JP2006256961A - 糖衣錠 - Google Patents

Abstract

【課題】
一錠あたりのバルプロ酸ナトリウムの含有比率が高く、湿度安定性、溶出性および耐衝撃性に優れており、更には小型化された糖衣錠を開発すること。
【解決手段】
素錠の上に水および有機溶媒に可溶な高分子とショ糖からなる第一層、水および有機溶媒に可溶な高分子とショ糖からなる第二層、ショ糖からなる第三層および高分子とショ糖ほかからなる第四層で構成され、バルプロ酸ナトリウムを５０重量％以上を含有する速溶性糖衣錠。
【選択図】 なし

Description

本発明はバルプロ酸ナトリウムを含有する糖衣錠に関する。

バルプロ酸ナトリウムは、下記構造を有する抗てんかん剤である。
（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＣＨ−ＣＯＯＮａ

バルプロ酸ナトリウムは白色結晶の粉末で、特異な匂いがあり、味は僅かに苦く、強い吸湿性と潮解性を有する化合物である。

バルプロ酸ナトリウムを含有する錠剤は、糖衣錠とフィルム錠とが知られている。バルプロ酸ナトリウムの糖衣錠については、大日本製薬株式会社よりバレリン（登録商標）錠として販売されており、また、特許文献１には別の糖衣錠が開示されている。

バルプロ酸ナトリウムを含有する錠剤を設計するに当たり、特異な匂いの遮蔽はともかくとして、強い吸湿性をマスキングし、かつ、速溶性を担保することは困難なことであった。被覆層を厚くすると吸湿性のマスキングは達成できても速溶性は担保できず、被覆層を薄くすれば速溶性は担保できても吸湿性のマスキングが達成できないことになる。因みに市販されている速溶性のフィルム錠は、製剤学上の配慮がなされているにもかかわらず、２５℃−７５％相対湿度（Relative Humidity；以下、「ＲＨ」と略することもある）で一日放置すれば潮解してしまう。また、前述の特許文献１には有効成分としてバルプロ酸ナトリウム１００重量部に対してメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２０〜２５重量部等を含有する素錠をエチルセルロース１００重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロース４５〜５５重量部等からなるコーティング組成物で被覆し、これに常法により糖衣を施すことが開示されているものの、これは徐放性糖衣錠であって速溶性糖衣錠ではない。

糖衣錠は見た目にも美麗であり、服用しやすい重要な剤形であるが、その製造には熟練を要し、かつ、製造時間も長い。加えて、糖衣錠は通常、タルク、酸化チタン、トウモロコシ澱粉、沈降性炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどの水不溶性製剤化成分が配合されており、該成分は粉末または懸濁液の形で糖衣錠の３０〜４０重量％が配合されるため大型（通常、素錠の２倍の重量）になるのが宿命であった。ちなみに特許文献１の実施例１における徐放性糖衣錠１錠あたりの素錠重量は２６０ｍｇであって最終製剤は５２０ｍｇであるので、この場合も最終製剤の重量は素錠の２倍の重量になっている。更に、糖衣錠は糖衣層部分に上記の水不溶性製剤化成分を含有しているために溶出しづらいという欠点も有していた。

本発明者らは、後述するように、素錠の形状についても見当を加えている。素錠の形状に関して、特許文献２には素錠上下両面のふくらみ（曲率直径）について開示しており、非特許文献１には２段Ｒ素錠が記載されている。
特開平４−２３５９１４号公報 特開２００２−３３２２７号公報 「薬剤学」，１９６８年，２８巻，１号，Ｐ．９５−９８

本発明はフィルム錠に匹敵する小さな糖衣錠、換言すれば主薬たるバルプロ酸ナトリウムの含量比率が高くて、更に湿度安定性に優れ、堅牢で、容易に崩壊して主薬を放出する速溶性糖衣錠を提供することを課題とする。

本発明者らは、バルプロ酸ナトリウムの強い吸湿性をマスクするとともに速溶性に優れた糖衣錠の創製に主眼をおき検討していたところ、糖衣錠において通常、無視できない量で配合される前述の水不溶性製剤化成分がバルプロ酸ナトリウムの溶出特性に悪い影響を与えるという新知見を得たことから、これを克服するために更に検討を重ねた結果、素錠に特定の三層または四層のコーティング部を設けることにより、意外にも水不溶性製剤化成分を全く配合しなくとも糖衣を施すことができ、そして耐吸湿性や速溶性、堅牢性にも優れた小型糖衣錠を製造することに成功して本発明を完成した。

本発明の構成上の特徴のひとつは、素錠の上に特定の成分からなる三層または四層のコーティング部を設けたことにあり、更に別な特徴は、かかる構成をとることにより、バルプロ酸ナトリウムの吸湿性のマスキングと速溶性の担保という相反する課題を同時に解決するとともに錠剤の小型化、堅牢化を達成せしめた点にある。

即ち本発明は以下の構成からなるものである。

第１発明：バルプロ酸ナトリウムの配合量が５０重量％以上である速溶性糖衣錠（但し、本明細書において、「重量％」は、特に断らないかぎり最終錠剤に対するものである）。

第２発明：バルプロ酸ナトリウムの配合量が５３重量％以上である第１発明記載の速溶性糖衣錠。

第３発明：バルプロ酸ナトリウムの配合量が５５〜６５重量％である第１または２発明記載の速溶性糖衣錠。

第４発明：バルプロ酸ナトリウムを５０重量％以上含有する速溶性三層糖衣錠であって、下記（Ａ）記載の構成および下記（Ｂ）記載の特性を有する糖衣錠：
（Ａ）構成：
(1) バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、
(2) 当該素錠はバルプロ酸ナトリウムと製剤化成分からなり、
(3) 当該コーティング部は以下の三層からなり、
第一層は素錠の上に有機溶媒を用いて被覆したものであって、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、
第二層は第一層の上に被覆したものであって、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、
第三層は第二層の上に被覆したものであって、ショ糖からなる、
（Ｂ）特性：
(a) ２５℃−７５％相対湿度において６０日間開放置しても外観変化は実質的に認められず、
(b) 本明細書で定義する落下試験において２５ポイント以上の耐衝撃性を有し、
(c) 第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）において、１０分後の溶出率が４５〜８０％であり、３０分後の溶出率が実質的に１００％である。

第５発明：バルプロ酸ナトリウムの配合量が５３重量％以上である第４発明記載の速溶性三層糖衣錠。

第６発明：バルプロ酸ナトリウムの配合量が５５〜６５重量％である第４または５発明記載の速溶性三層糖衣錠。

第７発明：コーティング部が以下の三層からなる第４発明記載の速溶性三層糖衣錠：
第一層は、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、本明細書においてＨＰＣという）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、本明細書においてＨＰＭＣという）、ポリエチレングリコール（以下、本明細書においてＰＥＧという）、ポリビニルアルコール（以下、本明細書においてＰＶＡという）およびポリビニルピロリドン（以下、本明細書においてＰＶＰという）から選ばれる一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜１２重量部の比で含み、
第二層は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ、ＰＶＡおよびＰＶＰから選ばれる一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜４重量部の比で含み、
第三層はショ糖のみからなる。

第８発明：第一層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を１〜７重量部の比で含み、
第二層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を１〜２．５重量部の比で含む第４または７発明記載の速溶性三層糖衣錠。

第９発明：コーティング部のそれぞれの量が、第一層は２〜８重量％であり、第二層は４〜１３重量％であり、第三層は８〜１８重量％である第４発明記載の速溶性三層糖衣錠。

第１０発明：コーティング部のそれぞれの量が、第一層は３〜７重量％であり、第二層は６〜１０重量％であり、第三層は１０〜１５重量％である第９発明記載の速溶性三層糖衣錠。

第１１発明：第一層および第二層のコーティング量の和が、６〜２１重量％を占める第４または９発明記載の速溶性三層糖衣錠。

第１２発明：第一層および第二層のコーティング量の和が、９〜１７重量％を占める第１０または１１発明記載の速溶性三層糖衣錠。

第１３発明：バルプロ酸ナトリウムを５０重量％以上含有する速溶性四層糖衣錠であって、下記（Ａ）記載の構成および下記（Ｂ）記載の特性を有する糖衣錠：
（Ａ）構成：
(1) バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、
(2) 当該素錠はバルプロ酸ナトリウムと製剤化成分からなり、
(3) 当該コーティング部は以下の四層からなり、
第一層は素錠の上に有機溶媒を用いて被覆したものであって、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、
第二層は第一層の上に被覆したものであって、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、
第三層は第二層の上に被覆したものであって、ショ糖からなり、
第四層は、第三層の上に被覆したものであって、一種または二種以上の水溶性高分子およびショ糖からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよい、
（Ｂ）特性：
(a) ２５℃−７５％相対湿度において６０日間開放置しても外観変化は実質的に認められず、
(b) 本明細書で定義する落下試験において６０ポイント以上の耐衝撃性を有し、
(c) 第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）において、１０分後の溶出率が４５〜８０％であり、３０分後の溶出率が実質的に１００％である。

第１４発明：バルプロ酸ナトリウムの配合量が５３重量％以上である第１３発明記載の速溶性四層糖衣錠。

第１５発明：バルプロ酸ナトリウムの配合量が５５〜６５重量％である第１３または１４発明記載の速溶性四層糖衣錠。

第１６発明：コーティング部が以下の四層からなる第１３発明記載の速溶性四層糖衣錠：
第一層は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ、ＰＶＡおよびＰＶＰから選ばれる一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜１２重量部の比で含み、
第二層は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ、ＰＶＡおよびＰＶＰから選ばれる一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜４重量部の比で含み、
第三層はショ糖のみからなり、
第四層は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＶＡおよびＰＶＰから選ばれる一種または二種以上の水溶性高分子およびショ糖からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよく、当該高分子（二重以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜１．６重量部の比で含む。

第１７発明：第一層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を１〜７重量部の比で含み、
第二層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を１〜２．５重量部の比で含み、
第四層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対して、ショ糖を０．６〜１．２重量部の比で含む第１３または１６発明記載の速溶性四層糖衣錠。

第１８発明：コーティング部のそれぞれの量が、第一層は２〜８重量％であり、第二層は４〜１３重量％であり、第三層は８〜１８重量％であり、第四層は２〜８重量％である第１３発明記載の速溶性四層糖衣錠。

第１９発明：コーティング部のそれぞれの量が、第一層は３〜７重量％であり、第二層は６〜１０重量％であり、第三層は１０〜１５重量％であり、第四層は３〜７重量％である第１８発明記載の速溶性四層糖衣錠。

第２０発明：第一層および第二層のコーティング量の和が、６〜２１重量％を占める第１３または１８発明記載の速溶性四層糖衣錠。

第２１発明：第一層および第二層のコーティング量の和が、９〜１７重量％を占める第１９または２０発明記載の速溶性四層糖衣錠。

第２２発明：バルプロ酸ナトリウムを５５〜６５重量％含有し、下記の構成からなる第１３〜２１発明のいずれか一項に記載の速溶性四層糖衣錠：
(1) バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、
(2) 当該コーティング部は以下の四層からなり、
第一層は、素錠の上に有機溶媒を用いて被覆したものであって、ＨＰＣ、ＰＥＧおよびショ糖からなり、ＨＰＣおよびＰＥＧの総量１重量部に対して、ショ糖を５〜６重量部の比で含み、この層は３〜５重量％を占め、
第二層は、第一層の上に被覆したものであって、ほぼ等同量のＨＰＭＣおよびショ糖からなり、この層は７〜１０重量％を占め、
第三層は、第二層の上に被覆したものであって、ショ糖からなり、この層は１１〜１４重量％を占め、
第四層は、第三層の上に被覆したものであって、ＨＰＭＣおよびショ糖からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよく、ＨＰＭＣの１重量部に対して、ショ糖を０．７〜１．０重量部、他の製剤化成分を０．１〜０．３重量部の比で含み、この層は４〜６重量％を占める。

第２３発明：バルプロ酸ナトリウムを５５〜６５重量％含有し、下記の構成からなる請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の速溶性四層糖衣錠：
(1) バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、
(2) 当該コーティング部は以下の四層からなり、
第一層は、素錠の上に有機溶媒を用いて被覆したものであって、ＨＰＭＣおよびショ糖からなるか、ＨＰＭＣ、ＨＰＣおよびショ糖からなり、高分子の総量１重量部に対して、ショ糖を１〜２．５重量部の比で含み、この層は３〜６重量％を占め、
第二層は、第一層の上に被覆したものであって、ＨＰＭＣ、ＰＥＧおよびショ糖からなるか、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＥＧおよびショ糖からなり、高分子の総量１重量部に対して、ショ糖を１〜２．５重量部の比で含み、この層は６〜８重量％を占め、
第三層は、第二層の上に被覆したものであって、ショ糖からなり、この層は１１〜１４重量％を占め、
第四層は、第三層の上に被覆したものであって、ＨＰＭＣおよびショ糖からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよく、ＨＰＭＣの１重量部に対して、ショ糖を０．７〜１．０重量部、他の製剤化成分を０．１〜０．３重量部の比で含み、この層は４〜６重量％を占める。

第２４発明：バルプロ酸ナトリウムを５０重量％以上含有する速溶性三層糖衣錠であって、バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、第４発明記載の特性を有する糖衣錠の製造方法であって、以下の工程を順次実施することを特徴とする製造方法：
素錠打錠工程：当該素錠はバルプロ酸ナトリウムと製剤化成分とを臼と杵でもって打錠する工程、
第一層形成工程：水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒からなる組成物でもって素錠の上に被覆する工程、
第二層形成工程：水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒または水もしくはこれらの混合液からなる組成物でもって第一層の上に被覆する工程、
第三層形成工程：ショ糖のみを含む水溶液でもって第二層の上に被覆する工程。

第２５発明：バルプロ酸ナトリウムを５０重量％以上含有する速溶性四層糖衣錠であって、バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、第１３発明に記載の特性を有する糖衣錠の製造方法であって、以下の工程を順次実施することを特徴とする製造方法：
素錠打錠工程：当該素錠はバルプロ酸ナトリウムと製剤化成分とを臼と杵でもって打錠する工程、
第一層形成工程：水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒からなる組成物でもって素錠の上に被覆する工程、
第二層形成工程：水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒または水もしくはこれらの混合液からなる組成物でもって第一層の上に被覆する工程、
第三層形成工程：ショ糖のみを含む水溶液でもって第二層の上に被覆する工程、
第四層形成工程：一種または二種以上の高分子、ショ糖および水からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよい組成物でもって第三層の上に被覆する工程。

第２６発明：包装されていない第１、４または１３発明記載の糖衣錠および当該糖衣錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該糖衣錠を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであること、および／または当該糖衣錠が湿度安定性に優れていること、および／または当該糖衣錠が速溶性であることを記載してなる商業パッケージ。

第１発明ないし第３発明は、バルプロ酸ナトリウムの高い含有比率を有する糖衣錠に関するものである。本発明の速溶性糖衣錠は小型であり、フィルム錠に匹敵する大きさである。主薬たるバルプロ酸ナトリウムの配合比率は、通常、５０重量％以上、各成分の配合量を調整すれば５３重量％以上、より一層工夫すれば５５〜６５重量％まで主薬含有率を高めることが可能である。

第４発明ないし第１２発明および第２４発明は、バルプロ酸ナトリウムを含有する素錠とその上に三層に被覆されたコーティング部からなる速溶性糖衣錠（以下、三層錠ということもある）およびその製造方法に関するものである。

ここにおいて素錠とは、主薬たるバルプロ酸ナトリウムと製剤化成分とを含み、被覆される前の裸錠を意味する。バルプロ酸ナトリウムは、通常、素錠の７５重量％以上、好ましくは８０重量％以上、特に好ましくは約８３重量％を占めるように配合される。

本発明にかかわる素錠は、常法により、主薬たるバルプロ酸ナトリウムと通常用いられる製剤化成分たる顆粒化成分とを混合して造粒し、得られた顆粒に製剤化成分たる通常の錠剤化成分を混合して、打錠することによって製造できる。

本発明にかかわる素錠の形状は特に限定されない。通常の素錠は、その表面が一つの曲率半径を有するものであるが、二つの曲率半径を有するものもある。本明細書では前者を「１段Ｒ素錠」といい、後者を「２段Ｒ素錠」ということにする。１段Ｒ素錠の形状については説明の必要はないが２段Ｒ素錠は特殊な形状であるので以下に説明する。

本発明で用いられる２段Ｒ素錠は、素錠表面の周辺部を構成する第一曲率半径Ｒ^１および素錠表面の中心部を構成する第二曲率半径Ｒ^２を有し、Ｒ^２よりもＲ^１の方が小であるという表面構造を有する。更に詳細には、周辺部の曲率半径Ｒ^１が素錠直径Ｄの０．２〜０．４倍の範囲、好ましくは約０．３倍であり、中央部の曲率半径Ｒ^２が素錠直径Ｄの０．８〜１．２倍の範囲、好ましくは両者がほぼ同じである表面構造を有している。

また、２段Ｒ素錠の形状は、素錠直径Ｄ、周辺部の曲率半径Ｒ^１、中央部の曲率半径Ｒ^２、素錠の厚みおよび図１に示す直線ｆ−ｇ間の距離を決定することにより、必然的に決まる。これらの値は、バルプロ酸ナトリウムの特性と用量、製剤化成分の種類・特性と配合量、打錠圧力などの要因を勘案して、通常は経験則によって、または簡単な試行を経て決定される。

２段Ｒ素錠の形状および上記用語について、図１を用いて更に説明する。

図１は本発明における２段Ｒ素錠の形状を示す。素錠直径Ｄとは、図１の直線ａ−ｂ間または直線ｃ−ｄ間の距離をいい、弧ｂ−ｅは、曲率半径Ｒ^１で描かれたものであり、素錠表面の周辺部を示す。弧ｆ−ｅは、曲率半径Ｒ^２で描かれたものであり、素錠表面の中心部を示す。素錠の厚みとは直線ａ−ｄ間または直線ｂ−ｃ間の距離をいう。また、図１で示す直線ｆ−ｇ間の距離は、素錠の厚み（直線ａ−ｄ間または直線ｂ−ｃ間の距離）に対して通常、０．８〜１．２倍の範囲にある。更に図１の点ｇは直線ａ−ｂ間の中点を示し、点ｆは曲線ａ−ｂ間の中点を示し、点ｈは曲線ｃ−ｄ間の中点を示す。また、点ｅは曲率半径Ｒ^１で描かれた弧ｂ−ｅと曲率半径Ｒ^２で描かれた弧ｆ−ｅとが接する点であって、且つ、弧ｂ−ｅと弧ｆ−ｅとは点ｅで滑らかにつながっている。

上記の条件により描かれる曲線ｂ−ｆと同様にして、曲線ａ−ｆ、曲線ｄ−ｈおよび曲線ｃ−ｈが描かれる。

本発明における素錠は、１段Ｒ素錠であってもよいが、２段Ｒ素錠の方がより好適である。例えば、それぞれの素錠に同様の四層コーティングを施した場合、１段Ｒ素錠を用いた糖衣錠の湿度安定性および溶出性は２段Ｒ素錠を用いた糖衣錠に比べて遜色のないものであるが、その耐衝撃性は２段Ｒ素錠を用いた糖衣錠よりも低下する。しかし、１段Ｒ素錠を用いた糖衣錠であっても四層糖衣錠の場合は耐衝撃性が６０ポイントを割ることはない。

本発明の三層錠は、かくして得られる素錠に以下の工程に従って順次被覆することにより製造できる。

第一層形成工程は、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜１２重量部、好ましくは１〜７重量部の比で含む組成物でもって素錠のうえに被覆することにより実施できる。ここにおける水および有機溶媒に可溶な高分子としては、ＨＰＣ，ＨＰＭＣ，ＰＥＧ，ＰＶＡ，ＰＶＰなどが挙げられ、ＰＶＡは単独で用いるよりもＨＰＣやＨＰＭＣなどと共に用いるのがよい。有機溶媒としてはエタノールやジクロロメタンなどが挙げられる。

第一層のコーティング量は最終三層錠の２〜８重量％、好ましくは３〜７重量％の範囲から選ばれる。なお、第一層を被覆するにあたり、水を用いることはバルプロ酸ナトリウムの物性（強吸湿性）からして好ましくない。

第二層形成工程は、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒または水もしくはこれらの混合液からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜４重量部、好ましくは１〜２．５重量部の比で含む組成物を第一層の上に被覆することにより実施できる。ここにおける水および有機溶媒に可溶な高分子としては、ＨＰＣ，ＨＰＭＣ，ＰＥＧ、ＰＶＡ，ＰＶＰなどが挙げられ、有機溶媒としてはエタノールやジクロロメタンなどが挙げられる。第二層のコーティング量は最終三層錠の４〜１３重量％、好ましくは６〜１０重量％の範囲から選ばれる。

第一層と第二層のコーティング量の和は、６〜２１重量％の範囲であって、吸湿安定性の観点からして、９〜１７重量％の範囲にするのが好ましい。例えば、第一層が３〜７重量％であり、第二層が６〜１０重量％という割合が推奨される。第一層と第二層のコーティング量の和が５重量％以下であるとき、２５℃−７５％ＲＨで６０日間の開放放置したとき、外観の実質的不変化は担保されない。

第三層形成工程は、ショ糖のみを含む水溶液を第二層の上に被覆することにより実施できる。水溶液中のショ糖濃度は通常６０〜６６重量％である。第三層のコーティング量は最終三層錠の８〜１８重量％、好ましくは１０〜１５重量％の範囲から選ばれる。かくして得られる三層錠はカルナウバロウにより艶出しを行ってもよい。

第１３発明ないし第２３発明および第２５発明は、バルプロ酸ナトリウムを含有する素錠とその上に四層に被覆されたコーティング部からなる速溶性糖衣錠（以下、四層錠ということもある）およびその製造方法に関するものである。四層錠の構成および配合量のうち、第三層までは三層錠と実質的に同一であるが、その上に第四層が設けられている点において三層錠とは相違する。第四層は、三層錠の堅牢性（耐衝撃性）を更によくするために施されるものである。

第四層形成工程は、一種または二種以上の高分子、ショ糖および水からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよい組成物であって、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜１．６重量部、好ましくは０．６〜１．２重量部の比で含む組成物を、更に他の製剤化成分を含有する場合は、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対して０．１〜０．３重量％の比からなる他の製剤化成分を加えた組成物を第三層の上に被覆することにより実施できる。ここにおける高分子としては、ＨＰＣ，ＨＰＭＣ，ＰＶＡ，ＰＶＰなどが挙げられる。他の製剤化成分としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、タルクなどが挙げられる。第四層のコーティング量は最終四層錠の２〜８重量％、好ましくは３〜７重量％の範囲から選ばれる。かくして得られる四層錠は、カルナバロウにより艶出しを行ってもよい。

第一層ないし第四層における各製剤化成分は種々のグレイドのものが使用される。ＨＰＣは、２０℃における２Ｗ／Ｖ％水溶液の粘度が６〜１０ｍＰａ・ｓである日本曹達株式会社のＨＰＣ−ＬやＨＰＣ-Ｍなどが挙げられ、ＨＰＣ−Ｌが好適である。また、ＨＰＭＣは、２０℃における２Ｗ／Ｖ％水溶液の粘度が３ｍｍ^２／ｓである信越化学工業のＴＣ−５ＥＷや、２０℃における２Ｗ／Ｖ％水溶液の粘度が６ｍｍ^２／ｓである同社のＴＣ−５ＲＷなどが挙げられる。ＰＥＧとしては、例えば、日本油脂のマクロゴール１５００，４０００，６０００等が挙げられ、分子量７３００〜９３００であるマクロゴール６０００が好ましく用いられる。ＰＶＰとしては、例えばＢＡＳＦ社のコリドン２５，コリドン３０，コリドン９０Ｆが挙げられ、コリドン３０が好適である。ＰＶＡとしては、日本合成化学工業のゴーセノール、信越化学工業のポバールシリーズが挙げられ、２０℃における２Ｗ／Ｖ％水溶液の粘度が８ｍＰａ・ｓであるゴーセノールＥＧ−４０が好適である。

ショ糖としては、第一層では微粉タイプである日新製糖のハイグレードパウダーシュガーが、第二層ないし第四層では大日本明治精糖のグラニュー糖が好適に使用される。

（１）主薬含量
本発明の三層錠および四層錠は、フィルム錠に匹敵するほど小型であり、従って、主薬であるバルプロ酸ナトリウムの配合比率が高い。表１は、公知のバルプロ酸ナトリウムのフィルム錠、後記参考例１〜３にて製造した糖衣錠および後記実施例にて製造した本発明のバルプロ酸ナトリウムの糖衣錠（実施例１〜８）の錠剤重量に対する主薬配合比率（重量％）を比較したものである。

表１に示すように、従来の糖衣錠である参考例１〜３のバルプロ酸ナトリウムの配合比率は５０重量％以下であったところ、本発明の糖衣錠である実施例１〜８における主薬配合比率は、いずれも５０重量％以上であってフィルム錠に匹敵するほど高い。すなわち、本発明の糖衣錠は、同重量のバルプロ酸ナトリウムを含む参考例の糖衣錠と比べて小型化されており、服用しやすいものであった。

（２）湿度安定性
公知のフィルム錠、後記参考例および実施例で製造した糖衣錠の各３０錠を２５℃−７５％ＲＨの条件下に放置して外観変化を観察し、表２の結果を得た。

表２に示すように、２５℃−７５％ＲＨの条件下において本発明の糖衣錠の湿度安定性は優れたものであった。従って、本発明の糖衣錠は、個別に包装（例えば、ＰＴＰ包装、ヒートシール）されていない状態で一定量保存すること、所謂、バラ包装が可能である。それゆえ、本発明の糖衣錠は、簡易な形態で包装（例えば、グラシン紙、薬包紙などによる包装）された形で、または、服用時毎に他の錠剤等とひとまとめにするワンドーズパッケージ（一回量包装）の形で患者に処方できる。

（３）溶出性
公知のフィルム錠、後記参考例および実施例で製造した糖衣錠について、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）を行い表３の結果を得た。

表３に示すように本発明の糖衣錠の水に対する溶出性は、フィルム錠と同等ないしは優れたものである。一方、参考例１〜３の糖衣錠の水に対する溶出性は本発明の糖衣錠よりも劣るものであった。

（４）耐衝撃性（堅牢性）
後記実施例および参考例で製造した糖衣錠について、下記の落下試験を行い、表４の結果を得た。

落下試験
２５℃−５０％ＲＨの室内において、供試錠剤１０錠を１ｍの高さから１０回落下させ、糖衣層のひび割れや剥離がみられた落下回数の合計を耐衝撃性の指数（ポイント）とした。

表４に示すように、本発明の糖衣錠、特に本発明の四層錠の耐衝撃性は参考例１〜３の糖衣錠に比べて優れていた。

次に実施例および参考例を挙げて本発明を更に説明する。

実施例１： １００ｍｇ三層錠および四層錠の製造
（１）１００ｍｇ錠用素錠の製造
直径Ｄ＝７.５ｍｍ，Ｒ^１＝２.３ｍｍ、Ｒ^２＝７.５ｍｍ（Ｒ^１／Ｄ＝０.３１、Ｒ^２／Ｄ＝１.０）の２段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム１００ｍｇ／錠、重量１２０ｍｇ／錠、直径Ｄ７．５ｍｍ、厚さ３.８ｍｍであった。

（２）１００ｍｇ三層錠の製造
第一層形成工程
実施例１（１）で得た素錠をドリアコーター（パウレック株式会社製、ＤＲＣ−６５０型）に投入し、下記組成の第一層コーティング組成物でもって、一錠当たり１０ｍｇの被覆をした。
第一層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＥＷ、信越化学製）（１．６重量％），ショ糖（ハイグレードパウダーシュガー、日新製糖製）（６．４重量％），９９％エタノール（４６重量％），ジクロロメタン（４６重量％）
第二層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第二層コーティング組成物でもって、一錠当たり１５ｍｇの被覆をした。
第二層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＥＷ、７重量％），ショ糖（ハイグレードパウダーシュガー、７重量％），９９％エタノール（６０重量％），精製水（２６重量％）
第三層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第三層コーティング組成物でもって、一錠当たり２５ｍｇの被覆をした。
第三層コーティング組成物：
ショ糖（グラニュー糖、大日本明治製糖製）（６６重量％），精製水（３４重量％）
かくして得られた三層錠は、重量１７０ｍｇ／錠、直径８．０ｍｍ、厚さ４．２５ｍｍであった。

（３）１００ｍｇ四層錠の製造
前工程に引き続き、下記組成の第四層コーティング組成物でもって、一錠当たり１０ｍｇの被覆をし、その上に微量のカルナウバロウで艶出しを行った。
第四層コーティング組成物：
ＨＰＣ（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学製）（５重量％），ショ糖（グラニュー糖、４重量％），酸化チタン（石原産業製）（１重量％），精製水（９０重量％）
かくして得られた四層錠は、重量１８０ｍｇ／錠、直径８．１ｍｍ、厚さ４．４０ｍｍであり、その組成は表５のとおりであった。

実施例２： ２００ｍｇ三層錠および四層錠の製造
（１）２００ｍｇ三層錠の製造
直径Ｄ＝９．５ｍｍ，Ｒ^１＝２．９ｍｍ，Ｒ^２＝９．５ｍｍ（Ｒ^１／Ｄ＝０．３１，Ｒ^２／Ｄ＝１．０）の２段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム２００ｍｇ／錠、重量２４０ｍｇ／錠、直径９．５ｍｍ、厚さ４．７０ｍｍの素錠を得た。
ついで、素錠をドリアコーター（パウレック株式会社製、ＤＲＣ−６５０型）に投入し、実施例１（２）と同様のコーティング組成物および方法を用い第三層まで被覆した。なお、一錠当り第一層は１５ｍｇ、第二層は２５ｍｇ、第三層は４０ｍｇを被覆した。
かくして得られた三層錠は、重量３２０ｍｇ／錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．１５ｍｍであった。

（２）２００ｍｇ四層錠の製造
前工程に引き続き、実施例１（３）と同様なコーティング組成物を用い第四層を一錠当り１５ｍｇまで被覆し、その上にカルナウバロウで艶出しを行った。
かくして得られた四層錠は、重量３３５ｍｇ／錠、直径１０．１ｍｍ、厚さ５．３５ｍｍであり、その組成は表６のとおりであった。

実施例３： １００ｍｇ三層錠および四層錠の製造
（１）１００ｍｇ錠用素錠の製造
直径Ｄ＝７.５ｍｍ，Ｒ^１＝２.３ｍｍ、Ｒ^２＝７.５ｍｍ（Ｒ^１／Ｄ＝０.３１、Ｒ^２／Ｄ＝１.０）の２段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム１００ｍｇ／錠、重量１２０ｍｇ／錠、直径Ｄ７．５ｍｍ、厚さ３.８ｍｍであった。

（２）１００ｍｇ三層錠の製造
第一層形成工程
実施例３（１）で得た素錠をハイコーター（フロイント産業株式会社製、ＨＣＴ−４８型）に投入し、下記組成の第一層コーティング組成物でもって、一錠当たり６ｍｇの被覆をした。
第一層コーティング組成物：
ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）（０．５重量％），ＰＥＧ（マクロゴール６０００、日本油脂製）（１重量％），ショ糖（ハイグレードパウダーシュガー、８．５重量％），９９％エタノール（２７重量％），ジクロロメタン（６３重量％）
第二層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第二層コーティング組成物でもって、一錠当たり１５ｍｇの被覆をした。
第二層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＥＷ、７重量％），ショ糖（グラニュー糖、７重量％），９９％エタノール（６０重量％），精製水（２６重量％）
第三層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第三層コーティング組成物でもって、一錠当たり２４ｍｇの被覆をした。
第三層コーティング組成物：
ショ糖（グラニュー糖、６６重量％），精製水（３４重量％）
かくして得られた三層錠は、重量１６５ｍｇ／錠、直径８．０ｍｍ、厚さ４．２０ｍｍであった。

（３）１００ｍｇ四層錠の製造
実施例３（２）で得た三層錠をアクアコーター（フロイント産業株式会社製、ＡＱＣ−４８Ｔ型）に投入し、下記組成の第四層コーティング組成物でもって、一錠当たり１０ｍｇの被覆をし、その上に微量のカルナウバロウで艶出しを行った。
第四層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＲＷ、５重量％），ショ糖（グラニュー糖、４重量％），酸化チタン（１重量％），精製水（９０重量％）
かくして得られた四層錠は、重量１７５ｍｇ／錠、直径８．１ｍｍ、厚さ４．３６ｍｍであり、その組成は表７のとおりであった。

実施例４： ２００ｍｇ三層錠および四層錠の製造
（１）２００ｍｇ三層錠の製造
直径Ｄ＝９．５ｍｍ，Ｒ^１＝２．９ｍｍ，Ｒ^２＝９．５ｍｍ（Ｒ^１／Ｄ＝０．３１，Ｒ^２／Ｄ＝１．０）の２段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム２００ｍｇ／錠、２４０ｍｇ／錠、直径９．５ｍｍ、厚さ４．７ｍｍの素錠を得た。
ついで、素錠をハイコーター（フロイント産業株式会社製、ＨＣＴ−４８型）に投入し、実施例３（２）と同様のコーティング組成物および方法を用い、第三層まで被覆した。なお、一錠当たり第一層は１０ｍｇ、第二層は２５ｍｇ、第三層は４０ｍｇを被覆した。
かくして得られた三層錠は、重量３１５ｍｇ／錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．１０ｍｍであった。

（２）２００ｍｇ四層錠の製造
実施例４（１）で得た三層錠をアクアコーター（フロイント産業株式会社製、ＡＱＣ−４８Ｔ型）に投入し、実施例３（３）と同様なコーティング組成物を用いて第四層を一錠当たり１５ｍｇまで被覆し、その上にカルナウバロウで艶出しを行った。
かくして得られた四層錠は、重量３３０ｍｇ／錠、直径１０．１ｍｍ、厚さ５．３０ｍｍであり、その組成は表８のとおりであった。

実施例５： ２００ｍｇ三層錠および四層錠の製造
（１）２００ｍｇ錠用素錠の製造
直径Ｄ＝９．５ｍｍ，Ｒ^１＝２．９ｍｍ，Ｒ^２＝９．５ｍｍ（Ｒ^１／Ｄ＝０．３１，Ｒ^２／Ｄ＝１．０）の２段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム２００ｍｇ／錠、２４０ｍｇ／錠、直径９．５ｍｍ、厚さ４．７ｍｍの素錠を得た。

（２）２００ｍｇ三層錠の製造
第一層形成工程
実施例５（１）で得た素錠をハイコーター（フロイント産業株式会社製、ＨＴＣ−４８型）に投入し、下記組成の第一層コーティング組成物でもって、一錠当たり１０ｍｇの被覆をした。
第一層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＲＷ、２重量％），ショ糖（ハイグレードパウダーシュガー、８重量％），９９％エタノール（２７重量％），ジクロロメタン（６３重量％）
第二層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第二層コーティング組成物でもって、一錠当たり２５ｍｇの被覆をした。
第二層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＥＷ、６．６重量％），ＰＥＧ（マクロゴール６０００、０．６重量％）、ショ糖（グラニュー糖、７．８重量％），９９％エタノール（６０重量％），精製水（２５重量％）
第三層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第三層コーティング組成物でもって、一錠当たり４０ｍｇの被覆をした。
第三層コーティング組成物：
ショ糖（グラニュー糖、６６重量％），精製水（３４重量％）
かくして得られた三層錠は、重量３１５ｍｇ／錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．１０ｍｍであった。

（３）２００ｍｇ四層錠の製造
第四層形成工程
実施例５（２）で得た三層錠をアクアコーター（フロイント産業株式会社製、ＡＱＣ−４８Ｔ型）に投入し、下記組成の第四層コーティング組成物でもって、一錠当り１５ｍｇの被覆をし、その上に微意量のカルナウバロウで艶出しを行った。
第四層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＲＷ、３．８５重量％），ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＥＷ、１．０５重量％），ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ、０．３５重量％）、ショ糖（グラニュー糖、４．２重量％），酸化チタン（１．０５重量％），精製水（８９．５重量％）
かくして得られた四層錠は、重量３３０ｍｇ／錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．３０ｍｍであり、その組成は表９のとおりであった。

実施例６： ２００ｍｇ三層錠および四層錠の製造
（１）２００ｍｇ錠用素錠の製造
直径Ｄ＝９．５ｍｍ，Ｒ^１＝２．９ｍｍ，Ｒ^２＝９．５ｍｍ（Ｒ^１／Ｄ＝０．３１，Ｒ^２／Ｄ＝１．０）の２段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム２００ｍｇ／錠、２４０ｍｇ／錠、直径９．５ｍｍ、厚さ４．７ｍｍの素錠を得た。

（２）２００ｍｇ三層錠の製造
第一層形成工程
実施例６（１）で得た素錠をハイコーター（フロイント産業株式会社製、ＨＴＣ−４８型）に投入し、下記組成の第一層コーティング組成物でもって、一錠当たり１５ｍｇの被覆をした。
第一層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＥＷ、４重量％），ショ糖（ハイグレードパウダーシュガー、４重量％），９９％エタノール（２８重量％），ジクロロメタン（６４重量％）
第二層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第二層コーティング組成物でもって、一錠当たり２０ｍｇの被覆をした。
第二層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＥＷ、３．５重量％），ＰＥＧ（マクロゴール６０００、０．７重量％）、ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ、０．３５重量％）、ショ糖（グラニュー糖、９．４５重量％），９９％エタノール（６０重量％），精製水（２６重量％）
第三層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第三層コーティング組成物でもって、一錠当たり４０ｍｇの被覆をした。
第三層コーティング組成物：
ショ糖（グラニュー糖、６６重量％），精製水（３４重量％）
かくして得られた三層錠は、重量３１５ｍｇ／錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．１０ｍｍであった。

（３）２００ｍｇ四層錠の製造
第四層形成工程
実施例６（２）で得た三層錠をアクアコーター（フロイント産業株式会社製、ＡＱＣ−４８Ｔ型）に投入し、下記組成の第四層コーティング組成物でもって、一錠当り１５ｍｇの被覆をし、その上に微意量のカルナウバロウで艶出しを行った。
第四層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＲＷ、５重量％），ショ糖（グラニュー糖、４重量％），酸化チタン（１重量％），精製水（９０重量％）
かくして得られた四層錠は、重量３３０ｍｇ／錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．３０ｍｍであり、その組成は表１０のとおりであった。

実施例７： ２００ｍｇ三層錠および四層錠の製造
（１）２００ｍｇ錠用素錠の製造
直径Ｄ＝９．５ｍｍ，Ｒ^１＝２．９ｍｍ，Ｒ^２＝９．５ｍｍ（Ｒ^１／Ｄ＝０．３１，Ｒ^２／Ｄ＝１．０）の２段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム２００ｍｇ／錠、２４０ｍｇ／錠、直径９．５ｍｍ、厚さ４．７ｍｍであった。

（２）２００ｍｇ三層錠の製造
第一層形成工程
実施例７（１）で得た素錠をハイコーター（フロイント産業株式会社製、ＨＴＣ−４８型）に投入し、下記組成の第一層コーティング組成物でもって、一錠当たり１５ｍｇの被覆をした。
第一層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＥＷ、２．７重量％），ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ、０．３重量％）、ショ糖（ハイグレードパウダーシュガー、６重量％），９９％エタノール（２７重量％），ジクロロメタン（６４重量％）
第二層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第二層コーティング組成物でもって、一錠当たり２０ｍｇの被覆をした。
第二層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＥＷ、６重量％），ＰＥＧ（マクロゴール６０００、０．７５重量％）、ショ糖（グラニュー糖、８．２５重量％），９９％エタノール（６０重量％），精製水（２５重量％）
第三層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第三層コーティング組成物でもって、一錠当たり４０ｍｇの被覆をした。
第三層コーティング組成物：
ショ糖（グラニュー糖、６６重量％），精製水（３４重量％）
かくして得られた三層錠は、重量３１５ｍｇ／錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．１０ｍｍであった。

（３）２００ｍｇ四層錠の製造
実施例７（２）で得た三層錠をアクアコーター（フロイント産業株式会社製、ＡＱＣ−４８Ｔ型）に投入し、下記組成の第四層コーティング組成物でもって、一錠当り１５ｍｇの被覆をし、その上に微意量のカルナウバロウで艶出しを行った。
第四層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５ＲＷ、５重量％），ショ糖（グラニュー糖、４重量％），酸化チタン（１重量％），精製水（９０重量％）
かくして得られた三層錠は、重量３３０ｍｇ／錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．３０ｍｍであり、その組成は表１１のとおりであった。

実施例８： ２００ｍｇ錠の四層錠
（１）２００ｍｇ三層錠の製造
直径Ｄ＝９．０ｍｍ，Ｒ＝７ｍｍの１段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム２００ｍｇ／錠、重量２４０ｍｇ／錠、直径９．０ｍｍ、厚さ５．１０ｍｍの素錠を得た。
ついで、素錠をハイコーター（フロイント産業株式会社製、ＨＣＴ−４８型）に投入し、実施例７（２）と同様のコーティング組成物および方法を用い、一錠当たり第一層は１０ｍｇ、第二層は２５ｍｇ、第三層は４０ｍｇを被覆した。
かくして得られた糖衣錠は、重量３１５ｍｇ／錠、直径９．６ｍｍ、厚さ６．５０ｍｍであった。

（２）２００ｍｇ四層錠の製造
実施例８（１）で得た三層錠をアクアコーター（フロイント産業株式会社製、ＡＱＣ−４８Ｔ型）に投入し、実施例７（３）と同様のコーティング組成物および方法を用いて第四層を一錠あたり１５ｍｇまで被覆し、その上に微量のカルナウバロウで艶出しを行った。
かくして得られた糖衣錠は、重量３３０ｍｇ／錠、直径９．７ｍｍ、厚さ６．７０ｍｍであり、その組成は実施例７の表１１と同じであった。

参考例１： 比較対照１００ｍｇ糖衣錠の製造
（１）１００ｍｇ錠用素錠の製造
直径Ｄ＝７．５ｍｍ，Ｒ（曲率半径）＝６ｍｍの１段Ｒ杵と臼を装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム１００ｍｇ／錠、重量１１５ｍｇ／錠、直径７．５ｍｍ、厚さ３.８０ｍｍであった。

（２）１００ｍｇ糖衣錠の製造
第一層形成工程
参考例１（１）で得た素錠をハイコーター（フロイント産業株式会社製、ＨＣＴ−４８型）に投入し、下記組成の第一層コーティング組成物でもって、一錠当たり１０ｍｇの被覆をした。
第一層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｒ、信越化学製）（６重量％），９９％エタノール（５９重量％），ジクロロメタン（３５重量％）
第二層形成工程
前工程に引き続き、第一層被覆錠を手掛用糖衣パンに投入し、下記組成の第二層コーティング組成物でもって、一錠当たり１３ｍｇの被覆をした。
第二層コーティング組成物：
ショ糖（グラニュー糖、６６重量％），精製水（３４重量％）
第三層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第三層コーティング組成物１）および２）の混合物（１：１．８８）でもって、一錠当たり５２ｍｇの被覆をした。
第三層コーティング組成物：
１）アラビアゴム末（アラビアゴムスプレードライド、三協食品工業製）（１５重量％），ショ糖（グラニュー糖、５５重量％），精製水（３０重量％）
２）タルク（高級タルク、日本タルク製）（５０重量％），ショ糖（グラニュー糖、２０重量％），トウモロコシデンプン（日本食品化工製）（１０重量％），酸化チタン（１０重量％），リン酸３−カルシウム（太平化学産業製）（１０重量％）
第四層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第四層コーティング組成物１）および２）の混合物（１：０．０７）でもって、一錠当たり２５ｍｇの被覆をした。
第四層コーティング組成物：
１）アラビアゴム末（アラビアゴムスプレードライド、２．４重量％），ショ糖（グラニュー糖、５０．４重量％），リン酸３−カルシウム（１０重量％），タルク（高級タルク、５重量％），酸化チタン（５重量％），精製水（２７．２重量％）
２）アラビアゴム末（アラビアゴムスプレードライド、３重量％），ショ糖（グラニュー糖、６３重量％），精製水（３４重量％）
第五層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第五層コーティング組成物でもって、一錠当たり１５ｍｇの被覆をし、その上に微量のカルナウバロウで艶出しを行った。
第五層コーティング組成物：
ショ糖（グラニュー糖、６６重量％），精製水（３４重量％）
かくして得られた糖衣錠は、重量２３０ｍｇ／錠、直径８．５ｍｍ、厚さ４．８０ｍｍであり、その組成は表１２のとおりであった。

参考例２： 比較対照２００ｍｇ糖衣錠の製造
（１）２００ｍｇ錠用素錠の製造
直径Ｄ＝９．０ｍｍ，Ｒ＝７ｍｍの１段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム２００ｍｇ／錠、重量２３０ｍｇ／錠、直径９．０ｍｍ、厚さ５．１０ｍｍの素錠を得た。
ついで、素錠をハイコーター（フロイント産業株式会社製、ＨＣＴ−４８型）に投入し、参考例１（２）と同様のコーティング組成物および方法を用い、一錠当たり第一層は１５ｍｇ、第二層は２０ｍｇ、第三層は１１５ｍｇ、第四層は４０ｍｇを被覆した。第五層は３０ｍｇを被覆し、その上に微量のカルナウバロウで艶出しを行った。
かくして得られた糖衣錠は、重量４５０ｍｇ／錠、直径１０．２ｍｍ、厚さ６．３０ｍｍであり、その組成は表１３のとおりであった。

参考例３： 比較対照２００ｍｇ糖衣錠の製造
（１）２００ｍｇ錠用素錠の製造
直径Ｄ＝９．５ｍｍ，Ｒ^１＝２．９ｍｍ，Ｒ^２＝９．５ｍｍ（Ｒ^１／Ｄ＝０．３１，Ｒ^２／Ｄ＝１．０）の２段Ｒ杵と臼とを装着したロータリー打錠機（菊水製作所、コレクト１９Ｋ）を用いる他は常法に準じて素錠を製造した。かくして得られる素錠はバルプロ酸ナトリウム２００ｍｇ／錠、重量２４０ｍｇ／錠、直径９．５ｍｍ、厚さ４．７ｍｍの素錠を得た。

（２）２００ｍｇ糖衣錠の製造
参考例３（１）で得た素錠をドリアコーター（パウレック株式会社製、ＤＲＣ−６５０型）に投入し、下記組成の第一層コーティング組成物でもって、一錠当たり３０ｍｇの被覆をした。
第一層コーティング組成物：
ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｒ、３重量％），ショ糖（ハイグレードパウダーシュガー、３重量％），９９％エタノール（２０重量％），ジクロロメタン（７４重量％）
第二層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第二層コーティング組成物でもって、一錠当たり５ｍｇの被覆をした。
第二層コーティング組成物：
ショ糖（グラニュー糖、６６重量％），精製水（３４重量％）
第三層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第三層コーティング組成物でもって、一錠当たり１１５ｍｇの被覆をした。
第三層コーティング組成物：
プルラン（プルランＰＩ２０、林原商事）（２．１重量％），ポリオキシエチレン〔１０５〕ポリオキシプロピレン〔５〕グリコール（ＰＥＰ−１０１、フロイント産業製）（１．４重量％），ショ糖（グラニュー糖、３８．５重量％），タルク（高級タルク、２２．５重量％），酸化チタン（７．５重量％），精製水（２８重量％）
第四層形成工程
前工程に引き続き、下記組成の第四層コーティング組成物でもって一錠当たり３０ｍｇの被覆をし、その上に微量のカルナウバロウで艶出しを行った。
第四層コーティング組成物：
ショ糖（グラニュー糖、６６重量％），精製水（３４重量％）
かくして得られた糖衣錠は、重量４２０ｍｇ／錠、直径１０．２ｍｍ、厚さ５．１５ｍｍであり、その組成は表１４のとおりであった。

本発明は医薬品として有用である。

本図は本発明にかかわる素錠の正面図である。

符号の説明

直線ａ−ｂ：素錠の直径
直線ｃ−ｄ：素錠の直径
直線ａ−ｄ：素錠の厚み
直線ｂ−ｃ：素錠の厚み
弧ｂ−ｅ：曲率半径Ｒ^１で描かれた弧（周辺部）
弧ｆ−ｅ：曲率半径Ｒ^２で描かれた弧（中心部）
点ｇ：直線ａ−ｂの中点
点ｆ：曲線ａ−ｂの中点
点ｈ：曲線ｃ−ｄの中点

Claims (26)

1. バルプロ酸ナトリウムの配合量が５０重量％以上である速溶性糖衣錠（但し、特許請求の範囲において、「重量％」は、特に断らないかぎり最終錠剤に対するものである）。
2. バルプロ酸ナトリウムの配合量が５３重量％以上である請求項１記載の速溶性糖衣錠。
3. バルプロ酸ナトリウムの配合量が５５〜６５重量％である請求項１または２記載の速溶性糖衣錠。
4. バルプロ酸ナトリウムを５０重量％以上含有する速溶性三層糖衣錠であって、下記（Ａ）記載の構成および下記（Ｂ）記載の特性を有する糖衣錠：
   （Ａ）構成：
   (1) バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、
   (2) 当該素錠はバルプロ酸ナトリウムと製剤化成分からなり、
   (3) 当該コーティング部は以下の三層からなり、
   第一層は素錠の上に有機溶媒を用いて被覆したものであって、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、
   第二層は第一層の上に被覆したものであって、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、
   第三層は第二層の上に被覆したものであって、ショ糖からなる、
   （Ｂ）特性：
   (a) ２５℃−７５％相対湿度において６０日間開放置しても外観変化は実質的に認められず、
   (b) 本明細書で定義する落下試験において２５ポイント以上の耐衝撃性を有し、
   (c) 第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）において、１０分後の溶出率が４５〜８０％であり、３０分後の溶出率が実質的に１００％である。
5. バルプロ酸ナトリウムの配合量が５３重量％以上である請求項４記載の速溶性三層糖衣錠。
6. バルプロ酸ナトリウムの配合量が５５〜６５重量％である請求項４または５記載の速溶性三層糖衣錠。
7. コーティング部が以下の三層からなる請求項４記載の速溶性三層糖衣錠：
   第一層は、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、各請求項においてＨＰＣという）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、各請求項においてＨＰＭＣという）、ポリエチレングリコール（以下、各請求項においてＰＥＧという）、ポリビニルアルコール（以下、各請求項においてＰＶＡという）およびポリビニルピロリドン（以下、各請求項においてＰＶＰという）から選ばれる一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜１２重量部の比で含み、
   第二層は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ、ＰＶＡおよびＰＶＰから選ばれる一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜４重量部の比で含み、
   第三層はショ糖のみからなる。
8. 第一層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を１〜７重量部の比で含み、
   第二層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を１〜２．５重量部の比で含む請求項４または７記載の速溶性三層糖衣錠。
9. コーティング部のそれぞれの量が、第一層は２〜８重量％であり、第二層は４〜１３重量％であり、第三層は８〜１８重量％である請求項４記載の速溶性三層糖衣錠。
10. コーティング部のそれぞれの量が、第一層は３〜７重量％であり、第二層は６〜１０重量％であり、第三層は１０〜１５重量％である請求項９記載の速溶性三層糖衣錠。
11. 第一層および第二層のコーティング量の和が、６〜２１重量％を占める請求項４または９記載の速溶性三層糖衣錠。
12. 第一層および第二層のコーティング量の和が、９〜１７重量％を占める請求項１０または１１記載の速溶性三層糖衣錠。
13. バルプロ酸ナトリウムを５０重量％以上含有する速溶性四層糖衣錠であって、下記（Ａ）記載の構成および下記（Ｂ）記載の特性を有する糖衣錠：
    （Ａ）構成：
    (1) バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、
    (2) 当該素錠はバルプロ酸ナトリウムと製剤化成分からなり、
    (3) 当該コーティング部は以下の四層からなり、
    第一層は素錠の上に有機溶媒を用いて被覆したものであって、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、
    第二層は第一層の上に被覆したものであって、水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、
    第三層は第二層の上に被覆したものであって、ショ糖からなり、
    第四層は、第三層の上に被覆したものであって、一種または二種以上の水溶性高分子およびショ糖からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよい、
    （Ｂ）特性：
    (a) ２５℃−７５％相対湿度において６０日間開放置しても外観変化は実質的に認められず、
    (b) 本明細書で定義する落下試験において６０ポイント以上の耐衝撃性を有し、
    (c) 第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）において、１０分後の溶出率が４５〜８０％であり、３０分後の溶出率が実質的に１００％である。
14. バルプロ酸ナトリウムの配合量が５３重量％以上である請求項１３記載の速溶性四層糖衣錠。
15. バルプロ酸ナトリウムの配合量が５５〜６５重量％である請求項１３または１４記載の速溶性四層糖衣錠。
16. コーティング部が以下の四層からなる請求項１３記載の速溶性四層糖衣錠：
    第一層は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ、ＰＶＡおよびＰＶＰから選ばれる一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜１２重量部の比で含み、
    第二層は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ、ＰＶＡおよびＰＶＰから選ばれる一種または二種以上の高分子およびショ糖からなり、当該高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜４重量部の比で含み、
    第三層はショ糖のみからなり、
    第四層は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＶＡおよびＰＶＰから選ばれる一種または二種以上の水溶性高分子およびショ糖からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよく、当該高分子（二重以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を０．５〜１．６重量部の比で含む。
17. 第一層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を１〜７重量部の比で含み、
    第二層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対してショ糖を１〜２．５重量部の比で含み、
    第四層が、高分子（二種以上の場合はその総量）の１重量部に対して、ショ糖を０．６〜１．２重量部の比で含む請求項１３または１６記載の速溶性四層糖衣錠。
18. コーティング部のそれぞれの量が、第一層は２〜８重量％であり、第二層は４〜１３重量％であり、第三層は８〜１８重量％であり、第四層は２〜８重量％である請求項１３記載の速溶性四層糖衣錠。
19. コーティング部のそれぞれの量が、第一層は３〜７重量％であり、第二層は６〜１０重量％であり、第三層は１０〜１５重量％であり、第四層は３〜７重量％である請求項１８記載の速溶性四層糖衣錠。
20. 第一層および第二層のコーティング量の和が、６〜２１重量％を占める請求項１３または１８記載の速溶性四層糖衣錠。
21. 第一層および第二層のコーティング量の和が、９〜１７重量％を占める請求項１９または２０記載の速溶性四層糖衣錠。
22. バルプロ酸ナトリウムを５５〜６５重量％含有し、下記の構成からなる請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の速溶性四層糖衣錠：
    (1) バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、
    (2) 当該コーティング部は以下の四層からなり、
    第一層は、素錠の上に有機溶媒を用いて被覆したものであって、ＨＰＣ、ＰＥＧおよびショ糖からなり、ＨＰＣおよびＰＥＧの総量１重量部に対して、ショ糖を５〜６重量部の比で含み、この層は３〜５重量％を占め、
    第二層は、第一層の上に被覆したものであって、ほぼ等同量のＨＰＭＣおよびショ糖からなり、この層は７〜１０重量％を占め、
    第三層は、第二層の上に被覆したものであって、ショ糖からなり、この層は１１〜１４重量％を占め、
    第四層は、第三層の上に被覆したものであって、ＨＰＭＣおよびショ糖からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよく、ＨＰＭＣの１重量部に対して、ショ糖を０．７〜１．０重量部、他の製剤化成分を０．１〜０．３重量部の比で含み、この層は４〜６重量％を占める。
23. バルプロ酸ナトリウムを５５〜６５重量％含有し、下記の構成からなる請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の速溶性四層糖衣錠：
    (1) バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、
    (2) 当該コーティング部は以下の四層からなり、
    第一層は、素錠の上に有機溶媒を用いて被覆したものであって、ＨＰＭＣおよびショ糖からなるか、ＨＰＭＣ、ＨＰＣおよびショ糖からなり、高分子の総量１重量部に対して、ショ糖を１〜２．５重量部の比で含み、この層は３〜６重量％を占め、
    第二層は、第一層の上に被覆したものであって、ＨＰＭＣ、ＰＥＧおよびショ糖からなるか、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＥＧおよびショ糖からなり、高分子の総量１重量部に対して、ショ糖を１〜２．５重量部の比で含み、この層は６〜８重量％を占め、
    第三層は、第二層の上に被覆したものであって、ショ糖からなり、この層は１１〜１４重量％を占め、
    第四層は、第三層の上に被覆したものであって、ＨＰＭＣおよびショ糖からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよく、ＨＰＭＣの１重量部に対して、ショ糖を０．７〜１．０重量部、他の製剤化成分を０．１〜０．３重量部の比で含み、この層は４〜６重量％を占める。
24. バルプロ酸ナトリウムを５０重量％以上含有する速溶性三層糖衣錠であって、バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、請求項４記載の特性を有する糖衣錠の製造方法であって、以下の工程を順次実施することを特徴とする製造方法：
    素錠打錠工程：当該素錠はバルプロ酸ナトリウムと製剤化成分とを臼と杵でもって打錠する工程、
    第一層形成工程：水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒からなる組成物でもって素錠の上に被覆する工程、
    第二層形成工程：水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒または水もしくはこれらの混合液からなる組成物でもって第一層の上に被覆する工程、
    第三層形成工程：ショ糖のみを含む水溶液でもって第二層の上に被覆する工程。
25. バルプロ酸ナトリウムを５０重量％以上含有する速溶性四層糖衣錠であって、バルプロ酸ナトリウムを含む素錠と当該素錠に被覆されたコーティング部からなり、請求項１３記載の特性を有する糖衣錠の製造方法であって、以下の工程を順次実施することを特徴とする製造方法：
    素錠打錠工程：当該素錠はバルプロ酸ナトリウムと製剤化成分とを臼と杵でもって打錠する工程、
    第一層形成工程：水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒からなる組成物でもって素錠の上に被覆する工程、
    第二層形成工程：水および有機溶媒に可溶な一種または二種以上の高分子、ショ糖および有機溶媒または水もしくはこれらの混合液からなる組成物でもって第一層の上に被覆する工程、
    第三層形成工程：ショ糖のみを含む水溶液でもって第二層の上に被覆する工程、
    第四層形成工程：一種または二種以上の高分子、ショ糖および水からなり、更に他の製剤化成分を含有していてもよい組成物でもって第三層の上に被覆する工程。
26. 包装されていない請求項１、４または１３記載の糖衣錠および当該糖衣錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該糖衣錠を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであること、および／または当該糖衣錠が湿度安定性に優れていること、および／または当該糖衣錠が速溶性であることを記載してなる商業パッケージ。
    

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