KR880000971B1 - 위내 허용 가능한 크산틴 유도체 약제학적 조성물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 위에 대한 적합성이 개선된 과립을 기본으로 하는 약제학적 조성물 및 이의 제법에 관한 것이다.
크산틴 유도체는 일반적으로 불쾌한 쓴맛이 지속되며 위에 대한 적합성이 좋지 않은 것이 특징이다. 특히 어린이의 질병을 치료하는 데는 체중에 따른 많은 변화가 요구되므로 개별 용량이 허용되는 약제학적 제형이 필요하다. 일반적으로 드롭제나 시럽이 사용되는데, 여러가지 크산틴 유도체의 상기와 같은 성질 때문에 나쁜 맛을 감출수 없고, 좋지 못한 위내 허용성이 부분적으로는 반사작용에 의한 것이므로 이러한 투여형태는 배제되고 있다.
따라서, 고형의 약제학적 제형은 위액에 불용성인 필름으로 피복되어 왔다[참조 : 일본국 공개 특허원 제 101417/1979호 ; O, Christ et al.. Arzneimittelforschung 22(1972), number 11, P 1933 이하]. 이 문헌에서는 유기용매를 사용하여 위에서 불용성인 락커필름으로 피복한 약제학적 제형을 기술하고 있다. 사용된 용매는 증발되어 심각한 환경 오염 문제를 일으킨다.
상기 일본국 특허원에는 크산틴 유도체 펜톡시필린을 함유한, 위액에 내성이 있는 약제학적 펠렛(과립제)을 제조하는 방법이 기술되어 있는데, 이 방법은 두가지 단점이 있다.
1. 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트를 기본으로 한, 위액에 내성이 있는 피복물을 제조하는데 유기용매를 사용한다.
2. 펠렛을 제조하는데 다량의 보조제가 필요하며, 그 결과로서 900mg의 과립제에는 활성 성분이 100mg정도(약 10 내지 12%)로 소량 함유된다.
크산틴 유도체가 피복된 담체 펠렛을, 수용액 또는 분산액 형태의 위액-내성 피복물질을 사용하여 위액에 불용성인 피복물로 피복할 수 있다는 것을 발견하였다. 수득되는 과립제는 위내 허용성이 월등히 양호하다.
따라서, 본 발명의 목적은 위내 허용성이 개선되었으며, 크산틴 유도체가 피복되고 위액에 내성이 있는 피복물로 피복된 과립 또는 불활성 담체 펠렛을 함유한 과립을 기본으로 하는 고형 약제학적 조성물로서, a) 크산틴 유도체로서, 알킬-, (W-1)-옥소알킬-또는 (W-1)-하이드록시알킬-디알킬크산틴(여기서, 알킬, 옥소알킬 또는 하이드록시알킬 라디칼은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖고, 1- 또는 7- 위치에 존재한다)중에서 선택되고, 나머지 1-또는 7- 위치에 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼을 가지며, 3 위치에 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼을 갖는 유도체를 함유하고 ; b) 위액에 내성이 있는 피복물은 수용액 또는 분산액 형태로 피복되며 ; c) 과립의 일부를 위액에 내성이 있는 피복물로 피복하고, 20 내지 50%의 크산틴 유도체, 30 내지 75%의 불활성 담체물질 및 5 내지 40%의 위액-불용성 피복물질을 함유하며, 위액에 용해되거나 부분적으로 용해되는 과립의 비율이 30% 이하인 약제학적 조성물이다.
크산틴 유도체로는 특히 다음과 같은 화합물이 적합하다 :
옥소 헥실 라디칼이 1- 또는 7- 위치에 존재하는 5-(옥소헥실)-디메틸크산틴, 1-(4-하이드록시펜틸)- 및 1-(5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸크산틴, 7-(4-하이드록시펜틸)- 및 7-(5-하이드록시헥실)-1,3-디메틸크산틴, 1-(4-옥소펜틸)-, 1-(2-메틸-3-옥소부틸)- 및 1-(2-에틸-3-옥소부틸)-3,7-디메틸크산틴, 및 7-(4-옥소펜틸)-, 7-(2-메틸-3-옥소부틸)- 및 7-(2-에틸-3-옥소부틸)-1,3-디메틸크산틴.
또한, 적합한 크산틴에는 1- 또는 7- 위치에 메틸그룹 대신 탄소수 4 이하의 알킬그룹을 함유하는 하이드록시 알킬- 또는 옥소알킬크산틴(예 : 1-에틸-, 1-프로필-, 1-부틸- 및 1-이소부틸-3-메틸-7-(5-하이드록시헥실)-크산틴) 및 상기 알킬 라디칼이 7-위치에 존재하며 하이드록시알킬 또는 옥소알킬라디칼이 각각 1 위치에 존재하는 상응하는 화합물이 포함되며, 특히 1-(5-옥소헥실)-3,7-디메틸크산틴 및 3-메틸-1-(5-옥소헥실)-7-프로필크산틴이 바람직하다.
불활성 담체 펠렛 또는 과립은 예를 들어, 서당, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 또는 플라스틱물질로 이루어진다.
위액에 불용성인 피복물은 pH 5.5이상에서 용해시키는 것이 바람직하다. 위액에 내성이 있는 피복물을 제조하는데 적합한, 수용액 또는 분산액 형태의 피복물은 다음과 같으며, 이를 본 발명에 사용할 수 있다 :
1. 폴리(메트)아크릴산 및 폴리(메트)아크릴산에스테르를 기본으로 한 공중합체와 같은 폴리아크릴수지락커를 기본으로 한 물질(Eudragit(R)L 30 D)
2. 하이드록시프로필셀룰로즈 프탈레이트, 미세분말(20 내지 30μm), 예를 들어, 연화제(예 : 트리아세틴)와 함께 사용하는 HP 55F(제조원 : Shin-Etsu chemicals Co.. Tokyo).
3. 90중량부의 비닐 아세테이트와 10중량부의 크로톤산으로 이루어진 공중합체(예 : BASF, 독일연방공화국에서 제조되는 Coating CE 5142)의 수성 현탁액.
과립의 제조 및 차후의 필름 형성 물질을 사용한 피복은 어렵다. 이는 이들이 부분적으로 서로 흡착되어 상당한 크기의 응집체를 형성함으로써 상기 과정이 잘 이루어지지 않기 때문이다. 약제학적 제형이 위액에 불용성인 과립 이외에 위액에 용해되거나 부분적으로 용해되는 과립을 30%이하로 함유하는 경우일지라도 위내 허용성이 보장된다는 것은 놀라운 사실이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은, 크산틴 유도체로 피복된 담체 펠렛 또는 과립을 위액에 내성이 있는 피복물질의 수용액 또는 수성 분산액을 사용하여 피복하고, 생성된 응집체를 적합한 시이브상에서 체질하여 분리시킨 후, 이를 제립기로 분쇄하고, 수득된, 위액에 용해되거나 부분적으로 용해되는 과립을 위액에 내성이 있는 물질로 피복된 과립과 혼합(위액에 용해되거나 부분적으로 용해되는 과립의 비율은 30% 이하로 한다)하여 위내 허용 가능성이 개선된 과립을 기본으로한 상기 약제학적 조성물의 제법을 제공하는데 있다.
이제까지 사용되어 왔던 방법에 인한 손실은 본 발명의 방법으로 거의 완만히 막을 수 있다. 본질적으로, 위액에 내성이 있는 과립과 위액에 용해되거나 부분적으로 용해되는 과립(30%이하)은 혼합이 가능하며, 후자는 본 발명의 과정중에 생성되지 않는다.
본 발명 방법에서는 활성성분을 공지된 방법과 동일한 양으로 사용하는 반면 보조제는 훨씬 적은 양을 사용한다. 필름-형성 물질의 수용액 또는 분산액은 통상의 보조제를 함유할 수 있다.
또한 본 발명은 활성 성분을 공지된 방법과 동일한 양으로 사용하는 반면 보조제는 반 이하의 양으로 사용한다.
따라서, 본 발명에 따른 제제 또는 방법은 다음과 같은 장점을 갖는다.
1. 경제적 장점 : 보조제의 절약, 실제적으로 물질 손실이 없다. 유기용매를 사용하지 않는다.
2. 과립제조시 복잡한 기계설비가 필요하지 않다. (피복용기, 진동체, 과립기 및 혼합기는 필요함)
3. 과립제조시 수성용액 또는 분산액만이 필요하기 때문에 거의 오염시키지 않는다.
4. 소량의 과립을 사용하는 개별 용량이 가능한데, 이는 특히 소아치료용으로 중요하고, 당뇨병, 염증 또는 기능장애로 인한 말초성 순환계 장애가 있는 소아 환자 치료에 더욱 중요한다.
투여용량은 체중에 따라 변화한다. 성인의 경우 1일 활성성분 100 내지 200mg을 3회 이하로 나누어 투여하는 반면, 소아의 경우 체중에 따라 25 내지 100이면 충분하다. 과립은 흔히 경질 젤라틴 캅셀로써 투여한다. 본 발명에 따른 과림을 용량 단위(0.85g/ml 용적으로 압축)로 만들 경우, 활성성분 100mg의 표준용량을 캅셀 제1호에 넣는 반면, 일본국 특허원 제 101417/1979호에 따른 과립의 경우 적어도 크기 00 이상의 캅셀이 필요한데 이는 충진 용적이 작아졌음을 의미한다. 크기 00의 캅셀을 취하는 것은 사람, 특히 소아의 경우 적합하지 못하다. 투여량을 2개 이하의 캅셀로 나눌지라도 크기 0의 캅셀이 필요하다.
표준 용량을 수개의 캅셀에 나누는 것은 환자가 한개의 캅셀만을 취할 경우 용량이 부족되는 위험이 따른다.
본 발명의 방법에 따라 다음과 같은 양의 활성 성분을 캅셀에 충진시킬 수 있다 :
다른 방법으로, 과립을 단일 용량 백(bag)에 충진시키거나 다른 보조제와 혼합하여 정제로 압축시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 과림은 적절한 약제학적 형태로써 개별 처리할 수 있으며, 오염의 문제점을 거의 일으키지 않으며 물질- 및 비용-절감성 방법으로 제조된다.
활성 성분은 본 발명에 따른 약제학적 제형으로 부터 서서히 방출된다. 용해되거나 부분적으로 용해되는 과립의 양에 따라 30% 이하의 활성성분이 위내에서 방출되며, 나머지는 장내에서 서서히 방출된다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예]
1.100g의 서당 펠렛을 피복 용기내에서, 추가로 아라비아 검 및 탈크를 함유한 70% 서당 시럽으로 적신 다음, 이 펠렛에 다음의 조성을 갖는 혼합물 분말을 조금씩 뿌린다.
100g의 1-(5-옥소헥실)-3,7-디메틸크산틴, 25g의 탈크, 및 10g의 실리콘 디옥사이드 피복된 서당 펠렛의 최종 중량은 350g이다. 건조시, 피복용기내에서 0.5%의 폴리에틸렌 글리콜, 1%의 폴리비닐 피롤리돈, 3%의 탈크 및 1%의 이산화티타늄이 함유된 15% 수성 폴리아크릴 수지 분산액(Eudragit L 30 D) 충분량(건조물질 약 50g)을 과립에 분무한다. 총 중량은 약 400g이다.
이어서, 응집체를 메쉬 직경 1.5mm의 시이브상에서 체질하여 분리하고, 메쉬 직경 1.6mm의 시이브상에서 분쇄한다. 수득된, 분쇄된 응집체 30% 이하를 내성 과립에 가한다.
2. 단계 1에서 기술한 방법으로 100g의 1-(헥실)-3,7-디메틸크산틴을 과립으로 만든다.
3. 100g의 1-(5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸크산틴을 실시예 1 의 방법으로 만니톨 펠렛에 가하고, 과립으로 만든다.
4. 100g의 1-프로필-3-메틸-7-(5-하이드록시헥실)-크산틴을 실시예 1 에 기술된 방법으로 펠렛화 디스크상에서 제조된 락토즈-기본 과립에 가하고, 피복된 과립에 비닐 아세테이트/크로톤산을 기본으로 한 10% 수성 필름-피복 현탁액으로 이루어진 제2피복물을 입힌 다음 실시예 1 의 방법으로 처리한다.
Claims (1)
- 크산틴유도체로 피복된 담체 펠렛 또는 과립을 위액에 내성이 있는 피복물질의 수용액 또는 수성분산액으로 분쇄하고, 이와 같이 수득된, 위액에 용해되거나 부분적으로 용해되는 과립을 위액에 내성이 있는 피복물로 피복된 과립과 혼합(위액에 용해되거나 부분적으로 용해되는 과립의 비율을 30%이하로 한다)한 다음, 경우에 따라서, 생성된 혼합물을 캅셀 또는 소형 외피에 충진시키거나 정제로 압착시킴을 포함하여, 크산틴 유도체로서, 알킬-, (W-1)-옥소알킬- 또는 (W-1)-하이드록시알킬-디알킬크산틴(여기서, 알킬, 옥소알킬 또는 하이드록시알킬 라디칼은 각각 3 내지 7개의 탄소원자를 갖고 1- 또는 7- 위치에 존재한다)중에서 선택되고, 나머지 1- 또는 7- 위치에 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼을 가지며, 3-위치에 탄소수 1 내지 4의 알칼 라디칼을 갖는 유도체를 함유하고 ; 위액에 내성이 있는 피복물질은 수용액 또는 수성분산액 형태로 도포되며 ; 단지 과립의 일부가 위액에 내성이 있은 피복물로 피복되어 있고, 20 내지 50%의 크산틴 유도체, 30 내지 75%의 불활성 담체물질 및 5 내지 40%의 위핵-불용성 피복물질을 함유하며, 위액에 용해되거나 부분적으로 용해되는 과립이 총 중량의 30% 이하인, 크산틴 유도체로 피복되고 위액에 내성이 있는 피복물로 피복된 과립 또는 불활성 담체 펠렛을 함유하며 또한 위에 대한 적합성이 개선된 과립이 기본으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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