CN103816545A - 含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物 - Google Patents
含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103816545A CN103816545A CN201310524542.4A CN201310524542A CN103816545A CN 103816545 A CN103816545 A CN 103816545A CN 201310524542 A CN201310524542 A CN 201310524542A CN 103816545 A CN103816545 A CN 103816545A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rifampicin
- sodium lauryl
- lauryl sulphate
- sodium dodecyl
- dodecyl sulfate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种包含利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物，该组合物中利福平和十二烷基硫酸钠的用量比例为3:1至2:1之间。本发明研究发现在0.1mol/L盐酸溶液中，随着十二烷基硫酸钠的用量增加，利福平的溶解度逐渐下降，十二烷基硫酸钠在酸性溶液中起到阻止利福平溶解的作用，当十二烷基硫酸钠用量为利福平的1/3时，利福平几乎全部析出，可以有效的避免利福平在0.1mol/L盐酸溶液中的降解，而当溶液pH升高至6.8左右时，利福平又可溶解出来，此时十二烷基硫酸钠又起到助溶作用，利福平在该介质中则较为稳定。利用这种特殊的性质，有助于减少利福平在胃液中的降解，且不影响其在体内的吸收，从而保证了安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明涉及含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物，涉及含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物制剂中两者的用量配比，更具体的说，当十二烷基硫酸钠的用量达到一定比例后，可以显著提高利福平在酸性溶液（尤其是胃液）中的稳定性。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis complex ,简称结核分枝杆菌或结核菌）引起的慢性感染性疾病，目前全球有约20亿人被感染，每年新出现结核病患者约800-1000万，每年因结核病死亡人数约为200-300万。目前我国结核病年发病人数约为130万，因结核病死亡人数每年达13万，超过其它传染病死亡人数的总和。我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。
利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇作为一线口服抗结核药物，被广泛运用于结核病和耐多药结核病的防治，然后由于利福平的性质不稳定，在酸性条件下主要降解成3-甲酰利福霉素SV，在氧化条件下降解成N-氧化利福平，在有异烟肼存在的条件下，利福平和异烟肼会生成异烟肼利福霉素腙（有报道称主要是3-甲酰利福霉素与异烟肼反应生成聚合物），在如何保证制剂的稳定性方面，已有多种方法可以实现，比如控制物料的水分、利福平避免受到湿热因素、分开制粒技术、包衣隔离技术等。
但是现有技术都只是解决了含有利福平制剂在制备时和效期内的稳定性问题，其在体内尤其是胃液中的稳定性却很少受到关注，利福平易溶于酸液中，但同时在胃液中又不稳定，45min内降解可达30%左右，可以想象利福平在胃部停留的过程中，将会有大部分被降解成无效成分，这些无效成分和利福平一样同样具有生理作用，会引起各种不良反应。更为重要的是抗结核病治疗中一般都是组合用药，当利福平和异烟肼组合使用使，两者会产生反应，生成异烟肼利福霉素腙，在胃液的酸性作用下，这种反应会加剧，直接对安全性和疗效产生了影响。为了解决这个问题，已有报道将利福平制成肠溶制剂的报道，使其在肠液中释放，从而减少其降解，但这种做法操作复杂，成本较高，很难推广，所以WHO虽然一直呼吁各国的生产企业寻找有效的解决办法，可至今未见成效，国内外含有利福平的制剂在胃液中降解的问题依然存在。
随着每年日趋增加的结核病患者数量，找寻解决上述问题的方案十分重要，具有极高的社会意义，将影响着广大结核病患者的权益。
发明内容
本发明所解决的问题是提供了一种包含利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物，提高了利福平在体内的稳定性，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明所提出的解决方案为在含有利福平的单一制剂或复方制剂中加入十二烷基硫酸钠，且规定了利福平和十二烷基硫酸钠的用量比例为3:1至2:1之间，可以阻止利福平在0.1mol/L盐酸溶液中的溶解，显著的减少了降解，而当溶液pH升高到6.8时，利福平又可复溶，此时十二烷基硫酸钠起到了是助溶作用，这种特殊方式使得利福平在胃中不易被破坏，而到小肠中，由于pH升高，又可溶解并被吸收，既保证了活性成分的含量提高疗效又可降低由于利福平降解所带来的安全隐患，这是现有技术所欠缺的。
本发明所提供的技术方案可以应用于含有利福平的单方制剂或者复方制剂，可以是胶囊剂或片剂，适用于不同的规格。比如利福平片、利福平胶囊、利福平+异烟肼的复方制剂、利福平+异烟肼+吡嗪酰胺的复方制剂、利福平+异烟肼+吡嗪酰胺+盐酸乙胺丁醇的复方制剂。
本发明所采用的方法独到之处在于发现并验证了十二烷基硫酸钠与利福平之间配比的微妙关系，并可解决现有技术的不足。在国内外的利福平制剂中也有使用十二烷基硫酸钠的先例，但是从其制定的质量标准和实际的检测中发现，其采用十二烷基硫酸钠用量较少，远远无法取得本发明所述方法的效果，这也正是本发明的创新所在。
本发明所述技术特征是在如下试验中证实和获取的：
本发明在试验中测试了Sanofi aventis生产的抗结核药RIFAFOUR E-275（每片含有利福平150mg、异烟肼75mg、吡嗪酰胺400mg和盐酸乙胺丁醇275mg）和Rifinah 300（每片含有利福平300mg和异烟肼150mg）在四种介质的溶出，其中在0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出数据见表1。
表1 对照药品溶出数据（利福平）
利福平pH6.8介质中相对较为稳定，而在0.1mol/L盐酸溶液中溶出之后呈现不断降解的趋势，在45min内降解可达28%，降解既造成了活性成分的损失，从而影响体内的生物利用度，同时又生产了很多杂质，这些杂质很可能会带来副作用，对人体机能造成损害；WHO已经开始注意利福平的降解所引起的生物利用度下降问题，也提出将利福平制成肠溶释放模式来避免在胃液中的降解，但这种技术没有得到广泛的运用，源于其制造工艺复杂，成本高昂。
本发明的发明者在试验中意外的发现向含有利福平的酸性溶液（pH1.0）中加入十二烷基硫酸钠，利福平会析出，溶液变浑浊；而向含有利福平的饱和水溶液或者饱和pH 6.8缓冲液中加入十二烷基硫酸钠，则没有析出现象，相反还可以增加利福平的溶解度。研究还发现，这种现象的产生和溶液的体积无关系，这也就排除了十二烷基硫酸钠浓度的因素，将目标直接锁定为利福平和十二烷基硫酸钠的用量，发明人使用150mg利福平，溶解于900ml的0.1mol/L盐酸溶液中，向其中加入十二烷基硫酸钠，测定溶液中的利福平浓度，结果见表2。
表2 十二烷基硫酸钠用量对利福平溶解度的影响
随着十二烷基硫酸钠用量的增加，利福平在0.1M盐酸溶液中的溶解度逐渐下降，直至几乎全部析出，析出的沉淀经过滤后，可以溶解于pH6.8缓冲盐中，这表明了十二烷基硫酸钠在酸液中起到抑制利福平溶解的作用，而当pH升高后，抑制作用消失，又可起到助溶的作用。
这种一种新的发现，国内外均未见相关的研究，这种发现为找到一种新的方法提高利福平在胃液中的稳定性创造了应用空间。为了验证其具有足够的价值，发明者采用HPLC法对其有关物质进行了测定，试验分别为：
（1）称取利福平100mg，置100ml量瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液50ml，超声2min，放置0.5h，取出，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，立即进样测定；
（2）称取利福平100mg、十二烷基硫酸钠40mg，置100ml量瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液50ml，超声2min，放置0.5h，取出，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，立即进样测定；
（3）称取利福平100mg、异烟肼50mg，，置100ml量瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液50ml，超声2min，放置0.5h，取出，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，立即进样测定；
（4）称取利福平100mg、异烟肼50mg、十二烷基硫酸钠40mg，置100ml量瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液50ml，超声2min，放置0.5h，取出，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，立即进样测定；
（5）称取利福平100mg、异烟肼50mg、十二烷基硫酸钠40mg，置100ml量瓶中，加入pH6.8磷酸盐缓冲液50ml，超声2min，放置0.5h，取出，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，立即进样测定；
表3 有关物质测定结果
试验证明（见表3，图1）加入了十二烷基硫酸钠后，利福平或利福平和异烟肼的组合物在0.1mol/L盐酸溶液中的稳定性显著提高，利用这种技术，可以提高利福平在胃液中的稳定性，从而保证活性成分的含量，保证疗效和安全性，解决现有技术的不足。
本发明的关键技术是十二烷基硫酸钠和利福平之间的组成配比，以此来实现利福平在胃液中的稳定性，按本发明所述方法制备制剂还应符合利福平稳定性的特点，利福平应以粉末的形式外加到颗粒中，从而避免受到湿和热的影响，在含有利福平和异烟肼的复方制剂中，应先将异烟肼制成颗粒，再外加利福平，从而避免两者接触后产生的配伍禁忌。
附图说明
图1是利福平破坏杂质变化HPLC图。
用下面的实施例来对本发明进行解释，但是，并不是要用其以任何方式对本发明的范围进行限制。
具体实施方式
实施例1：利福平片剂。
处方：
利福平 150g
十二烷基硫酸钠 60g
微晶纤维素 130g
交联聚维酮 30g
聚维酮 20g
硬脂酸镁 4g
包衣材料 适量
制成 1000片
制法：取利福平，粉碎过80目筛，备用；取十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮混合，用水制软材，24目制粒，60℃干燥，整粒；将利福平、干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例2：利福平胶囊剂。
处方：
利福平 150g
十二烷基硫酸钠 60g
微晶纤维素112 150g
交联聚维酮XL 10g
制成 1000粒
制法：取利福平，粉碎过80目筛，加入十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，填充胶囊，即得。
实施例3：含有利福平和异烟肼的复方制剂。
处方：
利福平 150g
异烟肼 100g
十二烷基硫酸钠 60g
微晶纤维素 120g
交联聚维酮 30g
聚维酮 20g
硬脂酸镁 5g
包衣材料 适量
制成 1000片
制法：取利福平，粉碎过80目筛，备用；取异烟肼、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮混合均匀，用水制软材，24目制粒，60℃干燥，整粒；将利福平、干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例4：含有利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的复方制剂。
处方：
利福平 120g
异烟肼 80g
吡嗪酰胺 250g
十二烷基硫酸钠 48g
微晶纤维素 90g
交联聚维酮 32g
聚维酮 15g
硬脂酸镁 6g
包衣材料 适量
制成 1000片
制法：取利福平，粉碎过80目筛，备用；取异烟肼、吡嗪酰胺、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮混合均匀，用水制软材，24目制粒，60℃干燥，整粒；将利福平、干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例5：含有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇的复方制剂。
处方：
利福平 150g
异烟肼 75g
吡嗪酰胺 400g
盐酸乙胺丁醇 275g
十二烷基硫酸钠 60g
微晶纤维素 100g
交联聚维酮 50g
聚维酮 20g
硬脂酸镁 10g
包衣材料 适量
制成 1000片
制法：取利福平，粉碎过80目筛，备用；取异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮混合，用水制软材，24目制粒，60℃干燥，整粒；将利福平、干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
Claims (5)
1. 含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物，其特征在该组合物同时含有利福平和十二烷基硫酸钠，利福平和十二烷基硫酸钠的重量比例为3:1至2:1，在该比例范围内，可有效阻止利福平在酸性溶液（如胃液）中的降解；组合物中具有药理活性的物质是利福平或者是利福平和其他抗结核药物组成的复方制剂。
2.如权利1要求所述药物组合物，其特征在于利福平和十二烷基硫酸钠的重量比例为3:1至2:1，优选重量比例为2.5:1。
3.如权利1要求所述药物组合物，其特征在于组合物中具有药理活性的成分可以是利福平，也可以是利福平和其他抗结核药物组成的复方制剂，其他抗结核药物选自异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇中的任意一种或多种。
4.如权利1要求所述药物组合物，其特征在于含有可药用的赋形剂，包含崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂。
5.如权利1要求所述药物组合物，其特征在于该组合物的剂型是胶囊剂或片剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310524542.4A CN103816545A (zh) | 2013-10-30 | 2013-10-30 | 含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310524542.4A CN103816545A (zh) | 2013-10-30 | 2013-10-30 | 含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103816545A true CN103816545A (zh) | 2014-05-28 |
Family
ID=50752024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310524542.4A Pending CN103816545A (zh) | 2013-10-30 | 2013-10-30 | 含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103816545A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114786727A (zh) * | 2019-12-27 | 2022-07-22 | 中外制药株式会社 | 药物用制剂原料十二烷基硫酸钠或包含其的制剂等的筛选、评价或制造方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2135879A (en) * | 1983-03-07 | 1984-09-12 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparations with uniform elution properties |
| WO2001070172A2 (es) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Laboratorios Alcala Farma, S.L. | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica |
| WO2001095887A1 (es) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Laboratorios Alcala Farma, S.L. | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua para el tratamiento de la tuberculosis conteniendo rifampicina, isoniazida, pirazinamida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica |
| CN101797238A (zh) * | 2010-01-23 | 2010-08-11 | 高华 | 利福平在小肠上部释药制剂的制备及其特征 |
| CN102198138A (zh) * | 2011-04-13 | 2011-09-28 | 沈阳药科大学 | 一种含有加替沙星的复方抗结核制剂及其制备方法 |
| WO2012013756A2 (fr) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Laboratoires Pharma 5 | Procédé de préparation de comprimés contenant en association la rifampicine, l'isoniazide, la pyrazinamide, et éventuellement l'ethambutol |
-
2013
- 2013-10-30 CN CN201310524542.4A patent/CN103816545A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2135879A (en) * | 1983-03-07 | 1984-09-12 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparations with uniform elution properties |
| WO2001070172A2 (es) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Laboratorios Alcala Farma, S.L. | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica |
| WO2001095887A1 (es) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Laboratorios Alcala Farma, S.L. | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua para el tratamiento de la tuberculosis conteniendo rifampicina, isoniazida, pirazinamida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica |
| CN101797238A (zh) * | 2010-01-23 | 2010-08-11 | 高华 | 利福平在小肠上部释药制剂的制备及其特征 |
| WO2012013756A2 (fr) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Laboratoires Pharma 5 | Procédé de préparation de comprimés contenant en association la rifampicine, l'isoniazide, la pyrazinamide, et éventuellement l'ethambutol |
| CN102198138A (zh) * | 2011-04-13 | 2011-09-28 | 沈阳药科大学 | 一种含有加替沙星的复方抗结核制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| B.SREENIVASA RAO ET AL.: "Effect of Sodium Lauryl Sulfate on the Release of Rifampicin from Guar Gum Matrix", 《INDIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 * |
| SATISH BALKRISHNA BHISE ET AL.: "Design, development and evaluation of Rifampicin delayed release tablets by using Sodium Lauryl Sulphate", 《JOURNAL OF PHARMACY RESEARCH》 * |
| SATISH BALKRISHNA BHISE ET AL.: "Formulation and Evaluation of Novel FDCs of Antitubercular Drugs", 《JOURNAL OF PHARMACY RESEARCH》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114786727A (zh) * | 2019-12-27 | 2022-07-22 | 中外制药株式会社 | 药物用制剂原料十二烷基硫酸钠或包含其的制剂等的筛选、评价或制造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5631022A (en) | Picosulfate dosage form | |
| JPH11501949A (ja) | プロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤を含有する経口用医薬剤形 | |
| RU2435573C2 (ru) | Фармацевтические составы на основе гуанфацина, подходящие для ежедневного введения в виде единичной дозированной формы | |
| BR112012024019B1 (pt) | Forma de dosagem de liberação controlada para administração oral | |
| CN107693515B (zh) | 含碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物及其用途 | |
| TW201442742A (zh) | 祛鐵斯若（ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ）之口服配方 | |
| MXPA01013046A (es) | Formas de administracion oral para administrar una combinacion fija de tramadol y diclofenac. | |
| CN1682719B (zh) | 一种含有石杉碱甲的肠溶包衣缓释片剂及制备方法 | |
| PT2468361E (pt) | Formulações de vildagliptina | |
| EP2698150B1 (en) | Oral solid preparation of compound antituberculosis drug and preparation method thereof | |
| AU2016353350A1 (en) | Formulation of L-ornithine phenylacetate | |
| CN1970083A (zh) | 一种质子泵抑制剂的固体制剂药物形式 | |
| CN103816545A (zh) | 含有利福平和十二烷基硫酸钠的药物组合物 | |
| CN104095875B (zh) | 法莫替丁钙镁咀嚼片 | |
| CN110575443A (zh) | 一种多索茶碱缓释片及其制备方法 | |
| KR20140140353A (ko) | 안정성 및 약물상호작용이 개선된 경구용 복합 정제 조성물 | |
| WO2005077357A1 (en) | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof | |
| CN103800336A (zh) | 一种具有抗血栓活性药物的组合物 | |
| CN103860532B (zh) | 美金刚和二甲双胍的复方药用组合物及其制备方法 | |
| CA2893480C (en) | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide | |
| RU2417087C2 (ru) | Комбинированная противотуберкулезная фармацевтическая композиция | |
| JP3592723B2 (ja) | 非崩壊・持続性カプセル製剤 | |
| CN113597302A (zh) | 一种包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐并具有双重释放特性的药物组合物 | |
| CN104906128A (zh) | 复方法莫替丁钙镁咀嚼片和制法 | |
| CN1311824C (zh) | 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140528 |