TW201414508A - 含５－氯－ｎ－（｛（５ｓ）－２－側氧－３－［４－（３－側氧－４－嗎啉基）苯基］－１，３－□唑啶－５－基｝甲基）－２－噻吩甲醯胺之醫藥投遞型式 - Google Patents

含５－氯－ｎ－（｛（５ｓ）－２－側氧－３－［４－（３－側氧－４－嗎啉基）苯基］－１，３－□唑啶－５－基｝甲基）－２－噻吩甲醯胺之醫藥投遞型式 Download PDF

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Abstract

本發明係關於含5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-□唑啶-5-基}-甲基)-2-噻吩甲醯胺(利伐沙班(rivaroxaban)，活性化合物(I))之固態口服給藥的醫藥投遞型式，其特徵在於該活性化合物(I)之部分數量係快速釋放且部分數量係以控制之方式(緩和，減緩，延遲)釋放，及關於其等之製備方法，其等作為醫藥品之用途及其等用於預防、二次預防或治療疾病之用途。

Description

含5-氯- N -({(5 S )-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3- 唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺之醫藥投遞型式
本發明係關於含5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑啶-5-基}-甲基)-2-噻吩甲醯胺(利伐沙班(rivaroxaban)，活性化合物(I))之固態口服給藥的醫藥投遞型式，其特徵在於該活性化合物(I)之部分數量係快速釋放且部分數量係以控制之方式(緩和，減緩，延遲)釋放，及關於其等之製備方法，其等作為醫藥品之用途及其等用於預防、二次預防或治療疾病之用途。
5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑啶-5-基}-甲基)-2-噻吩甲醯胺(利伐沙班，活性化合物(I))為低分子量口服給藥之凝血因子Xa抑制劑，其可用於預防、二次預防及/或治療多種血栓性栓塞疾病[WO 01/47919]。若於下文中稱為活性化合物(I)，則此意指5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑啶-5-基}-甲基)-2-噻吩甲醯胺(I)之晶體改良型I。
於疾病必須相對長期治療，或於長期預防疾病之情況中，最好保持藥劑之給藥頻率盡可能低。此不僅對該病患更方便，而且藉由降低不規則給藥之缺點來增加治療安全性(改進順應性)。所想要之給藥頻率降低，例如由每日給藥二次至每日給藥一次，可經由控制釋放該劑型之活性化合物來延長治療上有效之血漿含量而達成。
於投服具控制釋放活性化合物之劑型後，結果除了使血漿含量平滑(高峰值/低谷值比率最小化)，亦即避免於投服快速釋放藥物型式後經常觀察到之高活性化合物血漿濃度，而可避免與高峰濃度關聯之不想要的副作用發生。
特別於長期治療或預防及於二次預防動脈及/或靜脈血栓性栓塞疾病(例如下肢深靜脈血栓形成、中風、心肌梗塞及肺栓塞)時，該活性化合物(I)以經由控制釋放活性化合物，降低血漿高峰值及高峰值/低谷值比率而取得之型式為有利，且因此允許每日給藥一次，與快速釋放該活性化合物(I)之配製物相較時，其具有相對低之藥物動力參數的食物依賴(特別cmax及AUC)及相對高的口服生物可利用性。
於配製物之發展過程中，物理化學特性必須與該活性化合物(I)之特別生物性質合併考慮。該物理化學特性包括，例如，該活性化合物(I)於水中之溶解度差(約7毫克/升)。該活性化合物(I)之特別生物性質為食物依賴生物可利用性(「食物效應」)，其於快速釋放錠劑配製物之情況中，以劑量由約15毫克為顯著，且由小腸下段之吸收有限。其結果是，所想要之每日給藥一次需要特定之醫藥配製物釋放該活性化合物(I)同時考慮其之生物製藥特性，使得一方面該活性化合物(I)以足以具有醫藥效應之數量存在，且另一方面該活性化合物(I)以克服對於溶解度、食物效應及 吸收之挑戰性之方式釋放。
如說明於EP 1 830 855 B1中者，為了此目的進行研究各種發展探討，包括滲透雙室系統。此等係經由其等於試管內之釋放態樣及以健康志願者(n=12)之藥物動力研究，與快速釋放活性化合物(I)之錠劑配製物相較而具有特點。
該滲透雙室系統係根據EP 1 830 855 B1所製備且更詳細說明於實驗部分中如比較配製物A至C，與快速釋放錠劑配製物相較，其顯示想要的平滑血漿態樣，但令人驚奇地，其具有明顯的食物效應。若給藥係於美式早餐後進行，例如，最大血漿測定值(cmax norm)與不含食物給藥(空腹給藥)相較，增加了2.08至3.19倍。該相對明顯的食物效應係不尋常的，特別於滲透系統時。因此，例如，“生物製藥-藥物動力學-生物可利用性-生物轉化”(朗奈/波徹特/梅納特；Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，第4版，2011，245頁)及“於歐盟中銷售之硝苯吡啶(Nifedipine)改良釋放製劑證明配製物依賴食物效應”(舒格B.S.，布蘭德E.，沃爾夫D.，渥尼曼M.，華吉諾M.，布魯美H.H.，歐洲醫藥科學期刊，15，2002，279-285)提到滲透系統之低食物效應為特別的優點。
因此，該發展之目的係為了確認合適的配製物，與快速釋放活性化合物(I)之錠劑配製物相較，其具有相對高的生物可利用性，與快速釋放活性化合物(I)之錠劑配製物相較生成較低的血漿含量峰，且容許每日給藥一次而具有相對小的食物效應。
現今已驚人地發現，一部分活性化合物劑量快速釋放且一部分活性化合物劑量以控制之(改良，減緩)速率釋放之劑型容許每日給藥一次而具有相對小的食物效應及較好的口服生物可利用性，特別於空腹給藥時。
根據本發明，控制釋放應理解為意指活性化合物釋放其特徵在於，於給藥後，其係以投服快速釋放活性化合物之習用配製物，如口 服溶液或口服劑型，如說明於例如EP 1 689 370 B1中者所無法達到之方式，於胃腸道中對於時間，過程及/或位置方面進行調整。除了「控制釋放」一詞，亦經常使用替代術語如「改良」，「減緩」或「延遲」釋放。此等亦涵括於本發明之範圍內。
結合快速與控制釋放之醫藥劑型應理解為意指存在於該劑型中之活性化合物劑量係分成至少二個部分，亦即，分成至少一個活性化合物劑量係以快速釋放且至少一個活性化合物劑量係以控制之方式釋放，其等係併入該劑型之至少二個不同的分室中。
根據USP釋放方法用裝置2(槳式)以每分鐘50至100轉(rpm)，較佳75rpm，於900毫升適當釋放介質，較佳pH 6.8之磷酸鹽檸檬酸鹽緩衝液中，且使用沉錘根據日本藥典，以此方式，10至45%之活性化合物(I)(以所宣佈之活性化合物(I)總數量計)係於1小時內釋放，40至70%之活性化合物(I)係於4小時內釋放且至少80%之活性化合物(I)係於10小時內釋放。
該活性化合物之快速釋放部分(IR=立即釋放)與該活性化合物之控制釋放部分(CR=控制釋放)的組合原則上係為已知。此亦適用於滲透雙室系統。
康納D.F.及史丹葛R.J.，“用於注意力不集中過度反應障礙之刺激劑新配製物”，CNS藥物18(2004)，1011-1030及高非爾D.，塞斯S.，“用於治療ADHD之滲透控制釋放哌醋甲酯(methylphenidate)”，藥物治療專家意見7(2006)，2119-2136係說明結合IR及CR之各種選擇，其中包括具有不同釋放速率之丸子組合(SODASTM)或與含活性化合物之薄膜塗層結合之OROS®技術(滲透系統)，由此快速釋放一部分之活性化合物劑量。於此情況中，每日給藥一次係試圖彌補該活性化合物非常短的半生期以減少副作用，且避免受感染之兒童於上學期間投服第二次錠劑。因此，本文中具IR比例之組合係標的於活性之直接發作。與活性化合物(I)相反，所採用之物質具有良好的溶解性。
WO 1993/000071係說明用含活性化合物之薄膜所包埋之滲透系統來延遲起始活性化合物於投藥後於最初之5至15分鐘後釋放，活性化合物進一步自30分鐘至4.5小時釋放(目標為至少2小時)。此施用係聚焦於醫藥問題上，其必須考慮到，例如與心肌梗塞發生有關之晝夜節律，其之發病率於早上之凌晨時間為最高。於夜間投服藥物配製物應該減少，其係借助於活性化合物於足夠長之滯緩時間，心肌梗塞於早上之凌晨時間中之危險性後之二次爆發。因此，該給藥包括，特別是鈣道阻斷劑且本文中尤其是維拉巴米(verapamil)氫氯化物。與活性化合物(I)相反，維拉巴米氫氯化物於水中之溶解性非常好。
本發明係提供穩定的醫藥劑型，第一，為了醫藥效應其包括足夠數量之活性化合物(I)且第二，其以如此之數量釋放該活性化合物(I)必須考慮到該活性化合物(I)之生物製藥特性對於溶解性，食物效應及吸收之挑戰。為了這個目的，該活性化合物(I)係以快速與控制(改良，減緩)二者之方式由醫藥劑型釋放，因而容許於每日一次給藥後，與根據EP 1 689 370 B1之快速釋放錠劑配製物相較，血漿含量高峰降低，與不含快速釋放部分根據EP 1 830 855 B1之滲透雙室系統相較，藥物動力參數之食物效應，如特別是血漿濃度最大值(cmax)及生物可利用性(AUC)較不強烈明顯，且此外於空腹給藥後，與根據EP 1 689 370 B1之快速釋放錠劑配製物相較，具有較佳至少80%之相對高的生物可利用性。
該活性化合物(I)係以晶體改良型呈現，其中該活性化合物(I)係根據WO 01/47919中之實例44所說明之途徑製備而獲得且於下文中稱為改良型I。
於根據本發明之醫藥劑型中，該活性化合物(I)係以結晶型式呈現。於本發明特別佳之具體例中，該活性化合物(I)係採用晶體改良型I之微粒化型式。本文中，該活性化合物(I)宜具有平均粒子大小X50小於10微米，特別小於8微米，且X90值小於20微米，特別小於15微米。
根據本發明含5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺(I)之固態口服給藥的醫藥劑 型，其特徵在於彼等包括快速及控制釋放之組合，其中˙該控制釋放活性化合物劑量係併入滲透釋放系統，較佳滲透雙室系統，且˙該滲透釋放系統係與快速釋放活性化合物(I)之系統，較佳含活性化合物之薄膜塗層或含活性化合物由粉末或顆粒所形成之罩(核心/覆罩錠劑)結合。
根據本發明含5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺(I)之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於彼等包括快速及控制釋放之組合，其中由該醫藥劑型，根據USP釋放方法使用裝置2(槳式)，所宣佈之活性化合物總數量之10至45%活性化合物(I)係於1小時後釋放，40至70%活性化合物(I)係於4小時後釋放且至少80%活性化合物(I)係於10小時後釋放。
根據本發明含5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺(I)之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於彼等包括快速及控制釋放之組合，其中˙該控制釋放活性化合物劑量係併入滲透釋放系統，較佳滲透雙室系統，且包括所宣佈之活性化合物總數量之55至90%，˙該滲透釋放系統係與快速釋放該活性化合物(I)之系統，較佳含活性化合物之薄膜塗層或含活性化合物由粉末或顆粒所形成之罩(核心/覆罩錠劑)結合，且包括所宣佈之活性化合物總數量之10至45%，且，其中由該醫藥劑型，˙根據USP釋放方法使用裝置2(槳式)，所宣佈之活性化合物總數量之10至45%活性化合物(I)係於1小時後釋放，40至70%活性化合物(I)係於4小時後釋放且至少80%活性化合物(I)係於10小時後釋放。
於根據本發明之醫藥劑型中，該活性化合物(I)之總劑量係自2.5毫克至30毫克，較佳係自5毫克至25毫克，特別佳為5毫克、6毫克、10毫克、12毫克、15毫克、20毫克或24毫克。
該活性化合物之總數量係分成該活性化合物劑量之快速釋放部分及該活性化合物劑量之控制釋放部分。該活性化合物劑量之快速釋放部分為10至45%活性化合物(I)。該活性化合物劑量之控制釋放部分為55至90%活性化合物(I)。
允許於快速及控制釋放之組合中分送該活性化合物(I)之適當劑型係以滲透釋放系統為主與含快速釋放活性化合物之殼結合，其係以含活性化合物之薄膜塗層的型式或以由粉末或顆粒所形成之罩(核心/覆罩錠劑)的型式快速釋放該活性化合物(I)：
1. 使用滲透釋放系統之控制釋放
為了釋放滲透釋放系統，錠劑宜用具有至少一個開口，較佳一個開口之半透膜包裹。該水可滲透的膜不能滲透該核心組份，但容許水藉由滲透由外面進入該系統中。經由產生之滲透壓水由該膜中之開口滲入，然後釋放活性化合物(I)於溶解或懸浮之型式中。活性化合物之總釋放及釋放速率可經由半透膜之厚度及多孔性，該核心之組成物及開口之數目及大小來控制。配製物方面、給藥型式及關於製備方法之訊息係說明於，例如，下列之公開案中：
˙山特斯G.，貝克R.W.，“滲透藥物傳遞：專利文獻評論”，控制釋放期刊35(1995)，1-21
˙維爾馬R.K.，米什拉B.，噶古S.，“滲透控制口服藥物傳遞”，藥物發展及工業藥學26(2000)，695-708
˙維爾馬R.K.，克里什納D.M.，噶古S.，“滲透控制口服藥物傳遞系統發展中之配製物觀點”，控制釋放期刊79(2002)，7-27
˙維爾馬R.K.，阿羅拉S.，噶古S.，“藥物傳遞之滲透泵”，治療藥物載體系統之關鍵評論21(2004)，477-520
˙馬拉特雷V.，歐葛卡J.，洛吉亞N.，古爾尼R.，“口服滲透驅動系統：30年發展與臨床應用”，歐洲製藥及生物製藥期刊73(2009)，311-323
˙US 4,327,725、US 4,765,989。
特別適合該活性化合物(I)者為雙室系統(推拉系統)。於該滲透雙室系統中，該活性化合物(I)係以結晶，較佳以微粒化型式呈現。該滲透雙室系統與活性化合物(I)連接之一個優點是使釋放速率均勻而可設置達一段比較長的時間。
於該滲透雙室系統中，該核心包括二層：活性化合物層與滲透層。此等滲透雙室系統係於，例如DE 34 17 113 C2中詳細說明。
該包括55至90%活性化合物總數量之滲透雙室系統的活性化合物層，較佳由˙2至25%之活性化合物(I)及˙60至95%之一種或多種滲透活性聚合物，較佳者中等黏度之聚氧化乙烯(40至100毫帕；5%強度水溶液，25℃)所組成。
該滲透雙室系統之滲透層較佳由˙40至90%之一種或多種滲透活性聚合物，較佳者高黏度之聚氧化乙烯(5000至8000毫帕；1%強度水溶液，25℃)及˙10至40%之滲透活性添加劑所組成。
於該滲透雙室系統之各個層中至100%之差異(活性化合物層及滲透層)係於每一個情況中各自彼此獨立地由一種或多種另外的組份，以製藥上習用輔助劑之型式形成。該百分比於每一個情況中係以所討論之核心的總材料計。
該包括55至90%活性化合物總數量之滲透雙室系統的活性化合物層，特別佳者由5至15%之活性化合物(I)所組成。
該滲透雙室系統之活性化合物層特別佳者由75至90%之一種或多種滲透活性聚合物所組成，較佳者中等黏度之聚氧化乙烯(40至100毫帕；5%強度水溶液，25℃)。
本發明還提供固態口服給藥之醫藥劑型，其特徵在於彼等包括快速釋放與控制釋放之組合，其中55至90%之滲透雙室系統係包括由下列者所組成之活性化合物(I)：A)具有如下組成物之活性化合物˙2至25%之活性化合物(I)，˙60至95%之一種或多種滲透活性聚合物B)具有如下組成物之滲透層˙40至90%之一種或多種滲透活性聚合物，˙10至40%之滲透活性添加劑及C)由水可滲透但該核心組份不能滲透之材料所組成的殼，該材料於該活性化合物邊上具有至少一個開口。
適當用於該滲透雙室系統之核心中作為滲透活性添加劑者為，例如，製藥使用上可接受之所有的水溶性物質，如於藥典中或於“海格”及“雷明頓製藥科學”中提及之水溶性輔助劑。特別可使用無機或有機酸之水溶性鹽或具有於水中高溶解度之非離子有機物質，如碳水化合物，特別者糖，糖醇或胺基酸。根據本發明特別佳者係使用氯化鈉。
可任意額外存在於核心中之親水膨脹性聚合物為，例如，羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、聚丙烯酸及其等之鹽。
可任意額外存在於核心中之製藥上習用輔助劑為，例如，緩衝物質如碳酸氫鈉，黏合劑如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及/或聚乙烯基吡咯烷酮，潤滑劑如硬脂酸鎂，潤濕劑如月桂基硫酸鈉，流 動調節劑如細碎的矽石及色料如氧化鐵，其係於二層之一中用來區別活性化合物層及滲透層間之顏色。
該滲透藥物釋放系統之半透膜係由水可滲透但該核心組份不能滲透之材料所組成。此等膜材料原則上係為已知且說明於，例如，EP 1 024 793 B1，3-4頁中，其之揭示內容藉由參考包含於本文中。根據本發明，較佳係使用纖維素醋酸酯或纖維素醋酸酯與聚乙二醇之混合物作為膜材料。該半透膜宜包括5至20%孔形成劑，以該半透膜之乾重計。根據本發明於該滲透劑型中之半透膜(乾重)的比例經常為2至15%。
本發明還提供用於製備根據本發明之滲透雙室系統的方法，其包括將該活性化合物層之組份混合且較好予以粒化，及將該滲透層之組份混合且較好予以粒化，其中較佳係藉由輾壓之乾式成粒用來製備該雙層，且然後將該二種類型之顆粒於雙層壓錠機上壓縮而產生雙層錠劑。然後將該產生之核心用半透膜予以包埋且提供於該活性化合物邊上具有一個或多個開口的殼。
為了確保活性化合物之起始釋放，必須將該滲透釋放系統用含活性化合物之薄膜塗層或含活性化合物由粉末或顆粒所形成之罩予以包埋。特定地，於以纖維素醋酸酯為底之滲透活性化合物釋放系統之情況中，當施用另外的層時，於該產生之塗層中(薄膜塗層或由粉末或顆粒所形成之罩)均質活性化合物分佈間之最佳折衷，已發現其之厚度及處理期間或穩定性係獨立於該塗層，不管其係含活性化合物之薄膜塗層或含活性化合物由粉末或顆粒所形成之罩。
2. 快速釋放活性化合物殼 2.1 於薄膜塗層中之活性化合物
用於施用含活性化合物之薄膜塗層所使用之成膜聚合物可為纖維素衍生物、合成聚合物及其混合物。可提及之纖維素衍生物為甲基纖維素、羥基甲基丙基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素及其混合物。可提及之合成聚合物為聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基醋酸酯共聚物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基醋酸 酯、部份水解之聚乙烯醇、聚乙烯醇/聚乙二醇(PEG)共聚物及其混合物。於此情況中，較佳之薄膜形成劑為聚乙烯醇、聚乙烯基醋酸酯、部份水解之聚乙烯醇、聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物及其混合物。
該薄膜塗層可包括另外的輔助劑，如潤濕劑(例如脂族醇硫酸鹽之鈉鹽如月桂基硫酸鈉，磺基琥珀酸鹽如二辛基磺基琥珀酸鈉，多元醇之部份脂族酯如甘油單硬脂酸酯或山梨糖醇酐之部份脂族酯如山梨糖醇酐單月桂酸酯)，顏料(例如二氧化鈦、滑石)，色料(例如氯化鐵紅、黃或黑，或其混合物)，脫模劑(例如高嶺土、滑石、細碎的矽石、硬脂酸鎂、甘油單硬脂酸酯)，及/或增塑劑(例如聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、丙三醇、三醋酸甘油酯(triacetine)、檸檬酸三乙酯)。
亦可使用已包含另外製藥輔助劑之市售可得製劑且其可簡單地分散於水中之「成品塗料」。可提及之實例為：‧可立可特(Kollicoat)IR成品塗料(BASF公司；PVA-co-PEG-為底)，由可立可特IR、可立同(Kollidone)VA64、高嶺土、月桂基硫酸鈉及任意之其他色料所組成，及‧歐帕吉(Opadry)II塗料(可樂康公司；PVA-為底)，由PVA(部份水解)、滑石、聚乙二醇、二氧化鈦及任意之氧化鐵及卵磷脂所組成。
於含活性化合物之薄膜塗層中，該活性化合物(I)之比例宜為5至30%，特別佳為10至25%，且潤濕劑之比例宜為0.1至2%，特別佳為0.25至1%，以該薄膜塗層之乾重計。於根據本發明劑型中之薄膜塗層的比例宜於5至15%之範圍。
2.2. 以粉末或顆粒殼作為覆罩塗層(核心/覆罩錠劑)
由於該膜包埋之滲透釋放系統之不利的表面特性，該覆罩塗層(=由粉末或顆粒所形成之罩)之尺寸必須足以確保該罩具有令人滿意的穩定性。快速釋放活性化合物(I)之由粉末或顆粒所形成之罩係包括此方面技藝中之人士已知之習用輔助劑，例如以表面活化劑型式之潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯)，黏合劑(例如糖、糖醇、澱粉、纖維素 衍生物、藻朊酸鹽、果膠、聚乙二醇或聚乙烯基吡咯烷酮)，以纖維素衍生物型式之填料(例如微晶纖維素)，澱粉(天然或改良者，例如馬鈴薯澱粉)，糖(例如乳糖)，糖醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)以及無機填料(例如磷酸鈣、氧化鎂)，以澱粉衍生物型式之崩散劑(例如交聯羧基甲基澱粉鈉、澱粉乙醇酸鈉)，纖維素衍生物(例如交聯羧基甲基纖維素)或交聯聚乙烯基吡咯烷酮，及助流劑(本文中為潤滑劑/助流劑/流動改良劑之通稱)，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石及細碎的矽石。
根據本發明之罩殼係藉此方面技藝中之人士已知之方法製備，較佳如說明於EP 1 689 370 B1中藉由流化床成粒者。然後將該快速釋放活性化合物(I)之顆粒用作為殼顆粒且以該滲透雙室系統作為核心，於核心/覆罩壓錠機上壓製而產生核心/覆罩錠劑。
於該覆罩塗層中，該活性化合物(I)之比例宜為0.5至10%，特別佳為1至5%，以粉末或顆粒所形成之罩的重量計。可任意添加多至1%之潤濕劑，且根據本發明劑型之總質量之由粉末或顆粒所形成之罩的比例較好為至少50%。
本發明還提供每日給藥一次之口服醫藥品，且其包括根據本發明之劑型。
本發明還提供用於製備根據本發明具有結合快速及控制釋放之固態口服給藥的醫藥劑型之方法，其特徵在於將該活性化合物層之組份混合且較好予以粒化，將該滲透層之組份混合且較好予以粒化，且然後將該二種粒化物於雙層壓錠機上壓縮而產生雙層錠劑，且然後將該產生之核心用半透膜包埋，且提供於該活性化合物邊上具有一個或多個開口的殼，且然後將該經產生之膜包埋的核心用快速釋放活性化合物層，藉由施用含活性化合物(I)之薄膜塗層或藉著將由流化床成粒作用所製備之含活性化合物的顆粒壓在該核心上而包裹。
本發明還提供包含根據本發明之固態口服給藥之醫藥劑型的醫藥品，其係包括活性化合物(I)且以結合快速及控制(改良，減緩)之方式釋放該活性化合物(I)。
本發明還提供包含活性化合物(I)且結合快速及控制釋放之固態口服給藥之醫藥劑型於製備用來預防，二次預防及/或治療疾病，特別動脈及/或靜脈血栓性栓塞疾病之醫藥品的用途。
本發明還提供包含活性化合物(I)具有結合快速及控制釋放之根據本發明之固態口服給藥的醫藥劑型，於預防，二次預防及/或治療疾病，特別是動脈及/或靜脈血栓性栓塞疾病，如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩定型心絞痛)、再閉塞及血管成形術後再狹窄或主動脈冠狀動脈繞道、中風、短暫性缺血發作、末梢動脈閉塞疾病、肺栓塞或下肢深靜脈血栓形成之用途。
本發明還提供包含活性化合物(I)且結合快速與控制釋放之根據本發明之固態口服給藥的醫藥劑型，於製備用來預防，二次預防及/或治療疾病，特別動脈及/或靜脈血栓性栓塞疾病，如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩定型心絞痛)、再閉塞及血管成形術後再狹窄或主動脈冠狀動脈繞道、中風、短暫性缺血發作、末梢動脈閉塞疾病、肺栓塞或下肢深靜脈血栓形成之醫藥品的用途。
本發明還提供5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺(I)於製備結合快速及控制釋放之根據本發明之固態口服給藥的醫藥劑型之用途。
本發明還提供用於預防，二次預防及/或治療動脈及/或靜脈血栓性栓塞疾病之方法，其係投服包含活性化合物(I)且結合快速及控制釋放之根據本發明之固態口服給藥之醫藥劑型。
於下，本發明係以較佳之具體例更詳細闡明；然而，本發明並非侷限於此等具體例。除非另有指明，給定於下之所有的數量係以重量百分比計。
實驗部分：
除非另有指明，說明於下之試管內釋放研究係根據USP 釋放方法使用裝置2(槳式)進行。該攪拌器之旋轉速度於900毫升由含有1.25毫升正磷酸，4.75克檸檬酸一水合物及27.47克磷酸氫二鈉二水合物於10升水中所製備之pH 6.8之磷酸鹽/檸檬酸鹽緩衝液中為75rpm(每分鐘旋轉數)。為了設置水槽條件，將月桂基硫酸鈉加至該溶液中。所添加之數量係依劑量而定；較佳為，所添加之數量為0.05至0.5%月桂基硫酸鈉，特別佳為0.2至0.4%月桂基硫酸鈉。較佳者，0.2%月桂基硫酸鈉係以5至10毫克利伐沙班之活性化合物劑量添加，0.3%月桂基硫酸鈉係以11至15毫克利伐沙班之劑量添加且0.4%月桂基硫酸鈉係以16至24毫克利伐沙班之劑量添加。精於此方面技藝中之人士知道，所需月桂基硫酸鈉之最低數量係依為了達到水槽條件之活性化合物的劑量而定。然而，若所增加之月桂基硫酸鈉的數量超過該最低量，則該釋放態樣改變不顯著。由該錠劑釋放係根據日本藥典由沉錘進行。
範例配製物1(所宣佈之含量=12毫克/錠劑) 核心 活性化合物層：
滲透層：
膜塗層
薄膜塗層
* 黏度5%強度水溶液(25℃，布氏(Brookfield)黏度計模型RVT，1號轉軸，速度：50rpm)：40-100毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR N-80；道氏公司)
** 黏度1%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVF，2號轉軸，速度：2rpm)：5000-8000毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR凝結劑；道氏公司)
*** 聚乙烯醇(部份水解)，滑石，聚氧化乙烯3350，卵磷脂，二氧化鈦，氧化鐵。
製備：
將該活性化合物層之組份混合且進行乾式成粒(滾筒製粒)。將該滲透層之組份同樣予以混合且進行乾式成粒(滾筒製粒)。於雙層壓錠機上，將二種類型之顆粒壓縮而產生雙層錠劑(直徑8毫米)。將該錠劑用含纖維素醋酸酯及聚乙二醇於丙酮中之溶液包埋且乾燥。然後將各個錠劑於該活性化合物邊上使用手鑽提供直徑0.9毫米之開口。於隨後進行錠劑包埋時，將月桂基硫酸鈉首先溶解於水中而製備懸浮液， 然後將該活性化合物(I)懸浮於該溶液中且然後將歐帕吉成品塗料分散於該懸浮液中。
範例配製物1之試管內釋放
(USP槳式，75rpm，900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8+0.3% NaLS，JP沉錘)
範例配製物2(所宣佈之含量=14毫克/錠劑) 核心 活性化合物層：
滲透層：
膜塗層
纖維素醋酸酯 22.5毫克
罩塗層
* 黏度5%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVT，1號轉軸，速度：50rpm)：40-100毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR N-80；道氏公司)
** 黏度1%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVF，2號轉軸，速度：2rpm)：5000-8000毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR凝結劑；道氏公司)
製備：
核心：將該活性化合物層之組份混合且進行乾式成粒(滾筒製粒)。將該滲透層之組份同樣予以混合且進行乾式成粒(滾筒製粒)。於雙層壓錠機上，將二種類型之顆粒壓縮而產生雙層錠劑(直徑8毫米)。
膜塗層：將該錠劑用含纖維素醋酸酯及聚乙二醇於丙酮中之溶液包埋且乾燥。然後將各個錠劑於該活性化合物邊上使用手鑽提供直徑0.9毫米之開口。
罩塗層：將羥基丙基甲基纖維素5cP及月桂基硫酸鈉溶解於水中。將微粒化之活性化合物(I)懸浮於該溶液中。於流化床成粒作用中，將以 此方式所製得之懸浮液作為成粒液體噴灑於起始加入之微晶纖維素，乳糖一水合物及洛斯卡美洛素鈉上。於所形成之顆粒乾燥且過篩後(篩孔大小0.8毫米)，添加硬脂酸鎂且將該組份混合。
於核心/覆罩壓錠機中，將以此方式所得到之顆粒及已用膜包埋之核心壓縮而產生核心/覆罩錠劑(直徑12毫米)。
範例配製物2之試管內釋放
(USP槳式，75rpm，900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8+0.3% NaLS，JP沉錘)。
範例配製物3(所宣佈之含量=12毫克/錠劑) 核心 活性化合物層：
滲透層：
膜塗層
薄膜塗層
* 黏度5%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVT，1號轉軸，速度：50rpm)：40-100毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR N-80；道氏公司)
** 黏度1%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVF，2號轉軸，速度：2rpm)：5000-8000毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR凝結劑；道氏公司)
*** 聚乙烯醇(部份水解)，滑石，聚氧化乙烯3350，卵磷脂，二氧化鈦，氧化鐵。
該製備係類似於範例配製物1而進行。
範例配製物3之試管內釋放
(USP槳式，75rpm，900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8+0.3% NaLS，JP沉錘)
範例配製物4(所宣佈之含量=12毫克/錠劑) 核心 活性化合物層：
滲透層：
膜塗層
薄膜塗層
* 黏度5%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVT，1號轉軸，速度：50rpm)：40-100毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR N-80；道氏公司)
** 黏度1%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVF，2號轉軸，速度：2rpm)：5000-8000毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR凝結劑；道氏公司)
*** 聚乙烯醇(部份水解)，滑石，聚氧化乙烯3350，卵磷脂，二氧化鈦，氧化鐵。
該製備係類似於範例配製物1而進行。
範例配製物4之試管內釋放
(USP槳式，75rpm，900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8+0.3% NaLS，JP沉錘)
範例配製物5(所宣佈之含量=12毫克/錠劑) 核心 活性化合物層：
滲透層：
羥基丙基甲基纖維素(5cp) 3.69毫克
膜塗層
薄膜塗層
* 黏度5%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVT，1號轉軸，速度：50rpm)：40-100毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR N-80；道氏公司)
** 黏度1%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVF，2號轉軸，速度：2rpm)：5000-8000毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR凝結劑；道氏公司)
*** 聚乙烯醇(部份水解)，滑石，聚氧化乙烯3350，卵磷脂，二氧化鈦，氧化鐵。
該製備係類似於範例配製物1而進行。
範例配製物5之試管內釋放
(USP槳式，75rpm，900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8+0.3% NaLS，JP沉錘)
於體內結果：人類藥物動力研究
根據本發明之範例配製物1係於藥物動力研究中於健康志願者(n=11)中與快速釋放活性化合物(I)之錠劑配製物(該配製物係例如於EP 1 689 370 B1之實例5.1/表B中所說明者)交叉比較試驗，其中，範例配製物1係於空腹時或於美式早餐後給藥，以檢查該生物可利用性之食物效應(AUC)及血漿含量峰值(cmax值)。AUCnorm與Cmax norm比(範例配製物1(CR=控制釋放)對快速釋放錠劑配製物(IR=立即釋放)之比率)於空腹時(禁食)及於美式早餐後(餵食)以及此等值之比率於每一個情況中係以相關藥物動力參數說明於表1中。
CR=控制釋放=範例配製物1；IR=立即釋放錠劑
於比較時，藥物動力研究之結果係以類似方式用表中所列舉之比較配製物A至C進行。此等不含任何快速釋放比例活性化合物之 滲透雙室系統具有下列之組成物(以毫克/錠劑表示)：
核心 活性化合物層
滲透層
滲透膜
* 黏度5%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVT，1號轉軸，速度：50rpm)：40-100毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR N-80；道氏公司)
** 黏度1%強度水溶液(25℃，布氏黏度計模型RVF，2號轉軸，速度：2rpm)：5000-8000毫帕(例如POLYOXTM水溶性樹脂NF WSR凝結劑；道氏公司)
錠劑A至C係由EP 1 830 855 B1類似於範例配製物3.2而製備。於比較配製物A及B時，所選擇之錠劑格式為8.7毫米；比較配製物C係壓縮至8毫米錠劑。
比較配製物A至C之試管內釋放速率[%]：
(USPT槳式，75rpm，900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8+NaLS，JP沉錘)
表2係列舉於空腹(禁食)時及於美式早餐(餵食)後給藥，於每一個情況中AUCnorm與Cmax norm比之相關藥物動力參數(比較配製物A、B及C(CR)對快速釋放錠劑配製物(IR)之比率，以及此等數值之比率)。
CR=控制釋放=比較配製物A至C；IR=立即釋放錠劑
此顯示範例配製物1與配製物A至C相較之優越性。然而該比較配製物A至C具有由2.08至3.19之餵食/禁食cmax norm因子(亦即於美式早餐後給藥與空腹時給藥相較)，於範例配製物1時，該值僅為1.51-因此，該cmax norm值之食物效應明顯地不太顯著。
於範例配製物1時，該相對生物可利用性之食物效應同樣不太顯著(因子1.17與比較配製物A至C之1.32至1.61相較)。再者，於空腹給藥後可增加該相對生物可利用性，於範例配製物1時至87%，相較於比較配製物A至C之61.5至73%。

Claims (15)

  1. 一種含5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺(I)之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於其由快速及控制釋放之組合所組成，其中控制釋放之活性化合物劑量係併入滲透雙室系統中，且該滲透釋放系統係結合具有快速釋放活性化合物(I)之含活性化合物的薄膜塗層或結合由粉末或顆粒所形成的含活性化合物之罩(核心/覆罩錠劑)。
  2. 如申請專利範圍第1項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於55至90%之活性化合物(I)係以該活性化合物劑量之控制釋放部分併入該滲透雙室系統中，且10至45%之活性化合物(I)係以該活性化合物劑量之快速釋放部分併入該快速釋放薄膜塗層或由粉末或顆粒所形成之含活性化合物之罩(核心/覆罩錠劑)中。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於該滲透雙室系統之55至90%係包括由下列者所組成之活性化合物(I)A)具有下列組成物之活性化合物層˙2至25%之活性化合物(I)，˙60至95%之一種或多種滲透活性聚合物B)具有下列組成物之滲透層˙40至90%之一種或多種滲透活性聚合物，˙10至40%之滲透活性添加劑及C)由水可滲透但該核心組份不能滲透之材料所組成的殼，該材料於該活性化合物邊上具有至少一個開口。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於該含活性化合物之薄膜塗層係包括10至45%由5至30%活性化合物(I)及0.1至2%潤濕劑所組成之活性化合物(I)，以該薄膜塗層之乾重計。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於該罩係由粉末或顆粒所形成(核心/覆罩錠劑)且包括10至45%由0.5至10%活性化合物(I)所組成之活性化合物(I)，以粉末或顆粒所形成之罩的重量計。
  6. 如申請專利範圍第1至5項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於該醫藥劑型，根據USP釋放方法使用裝置2(槳式)，於1小時內釋放所宣佈之活性化合物總數量之10至45%之活性化合物(I)，於4小時內釋放40至70%之活性化合物(I)且於10小時內至少80%之活性化合物(I)。
  7. 如申請專利範圍第6項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於該USP-釋放方法係使用裝置2(槳式)以75rpm於900毫升pH 6.8之磷酸鹽/檸檬酸鹽緩衝液中，以及添加0.4%月桂基硫酸鈉作為釋放介質，且使用沉錘根據日本藥典而進行。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於活性化合物(I)之總劑量為2.5毫克至30毫克。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於該活性化合物(I)係以結晶型式呈現。
  10. 如申請專利範圍第9項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於該活性化合物(I)係以微粒化型式呈現。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於該滲透雙室系統之活性化合物層係包括黏度為40至100毫帕(mPa*s)(5%強度水溶液，25℃)之聚氧化乙烯作為滲透活性聚合物，且該滲透雙室系統之滲透層係包括黏度為5000至8000毫帕(1%強度水溶液，25℃)之聚氧化乙烯作為滲透活性聚合物。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型，其特徵在於該滲透雙室系統之膜殼係由纖維素醋酸酯或纖維素醋酸酯與聚乙二醇之混合物所組成。
  13. 一種製備如申請專利範圍第1至12項中任一項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型的方法，其特徵在於將該活性化合物層之組份混合且較好予以粒化，將該滲透層之組份混合且較好予以粒化，然後將該二種粒化物於雙層壓錠機上壓縮而產生雙層錠劑，然後將該產生之核心用半透膜包埋且提供於該活性化合物邊上具有一個或多個開口的殼，然後藉由施用含活性化合物(I)之薄膜塗層或藉著將由流化床成粒作用所製備之含活性化合物的顆粒壓在該核心上，而將所產生之經膜包埋的核心用快速釋放活性化合物層包裹。
  14. 一種醫藥品，其包括如申請專利範圍第1至12項中任一項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型。
  15. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所請求之固態口服給藥的醫藥劑型於製備醫藥品的用途，該醫藥品用來預防，二次預防及/或治療血栓性栓塞疾病。
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