CN105030696A - 一种阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法，属于制药领域。本发明针对现有阿奇霉素缓释药物存在通过大量溶剂制备，只采用单层结构进行缓释，且缓释时间较长无法特定时间内释放作用的问题，无法满足患者在适当的时间内对药物进行吸收和作用，通过壳聚糖微球载体再通过包膜缓释的方法，有效地解决药物缓释效果较差的问题，<b><sub /></b>通过包膜微球负载药物进行缓释，缓释时间为4h；采用可食用无添加有机物的材料进行制备，绿色无污染；稳定性更好，通过干混悬剂在制造和贮存过程中，干燥密封，药物性能更稳定。

Description

一种阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法，属于制药领域。

背景技术

阿奇霉素是临床上最常用的抗感染药，对多种敏感菌株引起的感染，治疗效果很好。具有对酸稳定、半衰期长，而且感染部位组织及细胞内药物浓度高、疗效显著，安全性和耐受性好等优点。阿奇霉素通过抑制核糖体50s亚基蛋白质表面而达到抗菌作用。它对多种需氧和厌氧革兰氏阳性菌有抗菌活性，能抑制许多重要的需氧和厌氧的革兰氏阴性菌。目前常用的口服阿奇霉素剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂等。片剂和胶囊剂不适合儿童、老年人和吞咽困难地病人服用，且对儿童来讲，服用时分剂量不够准确；颗粒剂和干混悬剂虽适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用，但由于大环内酯类抗生物多味道极苦，虽在制剂时加以矫味，但仍不能有效地掩盖药物的苦味，因而病人的用药依从性差。

因而现在一般通过制备口服阿奇霉素干混悬剂可以有效地克服和掩盖苦味、并提高药物的溶出度，阿奇霉素现上市剂型有普通片剂、分散片、肠溶片、胶囊、颗粒、细粒剂、糖浆、干混悬剂、注射剂等。现常规制剂疗程一般为多剂量给药，3天(500mg每天)或5天(500mg第一天后，250mg每天)。有研究表明，阿奇霉素的疗效与AUC(血药浓度曲线下面积)和MIC(最低抑菌浓度)有关，这说明一次服用较大剂量不仅可以提高疗效、减轻细菌的耐药性，还可以减少病人服用次数、增加患者的顺应性。但是单剂量一次服用，会使胃肠道中药物初始浓度过大，加重药物引起的恶心、呕吐、腹泻等副作用。因此需要一种缓释阿奇霉素对其进行缓慢释放，现有阿奇霉素缓释药物存在通过大量溶剂制备，只采用单层结构进行缓释，且缓释时间较长无法特定时间内释放作用的问题，无法满足患者在适当的时间内对药物进行吸收和作用。

发明内容

本发明主要解决的技术问题：针对目前阿奇霉素缓释药物缓释效果较差，只采用单层结构进行缓释，在胃里容易被分解无法被肠道吸收的问题，提供了一种壳聚糖微球载体再通过包膜缓释的方法，有效地解决药物缓释效果较差的问题，保证了人体对阿奇霉素缓释药物充分吸收。

为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

（1）按重量份数计，选取5～35份的壳聚糖粉末、20～40份质量分数为36％的乙酸溶液、30～40份的液体石蜡和15～25份的失水山梨糖醇脂肪酸酯混合配制形成乳化剂，在20～30℃下混合搅拌30min，混合搅拌速度为880～1180r/min，使壳聚糖溶液分散均匀形成乳液状备用；

（2）再按重量份数计，选取上述制备的20～50份的形成乳液状的壳聚糖液体、30～50份的乙二醇和20～30份的2mol/L的NaOH溶液，在碱性条件下进行交联反应，并对其升温至60℃下反应2～3h；

（3）待交联结束后，对其进行抽滤，取其滤饼分别用石油醚和丙酮在索式抽提器中抽提20～24h后，再对其采用大量去离子水进行洗涤，直至抽提颗粒pH为6.5～7.0，即可取出颗粒并在80℃下真空干燥20～30min，即可制得空白壳聚糖微球载体备用；

（4）按重量份数计，依次称取5～20份的阿奇霉素、8～15份的硬脂酸镁、7～10份的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液、5～10份的羧甲基纤维素钠和60～70份的木糖醇甜味剂进行混合高速搅拌，搅拌速度为1800～2000r/min，使其形成阿奇霉素混合浆液，再将阿奇霉素混合浆液和空白壳聚糖微球载体质量比为1:1进行混合搅拌后形成阿奇霉素干混悬剂，备用；

（5）取30g明胶加入100mL水进行溶解，待完全溶解后加入900mL水对其加热搅拌形成明胶溶液，按重量份数计：取上述30～40份的明胶溶液，10～30份的0.5mol/L的甘露多糖水溶液和30～60份的1.3mol/L的聚乙烯醇水溶液进行混合，同时对其升温加热搅拌，待温度升至50℃时，保温搅拌5～10min；

（6）取上述混合搅拌完成的溶液100～150mL，再加入20～30mL的甘油和3～5ml的1g/L的聚山梨酸溶液，进行缓慢搅拌混合，混合速度为300r/min；

（7）待上述溶液混合完成后加入3～5g的交联剂使其交联形成缓释包膜溶液，所述的交联剂为按质量百分比计为50～60％过氧化二异丙苯和40～50％的2，5-二甲基-2，5二叔丁基过氧化己烷混合交联剂；

（8）最后，将步骤（4）制备的阿奇霉素干混悬剂和缓释包膜溶液，按体积比为1:1置于干净的滴定瓶中，并将其分别三口烧瓶两侧，进行滴加混合搅拌，按10滴/s的速度同时滴入，在搅拌速度为1300～1500r/min的转速下高速搅拌，待其滴加搅拌完全后，对其抽滤并将滤饼在80℃下烘干，再将烘干后的滤饼过筛，筛取50～60目的阿奇霉素缓释颗粒即可制得阿奇霉素缓释干混悬剂。

本发明的应用方法是：将制备的阿奇霉素缓释干混悬剂50g和200mL水混合服下，在服下3小时后在肠液中检测其阿奇霉素成分浓度最高，随后缓慢下降，在其5小时后完全释放，充分保证了最佳释放时间和吸收时间。

本发明的有益效果是：

（1）本发明通过包膜微球负载药物进行缓释，缓释时间为4～5h；

（2）采用可食用无添加有机物的材料进行制备，绿色无污染；

（3）稳定性更好，通过干混悬剂在制造和贮存过程中，干燥密封，药物性能更稳定。

具体实施方式：

按重量份数计，选取5～35份的壳聚糖粉末、20～40份质量分数为36％的乙酸溶液、30～40份的液体石蜡和15～25份的失水山梨糖醇脂肪酸酯混合配制形成乳化剂，在20～30℃下混合搅拌30min，混合搅拌速度为880～1180r/min，使壳聚糖溶液分散均匀形成乳液状备用；再按重量份数计，选取上述制备的20～50份的形成乳液状的壳聚糖液体、30～50份的乙二醇和20～30份的2mol/L的NaOH溶液，在碱性条件下进行交联反应，并对其升温至60℃下反应2～3h；待交联结束后，对其进行抽滤，取其滤饼分别用石油醚和丙酮在索式抽提器中抽提20～24h后，再对其采用大量去离子水进行洗涤，直至抽提颗粒pH为6.5～7.0，即可取出颗粒并在80℃下真空干燥20～30min，即可制得空白壳聚糖微球载体备用；按重量份数计，依次称取5～20份的阿奇霉素、8～15份的硬脂酸镁、7～10份的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液、5～10份的羧甲基纤维素钠和60～70份的木糖醇甜味剂进行混合高速搅拌，搅拌速度为1800～2000r/min，使其形成阿奇霉素混合浆液，再将阿奇霉素混合浆液和空白壳聚糖微球载体质量比为1:1进行混合搅拌后形成阿奇霉素干混悬剂，备用；取30g明胶加入100mL水进行溶解，待完全溶解后加入900mL水对其加热搅拌形成明胶溶液，按重量份数计：取上述30～40份的明胶溶液，10～30份的0.5mol/L的甘露多糖水溶液和30～60份的1.3mol/L的聚乙烯醇水溶液进行混合，同时对其升温加热搅拌，待温度升至50℃时，保温搅拌5～10min；取上述混合搅拌完成的溶液100～150mL，再加入20～30mL的甘油和3～5ml的1g/L的聚山梨酸溶液，进行缓慢搅拌混合，混合速度为300r/min；待上述溶液混合完成后加入3～5g的交联剂使其交联形成缓释包膜溶液，所述的交联剂为按质量百分比计为50～60％过氧化二异丙苯和40～50％的2，5-二甲基-2，5二叔丁基过氧化己烷混合交联剂；最后，将制备的阿奇霉素干混悬剂和缓释包膜溶液，按体积比为1:1置于干净的滴定瓶中，并将其分别三口烧瓶两侧，进行滴加混合搅拌，按10滴/s的速度同时滴入，在搅拌速度为1300～1500r/min的转速下高速搅拌，待其滴加搅拌完全后，对其抽滤并将滤饼在80℃下烘干，再将烘干后的滤饼过筛，筛取50～60目的阿奇霉素缓释颗粒即可制得阿奇霉素缓释干混悬剂。

实例1

按重量份数计，选取5份的壳聚糖粉末、40份质量分数为36％的乙酸溶液、40份的液体石蜡和15份的失水山梨糖醇脂肪酸酯混合配制形成乳化剂，在20℃下混合搅拌30min，混合搅拌速度为880r/min，使壳聚糖溶液分散均匀形成乳液状备用；再按重量份数计，选取上述制备的20份的形成乳液状的壳聚糖液体、50份的乙二醇和30份的2mol/L的NaOH溶液，在碱性条件下进行交联反应，并对其升温至60℃下反应2h；待交联结束后，对其进行抽滤，取其滤饼分别用石油醚和丙酮在索式抽提器中抽提20h后，再对其采用大量去离子水进行洗涤，直至抽提颗粒pH为6.5，即可取出颗粒并在80℃下真空干燥20min，即可制得空白壳聚糖微球载体备用；按重量份数计，依次称取5份的阿奇霉素、15份的硬脂酸镁、10份的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液、10份的羧甲基纤维素钠和60份的木糖醇甜味剂进行混合高速搅拌，搅拌速度为1800r/min，使其形成阿奇霉素混合浆液，再将阿奇霉素混合浆液和空白壳聚糖微球载体质量比为1:1进行混合搅拌后形成阿奇霉素干混悬剂，备用；取30g明胶加入100mL水进行溶解，待完全溶解后加入900mL水对其加热搅拌形成明胶溶液，按重量份数计：取上述30份的明胶溶液，30份的0.5mol/L的甘露多糖水溶液和40份的1.3mol/L的聚乙烯醇水溶液进行混合，同时对其升温加热搅拌，待温度升至50℃时，保温搅拌5min；取上述混合搅拌完成的溶液100mL，再加入20mL的甘油和3ml的1g/L的聚山梨酸溶液，进行缓慢搅拌混合，混合速度为300r/min；待上述溶液混合完成后加入3g的交联剂使其交联形成缓释包膜溶液，所述的交联剂为按质量百分比计为50％过氧化二异丙苯和40％的2，5-二甲基-2，5二叔丁基过氧化己烷混合交联剂；最后，将制备的阿奇霉素干混悬剂和缓释包膜溶液，按体积比为1:1置于干净的滴定瓶中，并将其分别三口烧瓶两侧，进行滴加混合搅拌，按10滴/s的速度同时滴入，在搅拌速度为1300r/min的转速下高速搅拌，待其滴加搅拌完全后，对其抽滤并将滤饼在80℃下烘干，再将烘干后的滤饼过筛，筛取50目的阿奇霉素缓释颗粒即可制得阿奇霉素缓释干混悬剂；本发明通过包膜微球负载药物进行缓释，缓释时间为4h；采用可食用无添加有机物的材料进行制备，绿色无污染；稳定性更好，通过干混悬剂在制造和贮存过程中，干燥密封，药物性能更稳定。

实例2

按重量份数计，选取20份的壳聚糖粉末、20份重量分数为36％的乙酸溶液、35份的液体石蜡和25份的失水山梨糖醇脂肪酸酯混合配制形成乳化剂，在25℃下混合搅拌30min，混合搅拌速度为1000r/min，使壳聚糖溶液分散均匀形成乳液状备用；再按重量份数计，选取上述制备的40份的形成乳液状的壳聚糖液体、35份的乙二醇和25份的2mol/L的NaOH溶液，在碱性条件下进行交联反应，并对其升温至60℃下反应2.5h；待交联结束后，对其进行抽滤，取其滤饼分别用石油醚和丙酮在索式抽提器中抽提22h后，再对其采用大量去离子水进行洗涤，直至抽提颗粒pH为6.7，即可取出颗粒并在80℃下真空干燥25min，即可制得空白壳聚糖微球载体备用；按重量份数计，依次称取15份的阿奇霉素、10份的硬脂酸镁、10份的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液、5份的羧甲基纤维素钠和60份的木糖醇甜味剂进行混合高速搅拌，搅拌速度为1900r/min，使其形成阿奇霉素混合浆液，再将阿奇霉素混合浆液和空白壳聚糖微球载体质量比为1:1进行混合搅拌后形成阿奇霉素干混悬剂，备用；取30g明胶加入100mL水进行溶解，待完全溶解后加入900mL水对其加热搅拌形成明胶溶液，按重量份数计：取上述35份的明胶溶液，20份的0.5mol/L的甘露多糖水溶液和45份的1.3mol/L的聚乙烯醇水溶液进行混合，同时对其升温加热搅拌，待温度升至50℃时，保温搅拌8min；取上述混合搅拌完成的溶液125mL，再加入25mL的甘油和4ml的1g/L的聚山梨酸溶液，进行缓慢搅拌混合，混合速度为300r/min；待上述溶液混合完成后加入4g的交联剂使其交联形成缓释包膜溶液，所述的交联剂为按质量百分比计为55％过氧化二异丙苯和45％的2，5-二甲基-2，5二叔丁基过氧化己烷混合交联剂；最后，将制备的阿奇霉素干混悬剂和缓释包膜溶液，按体积比为1:1置于干净的滴定瓶中，并将其分别三口烧瓶两侧，进行滴加混合搅拌，按10滴/s的速度同时滴入，在搅拌速度为1400r/min的转速下高速搅拌，待其滴加搅拌完全后，对其抽滤并将滤饼在80℃下烘干，再将烘干后的滤饼过筛，筛取55目的阿奇霉素缓释颗粒即可制得阿奇霉素缓释干混悬剂；本发明通过包膜微球负载药物进行缓释，缓释时间为4.5h；采用可食用无添加有机物的材料进行制备，绿色无污染；稳定性更好，通过干混悬剂在制造和贮存过程中，干燥密封，药物性能更稳定。

实例3

按重量份数计，选取35份的壳聚糖粉末、20份质量分数为36％的乙酸溶液、30份的液体石蜡和15份的失水山梨糖醇脂肪酸酯混合配制形成乳化剂，在30℃下混合搅拌30min，混合搅拌速度为1180r/min，使壳聚糖溶液分散均匀形成乳液状备用；再按重量份数计，选取上述制备的50份的形成乳液状的壳聚糖液体、30份的乙二醇和20份的2mol/L的NaOH溶液，在碱性条件下进行交联反应，并对其升温至60℃下反应3h；待交联结束后，对其进行抽滤，取其滤饼分别用石油醚和丙酮在索式抽提器中抽提24h后，再对其采用大量去离子水进行洗涤，直至抽提颗粒pH为7.0，即可取出颗粒并在80℃下真空干燥30min，即可制得空白壳聚糖微球载体备用；按重量份数计，依次称取20份的阿奇霉素、8份的硬脂酸镁、7份的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液、5份的羧甲基纤维素钠和60份的木糖醇甜味剂进行混合高速搅拌，搅拌速度为2000r/min，使其形成阿奇霉素混合浆液，再将阿奇霉素混合浆液和空白壳聚糖微球载体质量比为1:1进行混合搅拌后形成阿奇霉素干混悬剂，备用；取30g明胶加入100mL水进行溶解，待完全溶解后加入900mL水对其加热搅拌形成明胶溶液，按重量份数计：取上述40份的明胶溶液，10份的0.5mol/L的甘露多糖水溶液和50份的1.3mol/L的聚乙烯醇水溶液进行混合，同时对其升温加热搅拌，待温度升至50℃时，保温搅拌10min；取上述混合搅拌完成的溶液150mL，再加入30mL的甘油和5ml的1g/L的聚山梨酸溶液，进行缓慢搅拌混合，混合速度为300r/min；待上述溶液混合完成后加入5g的交联剂使其交联形成缓释包膜溶液，所述的交联剂为按质量百分比计为60％过氧化二异丙苯和50％的2，5-二甲基-2，5二叔丁基过氧化己烷混合交联剂；最后，将制备的阿奇霉素干混悬剂和缓释包膜溶液，按体积比为1:1置于干净的滴定瓶中，并将其分别三口烧瓶两侧，进行滴加混合搅拌，按10滴/s的速度同时滴入，在搅拌速度为1500r/min的转速下高速搅拌，待其滴加搅拌完全后，对其抽滤并将滤饼在80℃下烘干，再将烘干后的滤饼过筛，筛取60目的阿奇霉素缓释颗粒即可制得阿奇霉素缓释干混悬剂；本发明通过包膜微球负载药物进行缓释，缓释时间为5h；采用可食用无添加有机物的材料进行制备，绿色无污染；稳定性更好，通过干混悬剂在制造和贮存过程中，干燥密封，药物性能更稳定。

Claims (1)

1.一种阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于具体制备步骤为：

（1）按重量份数计，选取5～35份的壳聚糖粉末、20～40份质量分数为36％的乙酸溶液、30～40份的液体石蜡和15～25份的失水山梨糖醇脂肪酸酯混合配制形成乳化剂，在20～30℃下混合搅拌30min，混合搅拌速度为880～1180r/min，使壳聚糖溶液分散均匀形成乳液状备用；

（2）再按重量份数计，选取上述制备的20～50份的形成乳液状的壳聚糖液体、30～50份的乙二醇和20～30份的2mol/L的NaOH溶液，在碱性条件下进行交联反应，并对其升温至60℃下反应2～3h；

（3）待交联结束后，对其进行抽滤，取其滤饼分别用石油醚和丙酮在索式抽提器中抽提20～24h后，再对其采用大量去离子水进行洗涤，直至抽提颗粒pH为6.5～7.0，即可取出颗粒并在80℃下真空干燥20～30min，即可制得空白壳聚糖微球载体备用；

（4）按重量份数计，依次称取5～20份的阿奇霉素、8～15份的硬脂酸镁、7～10份的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液、5～10份的羧甲基纤维素钠和60～70份的木糖醇甜味剂进行混合高速搅拌，搅拌速度为1800～2000r/min，使其形成阿奇霉素混合浆液，再将阿奇霉素混合浆液和空白壳聚糖微球载体质量比为1:1进行混合搅拌后形成阿奇霉素干混悬剂，备用；

（5）取30g明胶加入100mL水进行溶解，待完全溶解后加入900mL水对其加热搅拌形成明胶溶液，按重量份数计：取上述30～40份的明胶溶液，10～30份的0.5mol/L的甘露多糖水溶液和30～60份的1.3mol/L的聚乙烯醇水溶液进行混合，同时对其升温加热搅拌，待温度升至50℃时，保温搅拌5～10min；

（6）取上述混合搅拌完成的溶液100～150mL，再加入20～30mL的甘油和3～5ml的1g/L的聚山梨酸溶液，进行缓慢搅拌混合，混合速度为300r/min；

（7）待上述溶液混合完成后加入3～5g的交联剂使其交联形成缓释包膜溶液，所述的交联剂为按质量百分比计为50～60％过氧化二异丙苯和40～50％的2，5-二甲基-2，5二叔丁基过氧化己烷混合交联剂；

（8）最后，将步骤（4）制备的阿奇霉素干混悬剂和缓释包膜溶液，按体积比为1:1置于干净的滴定瓶中，并将其分别三口烧瓶两侧，进行滴加混合搅拌，按10滴/s的速度同时滴入，在搅拌速度为1300～1500r/min的转速下高速搅拌，待其滴加搅拌完全后，对其抽滤并将滤饼在80℃下烘干，再将烘干后的滤饼过筛，筛取50～60目的阿奇霉素缓释颗粒即可制得阿奇霉素缓释干混悬剂。