JPH04235914A

JPH04235914A - 徐放性製剤

Info

Publication number: JPH04235914A
Application number: JP429091A
Authority: JP
Inventors: Kunio Ito; 邦雄伊藤; Noribumi Miyamoto; 宮本　　範文; Toshikazu Abe; 安部　稔員; Tomoaki Shoda; 友章正田
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1991-01-18
Filing date: 1991-01-18
Publication date: 1992-08-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、バルプロ酸ナトリウム
の徐放性製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】バルプロ酸ナトリウムは抗てんかん薬と
して、てんかんの治療及び発作予防に広く用いられてい
るが、生体内半減期が短いため、安定した血中濃度を得
るためには一日３〜４回の服用が必要であり、これが患
者の日常生活の中での大きな負担となっている。

【０００３】バルプロ酸の徐放性製剤としては、腸溶性
基剤を用いた錠剤が特開昭６０−４１６１０　号公報に
開示されている。このものの溶出速度は、消化管内のｐ
Ｈに影響されやすいため、必ずしも満足されるものでは
ない。また、バルプロ酸ナトリウムは吸湿性が極めて高
く、４０％相対湿度以上では潮解液化するため、湿度に
対して安定化が図られた製剤の開発が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、食事
あるいは消化管の生理的変化に影響されることなく、治
療効果を示す有効濃度の持続性に優れ、さらに吸湿性の
改善されたバルプロ酸ナトリウムの徐放性製剤を提供す
ることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、有効成分とし
てバルプロ酸ナトリウム１００重量部に対して、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム２０〜２５重量部を含有す
る素錠を、エチルセルロース１００重量部に対して、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース４５〜５５重量部か
らなるコーティング剤により膜厚７０〜１２０μとなる
ようにコーティングされた徐放性製剤に関する。

【０００６】本発明により提供される徐放性製剤につい
て、さらに詳細に説明する。バルプロ酸のｐＫａは約４
．２であることから、バルプロ酸ナトリウム製剤として
経口投与されると、消化管内のｐＨ変化により、水溶性
固体のバルプロ酸ナトリウムと油状のバルプロ酸の相互
変化が生じて、製剤からの薬物放出が安定しない。

【０００７】本発明においては、まず、バルプロ酸ナト
リウムと吸油性に優れたメタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムを賦形剤として組合せたものを圧縮成形して錠剤（
素錠）とする。得られる素錠中のメタケイ酸アルミン酸
マグネシウムは、ｐＨ４以下で生成したバルプロ酸を吸
着し、錠剤の脆弱化及び破壊を防ぎ、均一な放出特性を
付与し、また圧縮成形性も改良される。さらに、素錠に
徐放性剤皮を施した後の薬物放出の均一性も飛躍的に向
上する。

【０００８】配合量は、バルプロ酸ナトリウム１００重
量部に対してメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０〜
３０重量部の割合であり、より好ましくは２０〜２５重
量部である。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合
量が上記割合より少ない場合には効果が認められず、逆
に多い場合には、錠剤径が大きくなり、またｐＨ４以下
において薬物放出を低下させるため、好ましくない。

【０００９】また、素錠の製造に当たっては、必要によ
り結合剤あるいは滑沢剤などを添加してもよく、例えば
結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースがバルプ
ロ酸ナトリウム１００重量部に対して４〜５重量部、ま
た、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムが１．０
〜１．５重量部用いられる。

【００１０】次に、素錠にフィルムコーティング剤を噴
霧し、フィルムコーティング錠とする。フィルムコーテ
ィング剤としては、非水溶性高分子であるエチルセルロ
ース１００重量部に対して、水溶性高分子であるヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを４５〜５５重量部配合
したものが好ましく、この配合の範囲においては、薬物
放出のｐＨ依存性が消滅又は小さくなり、均一な放出特
性が得られる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
配合量が上記割合より少ないときは、ｐＨ４以下で著し
く薬物放出速度が低下し、また、多すぎる場合は、ｐＨ
４以下で著しく薬物放出速度が上昇し、徐放性が失われ
る。

【００１１】また、フィルムコーティング剤に、必要に
よりさらに他のコーティング剤皮を添加することも可能
である。例えば、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが
、エチルセルロース１００重量部に対して、それぞれ１
０〜２０重量部用いられる。なお、フィルムコーティン
グ剤は、錠剤の安定性あるいは上記特性を維持するため
に、錠剤の膜厚が７０〜１２０μになるように、素錠に
対して使用される。

【００１２】このようにして製造される徐放性製剤は、
このまま投与することも可能であるが、さらに吸湿性を
改善する観点から、糖衣を施し、糖衣錠とすることが好
ましい。糖衣成分としては、例えばグラニュー糖、沈降
炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、ゼラチン、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレンオキシ
ド・エチレンオキシドコポリマーなどからなる組成物が
一般的に使用される。

【００１３】本発明の徐放性製剤は経口的に投与される
ものであり、錠剤の形態として用いるのが望ましい。次
に、本発明の態様を実施例、比較例及び試験例で説明す
る。

【００１４】

【実施例】実施例１バルプロ酸ナトリウム１００重量部に対してヒドロキシ
プロピルセルロース４．７重量部に相当する１０％水溶
液を流動層中で噴霧し造粒した。整粒後、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム２４重量部、ステアリン酸マグネ
シウム１．３重量部を加えて混合し、圧縮成形して重量
　２６０ｍｇ、直径９ｍｍの一錠中バルプロ酸ナトリウ
ムとして　２００ｍｇを含有した錠剤　（素錠）　とし
た。

【００１５】この錠剤にエチルセルロース５．６重量部
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．８重量部、
ショ糖脂肪酸エステル０．８重量部、タルク０．８重量
部、９５％エタノール９０重量部よりなるフィルムコー
ティング溶液を、フィルムコーティング機を用いて噴霧
し、重量２７７ｍｇのフィルムコーティング錠とした。さらに、ショ糖９０重量部、沈降炭酸カルシウム１９重
量部、タルク９重量部、酸化チタン０．１重量部、ゼラ
チン１重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
１．５重量部、プロピレンオキシド・エチレンオキシド
コポリマー０．５重量部からなる糖衣を施し、重量　５
２０ｍｇの糖衣錠を得た。

【００１６】実施例２バルプロ酸ナトリウム１００重量部に対してヒドロキシ
プロピルセルロース４．７重量部に相当する１０％水溶
液を流動層中で噴霧し造粒した。整粒後、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム２４重量部、ステアリン酸マグネ
シウム１．３重量部を加えて混合し、圧縮成形して重量
　１３０ｍｇ、直径７ｍｍ　の一錠中バルプロ酸ナトリ
ウムとして　１００ｍｇを含有した錠剤とした。

【００１７】この錠剤に実施例１と同じフィルムコーテ
ィングを施し、重量　１４３ｍｇのフィルムコーティン
グ錠とした。さらに、実施例１と同じ糖衣を施し、重量
　２６０ｍｇの糖衣錠を得た。

【００１８】比較例１実施例１で得た素錠にエチルセルロース５重量部、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース３．５重量部、ショ糖
脂肪酸エステル０．９重量部、タルク０．８重量部、９
０％エタノール９０重量部からなるフィルムコーティン
グ液を実施例１と同様に施し、重量　２８１ｍｇのフィ
ルムコーティング錠とした。

【００１９】比較例２実施例１で得た素錠にエチルセルロース５重量部、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース１重量部、ショ糖脂肪
酸エステル０．６重量部、タルク０．６重量部、９０％
エタノール６５重量部からなるフィルムコーティング液
を実施例１と同様に施し、重量　２７１ｍｇのフィルム
コーティング錠とした。

【００２０】比較例３バルプロ酸ナトリウム　１００重量部にＤ−マンニトー
ル２５重量部を加え、ヒドロキシプロピルセルロース４
．５重量部に相当する１０％水溶液を流動層中で噴霧し
造粒した。整粒後、ステアリン酸マグネシウム１．５重量部を加え
て混合し、圧縮成形して重量　２６０ｍｇ、直径９ｍｍ
の錠剤とした。さらに、実施例１と同じフィルムコーテ
ィングを施し、重量　２７７ｍｇのフィルムコーティン
グ錠とした。

【００２１】試験例１（溶出試験）第十一改正日本薬局方溶出試験法の第２法に準拠し、実
施例１で得られた糖衣錠（バルプロ酸ナトリウムとして
　２００ｍｇ含有）　を試料として試験を行った。試験
液は　６００ｍｌとし、日局崩壊試験法第一液及び第二
液、酢酸緩衝液ｐＨ４．０　及び水を用い、経時的にバ
ルプロ酸又はバルプロ酸ナトリウムの溶出を液体クロマ
トグラフィーにより定量した。結果を第１表に示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】第１表に見られるように、ｐＨに依存しな
い極めてゆるやかな安定した溶出挙動を示している。

【００２４】試験例２（溶出試験）試験液を水とし、パドル法の攪拌速度を変え、実験例１
と同様に試験を行った。結果を第２表に示す。

【００２５】

【表２】

【００２６】試験例１と同様に安定した溶出挙動を示し
ており、錠剤の脆弱化あるいは破壊を防いでいることが
分かる。

【００２７】試験例３（溶出試験）実施例１及び比較例１〜３で得られたフィルムコーティ
ン錠を試料とし、試験液は日局崩壊試験法第一液及び第
二液として試験例１と同様に試験を行った。結果を第３
表に示す。

【００２８】

【表３】

【００２９】実施例１で得られる錠剤は、ｐＨに依存し
ない安定した溶出挙動を示しているのに対し、エチルセ
ルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率
の異なった錠剤　（比較例１及び２）及びメタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムを含まない錠剤　（比較例３）で
は、二液中の溶出挙動にバラツキが認められる。

【００３０】試験例４（ヒト吸収試験）実施例１で得ら
れた糖衣錠（徐放錠）をヒト吸収試験に供した（１錠中
にバルプロ酸ナトリウム　２００ｍｇ含有）　。８名の健常人を２名ずつ４群に分け、普通錠と徐放錠に
ついて食事の有無による吸収の変化をラテン方格法で試
験した。血漿中バルプロ酸濃度はガスクロマトグラフィ
ー法で定量を行った。なお、対照薬として用いた普通錠
は、市販錠〔１錠中にバルプロ酸ナトリウム　２００ｍ
ｇ含有デパケン　（登録商標）　錠：協和醗酵工業社製
〕であり投与量はバルプロ酸ナトリウムとして　６００
ｍｇである。結果を第４表及び第５表に示す。

【００３１】

【表４】

【００３２】

【表５】

【００３３】普通錠は食事の影響を受けて吸収が遅延す
るのに対し、徐放錠は変化がなかった。

【００３４】

【発明の効果】本発明により、消化管内のｐＨに依存す
ることなくゆるやかに薬物を放出することにより、治療
効果を高めることができるバルプロ酸ナトリウムの徐放
性製剤を提供することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　有効成分としてバルプロ酸ナトリウム
１００重量部に対して、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム２０〜２５重量部を含有する素錠を、エチルセルロ
ース１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース４５〜５５重量部からなるコーティング剤に
より膜厚７０〜１２０μとなるようにコーティングされ
た徐放性製剤。
【請求項２】　　糖衣を施した糖衣錠の形態にある請求
項１記載の徐放性製剤。