラウリル硫酸ナ
トリウムの添加が効果的でないと述べられている
事実に反する。このように、リフアンピシン
（150mg）、ラウリル硫酸ナトリウム（30mg）及び
ステアリン酸カルシウム（５mg）の混合物の溶出
特性は、PH３の酸性媒体を用いて回転バスケツト
法に従いて測定した場合、120分後でさえ（前記
公報図２）、極めて低い溶解速度を示す。（それ
故、滑沢剤を含有するリフアンピシン及び結晶セ
ルロースの混合物（該混合物は、前記公開公報の
実施例４に記載されている。）へのラウリル硫酸
ナトリウムの添加が製剤の溶解速度について予想
される否定的効果の代りに、特に中性ないし弱塩
基性条件下において明らかな改善をもたらすこと
は、驚くべきことである。 本発明の固形医薬製剤には、通常の薬学的に許
容される滑沢剤を用いることができる。主として
高級アルカン酸（飽和脂肪酸）のアルカリ金属
塩、特にステアリン酸マグネシウム又はステアリ
ン酸カルシウムのようなアルカリ土類金属塩が用
いられ、その際、標準の品質及び許容性を有する
成分が好ましい。 本発明の固形医薬製剤は、既知の方法に従つ
て、通常、成分を混合することにより製造するこ
とができ、その際、各成分は同時に又は前後して
添加してもよい。最終固形体の製造前に、混合の
間に篩過処理を加えてもよく、更に／あるいは、
混合後に篩過処理を行なつてもよい。最終固形体
は、例えば混合物をカプセルに充填するか、ある
いは打錠することによつて製造することができ
る。 以下の実施例は本発明を説明するものである
が、本発明の範囲を制限することを意図するもの
ではない。 実施例 １ リフアンピシン150mgを含有するカプセル剤を
次のようにして製造した。 成分（8000カプセル当り） リフアンピシン 1.200Kg 微結晶セルロース（アビセル（Avicel ）PH
101） 0.204Kg ラウリル硫酸ナトリウム（デユポノール
（Duponol ）Ｃ 0.012Kg ステアリン酸マグネシウム 0.024Kg ラウリル硫酸ナトリウムをメツシユ幅約0.2mm
の篩を通し、リフアンピシンに加え10分間混合し
た。微結晶セルロースをメツシユ幅約0.9mmの篩
を通し、得られた混合物に加えた。混合を約10分
間続けた。ステアリン酸マグネシウムをメツシユ
幅約0.8mmの篩に通し、得られた混合物に加え更
に３分間混合した。得られた混合物を２号（No.
２）硬質ゼラチンカプセルに充填した。 実施例 ２ リフアンピシン150mgを含有するカプセル剤を
次のようにして製造した。 成分（20000カプセル当り） リフアンピシン 3.000Kg 微結晶セルロース（アビセル（Avicel ）PH
101） 0.500Kg ラウリル硫酸ナトリウム（デユポノール
（Duponol ）Ｃ 0.040Kg ステアリン酸マグネシウム 0.060Kg 混合物を実施例１に述べたようにして製造し、
２号硬質ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ リフアンピシン75〜90％、結晶セルロース５
   〜20％、ラウリル硫酸ナトリウム0.5〜５％及び
   薬学的に許容される滑沢剤0.5〜５％からなるこ
   とを特徴とする固形医薬製剤。 ２ リフアンピシン80〜85％、結晶セルロース10
   〜20％、ラウリル硫酸ナトリウム0.5〜２％及び
   薬学的に許容される滑沢剤１〜４％からなる特許
   請求の範囲第１項記載の固形医薬製剤。 ３ 経口投与用に有用であり、かつ、カプセルの
   形態で用いられる特許請求の範囲第１項又は第２
   項記載の固形医薬製剤。 ４ 結晶セルロースが微結晶の形態で用いられる
   特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載
   の固形医薬製剤。 ５ 滑沢剤として、高級アルカン酸のアルカリ金
   属塩又はアルカリ土類金属塩が用いられる特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の固形
   医薬製剤。 ６ 滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムが
   用いられる特許請求の範囲第５項記載の固形医薬
   製剤。 ７ リフアンピシン75〜90％、結晶セルロース５
   〜20％、ラウリル硫酸ナトリウム0.5〜５％及び
   薬学的に許容される滑沢剤0.5〜５％を互いに混
   合し；要すれば、得られた混合物を篩にかけ；固
   形体を製造することを特徴とする固形医薬製剤の
   製造法。