CN103751115A - 一种延胡索乙素胃漂浮微球 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种延胡索乙素胃漂浮微球，其由如下方法制得：将延胡索乙素与药用可接受的载体材料混合均匀后溶于药用可接受的有机溶剂中，形成有机相；另配制药用可接受的亲水性乳化剂水溶液作为水相；在搅拌下，将有机相缓慢滴加到水相中，持续搅拌直到有机溶剂挥尽，静置，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤后真空干燥，即得延胡索乙素胃漂浮微球；本发明延胡索乙素胃漂浮微球制备工艺简单，重现性好，载药量和包封率高，胃漂浮与缓释性能好，能在12h内持续漂浮、缓慢恒速释药，12h累积释放达90%以上，从而保证药物实现稳定、缓慢、定位释放。

Description

一种延胡索乙素胃漂浮微球

（一）技术领域

本发明涉及一种胃漂浮微球，具体涉及一种以延胡索乙素作为药用活性成分的胃漂浮微球。

（二）背景技术

延胡索又名元胡，为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuoW.T.Wang的干燥块茎，味辛、苦，性温。有活血散瘀、行气止痛之功效，主治胸胁、脘腹疼痛、跌扑肿痛等各种疼痛。现代研究表明，延胡索有镇痛、抑制胃液分泌及抗溃疡等作用，其主要有效成分为生物碱，以延胡索乙素（tetrahydropalmatine，THP）的作用最强，THP难溶于水和碱性溶液，溶于甲醇等有机溶剂。其对慢性持续性疼痛效果较好，并有明显的镇静、催眠作用，且无成瘾性。

目前已经上市的延胡索乙素制剂，主要有滴丸、粉针剂等剂型。滴丸剂量大、生物利用度低，注射剂则给药不便。因此，开发一种生物利用度高，给药方便、病人顺应性好的延胡索乙素制剂，具有重要的临床价值。

胃内漂浮给药系统是根据流体动力学平衡控释系统（HBS）原理设计，由药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料及附加剂制成，口服遇胃液后，表面形成一层凝胶屏障，其厚度随时间延长而增加，可控制药物进入胃液的扩散速率，并维持相对密度小于胃内容物（胃液相对密度为1.004g/mL）而漂浮于胃液之上，实现胃部滞留的制剂。近年来，胃漂浮微球作为一种胃漂浮新剂型，由于能实现定位释药，有效解决“全有或全无”问题，从而较好控制药物浓度，且具有能保护药物、掩盖药物的不良气味等优点，开始受到关注。

因此，采用胃漂浮微球新技术将延胡索乙素制备成胃漂浮微球，可使药物较长时间停留胃部并缓慢释放，既增加药物吸收、提高生物利用度，又避免峰谷效应，还可有效提高局部药效，方便患者给药，提高依从性。

（三）发明内容

本发明目的是提供一种制备工艺简单、重现性好，能在12h内持续漂浮并缓慢释放药物的延胡索乙素胃漂浮微球。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种延胡索乙素胃漂浮微球，所述的延胡索乙素胃漂浮微球按如下步骤制得：

（1）延胡索乙素与药用可接受的载体材料按质量比1:1.2～20混合均匀，溶于药用可接受的有机溶剂中，形成载体材料质量浓度为0.5%～10%的有机相，另配制质量浓度为0.1%～5%药用可接受的亲水性乳化剂水溶液作为水相；所述药用可接受的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙醚、丙酮或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述的药用可接受的载体材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乳酸或纤维素法酯；所述的药用可接受的亲水性乳化剂选自聚乙烯醇（PVA）、十二烷基硫酸钠或吐温80。

（2）在50～1000rpm搅拌速度下，按有机相与水相1:1～20的体积比，将有机相缓慢滴加到水相中，于30～50℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤，35～65℃真空干燥4～12h至恒重，即得延胡索乙素胃漂浮微球。

本发明延胡索乙素胃漂浮微球，步骤（1）中，优选所述的药用可接受的载体材料为乙基纤维素；优选所述的药用可接受的有机溶剂为乙酸乙酯；优选所述的延胡索乙素与药用可接受的载体材料的质量比为1:1.2-10，特别优选为3:4；优选所述的有机相中载体材料的质量浓度为1%～7%，特别优选为4%；优选所述的水相是质量浓度为0.2%～3%药用可接受的亲水性乳化剂水溶液，特别优选所述的水相是质量浓度为0.5%的聚乙烯醇水溶液；优选所述水相的溶剂为去离子水。

本发明延胡索乙素胃漂浮微球，步骤（2）中，优选所述的有机相与水相的体积比为1:2～10，特别优选为1:5；优选所述的搅拌速度为100～500rpm；优选在30～40℃下持续搅拌至有机溶剂挥尽；优选真空干燥的温度是40～55℃，时间是6～10h。

具体的，最优的，推荐本发明延胡索乙素胃漂浮微球按如下步骤制得：

（1）延胡索乙素与乙基纤维素按质量比3︰4混合均匀，溶于乙酸乙酯中，形成乙基纤维素质量浓度为4%的有机相，另配制质量浓度为0.5%的聚乙烯醇水溶液作为水相；水相溶剂为去离子水。

（2）在100～500rpm搅拌速度下，按有机相与水相的体积比为1:5将有机相缓慢滴加到水相中，于30～40℃持续搅拌直到有机溶剂挥尽，静置，过滤，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤2～4次，40～55℃真空干燥6～10h至恒重，即得延胡索乙素胃漂浮微球。

按本发明上述步骤制得的延胡索乙素胃漂浮微球，通常微球中空，堆密度低于0.5。可使其进入胃时维持相对密度小于胃内容物（胃液相对密度为1.004g/mL）而漂浮于胃液之上，实现胃部滞留，提高其吸收效果。

本发明中延胡索乙素为市售（西安小草植物有限公司，批号20110108，纯度98%以上）。

本发明延胡索乙素胃漂浮微球除了用本发明所公开的乳化--溶剂挥发法制备外，还可通过单凝聚法、复凝聚法、喷雾干燥法以及乳化交联法等常规方法制备。

本发明延胡索乙素胃漂浮微球，还可进一步制成颗粒剂、片剂以及胶囊剂等。

本发明延胡索乙素胃漂浮微球及其制剂的质量评价结果表明，采用乳化--溶剂挥发法制备THP胃漂浮微球，载药量可达40%以上，包封率可达94%。该胃漂浮微球具有较好的漂浮性能与缓释特征：能立即起漂，并持漂12h以上，漂浮率为100%；微球在2h时释放20%～25%，无突释现象，4h时释放为45～50%，10h时释放为75～82%，12h累积释放92%以上，释药速度平稳。THP胃漂浮微球外观圆整，内部为中空结构，堆密度为0.45～0.50，休止角小于25°，圆整性较好。

本发明的有益效果主要体现在：1、本发明THP胃漂浮微球，可持久、缓慢、平稳释放药物，延长药物在靶部位（胃部）作用时间，提高疗效与安全性。2、本发明延胡索乙素胃漂浮微球与延胡索乙素的普通剂型相比，可减少给药次数，改善胃溃疡患者的服药依从性。3、本发明采用微球作为药物载体，还可明显提高THP的稳定性，从而保证制剂的安全有效性。4、本发明延胡索乙素胃漂浮微球制备工艺简单，成本较低，适合工业化生产。

（四）附图说明

图1为THP胃漂浮微球光学显微镜图（×10倍）；

图2为THP胃漂浮微球扫描电镜图（×80倍）；

图3为THP胃漂浮微球扫描电镜图（×90倍）；

图4为THP胃漂浮微球扫描电镜图（×100倍）；

图5为THP胃漂浮微球与参比制剂的体外释放曲线。

（五）具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1～16为乳化--溶剂挥发法制备延胡索乙素胃漂浮微球。

实施例1

分别称取0.6g THP和0.8g乙基纤维素（EC），混合均匀，溶于20mL乙酸乙酯，形成有机相。另配制质量分数为0.5%的PVA水溶液100mL，作为水相。在50rpm搅拌速度的条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，于35℃持续搅至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（50mL×3），于50℃真空干燥8.5h，得淡黄色微球1.2g。该微球平均粒径为518.5μm，载药量为40.3%，包封率92%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.44；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例2

分别称取1g THP和1.2g Eugragit S100（丙烯酸树脂的一种），混合均匀，溶于120mL乙醇，形成有机相。另配制质量分数为0.5%的PVA水溶液150mL，作为水相。在200rpm搅拌速度条件下，将有机相缓慢加到水相中，于30℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（100mL×2），于35℃真空干燥12h，得淡黄色微球1.7g。该微球平均粒径为480.1μm，载药量为35.2%，包封率89.3%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.48；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例3

分别称取6g THP和8g Eugragit L100，混合均匀，溶于80mL二氯甲烷，形成有机相。另配制质量分数为0.5%的PVA水溶液600mL，作为水相。在150rpm搅拌速度条件下，将有机相缓慢滴入水相中，于38℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（150mL×4），于52℃真空干燥7h，得淡黄色微球10.5g。测得微球平均粒径为523.9μm，载药量为34.1%，包封率86.7%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.51；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例4

分别称取3g THP和4g EC，混合均匀，溶于100mL乙酸乙酯，为有机相。另配制质量分数为0.5%的PVA水溶液500mL为水相。在275rpm搅拌速度条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，于45℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（200mL×3），于45℃真空干燥9h，得淡黄色微球6.2g。该微球平均粒径为502.4μm，载药量为41.6%，包封率94.2%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.46；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例5

分别称取0.6g THP和0.8g聚乳酸，混合均匀，溶于40mL乙酸乙酯，形成有机相。另配制质量分数为0.6%的十二烷基硫酸钠水溶液100mL，作为水相。在175rpm搅拌速度条件下，将有机相缓慢加入水相中，于40℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗（500mL×2），40℃真空干燥9.5h，得淡黄色微球1.1g。测得微球平均粒径为512.8μm，载药量为37.1%，包封率90.1%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.47；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例6

分别称取6g THP和8g EC，混合均匀，依次溶于200mL乙酸乙酯，形成有机相。另配制质量分数为0.5%的PVA水溶液1000mL，作为水相。在在225rpm搅拌速度条件下，将有机相缓慢滴入水相中，于35℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（300mL×3）次，40℃真空干燥10h，得淡黄色微球12.8g。该微球外观圆整，为具中空结构，堆密度为0.45，平均粒径为518.5μm，载药量为40.3%，包封率94.1%；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例7

分别称取0.5g THP和1g纤维素法酯，混合均匀，溶于20mL二氯甲烷，形成有机相。另配制质量分数为0.45%的PVA水溶液60mL，作为水相。在325rpm搅拌速度条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，于35℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（250mL×3），37℃真空干燥11h，得淡黄色微球1.1g。测得该微球平均粒径为468.5μm，载药量为31.5%，包封率88.2%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.52；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例8

分别称取1.2g THP和1.5g EC，混合均匀，依次溶于40mL二氯甲烷，形成有机相。另配制质量分数为0.5%的PVA水溶液160mL，作为水相。在315rpm搅拌速度条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，于30℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（100mL×3），42℃真空干燥10h，得淡黄色微球2.3g。测得微球平均粒径为499.3μm，载药量为36.1%，包封率90.5%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.49；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例9

分别称取0.6g THP和0.8g EC，混合均匀，溶于20mL乙酸乙酯/二氯甲烷（1︰1，体积比）混合溶剂，形成有机相。另配制质量分数为0.9%的PVA水溶液100mL，作为水相。在300rpm搅拌速度条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，于35℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（200mL×3），60℃真空干燥4.5h，得淡黄色微球1g。测得微球平均粒径为356.8μm，载药量为37.6%，包封率90.2%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.49；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例10

分别称取0.6g THP和0.7g EC，混合均匀，溶于20mL的乙酸乙酯/乙醇（1︰1，体积比）混合溶剂，形成有机相。另配制质量分数为0.5%的PVA水溶液80mL，作为水相。在搅拌速度为300rpm的条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，于35℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（300mL×3），45℃真空干燥8h，得淡黄色微球1.1g。测得微球平均粒径为402.4μm，载药量为31.6%，包封率88.7%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.50；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例11

分别称取0.6g THP和0.9g EC，混合均匀，溶于20mL乙酸乙酯/乙醚（1︰1，体积比）混合溶剂，形成有机相。另配制质量分数为0.5%的PVA水溶液120mL，作为水相。在搅拌速度为450rpm的条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，在50℃水浴环境下持续搅拌，至有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（200mL×3），40℃真空干燥10h，得淡黄色微球0.9g。测得微球平均粒径为409.1μm，载药量为32.9%，包封率89.2%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.47；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例12

分别称取0.6g THP和0.8g EC，混合均匀，溶于175mL乙酸乙酯，形成有机相。另配制质量分数为0.1%的PVA水溶液300mL，作为水相。在搅拌速度为75rpm的条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，在30℃持续搅拌，直到有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（100mL×3），35℃真空干燥12h，得淡黄色微球1g。测得微球平均粒径为552.4μm，载药量为43.9%，包封率84.3%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.46；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例13

分别称取0.6g THP和1.5g EC，混合均匀，溶于600mL乙酸乙酯，形成有机相。另配制质量分数为0.2%的PVA水溶液1200mL，作为水相。在搅拌速度为50rpm的条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，在35℃下持续搅拌，直到有机溶剂挥尽，静置一定时间，过滤，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（100mL×3），40℃真空干燥6h，得淡黄色微球1.7g。测得微球平均粒径为636.1μm，载药量为28.5%，包封率92.6%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.44；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例14

分别称取0.6g THP和3g EC，混合均匀，溶于600mL乙醇，形成有机相。另配制质量分数为1%的PVA水溶液3000mL，作为水相。在搅拌速度为500rpm的条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，在40℃水浴的环境下持续搅拌，直到有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（100mL×3），50℃真空干燥8h，得淡黄色固体微球2.6g。测得微球平均粒径为360.2μm，载药量为16.6%，包封率94.1%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.43；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例15

分别称取0.6g THP和6g EC，混合均匀，溶于450mL乙醚，形成有机相。另配制质量分数为3%的吐温80水溶液4500mL，作为水相。在搅拌速度为800rpm的条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，在45℃水浴的环境下持续搅拌，直到有机溶剂挥尽，静置一定时间，过滤，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（200mL×3），55℃真空干燥10h，得淡黄色微球3.7g。测得该微球平均粒径为256.1μm，载药量为12.1%，包封率93.5%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.46；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例16

分别称取0.6g THP和12g EC，混合均匀，溶于120mL丙酮，形成有机相。另配制5%的PVA水溶液2400mL，作为水相。在搅拌速度为1000rpm的条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，在50℃下持续搅拌，直到有机溶剂挥尽，静置一定时间，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤（200mL×3），65℃真空干燥4h，得淡黄色微球4.8g。测得微球平均粒径为113.6μm，载药量为9.2%，包封率93.1%；该微球外观圆整，具中空结构，堆密度为0.49；其释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例17

单凝聚法制备延胡索乙素胃漂浮微球。

取明胶5g，用100mL60℃的蒸馏水浸泡膨胀后，于50℃恒温水浴中不断搅拌使之完全溶解，45℃保温以防凝固，备用。分别称取0.6g THP、0.3g NaHCO₃、0.3g十六醇、0.3g PVP，将THP及辅料加入明胶溶液中形成混悬液，水浴加热至50℃，用1.5mol/L醋酸溶液调节pH值至3.5～3.8，加入215g/L Na2SO4水溶液10mL得凝聚囊，冷却至5℃后，加入11.5mol/L甲醛溶液2.5mL，用0.1%的氢氧化钠水溶液调节pH值至8～9，得固化囊，用蒸馏水洗至无甲醛，40℃真空干燥10h，得淡黄色固体微球4.2g。测得微球平均粒径为241.7μm，载药量为21.4%，包封率87.3%；该微球释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例18

复凝聚法制备延胡索乙素胃漂浮微球。

取阿拉伯胶5g，用100mL60℃蒸馏水溶解，加液状石蜡5g，快速乳化2min，成乳剂，于50℃保温，备用。取明胶5g，用100mL60℃的蒸馏水浸泡膨胀后，使之完全溶解，得明胶液，于50℃保温备用。分别称取0.6g THP、0.3g NaHCO₃、0.3g十六醇与0.3g PVP加入明胶液中形成混悬液。在不断搅拌下，将上述制得的混悬液加入上述制得的乳剂中，并用1.6mol/L的醋酸水溶液调节pH值至3.9～4.1，成囊。将此液加40℃蒸馏水400mL稀释，不断搅拌，降温至5℃，加11.5mol/L甲醛水溶液2.5mL，搅拌5min，用200g/L NaOH水溶液调节pH值至8.0～8.5，继续搅拌30min，得固化囊，用蒸馏水洗至无甲醛，40℃真空干燥10h，得淡黄色微球8.1g。测得该微球平均粒径为252.9μm，载药量为18.9%，包封率83.6%；该微球释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例19

喷雾干燥法制备延胡索乙素胃漂浮微球。

分别称取0.6g THP、0.8g EC、0.3g NaHCO₃、0.3g十六醇，混合均匀，溶于100mL95%乙醇中，备用。将1g PEG6000溶于10mL水中，充分溶解后将该溶液加入到上述乙醇溶液中，再加入单硬脂酸甘油酯0.5g，充分溶解后进行喷雾干燥，进风温度为140℃，出风温度为80℃，雾化压力为0.4MPa，进料速度为15mL/min，制备得淡黄色微球1.8g。测得该微球平均粒径为405.8μm，载药量为31.8%，包封率85.3%；该微球释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例20

乳化交联法制备延胡索乙素胃漂浮微球。

分别称取0.6g THP、0.8g壳聚糖、0.3g NaHCO₃、0.3g十六醇，混合均匀，溶于50mL质量分数为2%的醋酸水溶液中，然后将该混合液缓慢倒入50mL含有1%span80的液体石蜡中，搅拌乳化，加入交联剂戊二醛0.5g，在60℃水浴交联8小时，反应完全后用蒸馏水洗涤（50mL×3），40℃真空干燥10h，得淡黄色微球1.1g。测得该微球平均粒径为69.3μm，载药量为32.1%，包封率85.8%；该微球释药特征、漂浮性与流动性均符合要求。

实施例21

延胡索乙素胃漂浮微球的质量考察。

（1）THP胃漂浮微球形态的考察

采用光学显微镜和扫描电镜观察THP胃漂浮微球的形态。

（2）THP胃漂浮微球产率的测定方法

将干燥后的THP胃漂浮微球过筛，筛选出大于20目筛且小于60目筛的THP胃漂浮微球，称重，依下式计算产率。

（3）THP胃漂浮微球载药量的测定方法

将干燥后的THP胃漂浮微球置于乳钵中研磨，精密称取0.5克粉末至10mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度。吸取适量样品溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤，取20微升进样，按HPLC法测定峰面积，根据外标两点法计算药物浓度，并计算载药量。

（4）THP胃漂浮微球体外释放度的测定方法

按照《中国药典》（2010年版）二部附录XC溶出度测定法第二法测定。将150mg THP胃漂浮微球置于溶出杯中，以0.1mol/L盐酸溶液（900mL）为释放介质(37℃)，转速100r/min，分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h定时取5mL样品溶液，每次取完样品溶液后随即补加等量相同的新鲜介质。样品溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，于280nm波长下测定吸光度，计算其累积释放百分率，并绘制释放曲线。

（5）THP胃漂浮微球体外漂浮率的测定方法

取100个THP胃漂浮微球置于烧杯中，加入100mL0.1mol/L盐酸溶液，将烧杯置于恒温振荡器(37℃)中振摇12h，记录起漂时间、持漂时间等漂浮情况。

实施例22

延胡索乙素胃漂浮微球颗粒剂的制备。

将用实施例6方法制备的延胡索乙素胃漂浮微球900g，过20-40目筛，备用；称取50g微晶纤维素、50g乳糖粉碎，过100目筛，混合，备用；将上述原辅料混合均匀，加入10g PVPk₃₀、10g NaHCO₃、200ml60%乙醇制软材，过20目筛制粒，50℃真空干燥9小时，分装，每包5g，即得延胡索乙素胃漂浮微球颗粒剂。

实施例23

延胡索乙素胃漂浮微球片剂的制备。

将实施例6制备的延胡索乙素胃漂浮微球900g，过40目筛，备用；称取50g微晶纤维素、45g乳糖粉碎，过20目筛，混合，备用；将上述原辅料混合均匀，加入45g PVPk₃₀、5g硬脂酸镁，混合均匀，压片，压力控制在3～4kg之间，包胃溶薄膜衣，增重2～4%，即得延胡索乙素胃漂浮微球片剂。

实施例24

延胡索乙素胃漂浮微球胶囊的制备。

按实施例6制备的延胡索乙素胃漂浮微球，过40目筛，直接填充胶囊，制得延胡索乙素胃漂浮微球胶囊剂。

实施例25

THP胃漂浮微球与参比制剂的释药性能的比较。

本实验以上市药品罗通定片为参比制剂，分别采用《中国药典》（2010年版）二部附录XC溶出度测定法第一法转篮法和第二法浆法，考察并比较了THP胃漂浮微球与普通片剂的体外释放性能。结果表明，在0.5h时，罗通定片的释放度已接近80%，2h能基本完全释放，而THP胃漂浮微球0.5h内释放度在20%以下，4h内累积释放达50%，12h累积释药90.55%，且0.5～12h的释药速度平稳而缓慢，具有显著的缓释特征。结果见表1和附图5。

表1THP胃漂浮微球与参比制剂的体外释放度比较结果(n=6)

Claims (8)

1.一种延胡索乙素胃漂浮微球，其特征在于所述延胡索乙素胃漂浮微球按如下步骤制得：

（1）延胡索乙素与药用可接受的载体材料按质量比1:1.2～20混合均匀，溶于药用可接受的有机溶剂中，形成载体材料质量浓度为0.5%～10%的有机相，另配制质量浓度为0.1%～5%药用可接受的亲水性乳化剂水溶液作为水相；所述药用可接受的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙醚、丙酮或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述的药用可接受的载体材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乳酸或纤维素法酯；所述的药用可接受的亲水性乳化剂选自聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠或吐温80。

（2）在50～1000rpm搅拌速度下，按有机相与水相1:1～20的体积比，将有机相缓慢滴加到水相中，于30～50℃持续搅拌至有机溶剂挥尽，静置，滤过，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤，35～65℃真空干燥4～12h至恒重，即得延胡索乙素胃漂浮微球。

2.如权利要求1所述的延胡索乙素胃漂浮微球，其特征在于步骤（1）中所述的药用可接受的载体材料为乙基纤维素。

3.如权利要求1所述的延胡索乙素胃漂浮微球，其特征在于步骤（1）中所述的药用可接受的有机溶剂为乙酸乙酯。

4.如权利要求1所述的延胡索乙素胃漂浮微球，其特征在于步骤（1）中所述的延胡索乙素与药用可接受的载体材料的质量比为1:1.2-10。

5.如权利要求1所述的延胡索乙素胃漂浮微球，其特征在于步骤（1）中所述的有机相中载体材料的质量浓度为1%～7%。

6.如权利要求1所述的延胡索乙素胃漂浮微球，其特征在于步骤（1）中所述的水相是质量浓度为0.2%～3%药用可接受的亲水性乳化剂水溶液；所述水相的溶剂为去离子水。

7.如权利要求1所述的延胡索乙素胃漂浮微球，其特征在于步骤（2）中所述的有机相与水相的体积比为1:2～10。

8.如权利要求1所述的延胡索乙素胃漂浮微球，其特征在于按如下步骤制得：

（1）延胡索乙素与乙基纤维素按质量比3︰4混合均匀，溶于乙酸乙酯中，形成乙基纤维素质量浓度为4%的有机相，另配制质量浓度为0.5%的聚乙烯醇水溶液作为水相；水相溶剂为去离子水。

（2）在100～500rpm搅拌速度下，按有机相与水相的体积比为1:5将有机相缓慢滴加到水相中，于30～40℃持续搅拌直到有机溶剂挥尽，静置，过滤，弃去滤液，滤饼用蒸馏水洗涤2～4次，40～55℃真空干燥6～10h至恒重，即得延胡索乙素胃漂浮微球。

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