NO157244B - Fremgangsmaate til fremstilling av en legemiddelform paa basis av granulat med forbedret magetaalbarhet. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av en legemiddelform paa basis av granulat med forbedret magetaalbarhet. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157244B NO157244B NO822399A NO822399A NO157244B NO 157244 B NO157244 B NO 157244B NO 822399 A NO822399 A NO 822399A NO 822399 A NO822399 A NO 822399A NO 157244 B NO157244 B NO 157244B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- granules
- gastric juice
- xanthine
- coated
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 2
- MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N pentifylline Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 1-ethyl- Chemical group 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKXMDZORIXVNIR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethyl-3-oxobutyl)-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC(CC)C(C)=O)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 IKXMDZORIXVNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUAWWZANQUYQS-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxyhexyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CCCCC(O)C HSUAWWZANQUYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRZCBLPIFWYWRG-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-1-propylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)O)C=N2 IRZCBLPIFWYWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Description
Xantinderivater utmerker seg vanligvis ved meget ubehagelig, bitter smak og dårlig magetålbarhet. For terapi for sykdommer, spesielt i barnealderen og på grunn av den sterkt forskjellig legemsvekt, er det nødvendig med legemiddelformer som mulig-gjør en individuell dosering. Normalt anvender man hertil dråper eller saft. Dette er imidlertid på grunn av de om-talte egenskaper av mange xantinderivater ikke mulig, da den dårlige smak ikke lar seg overdekke og den dårlige magetålbarhet delvis er reflektorisk betinget.
Man har derfor overtrukket de faste legemiddelformer med magesaftuoppløselige filmer (offentliggjort japansk patent-søknad nr. 101 417/1979, O. Christ et al., Arzneimittel-forschung 22 (1972) hefte 11, s. 1933 ff). De nevnte pub-likasjoner omtaler legemiddelformer som under anvendelse av organiske oppløsningsmidler overtrekkes med magesaft-uoppløselige lakkfilmer. Oppløsningsmidlene som må for-
dampes betyr en betraktelig økologisk belastning.
Ovennevnte japanske søknad omtaler en fremgangsmåte til fremstilling av magesaftresistente legemiddelpellets (granula) med xantinderivatet pentoxifyllin. Disse har imidlertid to ulemper:
1. For fremstilling av magesaftresistente overtrekk på
basis av hydroksypropylmetylcelluloseftalat anvendes organisk oppløsningsmiddel. 2. Det kreves svært meget hjelpestoff til fremstilling av pellets, således at 900 mg granula bare inneholder 100 mg virksomt stoff (ca. 10-12%).
Det er nå funnet at man kan utstyre små bærerkuler, hvorpå xantinderivatet ble påført med et magesaftuoppløselig overtrekk, idet ved fremstillingen foreligger det magesaftresistent overtrekksmaterial i vandig oppløsning eller dispersjon. Disse granulater utmerker seg ved én god magetålbarhet .
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en legemiddelform på basis av granulat med forbedret magetålbarhet, inneholdende inerte små bærerkuler eller granulat, som er påført xantinderivater og et magesaftresistent overtrekk, karakterisert ved at de små bærerkuler eller granulat belagt med et xantinderivat valgt fra gruppen alkyl-, (^-l)-oksoalkyl- eller (w<->l)-hydroksy-alkyl-dialkylxantin, hvis alkyl-, oksoalkyl- resp. hydroksyalkylrest resp. har 3-7 C-atomer og står i 1- eller 7-stilling og det i den andre
1- eller 7-stilling har en alkylrest med 1-12 C-atomer og i 3-stilling har en alkylrest med 1-4 C-atomer, overtrekkes med en vandig oppløsning eller vandig dispersjon av et magesaftresistent overtrekksmateriale, de derved dannede agglomerater frasiktes over en egnet sikt, knuses i en granulator og det helt eller delvis magesaftoppløselige granulat tilblandes det magesaftresistent overtrukne granulat, idet mengden av ihelt eller delvis magesaftoppløse-lig granulat utgjør inntil 30% av den samlede vekt, der granulatet inneholder 2-50% xantinderivat, 30-75% inert bærermaterial og 5-40% magesaftuoppløselig overtrekksmateriale. Blandingen fylles eventuelt i en kapsel eller en liten konvolutt eller presses til tabletter.
Oksoheksyldimetylxantiner hvor oksoheksylresten enten be-finner seg i 1- eller 7-stilling, 1-(4-hydroksypentyl)- og 1-(5-hydroksyheksyl)-3,7-dimetylxantin, 7-(4-hydroksy-pentyl) og 7-(5-hydroksyheksyl)-1,3-dimetylxantin, l-(4-oksopentyl), 1-(2-metyl-3-oksobutyl)- og 1-(2-etyl-3-okso-butyl)-3,7-dimetylxantin samt 7-(4-oksopentyl)-, 7-(2-metyl-3-oksobutyl) - og 7-('2-etyl-3-oksobutyl)-1, 3-dimetyl-xantin.
i
Videre egner det seg hydroksyalkyl- resp. oksoalkylxantiner som i 1- eller 7-stilling i stedet for metylgruppen inneholder en alkylgruppe med inntil 4 C-atomer, som 1-etyl-, 1-propyl-, 1-butyl- og l-isobutyl-3-metyl-7-(5-hydroksy-heksyl ( -xantin og de tilsvarende forbindelser med de nevnte alkylrester i 7-stilling og hydroksyalkyl- eller oksoalkyl-resten i 1-stilling. Helt spesielt foretrukket er l-(5-oksoheksyl)-3,7-dimetylxantin og 3-metyl-l-(5-oksoheksyl)-7-propylxantin.
De inerte små bærerkuler eller granulat består eksempelvis av sukker, laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kunststoff.
Det magesaftuoppløselige overtrekk oppløser seg fortrinnsvis over pH 5,5. Følgende overtrekk resp. vandige oppløsninger eller dispersjoner som er egnet til fremstilling av mage-saf tresistente overtrekk kan anvendes ifølge oppfinnelsen: 1. Acrylharpiks-lakkstoffer som f.eks. kopolymerisat på basis av poly(met)acrylsyre og pyly(met)acrylsyreestere ("Eudragit" L30 D). 2. Hydroksypropylcelluloseftalat, fint pulver (20-30 ^im) (f.eks. HP 55 F Shin-Etsu Chemicals Co. Tokyo) i for-bindelse med et mykningsmiddel (f.eks. triacetin). 3. En vandig suspensjon av et kopolymerisat av 90 vektdeler vinylacetat og 10 vektdeler krotonsyre (f.eks. Coating CE 514 2, leverandør BASF).
Fremstillingen og overtrekningen av granulat med filmdannende stoffer er vanskelig, da disse delvis sammenkleber til større agglomerater, hvilket fører til en høy avfallskvote. Over-raskende ble det funnet at en god magetålbarhet også er sikret når legemiddelformen ved siden av de magesaftopp-løselige granula har en del på inntil 30% av magesaftopp-løselige og deloppløselige granula.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen unngås omtrent full-stendig fremgangsmåtebetingede tap. Prinsipielt er det mulig å blande magesaftresistente granula med inntil 30% magesaftoppløselige eller deloppløselige granula, idet sistnevnte ikke er dannet ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Det er ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mulig å administrere resp. forarbeide samme mengde virksomt stoff under anvendelse av vesentlig mindre hjelpestoffer. Filmmaterialets vandige oppløsning eller dispersjon kan inneholde de vanlige tilsetningsstoffer.
Tilberedningen ifølge oppfinnelsen resp. fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen byr følgelig følgende fordeler: Det er ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mulig å administrere resp. å forarbeide samme mengde virksomt stoff under anvendelse av mindre enn halvparten av hjelpestoffer.
Tilberedningen ifølge oppfinnelsen resp. fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen byr følgelig følgende fordeler:
i
Innsparing av hjelpestoffer, praktisk talt intet material-tap, intet organisk oppløsningsmiddel. 2. For fremstillingen 'av granulater det ikke nødvendig med noen omstendelige maskiner (bare dragekjele, rystesikt, granulator og blander). 3. Økologisk fordelaktig, da det for fremstillingen av granulatbare er nødvendig med vandige oppløsninger eller dispersjoner. 4. Individuell doseringsmulighet med mindre granulatmengde, hvilket spesielt er viktig i barnepraksis og spesielt hos barn med f.eks. !perifere gjennomblødningsforstyrrel-ser på diabetisk betennelse samt funksjonell basis.
Doseringen retter seg etter legemsvekten. Hos voksne er det for terapi å administrere 100-200 mg virksomt stoff inntil 3 ganger daglig, hos barn 25-100 mg alt etter legemsvekt.
Ofte fylles granulatet i hårdgelatinkapsler. Fylles granulatene fremstilt ifølge oppfinnelsen (stampevolum 0,85 g/ml) i kapsler, så lar det seg anbringe normaldosis på 100 mg virksomt stoff i en kapsel av størrelse 1, for granulatene ifølge den ålment tilgjengelige japanske patentsøknad nr. 101417/1979 er det minst nødvendig en kapsel av størrelse 00, dvs. fyllvolumet er sannsynligvis ikke tilstrekkelig. Inntak av en kapsel av format 00 er imidlertid ikke mer forsvarlig for mennesker, spesielt for barn. Selv om man fordeler dosen på to kapsler,
er det stadig nødvendig med kapselstørrelse 0.
Oppdelingen av normaldosis på flere kapsler bringer i tillegg den fare at det underdoseres fordi pasientene bare inntar en kapsel. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar det seg anbringe følgende virksomme stoffmengder i kapslene.
Granulatene lar seg også fylle i porsjonsposer eller etter sammenblanding med ytterligere hjelpestoffer, å presse til
tabletter. Med granulatene fremstilt ifølge oppfinnelsen lar det seg altså gjennomføre en individuell terapi under anvendelse av tiltalende legemiddelformer som fremstilles etter en økologisk vennlig material- og kostbesparende fremgangsmåte.
Fra legemiddelformen fremstilt ifølge oppfinnelsen frigjøres det virksomme stoff forsinket. Alt etter mengden av oppløselig resp. deloppløselig granulat frigjøres i magen inntil 30% virksomt stoff, mens den resterende del avgis forsinket i tarmområdet.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
1. 100 g små sukkerkuler fuktes i en løpende drageringskjeie med en 70%-ig sukkersirup som i tillegg inneholder arab-isk gummi og talkum. På de fuktige småkuler strør man etterhvert en pulverblanding av
100 g 1-(5-oksoheksyl)-3,7-dimetylxantin
25 g talkum og
10 g silisiumoksyd
Sluttvekten av de overtrukne små sukkerkuler ligger ved
ca. 350 g. Etter granulatenes tørking sprøytes disse i dragekjele med én tilstrekkelig mengde av en 15%-ig'vandig polyacrylat-dispersjon ("Eudragit" L30 D), som i tillegg inneholder 1,5% polyetylenglykol, 1% polyvinylpyrrolidon,
3% talkum og 1% titandioksyd (tørrstoff ca.'50 g). Den samlede vekt ligger ved ca. 400 g.
Deretter sikter man fra agglomeratene over en 1,5 mm sikt
og knuser de over en 1,6 mm sikt. Av de knuste agglomerater tilsettes til det resterende granulat inntil 30%.
2. 100 g 1-(heksyl)-3,7-dimetylxantin forarbeides til granulat som nevnt under eksempel 1. 3. 100 g 1-(5-hydroksyheksyl)-3,7-dimetylxantin påføres som nevnt under eksempel 1 på små manitol-kuler og forarbeides til granulat. 4. 100 g l-propyl-3-metyl-7-(5-hydroksyheksyl)-xantin på-drageres som omtalt under eksempel 1 på et i pelleterings-tallerken fremstilt laktosegranulat og overtrekkes med en 10%-ig vandig filmcoating-suspensjon på basis vinylacetat/krotonsyre og videreforarbeides som under
eksempel 1.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en legemiddelform på basis av et granulat med forbedret magetålbarhet, inneholdende inerte små bærerkuler eller granulat som er påført xantinderivater og et magesaftresistent overtrekk, karakterisert ved at de små bærerkuler eller granulat belagt med et xantinderivat valgt fra gruppen av alkyl-, (o)-l) -oksoalkyl- eller (co-1)-hydroksyalkyldialkyl-xantin, hvis alkyl-, oksalkyl- resp. hydroksyalkylrest resp. har 3-7 C-atomer og står i 1- eller 7-stilling og de i den andre 1- eller 7-stilling har en alkylrest med 1-12 C-atomer og i 3-stilling en alkylrest med 1-4 C-atomer, overtrekkes med en vandig oppløsning eller vandig dispersjon av et mage-saf tresistent oyertrekksmateriale, de derved dannede agglomerater avsiktes over en egnet sikt, knuses i en granulator og det helt,eller delvis magesaftoppløselige granulat tilblandes det magesaftresistent overtrukne granulat, idet mengden av helt;eller delvis magesaftoppløselige granulat utgjør' inntil 30% av den samlede vekt, der granulatet inneholder 20-50% xantinderivat, 30-75% inert bærer-materiale og 5-40% magesaftuoppløselig overtrekksmateriale.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det<:>anvendte xantinderivat er 1-(5-oksoheksyl)-3,7-dimetylxantin eller 1-(5-oksoheksyl)-3-metyl-7-propyl-xantin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendte xantinderivat er l-heksyl-3,7-dimetylxantin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813127237 DE3127237A1 (de) | 1981-07-10 | 1981-07-10 | Magenvertraegliche arzneiformen von xanthinderivaten und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822399L NO822399L (no) | 1983-01-11 |
| NO157244B true NO157244B (no) | 1987-11-09 |
| NO157244C NO157244C (no) | 1988-02-24 |
Family
ID=6136567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822399A NO157244C (no) | 1981-07-10 | 1982-07-09 | Fremgangsmaate til fremstilling av en legemiddelform paa basis av granulat med forbedret magetaalbarhet. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542011A (no) |
| EP (1) | EP0069958B2 (no) |
| JP (1) | JPS5818318A (no) |
| KR (1) | KR880000971B1 (no) |
| AT (1) | ATE18851T1 (no) |
| AU (1) | AU553925B2 (no) |
| CA (1) | CA1178204A (no) |
| DD (1) | DD202502A5 (no) |
| DE (2) | DE3127237A1 (no) |
| DK (1) | DK166758B1 (no) |
| FI (1) | FI81259C (no) |
| HU (1) | HU187774B (no) |
| IE (1) | IE53581B1 (no) |
| IL (1) | IL66282A (no) |
| NO (1) | NO157244C (no) |
| PT (1) | PT75217B (no) |
| ZA (1) | ZA824901B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
| DE3405378A1 (de) * | 1984-02-15 | 1985-08-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Arzneimittelueberzug |
| DE3508097A1 (de) * | 1984-07-21 | 1986-02-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kombinationspraeparat aus xanthinderivaten und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung |
| DE3440288A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-07 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an mindestens einer schleimhautreizenden substanz oder dergleichen, insbesondere profen, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4971791A (en) * | 1985-08-26 | 1990-11-20 | The Procter & Gamble Company | Taste masking compositions |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| US4874605A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Stabilized delayed release emulsion |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
| US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| DE3929864A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-03-14 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur herstellung von theophyllin-pellets |
| US5472711A (en) * | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
| IN186245B (no) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| WO2013045352A1 (de) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von festen pigmenthaltigen filmüberzugsmitteln in form von granulaten auf basis von magensaftresistenten filmbildnern für pharmazeutische dosierungsformen |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4064230A (en) * | 1966-04-25 | 1977-12-20 | Schmid Laboratories, Inc. | Polyenic macrolide compositions |
| US4060598A (en) * | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
| US3935326A (en) * | 1967-06-28 | 1976-01-27 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Process for coating tablets with aqueous resin dispersions |
| US3864469A (en) * | 1967-12-16 | 1975-02-04 | Hoechst Ag | Xanthines in pharmaceutical preparations and for stabilization of vitamins |
| BE725125A (no) * | 1967-12-16 | 1969-06-09 | ||
| IL45337A (en) * | 1973-08-10 | 1977-04-29 | Saarstickstoff Fatol Gmbh | Therapeutical composition containing an isonicotinic acid hydrazide thioisonicotinic acid amide sulfones and/or sulfonamides for the treatment of mycobacterioses |
| DE2520978C3 (de) * | 1975-05-10 | 1981-02-19 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Dosierungseinheit einer festen, oral zu verabreichenden Arzneiform von wasserlöslichen Xanthin-Derivaten |
| AR215459A1 (es) * | 1976-04-02 | 1979-10-15 | Brewer J | Metodo para producir un agente terapeutico capaz de proporcionar una marca en un animal no humano para indicar la administracion del agente al animal y para proporcionar tambien un repositorio del agente a ser libeberado durante un espacio de tiempo |
| US4096252A (en) * | 1976-06-10 | 1978-06-20 | J. Uriach & Cia S.A. | 4-Trifluoromethylbenzoic acid derivatives as thromboembolic agents |
| SE7607496L (sv) * | 1976-07-01 | 1978-01-02 | Astra Laekemedel Ab | Sett for bekempning av virusinfektioner |
| DE2967632D1 (en) * | 1978-04-22 | 1986-12-04 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Use of a xanthine derivate in the manufacture of a medicament |
| US4285665A (en) * | 1978-05-08 | 1981-08-25 | Johnson, Matthey & Co., Limited | Engines |
| US4152413A (en) * | 1978-08-18 | 1979-05-01 | Chromalloy American Corporation | Oral vaccine for swine dysentery and method of use |
| SE7810946L (sv) * | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | Metod att behandla kronisk obstruktiv luftvegssjukdom |
| IE48715B1 (en) * | 1978-12-22 | 1985-05-01 | Elan Corp Plc | New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same |
| JPS5611687A (en) * | 1980-06-02 | 1981-02-05 | Fujitsu Ltd | Semiconductor memory unit |
-
1981
- 1981-07-10 DE DE19813127237 patent/DE3127237A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-05 EP EP82105982A patent/EP0069958B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-05 DE DE8282105982T patent/DE3270241D1/de not_active Expired
- 1982-07-05 AT AT82105982T patent/ATE18851T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 KR KR8203047A patent/KR880000971B1/ko active
- 1982-07-08 JP JP57117863A patent/JPS5818318A/ja active Granted
- 1982-07-08 DD DD82241507A patent/DD202502A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 FI FI822441A patent/FI81259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 PT PT75217A patent/PT75217B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 NO NO822399A patent/NO157244C/no unknown
- 1982-07-09 CA CA000406949A patent/CA1178204A/en not_active Expired
- 1982-07-09 DK DK310582A patent/DK166758B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 IE IE1661/82A patent/IE53581B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 IL IL66282A patent/IL66282A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 AU AU85780/82A patent/AU553925B2/en not_active Ceased
- 1982-07-09 HU HU822256A patent/HU187774B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 ZA ZA824901A patent/ZA824901B/xx unknown
-
1984
- 1984-05-17 US US06/611,104 patent/US4542011A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL66282A (en) | 1987-01-30 |
| FI822441A0 (fi) | 1982-07-08 |
| US4542011A (en) | 1985-09-17 |
| DE3270241D1 (en) | 1986-05-07 |
| PT75217B (de) | 1985-01-07 |
| PT75217A (de) | 1982-08-01 |
| DK166758B1 (da) | 1993-07-12 |
| JPH0419969B2 (no) | 1992-03-31 |
| FI822441L (fi) | 1983-01-11 |
| HU187774B (en) | 1986-02-28 |
| IE821661L (en) | 1983-01-10 |
| JPS5818318A (ja) | 1983-02-02 |
| EP0069958A2 (de) | 1983-01-19 |
| IE53581B1 (en) | 1988-12-21 |
| AU553925B2 (en) | 1986-07-31 |
| ZA824901B (en) | 1983-04-27 |
| ATE18851T1 (de) | 1986-04-15 |
| DD202502A5 (de) | 1983-09-21 |
| EP0069958B1 (de) | 1986-04-02 |
| NO822399L (no) | 1983-01-11 |
| FI81259C (fi) | 1990-10-10 |
| NO157244C (no) | 1988-02-24 |
| EP0069958B2 (de) | 1991-03-27 |
| AU8578082A (en) | 1983-01-13 |
| KR840000238A (ko) | 1984-02-18 |
| EP0069958A3 (en) | 1983-06-29 |
| IL66282A0 (en) | 1982-11-30 |
| KR880000971B1 (ko) | 1988-06-07 |
| DE3127237A1 (de) | 1983-01-20 |
| FI81259B (fi) | 1990-06-29 |
| DK310582A (da) | 1983-01-11 |
| CA1178204A (en) | 1984-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0619733B1 (en) | System for delivering an active substance for sustained release | |
| EP0533297B1 (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations | |
| US4728513A (en) | Granular delayed-release form of pharmaceutically active substances | |
| UA69413C2 (uk) | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції | |
| NO157244B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en legemiddelform paa basis av granulat med forbedret magetaalbarhet. | |
| IE53543B1 (en) | New oral dipyridamole preparations | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| CN101022788A (zh) | 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途 | |
| CN104997735A (zh) | 盐酸小檗碱掩味微丸及其制剂 | |
| MXPA06003602A (es) | Formulaciones de microparticulas de pantoprazol. | |
| KR20000076475A (ko) | 약제학적 활성 성분의 함량이 90중량% 이하인 펠렛의제조방법 | |
| CN1909889B (zh) | 头孢呋辛酯颗粒及其制备方法 | |
| CA2684586A1 (en) | High dose composition of ursodeoxycholic acid | |
| KR100857061B1 (ko) | 바키늄 미르틸루스 추출물을 함유하는 정제 및 이의 제조방법 | |
| HU221435B (en) | Pellet-based pharmaceutical composition of controlled release with high content of potassium-chloride, and process for it's production | |
| CN105902564A (zh) | 一种治疗高血压的药物组合物及制备方法 | |
| JPH0774166B2 (ja) | 徐放性被覆薬剤の製造方法 | |
| WO2023004733A1 (zh) | 控制释放口服制剂及其制备方法 | |
| WO2006054175A2 (en) | Stable dosage forms of acid labile drug | |
| TW202304454A (zh) | 控制釋放口服製劑及其製備方法 | |
| WO2012106662A2 (en) | New agents to treat/prevent amoebiasis | |
| EP1119348A2 (en) | Enteric coated pharmaceutical formulation | |
| MXPA00010963A (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing |