DK166758B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformer, som taales godt i maven, indeholdende xanthinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformer, som taales godt i maven, indeholdende xanthinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK166758B1 DK166758B1 DK310582A DK310582A DK166758B1 DK 166758 B1 DK166758 B1 DK 166758B1 DK 310582 A DK310582 A DK 310582A DK 310582 A DK310582 A DK 310582A DK 166758 B1 DK166758 B1 DK 166758B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- granules
- soluble
- carbon atoms
- weight
- gastric
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- -1 hydroxyalkyl compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical group O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N pentifylline Chemical group O=C1N(CCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUAWWZANQUYQS-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxyhexyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CCCCC(O)C HSUAWWZANQUYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRZCBLPIFWYWRG-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-1-propylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)O)C=N2 IRZCBLPIFWYWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003844 drug implant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Fishing Rods (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
Description
i DK 166758 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af lægemiddelformer, som tåles godt i maven, indeholdende xanthinderivater.
Xanthinderivater udmærker sig i regelen ved en meget 5 ubehagelig, vedvarende bitter smag og tåles dårligt i maven.
Til behandling af sygdomme, især i barnealderen, og på grund af den stærkt varierende legemsvægt kræves der lægemiddel-former, som tillader en individuel dosering. Normalt anvendes der hertil dråber eller saft. Dette er imidlertid på grund 10 af de ovenfor beskrevne egenskaber ikke muligt med mange xanthinderivater, da den dårlige smag ikke lader sig omhylle, og det faktum, at de tåles dårligt i maven, til dels er reflektorisk betinget.
Man har derfor ladet de faste lægemiddelformer over-15 trække med mavesaftuopløselige film (jf. offentliggjort japansk patentansøgning nr. 101417/1979, O. Christ et al., Arzneimittelforschung 22 (1972) hæfte 11, side 1933 ff.).
De nævnte litteratursteder beskriver lægemiddelformer, som under anvendelse af organiske opløsningsmidler overtrækkes 20 med i maven uopløselige lakfilm. De opløsningsmidler, der skal fordampes, frembyder imidlertid en betydelig miljøbelastning.
Den ovenfor nævnte japanske patentansøgning beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af mavesaftresistente 25 lægemiddelpellets (granula) med xanthinderivatet pentoxy-fillin. Dette har imidlertid 2 ulemper: 1) Til fremstilling af det mavesaftresistente overtræk på basis af hydroxypropylmethylcellulosephthalat anvendes organisk opløsningsmiddel.
30 2) Der kræves meget hjælpestof til fremstilling af de nævnte pellets, således at 900 mg granula kun indeholder 100 mg aktivt stof (ca. 10-12 vægt-%).
Det har nu vist sig, at små bærerkugler, som er blevet påført xanthinderivater, kan forsynes med et mavesaftuopløse-35 ligt overtræk, hvor det mavesaftresistente overtræksmateriale ved fremstillingen foreligger i vandig opløsning eller dis- DK 166758 B1 2 persion. Disse granula udmærker sig ved, at de tåles godt i maven.
Fremstillingen og overtrækningen af granula med filmdannende substanser er vanskelig, da disse delvis klæber 5 til større agglomerater, hvilket medfører en høj udskudskvota. Det har nu overraskende vist sig, at der også kan fremstilles en lægemiddelform, som tåles godt i maven, når denne lægemiddelform foruden de mavesaftuopløselige granula indeholder en andel på op til 30 vægt-% helt eller delvist 10 mavesaftopløselige granula.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelform på basis af granula, som tåles godt i maven, indeholdende indifferente små bærerkugler eller granula, som er påført xanthinderivater, og som er 15 forsynet med et mavesaftresistent overtræk, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at de med et xanthinderivat valgt blandt alkyl-, (ω-l)-oxoalkyl- eller (ω-l)-hydroxyal-kyldialkylxanthin, hvis alkyl-, oxoalkyl- eller hydroxyalkyl-gruppe altid indeholder 3-7 carbonatomer og står i 1- eller 20 7-stilling, og som i den anden 1- eller 7-stilling har en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer og i 3-stillingen en alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer, belagte små bærerkugler eller granula overtrækkes med en vandig opløsning eller vandig dispersion af et mavesaftresistent overtræksmateriale, en 25 del af de derved dannede agglomerater sies fra under anvendelse af en egnet sigte, knuses i en granulator, og de derved dannede, mavesaftopløselige eller delvis opløselige granula tilblandes de mavesaftresistent overtrukne granula, hvorhos andelen af de helt eller delvist mavesaftopløselige 30 granula andrager op til 30 vægt-%, og hvorhos lægemiddelformen indeholder 20-50 vægt-% xanthinderivat, 30-75 vægt-% indifferent bærermateriale og 5-40 vægt-% mavesaftuopløseligt overtræksmateriale.
Som xanthinderivater anvendes især følgende derivater: 35 Oxohexyldimethylxanthiner, hvor oxohexylgruppen be finder sig enten i 1- eller 7-stilling, l-(4-hydroxypentyl) - DK 166758 B1 3 og 1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin, 7-(4-hydroxypen-tyl)- og 7-(5-hydroxyhexyl)-1,3-dimethylxanthin, l-(4-oxo-pentyl) , l-(2-methyl-3-oxobutyl)- og l-(2-ethyl-3-oxobutyl)--3,7-dimethylxanthin samt 7-(4-oxopentyl)7-(2-methyl-3-5 -oxobutyl)- og 7-(2-ethyl-3-oxobutyl)-l,3-dimethyl-xanthin.
Endvidere egner sig hydroxyalkyl- eller oxoalkyl-xanthiner, som i 1- eller 7-stilling i stedet for methyl-gruppen indeholder en alkylgruppe med op til 4 carbonatomer, såsom 1-ethyl-, 1-propyl-, 1-butyl- og l-isobutyl-3-methyl-10 -7-(5-hydroxyhexyl)-xanthinen og de tilsvarende forbindelser med de nævnte alkylgrupper i 7-stilling og hydroxyalkyl-eller oxoalkylgruppen i 1-stilling. Ganske særligt foretrukne er 1-(5-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin og 3-methyl-l-(5-oxo-hexyl)-7-propylxanthin.
15 De indifferente små bærerkugler eller granula består eksempelvis af sukker, lactose, mikrokrystallinsk cellulose eller kunststof.
Det mavesaftuopløselige overtræk opløses fortrinsvis ved en pH-værdi over 5,5. Følgende overtræk hhv. vandige 20 opløsninger eller dispersioner, som er egnede til fremstilling af mavesaftresistente overtræk, kan anvendes ifølge opfindelsen: 1) Acrylharpiks-laksubstanser, som f.eks. et copo-lymerisat på basis af poly(meth) acrylsyre og poly(meth)- 25 acrylsyreestere ("Eudragit" L30 D).
2) Hydroxypropylcellulosephthalat, fint pulver (20-30 /im), (f.eks. HP 55 F Shin-Etsu Chemicals Co. Tokyo) i forbindelse med et blødgøringsmiddel (f.eks. triacetin).
3) En vandig suspension af et copolymerisat af 90 30 vægtdele vinylacetat og 10 vægtdele crotonsyre (f.eks. Coating CE 5142, fra BASF).
Ved den her omhandlede fremgangsmåde undgås fremstillingsbetingede tab næsten fuldstændigt. Principielt er det muligt at blande mavesaftresistente granula med op til 35 30 vægt-% mavesaftopløselige eller delvis opløselige granula, hvor sidstnævnte ikke er fremkommet ved gennemførelse af DK 166758 B1 4 den her omhandlede fremgangsmåde.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det muligt at forarbejde samme mængde aktivt stof under anvendelse af væsentligt mindre mængder hjælpestoffer. Den vandige op-5 løsning eller dispersion af filmmaterialet kan indeholde de gængse tilsætningsstoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen frembyder således følgende fordele:
Det er ved den her omhandlede fremgangsmåde muligt 10 at forarbejde samme mængde aktivt stof under anvendelse af mindre end den halve mængde hjælpestoffer.
Som følge heraf frembyder den her omhandlede fremgangsmåde følgende fordele: 1) Økonomisk: Besparelse af hjælpestoffer, praktisk 15 taget intet materialetab, ingen organiske opløsningsmidler.
2) Til fremstilling af granulaene kræves ingen kostbare maskiner (kun drageringskeddel, rystesigte, granulator og blander).
3) Miljøvenligt, da der til fremstilling af granulaene 20 kun kræves vandige opløsninger eller dispersioner.
Den ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede lægemiddel form frembyder på grund af den lave mængde hjælpestoffer en individuel doseringsmulighed med ringe granula-mængde, hvilket især er vigtigt ved behandling af børn, og 25 især ved børn med f.eks. perifere gennemblødningsforstyrrelser på diabetisk, betændelsesbetinget samt funktionel baggrund.
Doseringen retter sig efter legemsvægten. Ved behandling af voksne indgives der 100-200 mg aktivt stof op 30 til 3 gange dagligt, til børn 25-100 mg, alt efter legemsvægt. Ofte fyldes granulaene i hårde gelatinekapsler. Ved aftapning af de her omhandlede granula (knusevolumen: 0,85 g/ml) kan der i en kapsel af størrelse 1 fyldes en normaldosis på 100 mg aktivt stof. Til granulaene ifølge japansk 35 patentansøgning nr. 101417 kræves en kapsel på mindst størrelse 00, dvs. at påfyldningsrumfanget sandsynligvis ikke DK 166758 B1 5 er tilstrækkeligt. Indtagelse af en kapsel af format 00 kan imidlertid praktisk taget ikke forlanges af mennesker, især ikke af børn. Selv om dosis opdeles i to kapsler, er en kapsel af størrelse 0 stadig ikke nødvendig.
5 Opdelingen af normaldosis på flere kapsler indebærer endvidere fare for, at der underdoseres, fordi patienterne kun indtager 1 kapsel.
Ifølge den her omhandlede fremgangsmåde kan de nedenfor anførte mængder aktivt stof fyldes i kapsler: 10
Dosis mg/kapsel aktivt stof Kapselstørrelse 200 00 100 1 15 75 2 50 3 25 4
Granulaene kan ligeledes fyldes i portionsbreve eller 20 kan efter blanding med yderligere hjælpestoffer presses til tabletter. Med granulaene kan der således gennemføres en individuel behandling under anvendelse af tiltalende lægemiddelformer, der fremstilles ved en miljøvenlig, materiale-og omkostningsbesparende fremgangsmåde.
25 Det aktive stof frigives langsomt fra den fremstillede lægemiddelform. Alt efter andelen af de opløselige eller delvis opløselige granula frigives der i maven op til 30 vægt-% aktivt stof, medens den resterende del langsomt frigives i tarmområdet.
30 Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende ek sempler.
Eksempel 1 100 g små sukkerkugler befugtes i en igangværende 35 drageringskeddel med en 70 vægt-%'s sukkersirup, som desuden indeholder gummi arabicum og talkum. På de fugtige småkugler DK 166758 B1 6 udstrøes lidt efter lidt en pulverblanding af 100 g l-(5-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin 25 g talkum og 10 g siliciumdioxid.
5 De overtrukne små sukkerkuglers slutvægt andrager ca. 350 g. Efter tørring af granulaene besprøjtes disse i drageringskedlen med en tilstrækkelig mængde af en 15 vægt-%'s vandig polyacrylharpiks-dispersion ("Eudragit" L 30 D), som desuden indeholder 1,5 vægt-% polyethylenglycol, 1% 10 vægt-% polyvinylpyrrolidon, 3 vægt-% talkum og 1 vægt-% titandioxid (tørstof ca. 50 g) . Totalvægten ligger på ca.
400 g.
Derefter sigtes agglomeraterne fra over en 1,5 mm sigte og knuses over en 1,6 mm sigte. Det resistente granulat 15 tilsættes op til 30 vægt-% af de knuste agglomerater.
Eksempel 2
Under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde forarbejdes 100 g 1-(hexyl)-3,7-dimethylxanthin 20 til granula.
Eksempel 3
Under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde påføres små mannitol-kugler 100 g l-(5-hydroxy-25 hexyl)-3,7-dimethyl-xanthin og forarbejdes til granula.
Eksempel 4 100 g l-propyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin drageres som beskrevet i eksempel 1 på et i en pelleterings-30 tallerken fremstillet lactose-granulat, overtrækkes med en 10 vægt-%'s vandig filmovertræks-suspension på basis af vinylacetat og crotonsyre og videreforarbejdes som beskrevet i eksempel 1.
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelform på basis af granula, som tåles godt i maven, indeholdende indifferente små bærerkugler eller granula, som er påført 5 xanthinderivater, og som er forsynet med et mavesaftresistent overtræk, kendetegnet ved, at de med et xanthin-derivat valgt blandt alkyl-, (ω-l)-oxoalkyl- eller (<j-l)-hy-droxyalkyldialkylxanthin, hvis alkyl-, oxoalkyl- eller hydro-xyalkylgruppe altid indeholder 3-7 carbonatomer og står i 10 1- eller 7-stilling, og som i den anden 1- eller 7-stilling har en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer og i 3-stillingen en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, belagte små bærerkugler eller granula overtrækkes med en vandig opløsning eller vandig dispersion af et mavesaftresistent overtræksmateriale, 15 en del af de derved dannede agglomerater sies fra under anvendelse af en egnet sigte, knuses i en granulator, og de derved dannede, mavesaftopløselige eller delvis opløselige granula tilblandes de mavesaftresistent overtrukne granula, hvorhos andelen af de helt eller delvist mavesaftopløselige 20 granula andrager op til 30 vægt-%, og hvorhos lægemiddelformen indeholder 20-50 vægt-% xanthinderivat, 30-75 vægt-% indifferent bærermateriale og 5-40 vægt-% mavesaftuopløseligt overtræksmateriale.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k endete g-25 net ved, at blandingen fyldes i en kapsel eller et lille brev eller, eventuelt sammen med yderligere hjælpestoffer, presses til tabletter.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en kapsel, en tablet eller 30 et lille brev med op til 300 mg xanthinderivat.
4. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1--3, kendetegnet ved, at xanthinderivatet er en oxoalkyl- eller hydroxyalkylforbindelse, hvori alkylgruppen i l- eller 7-stilling indeholder 1-4 carbonatomer og for- 35 trinsvis er i 7-stilling. DK 166758 B1 8
5. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1--4, kendetegnet ved, at alkylgruppen i 3-stilling i xanthinderivatet er methyl.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendete g-5 net ved, at (ω-l)-hydroxyalkylgruppen har 6 carbonatomer.
7. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1--6, kendetegnet ved, at xanthinderivatet er l-(5--oxohexyl) -3,7-dimethylxanthin eller 1- (5-oxohexyl) -3-methyl--7-propylxanthin. 10
8. Fremgangsmåde ifølge krav l, 2 eller 3, ken detegnet ved, at xanthinderivatet er l-hexyl-3,7-di-methylxanthin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3127237 | 1981-07-10 | ||
| DE19813127237 DE3127237A1 (de) | 1981-07-10 | 1981-07-10 | Magenvertraegliche arzneiformen von xanthinderivaten und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK310582A DK310582A (da) | 1983-01-11 |
| DK166758B1 true DK166758B1 (da) | 1993-07-12 |
Family
ID=6136567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK310582A DK166758B1 (da) | 1981-07-10 | 1982-07-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformer, som taales godt i maven, indeholdende xanthinderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542011A (da) |
| EP (1) | EP0069958B2 (da) |
| JP (1) | JPS5818318A (da) |
| KR (1) | KR880000971B1 (da) |
| AT (1) | ATE18851T1 (da) |
| AU (1) | AU553925B2 (da) |
| CA (1) | CA1178204A (da) |
| DD (1) | DD202502A5 (da) |
| DE (2) | DE3127237A1 (da) |
| DK (1) | DK166758B1 (da) |
| FI (1) | FI81259C (da) |
| HU (1) | HU187774B (da) |
| IE (1) | IE53581B1 (da) |
| IL (1) | IL66282A (da) |
| NO (1) | NO157244C (da) |
| PT (1) | PT75217B (da) |
| ZA (1) | ZA824901B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
| DE3405378A1 (de) * | 1984-02-15 | 1985-08-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Arzneimittelueberzug |
| DE3508097A1 (de) * | 1984-07-21 | 1986-02-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kombinationspraeparat aus xanthinderivaten und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung |
| DE3440288C2 (de) * | 1984-11-05 | 1987-03-12 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4971791A (en) * | 1985-08-26 | 1990-11-20 | The Procter & Gamble Company | Taste masking compositions |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| US4874605A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Stabilized delayed release emulsion |
| US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
| DE3929864A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-03-14 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur herstellung von theophyllin-pellets |
| US5472711A (en) * | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
| IN186245B (da) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| WO2013045352A1 (de) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von festen pigmenthaltigen filmüberzugsmitteln in form von granulaten auf basis von magensaftresistenten filmbildnern für pharmazeutische dosierungsformen |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4064230A (en) * | 1966-04-25 | 1977-12-20 | Schmid Laboratories, Inc. | Polyenic macrolide compositions |
| US3935326A (en) * | 1967-06-28 | 1976-01-27 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Process for coating tablets with aqueous resin dispersions |
| US4060598A (en) * | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
| US3864469A (en) * | 1967-12-16 | 1975-02-04 | Hoechst Ag | Xanthines in pharmaceutical preparations and for stabilization of vitamins |
| BE725125A (da) * | 1967-12-16 | 1969-06-09 | ||
| IL45337A (en) * | 1973-08-10 | 1977-04-29 | Saarstickstoff Fatol Gmbh | Therapeutical composition containing an isonicotinic acid hydrazide thioisonicotinic acid amide sulfones and/or sulfonamides for the treatment of mycobacterioses |
| DE2520978C3 (de) * | 1975-05-10 | 1981-02-19 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Dosierungseinheit einer festen, oral zu verabreichenden Arzneiform von wasserlöslichen Xanthin-Derivaten |
| AR215459A1 (es) * | 1976-04-02 | 1979-10-15 | Brewer J | Metodo para producir un agente terapeutico capaz de proporcionar una marca en un animal no humano para indicar la administracion del agente al animal y para proporcionar tambien un repositorio del agente a ser libeberado durante un espacio de tiempo |
| US4096252A (en) * | 1976-06-10 | 1978-06-20 | J. Uriach & Cia S.A. | 4-Trifluoromethylbenzoic acid derivatives as thromboembolic agents |
| SE7607496L (sv) * | 1976-07-01 | 1978-01-02 | Astra Laekemedel Ab | Sett for bekempning av virusinfektioner |
| EP0005015B1 (en) * | 1978-04-22 | 1986-10-29 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Use of a xanthine derivate in the manufacture of a medicament |
| US4285665A (en) * | 1978-05-08 | 1981-08-25 | Johnson, Matthey & Co., Limited | Engines |
| US4152413A (en) * | 1978-08-18 | 1979-05-01 | Chromalloy American Corporation | Oral vaccine for swine dysentery and method of use |
| SE7810946L (sv) * | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | Metod att behandla kronisk obstruktiv luftvegssjukdom |
| CH647676A5 (fr) * | 1978-12-22 | 1985-02-15 | Donald E Panoz | Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation. |
| JPS5611687A (en) * | 1980-06-02 | 1981-02-05 | Fujitsu Ltd | Semiconductor memory unit |
-
1981
- 1981-07-10 DE DE19813127237 patent/DE3127237A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-05 DE DE8282105982T patent/DE3270241D1/de not_active Expired
- 1982-07-05 EP EP82105982A patent/EP0069958B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-05 AT AT82105982T patent/ATE18851T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 JP JP57117863A patent/JPS5818318A/ja active Granted
- 1982-07-08 FI FI822441A patent/FI81259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 DD DD82241507A patent/DD202502A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 PT PT75217A patent/PT75217B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 KR KR8203047A patent/KR880000971B1/ko not_active Expired
- 1982-07-09 HU HU822256A patent/HU187774B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 IE IE1661/82A patent/IE53581B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 ZA ZA824901A patent/ZA824901B/xx unknown
- 1982-07-09 CA CA000406949A patent/CA1178204A/en not_active Expired
- 1982-07-09 DK DK310582A patent/DK166758B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 AU AU85780/82A patent/AU553925B2/en not_active Ceased
- 1982-07-09 IL IL66282A patent/IL66282A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 NO NO822399A patent/NO157244C/no unknown
-
1984
- 1984-05-17 US US06/611,104 patent/US4542011A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL66282A (en) | 1987-01-30 |
| NO822399L (no) | 1983-01-11 |
| DK310582A (da) | 1983-01-11 |
| DD202502A5 (de) | 1983-09-21 |
| HU187774B (en) | 1986-02-28 |
| IL66282A0 (en) | 1982-11-30 |
| EP0069958B1 (de) | 1986-04-02 |
| DE3127237A1 (de) | 1983-01-20 |
| EP0069958A3 (en) | 1983-06-29 |
| JPH0419969B2 (da) | 1992-03-31 |
| EP0069958A2 (de) | 1983-01-19 |
| KR880000971B1 (ko) | 1988-06-07 |
| DE3270241D1 (en) | 1986-05-07 |
| CA1178204A (en) | 1984-11-20 |
| FI81259C (fi) | 1990-10-10 |
| EP0069958B2 (de) | 1991-03-27 |
| KR840000238A (ko) | 1984-02-18 |
| NO157244C (no) | 1988-02-24 |
| IE53581B1 (en) | 1988-12-21 |
| PT75217B (de) | 1985-01-07 |
| FI822441A0 (fi) | 1982-07-08 |
| JPS5818318A (ja) | 1983-02-02 |
| US4542011A (en) | 1985-09-17 |
| ZA824901B (en) | 1983-04-27 |
| FI81259B (fi) | 1990-06-29 |
| FI822441L (fi) | 1983-01-11 |
| AU8578082A (en) | 1983-01-13 |
| ATE18851T1 (de) | 1986-04-15 |
| PT75217A (de) | 1982-08-01 |
| AU553925B2 (en) | 1986-07-31 |
| IE821661L (en) | 1983-01-10 |
| NO157244B (no) | 1987-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166758B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformer, som taales godt i maven, indeholdende xanthinderivater | |
| EP2645996B1 (de) | Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung | |
| EP0533297B1 (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations | |
| AU651715B2 (en) | Pharmaceutical spheroid formulation | |
| ES2254274T3 (es) | Sistemas de hidrogel heterodispersos de liberacion sostenida para farmacos insolubles. | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| JPH07508509A (ja) | 微粒剤の形態の胃保護された安定なオメプラゾール組成物およびその製造方法 | |
| JPS6229514A (ja) | 医薬活性物質の遅延放出形粒状物及びその製造方法 | |
| UA69413C2 (uk) | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції | |
| HK175796A (en) | Oral dosage forms containing pimobendan | |
| KR20000076475A (ko) | 약제학적 활성 성분의 함량이 90중량% 이하인 펠렛의제조방법 | |
| IE58832B1 (en) | Taste masking compositions | |
| WO2008157228A1 (en) | New methods for taste-masking | |
| AU1543702A (en) | Multiparticulate formulations of lithium salts for oral administration suitable for-a-day administration | |
| JPH0328404B2 (da) | ||
| RU2376013C2 (ru) | Пероральный препарат и способ его получения | |
| CN110420195A (zh) | 盐酸度洛西汀肠溶制剂、其主药层及其混悬液、其隔离层及其包衣液、及其制备方法 | |
| US4938966A (en) | Controlled release flecainide acetate formulation | |
| US8865219B2 (en) | Orodispersible tablets of bitter active principles | |
| JPH0774151B2 (ja) | 薬物の好ましくない官能的性質を隠蔽した散剤の製造方法 | |
| CN119185241B (zh) | 一种奥匹卡朋缓释微丸 | |
| JP2007332102A (ja) | 腸溶性顆粒剤及びその製造方法 | |
| HUT70759A (en) | Stabile pharmaceutical compositions containing ipsapiron having retard effect | |
| Chattaraj et al. | Effect of formulation variables on the preparation and in vitro-in vivo evaluation of cimetidine release from ethyl cellulose micropellets | |
| WO2001051031A2 (en) | Enteric coated pharmaceutical formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |