NL8400671A - Farmaceutische preparaten met gelijkmatige afgifte-eigenschappen. - Google Patents

Description

^ — J" NO 32302 1

Farmaceutische preparaten met gelijkmatige afgifte-eigenschappen.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten met gelijkmatige afgifte-eigenschappen, in de eerste plaats 5 vaste farmaceutische preparaten, in het bijzonder capsules, met constant gelijkmatige en bevredigende afgifte-eigenschappen.

Rifampicine is een halfsynthetisch antibioticum, dat in de eerste plaats gebruikt wordt als tuberculostatisch middel. Tengevolge echter van de geringe oplosbaarheidseigenschappen van het werkzame bestand-1Q deel, laten de gebruikelijke vaste farmaceutische preparaten, in het bijzonder capsules, die Rifampicine bevatten, slechte en/of ongeregelde afgifte-eigenschappen zien, in het bijzonder in een neutraal tot zwak basisch milieu, zoals overheersend is in het lagere maag-darmrnilieu.

Teneinde de slechte afgifte-eigenschappen van vaste farmaceutische 15 preparaten, die Rifampicine bevatten, te overwinnen is voorgesteld (Japanse octrooiaanvrage 53-133 624 van 21 november 1978), dat met de toevoeging of het uitsluitende gebruik van één of meer dan één specifiek vermelde hulpstof, de onbevredigende afgifte-eigenschappen van dergelijke farmaceutische preparaten kunnen worden overwonnen. Aange-20 toond werd, dat de afgifte-eigenschappen van capsules, die Rifampicine als werkzaam bestanddeel en gebruikelijke hulpstoffen voor de verbetering van de afgifte-eigenschappen van vaste preparaten, zoals natrium-laurylsulfaat, een sucrosevetzuurester, een sorbitanvetzuurester of di-octylsulfosuccinaat en/of gebruikelijke farmaceutische hulpstoffen, zo-25 als vulstoffen, bijv. lactose, D-mannitol of maiszetmeel, welke hulpstoffen gewoonlijk tezamen met een glijmiddel, zoals calciumstearaat, gebruikt worden, bevatten of capsules, die Rifampicine tezamen met het glijmiddel alleen bevatten, onbevredigende tot slechte afgifte-eigenschappen laten zien, bij onderzoek in een milieu met een pH van 3 vol-30 gens de roterende mandmethode, zoals bijvoorbeeld beschreven in de

Amerikaanse Farmacopee, (bijv. blz. 65, 19de herziene druk, 1975, Mack Publishing, Easton (Pa) USA).

Anderzijds laten capsules, die mengsels van Rifampicine met kristallijn cellulose alleen of met kristallijne cellulose tezamen met po-35 lyoxylol 40 stearaat (d.w.z. polyethyleenglycol 40 monostearaat), poly-sorbaat 80 (d.w.z. polyethyleenglycol 80 sorbitanmono-oleaat), glyce-rolmonostearaat, hydroxypropylcellulose of hydroxypropylmethylcellulo-se, waarbij magnesiumstearaat als glijmiddel in al deze mengsels aanwezig is, bevatten, bevredigende afgifte-eigenschappen zien, bij onder-40 zoek in hetzelfde milieu met een pH van 3 volgens de bovenvermelde ro- 8400671 2 * < 3 - terende mandonderzoekmethode.

Eveneens werd gevonden, dat de afgifte-eigenschappen van vaste farmaceutische preparaten, in het bijzonder capsules, die Rifampicine tezamen met gebruikelijke hulpstoffen, alsmede de bestanddelen voorge-5 steld in de bovenvermelde Japanse octrooiaanvrage bevatten, bij onderzoek in een proefmilieu met een pH-waarde van 1,5, die beter de zure eigenschappen van de normale en gezonde menselijke maag simuleert, niet wezenlijk van elkaar verschillen en als bevredigend kunnen worden beschouwd. De uiteindelijke afgifte van beide typen capsules is meer dan 10 90%; deze verhouding wordt soms sneller bereikt wanneer de vaste

Rifampicinepreparaten de bestanddelen beschreven in de bovengenoemde Japanse octrooiaanvrage bevatten.

Zoals te kennen gegeven door de gegevens voorgesteld in de laatstgenoemde publikatie, is het, wanneer men voortgaat in de richting van 15 het meer neutrale ën zelfs enigszins alkalische milieu, dat de omstandigheden simuleert, die heersen in een abnormale maag van de mens of in het lagere darmkanaal, te verwachten dat meer relevante verschillen tussen de beide type preparaten optreden.

Terwijl de in de bovengenoemde Japanse octrooiaanvrage beschreven 20 samenstellingen een aanzienlijke verbetering laten zien van hun afgifte-eigenschappen ten opzichte van die van de gewone preparaten, werd nu gevonden, dat deze eigenschappen niet langer bevredigend zijn onder neutrale tot enigszins alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld in een milieu met een pH-waarde van 7,5, in het bijzonder, wanneer de afgifte-25 snelheden bepaald worden volgens een onderzoekmethode, die nauwkeuriger de feitelijke fysiologische omstandigheden, die in het menselijke lichaam heersen, reflecteert, dan de roterende mandmethode.

De onderzoekmethode volgens de kolom-oplossnelheid, zoals bijvoorbeeld beschreven door Langenbucher en Rettig, Drug Development and 30 Industrial Pharmacy, deel 3(3) blz. 241 (1977), is in verensies, bijv. Wagner, Biopharraaceutics and Relevant Pharmacokinetics (1971), Drug Inter Publication, Hamilton (111 USA) en Groves en Alkan, Manuf. Chem. Aerosol News, 46(5), blz, 737 (1975), erkend als zijnde "de beste proefmethode voor de toekomst". De met deze methode verkregen proefre-35 sultaten onder omstandigheden welke die van de fysiologische oplossing en adsorptie te benaderen zijn ten minste even betrouwbaar en reproduceerbaar als die verkregen met de standdaardmethoden, bijv. de roterende mandmethode.

Derhalve laat een capsule, die een mengsel bevat van Rifampicine 40 (150,0 mg), kristallijne cellulose, (Avicel®PH 101. 29,0 mg) en 8 4 0 0 6 7 f 3 magnesiumstearaat (1,0 mg), die dezelfde bestanddelen als het mengsel van voorbeeld 4 van de bovengenoemde Japanse octrooiaanvrage bevat met slechts ondergeschikte kwantitatieve verschillen, de volgende oplossnelheden zien in een zuur water bevattend milieu met een pH van 1,5 5 (bevat per 1000 ml oplossing 2,0 g natriumchloride en 2,92 g waterstof-chloride, waarbij de laatstgenoemde overeenkomt met 80,0 ml 1 N water bevattend zoutzuur) en in een zwak alkalisch water bevattend milieu met een pH van 7,50 (bevat per 1000 ml oplossing 6,804 g kaliumdiwaterstof-fosfaat en 1,636 g natriumhydroxide), onder toepassing van de bovenbe-10 schreven kolommethode (laminaire stromingsomstandigheden met een gemiddelde stroomsnelheid van ongeveer 16,0 ml/min., voortgebracht door een trillingssnelheid van 130 per minuut, celvolume 20 ml, temperatuur van het milieu 37°C): 8400671 4 on o co rs co oo 00 Λ * * * * Λ

Cp Ο νΟ -d* ΟΝ ·« ·** rH CO Si in νΟ VO · · C Ö •Η ·Η

ρ-ι vo en co co 0 S

P'S. Λ Λ Α Λ Λ Λ ^S '"S

η- οο γμ st ο m Η Η Η CM C0 sr st S 0 ο ο t—l St Ο m St CM « *>

νΟ aaaaaa \Q VO

CM r-i ON St ON CO t-H ιΗ .—r ι—ι cvj c^i m ·· ·· m m co <j- ίο in ^o U0 aaaaaa ·α ·α CM St r-l CM Ο ΙΟ · ·

r-l 00 m NO Γ-* 00 c E

Ή *H

0 S

st vO ON 00 I's· vO \ V

St AAAAAA 1—| rH

/-s vo vo co co m o Θ 0 pQ r-i oo st m no r-s sy ON On LH a a a <t o on cm o r-ι m m

fs. CO A A A A A Λ I—) 1 I

vO CM CM Ή ON m M _i co st m m vo 'p, st sr 4j m vo co on on © ·a · .a· ¢) CM aaaaaa ·· ··

0 in rs ON CM CO CM C E EE

CO vO 00 00 On ·Η·Η *H ·Η 0 0 0 0 0

(J) Μ V. Μ M

•h st vo cm oo st m r-i h η h H ι—I aaaaaa 00 00 vi in m co o oo st

s Γ-Ι CM CO CO St On H on H

0% A Λ· Λ lo vo m so fT) T-I r^. m «Ο lO r-l ,-H r-ι ,-1

00 Λ Λ Λ Λ * A

ο VO νΟ βο 00 C0 ·· ·· ·· *· η is ^ ^ co oo co oo • «Η ΙΑ *Λ ΙΑ rH νο ο> νΟ 00 00 ·· · · Ρν» λλλλλλ {η Ρ3 Ρη * νΟΟί/ΊΓ^Γ^Γ^ τΗ*Η *Η t—ι γ>. σ> ον θ S S @ Η Η r-l τ-Η

Ο r-l SO Ο r-ι r-l SS SS

lp * A Λ Λ Λ Λ m vo ον ο ο ο ονο τ-ι ο CO 00 ΟΝ Ο Ο Ο ΑΑ ΑΑ τ—I ι—I ι—ι m NO VO νο

pS Η t—1 t—I

co ï*s νο ιη ον ον in A A A A A A Μ H ·· ·· 00 CM O CO CO CO CM ps N Is

M5 © Ο Ο O

r-l r·^ rH iH ·* ·* ·* ··* • · · · co sr in o o o EE s Ε -<t A A A A A A Μ <H *1-4·^ ns r-t ON CM CO CO CO 00 00

Cd CM 00 Ο Ο Ο O -s.— "s's.

V-X 1—I ,—I !—I ,—I I—It—I r—I rj m 0 0 0 0 a cm t-ι rs rs O r-i ι—I CO aaaaaa © On O on ©ONCosrmm aa ·> » © cm rs on ο ο o vom no m

Pr t—Ir^t—It—It—IrHt—ϊ 4J VO St 00 ON CO VO ·· ·· *· ··

Q) CM AAAAAA t—I VO t—I vO

0 00 rs ts O r-l tH

r-l vO ON O O O · · P r-l i-l r-l Οι P*

5i X X

•H m © in st oo cm Hi <u I—{ ι—I *k M * * A * •h m on .-ι cm cm co © Ό g CO © Ο Ο © O *rl Ή

r-l r-l r-l rS <U <U

pC JP

H r-l

. UJ <U

O. E E

X 2 2 ο ΘΘ o o

es Ο O

EE H ft

a) (U JJ 4J

00 U 05 to e a •HE ·· *· 4-1 "rl o-v r-s 4) 0 ©OOOOO Ε Ό g s_r rHCMCOStm© N-' S-/ 8400671 ‘ « ___ ___ 5

Deze gegevens laten zien, dat de oploseigenschappen van Rifampicinecapsules van het type zoals beschreven in voorbeeld 4 van de Japanse octrooiaanvrage 53-133 624 in het neutrale tot zwak alkalische milieu ongeregeld zijn; in drie experimenten blijft de oplossing na 1 uur beneden 50%. Eveneens werd gevonden, dat een preparaat met een afgifte in vitro van <C60% binnen 1 uur een onvoldoende waarde van het bloedniveau in vivo zou geven (één experiment beneden 35%). Teneinde een constante gelijkmatige afgifte van het werkzame bestanddeel Rifampicine uit een vast farmaceutisch preparaat voor orale toediening te garanderen, is dit type samenstelling derhalve niet bevredigend en vereist duidelijk verbetering.

Gevonden werd nu dat, wanneer natriumlaurylsulfaat aan een mengsel van Rifampicine en kristallijne cellulose, dat een glijmiddelbestand-deel bevat, wordt toegevoegd, vaste farmaceutische preparaten verkregen kunnen worden, die constante gelijkmatige oplossnelheden laten zien. Derhalve zijn de oplossnelheden van capsules, die een mengsel bevatten van Rifampicine (150,0 mg), kristallijne cellulose (Avicel®PH 101; 25,5 mg), natriumlaurylsulfaat (Duponol® C; 1,5 mg) en magnesium-stearaat (3,0 mg) bij meting volgens de bovenbeschreven kolommethode, onder toepassing van dezelfde zure (pH 7,5) en zwak alkalisch (pH 7,5) milieus, constant gelijkmatiger en vollediger, dan die van de samenstellingen, beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 53-133 624.

8400671 * > 6 <f LO sO sö Γ-* Γ"'* 0O ·» Λ Λ Λ Λ Λ σι ι—ι is m σι <η is οο σ\ σι σ\

• A

r-i Ο CO Ό 00 00 ·

f>% MAMMAM C

CO ι-Ι ιΟ St 00 00 ·Η »4· is οο σι on on __3 ιΗ

Is st CM CM IS Is S

Μ Μ Μ Μ Μ Μ γ-ι οο en γί m *ο Ο si· ό οο σ> σι σι » ιο Γ-ί σ\ ο οο co r^. rv MAMMAM ·· σ> οο «σ m οο οο rs co ιο οο σι σι σι • Μ • · 00 ΟΟ 00 sf ιΛ <Λ d Ö *0· ·>-««-« ·Η Ή ιο cm ιο st οο co Β 0 st is οο σι σι σι —.

Ή ιΗ η η m os οο Γ-* CO Μ Μ Μ Μ Μ Μ ·· ·· /—λ σι st st ι—ι νο ιο · · Ό CO in ιΟ rs Is rs σι Ό

\-/ I I

ιη · · ·> ι-ι σι ιη >-ι σι σι st st Ι"·^ CM ααμααμ vO •vf vO <fr CO οο · μ « a Sö <fvOr^OOCOCO · · Α .5 .5 4J in CM CM CO Is Is s s

<y pH Μ Μ Μ Μ Μ Μ v, *S

0 in st m t-( rs rs Η Η st ι© rs co οο οο θ m S ι-ι co •Η ιο ο ns m σι σι *> ·> fH A Α Μ Α Μ Μ νΟ ^ «Η W Ν Ο νΟ Ό τΗ 1—1 g τΗ ΙΟ C\ & Ο ·· ·· C0 ο s© so on r>, ιτ> m CO Μ Α Μ Α Μ Μ ·Α ·Μ soocsr-ir^r^·* cm νο r-* σ\ ^ c* C £ •Η ·Η e e CMIOOliniHr-l'^-s*.

|s» a «% α m λ λ Η I—I

co οο m st οο οο 0 Β en ιο οο σι σι σι σι is Μ Μ cm co cm co ιο ιο >η m

\0 ft η « Α Α Μ γ-I ι—I

ιο m ο co en οο st οο ο ο ο ο ·· ·· ϊ—( !—( ϊ—( !“( Μ Μ CO u"> St σ ι-Ί ·η ··> ·« · LO μμμμμμ · ·· ι-4 CO 00 Ο ι-4 t-4 ö de co οο σ ο ο ο ·Η τ| τΙ r-i ι—^ ι—( s e e

V X V

is ιο cm cn σ σ η η η *σ **»«»* θ θ 0 /% st Is C0 Ο Ο Ο ο cm ιο σι ο ο ο ο οοσι V_/ ,-Ι ι-4 ι-4 * ·· * m ιο m m « Ο CM CM ΙΛ CO CO r-l (-4 r-l

pH CO AMMAMM

SO CM τ-Η ΙΠ ·· ·· ·· S3 CM so CTv o O O fH H 00

CU rH r-i rH

• · 4J 1-4 ι-ι cm co co co ft ft

¢) flj A A A A A Α ρς PS

1 st Ol r-4 St lO lO <D Ο) st 00 o o o o J) tH r-4 f-4 ι—I Ό Ό α> *h *h 1-1 CO 00 ι—I Ό ι—I 1-4 (U ¢) 1-4 1-4 Λ Λ Λ Λ Λ Λ JÜ •η co co co st m m η ιη S st σι ο ο © ο d d (-4 ι—I 1-4 1-4 Μ d 03 03

S S

. ο ο OS ft 0 0 β S' X *1 Μ

ai a) ai 4J 4J

CO 4J 05 Μ e 2 •Η d ....

Μ «Η Ο ^ (U0 Ο Ο Ο Ο Ο Ο C0 ^3

gv Γ-4 CM cn st m Ό S4 s_A

8400671 7 * f

De gegevens laten zien, dat capsules, die een mengsel bevatten van het werkzame bestanddeel en de hulpstoffen volgens de onderhavige uitvinding, oplossnelheden hebben, die constant gelijkmatig en volledig zijn in zowel het zure milieu, dat de omstandigheden van de normale en 5 gezonde menselijke maag simuleert als het neutrale tot enigszins basische milieu, dat abnormale omstandigheden van de menselijke maag simuleert, alsmede die van het lagere maag-darmkanaal. Het feit, dat de afgifte van Rifampicine uit de farmaceutische preparaten constant moet zijn is van belang in het geval wanneer de laatstgenoemde vanuit de zu-10 re maag in het enigszins alkalische lagere darmkanaal komt, voordat de totale hoeveelheden alles van het werkzame bestanddeel door het preparaat afgegeven is en voor het lichaam beschikbaar is gemaakt. Met andere woorden, de vaste Rifampicinepreparaten van de onderhavige uitvinding laten oplossnelheden zien, die feitelijk onafhankelijk zijn van de 15 pH-omstandigheden van de omgeving en een constant gelijkmatige en voor alle praktische doeleinden een volledige beschikbaarheid van het werkzame bestanddeel garanderen.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een nieuw vast farmaceutisch preparaat, dat een mengsel bevat van ongeveer 75% 20 tot ongeveer 90% Rifampicine, ongeveer 5% tot ongeveer 20% kristallijne cellulose, ongeveer 0,5% tot ongeveer 5% natriumlaurylsulfaat en ongeveer 0,5% tot ongeveer 5% van een farmaceutisch aanvaardbaar glijmiddel.

Meer in het bijzonder'heeft de onderhavige uitvinding betrekking 25 op een nieuw vast farmaceutisch preparaat, dat een mengsel bevat van ongeveer 80% tot ongeveer 85% Rifampicine, ongeveer 10% tot ongeveer 20% kristallijne cellulose, ongeveer 0,5% tot ongeveer 2% natriumlaurylsulfaat en ongeveer 1% tot ongeveer 4% van een farmaceutisch aanvaardbaar glijmiddel.

30 Het vaste farmaceutische preparaat is in de eerste plaats geschikt voor de orale toediening en kan in de vorm zijn van een niet bekleed of bekleed tablet, maar is met voordeel een capsule. De laatstgenoemde is in de eerste plaats een harde gelatinecapsule, die eventueel gekleurd kan zijn, bijvoorbeeld voor identificatiedoeleinden, met organische 35 kleurstoffen of meer doelmatig met anorganische pigmenten, zoals me-taaloxiden, bijvoorbeeld ijzeroxiden, bijvoorbeeld rood ijzeroxide, geel ijzeroxide, bruin ijzeroxide of zwart ijzeroxide en/of titaan-oxide.

Het werkzame bestanddeel, Rifampicine, kan gebruikt worden in de 40 gebruikelijke kristallijne vorm zoals bijvoorbeeld gespecificeerd in de 8400671 * 9 yjr- ' i 8

Amerikaanse Farmacopee deel 80, blz. 710 (1980), Mack Printing Co., Easton (PA) USA). De gemiddelde deeltjesgrootte is ongeveer 100 pm, ten minste 50% van van de deeltjesgrootte is groter dan 40 pm en ten hoogste 1% is groter dan 500 pm.

5 De kristallijne cellulose, aanwezig in het mengsel voor de farma ceutische preparaten van de onderhavige uitvinding wordt bij voorkeur in microkristallijne vorm gebruikt. Gewoonlijk wordt het bereid uit gezuiverde a-cellulose door mechanische en in bepaalde gevallen door chemische (zure hydrolyse) behandeling. De cellulose bevat ongeveer 5% wa-10 ter en ontleedt bij ongeveer 260 tot 270°C en de deeltjesgrootte ervan ligt tussen ongeveer tussen 1 pm en ongeveer 250 pm en gemiddeld tussen ongeveer 20 pm en 100 pm, waarbij een gemiddelde deeltjesgrootte van ongeveer 50 pm de voorkeur verdient.

Natriumlaurylsulfaat vertegenwoordigt een mengsel van natrium-ho-15 gere-alkylsulfaten, dat in hoofdzaak uit natrium-dodecylsulfaat bestaat. Het wordt bijvoorbeeld bereid uit dodecylalcohol door behandeling met zwavelzuur bij ongeveer 20° tot 30°C of met chloorsulfonzuur. Het gebruik van dit hulpbestanddeel in een mengsel van Rifampicine en microkristallijne cellulose, dat een glijmiddel bevat, veroorzaakt, zo-20 als boven is aangetoond, een verrassende verbetering van de oploseigenschappen van vaste farmaceutische preparaten, die uit dergelijke mengsels bestaan. Dit niettegenstaande het feit, dat in de Japanse octrooiaanvrage 53-133 624 de toevoeging van natriumlaurylsulfaat als een gebruikelijk middel voor het verbeteren van de ontwijking aan vaste far-25 maceutische preparaten, die Rifampicine bevatten, als onwerkzaam is beschreven. Zo laten de afgifte-eigenschappen van een mengsel van Rifampicine (150 mg) natriumlaurylsulfaat (30 mg) en calciumstearaat (5 mg) een zeer geringe oplossnelheid zien, zelfs na 120 minuten (figuur 2), bij bepaling met de roterende mandmethode, onder toepassing 30 van een zuur milieu met een pH-waarde van 3. Het is derhalve verrassend, dat de toevoeging van natriumlaurylsulfaat aan het mengsel van Rifampicine en kristallijne cellulose, dat een glijmiddel bevat (een mengsel, dat beschreven is in voorbeeld 4 van de bovengenoemde Japanse publikatie), in plaats van het verwachte negatieve effect op de oplos-35 snelheid van het preparaat, een duidelijke verbetering veroorzaakt, in het bijzonder, onder neutrale tot zwak alkalische omstandigheden.

De gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare glijmiddelen kunnen in de vaste farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding worden gebruikt; in de eerste plaats worden alkalimetaal- of in het bijzonder 40 aardalkalimetaalzouten van hogere alkaanzuren, zoals magnesiumstearaat 84 0 0 67 f

===—"W

9 of calciumstearaat gebruikt, waarbij bestanddelen van standaardkwaliteit en verdraagbaarheid de voorkeur verdienen.

De vaste farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding worden volgens bekende methoden bereid, gewoonlijk door mengen van de 5 bestanddelen, waarbij de laatstgenoemde gelijktijdig of achtereenvolgens kunnen worden toegevoegd; het mengen kan onderbroken en/of gevolgd worden door een zeefmethode voorafgaande aan de vervaardiging van de uiteindelijke vaste vorm. De laatstgenoemde kan bijvoorbeeld bereikt worden door het mengsel in capsules af te vullen of tot tabletten te 10 persen.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe, maar zijn niet bestemd om de omvang ervan te beperken.

Voorbeeld I

Capsules, die 150 mg Rifampicine bevatten, worden als volgt be- 15 reid:

Bestanddelen (voor 8000 capsules)

Rifampicine 1,200 kg microkristallijne cellulose (Avicel® PH 101) 0,204 kg 20 natriumlaurylsulfaat (Duponol® C) 0,012 kg magnesiumstearaat 0,024 kg

Het natriumlaurylsulfaat wordt door een zeef met een maaswijdte van ongeveer 0,2 mm gezeefd en toegevoegd aan het Rifampicine en gedu-25 rende 10 minuten gemengd. De microkristallijne cellulose wordt door een zeef met een maaswijdte van ongeveer 0,9 mm gezeefd en aan het mengsel toegevoegd; het mengen wordt gedurende 10 minuten voortgezet. Het mag-nesiumstearaat wordt door een zeef met een maaswijdte van ongeveer 0,8 mm gezeefd en aan het mengsel toegevoegd, dat nog eens 30 minuten 30 wordt gemengd. Het verkregen mengsel wordt in harde gelatine capsules nr. 2 af gevuld.

Voorbeeld II

Capsules, die 150 mg Rifampicine bevatten, worden als volgt bereid: 8400671 10 * r V' '' vr

Bestanddelen (voor 20.000 capsules)

Rifampicine 3,000 kg microkrlstallijne cellulose (Avicel®PH 101) 0,500 kg 5 natriumlaurylsulfaat (Duponol®C) 0,040 kg magnesiumstearaat 0,060 kg

Het mengsel wordt zoals in voorbeeld I beschreven bereid en in harde gelatine capsules nr. 2 afgevuld.

8400671

Claims (7)

1. Vaste farmaceutische samenstelling, die een mengsel bevat van ongeveer 75% tot ongeveer 90% Rifampicine, ongeveer 5% tot ongeveer 20% kristallijne cellulose, ongeveer 0,5% tot ongeveer 5% natriumlaurylsul- 5 faat en ongeveer 0,5% tot ongeveer 5% van een farmaceutisch aanvaardbaar glijmiddel.

2. Vaste farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, die een mengsel bevat van ongeveer 80% tot ongeveer 85% Rifampicine, ongeveer 10% tot ongeveer 20% kristallijne cellulose, ongeveer 0,5% tot ongeveer 10 2% natriumlaurylsulfaat en ongeveer 1% tot ongeveer 4% van een farmaceutisch aanvaardbaar glijmiddel.

3. Vaste farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 of 2, waarbij deze samenstelling geschikt is voor orale toediening en in de vorm van een capsule gebruikt wordt.

4. Vaste farmaceutische samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1 tot 3, waarhij de kristallijne cellulose gebruikt wordt in mierokristallijne vorm.

5. Vaste farmaceutische samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4, waarbij een alkali- of aardalkalimetaalzout van een 20 hoger alkaanzuur als het glijmiddel wordt gebruikt.

6. Vaste farmaceutische samenstelling volgens conclusie 5, waarbij magnesiumstearaat als het glijmiddel gebruikt wordt.

7. Werkwijze voor de vervaardiging van een vast farmaceutisch preparaat, waarbij ongeveer 75% tot ongeveer 90% Rifampicine, ongeveer 5% 25 tot ongeveer 20% kristallijne cellulose, ongeveer 0,5% tot ongeveer 5% natriumlaurylsulfaat en ongeveer 0,5% tot ongeveer 5% van een farmaceutisch aanvaardbaar glijmiddel tezamen worden gemengd, indien noodzakelijk het mengsel wordt gezeefd en in vaste vorm wordt gebracht. 1-1 [II! 1 tl 11 H-t-H I-H· 8400671