JPS63183529A - 放出がコントロールされた錠剤形の、ブフロメジル塩酸塩に基づく医薬調製物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 α−トリメトキソ−２°，４°，６”−ピロリジニル−
１−４−ブチロフェノン塩酸塩（「ブフロメジル塩酸塩
」とも呼ばれる）に基づく医薬調製物を提供するもので
ある。さらに詳しくは、本発明は、該活性薬物を含有す
る混合物、および錠剤の被覆層の両者においてメタクリ
ル酸系共重合体を用いることに関する。

ブフロメジル塩酸塩は血管拡張物質であり、毛細血管前
の括約筋の痙章に作用して、微小循環レベルでの血流を
改善する。このような性質のゆえに、この物質は、循環
不全、動脈症、四肢の血管運動疾患および大脳血管不全
のそれぞれの場合に広く用いられている。継続治療にお
いて、この薬物は経口投与され、血液レベルが大きく変
化するのを避けるため、その投与は２４時間にわたる種
々のインターバルで行なわれる。事実、２４時間にわた
って血液レベルを調べると、その値は薬物投与ののち直
ちに高いピークを示し、次いで次回の投与まで徐々に減
少する。

このようなピークを避け、血液濃度を最適値からそう遠
くない値の範囲内に保つことを意図して、錠剤の活性薬
物の放出をより遅くするため種々め方法が研究された。

これらの方法のあるものは、表面層のゆっくりした膨潤
とそれに次ぐ錠剤の外側への薬物の拡散、または別個の
層の錠剤それ自身のはがれ落ちに基づいている。

さらに最近になって、活性薬物の放出が、化合物を保持
している容器−支持体を被覆している膜−３＝ の厚みおよび性質に依存している調製物が提供された。

これらのシステムでは、放出の間、医薬調製物内部の液
相に溶解した活性薬物は一定の濃度であり、得られる放
出は実際にはゼロである。

本発明の医薬組成物もこの原理に基づいている。

しかしながら、それを具体化する際には、ブフロメジル
塩酸塩の高い溶解性（コントロールされた放出を困難に
する）による複合した問題を解決する必要がある。

この目的に対して、本出願人は多数の実験を行ない、錠
剤を製造し、被覆する際に用いて所望の効果を得るため
の特別な化合物、および関連する製造方法を見い出した
。この後者も本発明の対象である。

さらに具体的に言うと、錠剤を製造する際には、ユード
ラジット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｒ　Ｓ　［ローム・ゲゼ
ルシャフト（Ｒｏｈｍ　Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）の
商標］、すなわちアクリル酸およびメタクリル酸エステ
ルから製造される４級アンモニウム基含量の低い共重合
体を用い、被覆する際には、ユードラジットＥ３０Ｄｌ
すなわち下式で示されるポリメタクリル酸エステルに基
づく中性の共重合体を用いる：［式中、ＲはＨまたはＣ
Ｈ３であり、Ｒ１はＣＨ３またはＣｄ（ｓである］。

錠剤を製造する際には、活性薬物をメタクリル酸系共重
合体と混練し、湿式顆粒化し、次いでこの顆粒を流体−
ベッド乾燥機で乾燥する。この乾燥した顆粒にタルクお
よびステアリン酸マグネシウムを加え、次いで打錠機に
かげる。最後に、圧縮空気による微細化法によって錠剤
に純粋なメタクリル酸系共重合体の層を塗布する。

以下に実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。

寒嵐既 ブフロメジル塩酸塩（１０ｋｇ）をユードラジットＲ８
ＰＭ（５ｋｇ）とＩＯ分間混合し、ユードラジットＥ　
　３０Ｄ（５ｋｇ）とさらに１０分間混練した。

この全部をビアニ（Ｖ＋ＡＮ＋）湿式顆粒機で顆粒化し
、５０８Ｃで１時間乾燥した。この顆粒を１ｍｍメツシ
ュのふるいにか（プた。顆粒（１６，１ｋｇ）に対して
、タルク（＋７８ｙ）およびステアリン酸マグネシウム
（はぼ等しい量）を加え、この混合物を１時間撹拌した
。得られた混合物を、ひし形打錠機で打錠し、各錠剤の
最終重量を１．０２ｇとした。

次いて、錠剤の表面積Ｓ　Ａ　（ｃｍ’）および平均型
ｆｉｔ（ｇ）を産出した。１　、５　ｋｇの錠剤を計り
取り、適当な容器に入れた。全表面積は次式で表される
：ｌ５００×５Ａ−ＡＣ屑・ 乾燥骨の重量（ｍ９）が被覆しようとする面積（ＣＩつ
と等しくなるようにユードラジットＥ３０Ｄを計り取っ
た。蒸留水でｌ：６溶液に希釈し、６０℃の加熱空気を
通気することによって錠剤をゆっくりと被覆した。こう
して、錠剤による活性薬物の放出を調節することが可能
な、純粋な樹脂の均質な層が生成する。

ユードラジット３３０Ｄの代わりに、ユードラジットＲ
５１００またはユードラジットＲ８３０Ｄを用いてもよ
い。ユードラジットＲ８１００用の溶媒としてアセトン
および／またはイソプロビルアルコールを用いてもよい
。

このようにして得られた錠剤は、少なくとも１０時間は
はがれることがないであろう。さらに、膨潤がよく制限
されているので、活性薬物放出の実質的な変動を生じな
い。この内部構造は、生理学的ｐ）（の範囲内で、この
系に堅い不溶性の構造を付与する。

このようにして得られた錠剤の血液動力学を、以下の実
験例のようにして試験した。

寒恍鮭 他の薬物が投与されていない１０人の健康なボランティ
ア−に、３００ｕの錠剤を０時間口に、そして第２の錠
剤を１２時時間口投与した。０．１．２．４．６．８．
１２．１３．１４．１６．２０および２４時時間口各ボ
ランティア−から血液試料を採取した。抽出し、次いで
３０００　ｒｐｍて遠心して得られる血清のＨＰ　Ｌ　
Ｃ量からブフロメジルを計算した。１０日後に、同じボ
ランティア−に６００ｍｇのブフロメジル塩酸塩の放出
コントロール錠剤を１つだけ投与して同じ実験を繰り返
した。得られた結果を第１表および第２表に示す。

表かられかるように、通常の錠剤では約２時間後にブフ
ロメジルが最大ピークに到達するが、本放出コントロー
ル錠剤では、最大ピークへの到達は４時間後であり、血
液レベルは高く一定に保たれており、そして１６時間後
まで変わらない。

第３表に薬力学パラメーターを示す。

基１表 放出をコントロ　ブフロメジ ールしたブフロ　ル塩酸塩 メシル塩酸塩 ＴＰＣ（時間）４２ Ｐ）Ｉｃ（ｍｃ９＃！（り　　　　　　　０．８０　　
　　　０．７５ＡＵＣ（時間ｘｍｃｇ／＃１Ｉ２）　　
　　１２．５　　　　　　５．２（０−２４時間）　　
（０−１２時間）ｔ１／２β（時間）　　　　　　　２
．８４　　　　　２．８４β（時間−’）　　　　　　
　　　０．２３３　　　　　０．２３３トウー−コンパ
ートメント・オープン薬力学モデルニーＡｔ　　　−Ｂ
ｔ　　　ｏ−Ｋａｔ 釦＝Ａｅ　　十Ｂｅ　　−Ｃｐｅ ＊データは一回目の投与に関する。

上記から明らかなように、本発明の錠剤の利点は、薬物
投与を１日１回にしうろことに加え、高い血液ピークを
有することなく治療レベルより高い一定の血液レベルに
ある時間を引き延ばすこと、ならびにこれらによって副
作用が減少することにある。

一１Ｉ、−

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）放出がコントロールされた錠剤形の、ブフロメジ
   ル塩酸塩に基づく医薬組成物であって、該活性薬物をユ
   ードラジットＲＳと混合し、錠剤をユードラジットＥ３
   ０Ｄで被覆することを特徴とする組成物。
2. （２）活性薬物をユードラジットＲＳ３０Ｄと混練する
   第（１）項記載の組成物。
3. （３）被覆層がユードラジットＲＳ１００からなる第（
   １）項記載の組成物。
4. （４）被覆層がユードラジットＲＳ３０Ｄからなる第（
   １）項記載の組成物。
5. （５）メタクリル酸系共重合体を用いて、ブフロメジル
   塩酸塩に基づく、放出をコントロールした医薬組成物を
   製造するための方法であって、ａ）ブフロメジル塩酸塩
   をメタクリル酸系共重合体と混練し、 ｂ）顆粒化し、 ｃ）メタクリル酸系共重合体で被覆すること、を特徴と
   する方法。
6. （６）ブフロメジル塩酸塩をユードラジットＲＳＰＭと
   混合し、ユードラジットＥ３０Ｄと混練し、顆粒化して
   乾燥したのちタルクおよびステアリン酸マグネシウムを
   加え、この混合物を打錠機にかけ、錠剤をユードラジッ
   トＥ３０Ｄで被覆する第（５）項記載の方法。
7. （７）乾燥分のｍｇで表したときの、被覆に用いるユー
   ドラジットＥ３０Ｄの量が、ｃｍ＾２で表したときの、
   被覆されるべき面積に等しい第（６）項記載の方法。
8. （８）メタクリル酸系共重合体がユードラジットＲＳお
   よびユードラジットＲＳ３０Ｄの両者である第（５）項
   記載の方法。
9. （９）混練に用いるメタクリル酸系共重合体がユードラ
   ジットＲＳおよびユードラジットＥ３０Ｄであり、被覆
   に用いるメタクリル酸系共重合体がユードラジットＥ３
   ０Ｄである第（５）項または第（６）項記載の方法。
10. （１０）ユードラジットＥ３０ＤがユードラジットＲＳ
    １００またはユードラジットＲＳ３０Ｄのどちらかに置
    き換えられている第（６）項〜第（８）項のいずれかに
    記載の方法。
11. （１１）アセトンまたはプロピルアルコールのどちらか
    を溶媒として用いる第（５）項〜第（１０）項のいずれ
    かに記載の方法。