CN104586771A - 一种盐酸坦洛新缓释微丸制剂 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸坦洛新缓释微丸制剂，所述微丸包含有盐酸坦洛新的缓释丸芯、缓释包衣层和肠溶包衣层，它为胶囊剂。本发明的盐酸坦洛新缓释微丸制剂采用了骨架缓释、膜控缓释、以及肠溶包衣三重缓释技术控制药物释放，所制得的盐酸坦洛新缓释微丸胶囊通过控制从胃到肠的释放，减少由于盐酸坦洛新在短时间内大量吸收所引起的不良反应。本发明制备方法工艺简单，能够稳定有效地控制盐酸坦洛新在体内的释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释微丸制剂，特别是一种盐酸坦洛新的缓释微丸制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸坦洛新，又称盐酸坦索罗辛，化学名称5-[(2R)-2-[2-(2- 乙氧基苯氧基）乙基］氨基］丙基］-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐。本品用于治疗前列腺增生症，对尿道、膀胱颈及前列腺平滑肌具有高选择性阻断作用，是目前治疗具有下尿路症状的前列腺增生最有效的药物。但是当以普通片或胶囊给药时，在体内快速释放导致血药浓度突然升高，这是其产生直立性低血压副作用的主要原因。为了避免上述副作用，研究者进行了各种尝试。
CN101128190公布了一种盐酸坦洛新的控释片剂，这种控释片在一定程度上使盐酸坦洛新的体内吸收趋于平稳，但是这种控释片的个体差异较大，仍存在改进的空间。
研究者通过研究发现，采用微丸与缓释技术相结合的方法能够保证盐酸盐洛新的缓慢吸收，同时降低个体差异。日本山之内制药公司进行了这样的尝试，在其申请的专利EP533297中公开了盐酸坦洛新缓释微丸的组成，包含盐酸坦洛新、微晶纤维素和释放控制剂，用这种技术上市的盐酸坦洛新缓释胶囊（商品名“哈乐”）显著改善了盐酸坦洛新在胃肠道的释放速率，减少了不良反应的发生。但是这种制剂的吸收受饮食影响，即空腹患者和进食患者服用后的药物生物吸收度或生物利用度的差异，正如哈乐说明书中的：在空腹条件下，达血药峰浓度的时间是4-5小时，而在饱腹条件下，达血药峰浓度的时间是6-7小时。
因此，有研究者通过在微丸外包肠溶性包衣来改善盐酸坦洛新的体内药物生物吸收：CN101695478 公开了一种盐酸坦索罗辛缓释微丸，它由含药素丸包衣而得，素丸包含微晶纤维素、可溶性淀粉、乳糖和交联羧甲基纤维素钠，两层包衣液分别为缓释包衣材料苏丽丝和肠溶包衣材料Kolicoat-MAE30DP。该缓释微丸的制备工艺为：先制备空白微丸，主药以包衣方式包裹于空白微丸外层，再进行缓释层及肠溶层包衣，需要制备微丸一次，包衣三次，制备工艺复杂，质量可控性差，并且含药包衣含量均匀性难以保证。
CN102970985
公开了一种包含坦洛新或其药学可接受的盐的控释药物组合物及包含所述药物组合物的口服制剂，其微丸含有坦洛新或其药学可接受的盐的芯、在所述芯上形成的控释聚合物包衣层和在所述控释聚合物包衣层上形成的肠溶性聚合物外层。该口服制剂包括了至少两组含不同包衣厚度的微丸，工艺复杂，生产周期较长，生产操作性差，生产成本高。
目前，大部分含有盐酸坦洛新的常规缓释制剂利用肠溶性包衣来控制药物的释放部位，在经过了胃部后，由于肠溶衣膜的快速降解，其内容物容易造成大量盐酸坦洛新同时释放，从而造成药物在服用2～4小时产生突释现象，其直接的不良反应就是造成直立性低血压。
发明内容
因此，需要设计一种工艺简单，并且能够有效控制盐酸坦洛新在体内释放的缓释制剂，通过控制从胃到肠的释放，减少由于盐酸坦洛新在短时间内大量吸收所引起的不良反应，同时克服生物个体差异和进食对药物吸收的影响。
为了实现该目的，本发明提供了一种盐酸坦洛新缓释微丸制剂，所述微丸包含有盐酸坦洛新的缓释丸芯、缓释包衣层和肠溶包衣层，其中，
(1)组成缓释丸芯的成分包括：盐酸坦洛新0.1～1.0%、肠溶致孔材料10.0～43.9%、填充剂40.0～70.0%、粘合剂1.0～10.0%、缓释材料15.0～30.0%，
其中，所述的肠溶致孔材料选自Kollicoat®MAE100P、Kollicoat®MAE30DP、Eudragit®L30D-55和Eudragit®L100-55中的任意一种或多种；
所述的填充剂选自交联聚维酮、淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的任意一种或多种；
所述的黏合剂选自聚维酮K-30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种；
所述的缓释材料选自Eudragit®NE40D 、Kollicoat®SR30D、Eudragit®RS30D、Eudragit®RL30D、Surelease®E-7-19040和Eudragit®NE30D中的任意一种或多种；
(2)所述缓释包衣层的包衣材料选自Eudragit®NE40D 、Kollicoat®SR30D、Eudragit®RS30D、Eudragit®RL30D、Surelease®E-7-19040和Eudragit®NE30D中的任意一种或多种；
(3)所述肠溶包衣层的包衣材料选自Eudragit®L30D-55、Kollicoat®MAE100P、Kollicoat®MAE30DP、Acryl-EZE®93A中的任意一种或多种。
优选地，所述的盐酸坦洛新缓释微丸制剂，
(1)组成缓释丸芯的成分优选为：盐酸坦洛新0.1～1.0%、Eudragit®L100-55
10.0～43.9%、微晶纤维素40.0～70.0%、羟丙甲纤维素E5 1.0～10.0%、Eudragit®NE30D
15.0～30.0%；
(2)所述缓释包衣层的包衣材料优选为Eudragit®NE30D；
(3)所述肠溶包衣层的包衣材料优选为Acryl-EZE®93A。
更优选地，所述的盐酸坦洛新缓释微丸制剂，组成缓释丸芯的成分更优选为：盐酸坦洛新0.1～0.5%、Eudragit®L100-55
10.0～25.0%、微晶纤维素50.0～60.0%、羟丙甲纤维素E51.0～5.0%、Eudragit®NE30D
15.0～25.0%。
最优选地，所述的盐酸坦洛新缓释微丸制剂，组成缓释丸芯的成分最优选为：盐酸坦洛新0.4%、Eudragit®L100-55 21.0%、微晶纤维素50.0%、羟丙甲纤维素E5 5.0%、Eudragit®NE30D
23.6%。
依据本发明的含有盐酸坦洛新的缓释制剂，可以利用本领域公知的常规技术而制得。例如，本发明的缓释制剂可以通过下面的方法制得，但是，本发明的制剂的生产方法不限于此。
（1）制备缓释丸芯：按比例称（量）取盐酸坦洛新、肠溶致孔材料、填充剂、粘合剂和缓释材料，于湿法制粒机中，加水混合均匀，制成软材，加入多功能制丸包衣机中，挤出，置于抛丸锅中抛圆，出料干燥，制成含药缓释丸芯；
（2）包缓释包衣层：取缓释包衣层的包衣材料，配制成15-30%的包衣液，将含药缓释丸芯放入包衣机中，包缓释包衣层，在缓释丸芯的基础上包衣增重1.0～5.0%，干燥得包了缓释包衣层的含药缓释丸芯；
（3）包肠溶包衣层：取肠溶包衣层的包衣材料，配制成15-30%的包衣液，将包了缓释包衣层的含药缓释丸芯放入包衣机中，包肠溶包衣层，在包了缓释包衣层的基础上包衣增重10.0～30.0%，干燥，装胶囊，得本发明提供的盐酸坦洛新缓释微丸制剂。
本发明的盐酸坦洛新缓释微丸制剂采用了骨架缓释、膜控缓释以及肠溶包衣三重缓释技术控制药物释放，所制得的盐酸坦洛新缓释微丸胶囊有效控制了盐酸坦洛新从胃到肠的释放，在pH1.2盐酸盐缓冲液中不溶出，在pH6.8磷酸盐缓冲液中3小时释放在40～70％之间( 约60％)，5 小时释放大于70％ ( 约90％)，达到了质量标准的要求，减少了由于盐酸坦洛新在短时间内大量吸收所引起的不良反应。本发明制备方法工艺简单，能够稳定有效地控制盐酸坦洛新在体内的释放。
附图说明
图1为本发明的盐酸坦洛新缓释微丸制剂的体外释药曲线图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例 1盐酸坦洛新缓释胶囊的制备（以制20000粒计，每粒胶囊含0.2mg盐酸坦洛新）
表1 实施例1盐酸坦洛新缓释丸芯配方组成
实施例1制备方法：
（1）制备缓释丸芯：按上表配方称（量）取盐酸坦洛新、Eudragit®L100-55、微晶纤维素、羟丙甲纤维素E5和Eudragit®NE30D，于湿法制粒机中，加水混合均匀，制成软材，加入多功能制丸包衣机中，挤出，置于抛丸锅中抛圆，出料干燥，制成含药缓释丸芯；
（2）包缓释包衣层：取缓释包衣层的包衣材料Eudragit®NE30D
33.3g，配制成15-30%的包衣液，将含药缓释丸芯放入包衣机中，包缓释包衣层，使增重1.0～5.0%，干燥得包了缓释包衣层的含药缓释丸芯；
（3）包肠溶包衣层：取肠溶包衣层的包衣材料Acryl-EZE®93A
100g，配制成15-30%的包衣液，将包了缓释包衣层的含药缓释丸芯放入包衣机中，包肠溶包衣层，使增重10.0～30.0%，干燥，装胶囊，得本发明提供的盐酸坦洛新缓释胶囊。
实施例 2盐酸坦洛新缓释胶囊的制备（以制25000粒计，每粒胶囊含0.2mg盐酸坦洛新）
表2实施例2盐酸坦洛新缓释丸芯配方组成
实施例2制备方法同实施例1。
实施例 3盐酸坦洛新缓释胶囊的制备（以制5000粒计，每粒胶囊含0.2mg盐酸坦洛新）
表3实施例3盐酸坦洛新缓释丸芯配方组成
实施例3制备方法同实施例1。
实施例 4盐酸坦洛新缓释胶囊的制备（以制2500粒计，每粒胶囊含0.4mg盐酸坦洛新）
表4实施例4盐酸坦洛新缓释丸芯配方组成
实施例4制备方法：
（1）制备缓释丸芯：按上表配方称（量）取盐酸坦洛新、Eudragit®L100-55、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和Surelease®E-7-19040，于湿法制粒机中，加水混合均匀，制成软材，加入多功能制丸包衣机中，挤出，置于抛丸锅中抛圆，出料干燥，制成含药缓释丸芯；
（2）包缓释包衣层：取缓释包衣层的包衣材料Eudragit®RS30D
33.3g，配制成15-30%的包衣液，将含药缓释丸芯放入包衣机中，包缓释包衣层，在缓释丸芯的基础上包衣，使增重1.0～5.0%，干燥得包了缓释包衣层的含药缓释丸芯；
（3）包肠溶包衣层：取肠溶包衣层的包衣材料Eudragit®L30D-55
100g，配制成15-30%的包衣液，将包了缓释包衣层的含药缓释丸芯放入包衣机中，包肠溶包衣层，使增重10.0～30.0%，干燥，装胶囊，得本发明提供的盐酸坦洛新缓释胶囊。
实施例 5盐酸坦洛新缓释胶囊的制备（以制25000粒计，每粒胶囊含0.2mg盐酸坦洛新）
表5实施例5盐酸坦洛新缓释丸芯配方组成
实施例5制备方法：
（1）制备缓释丸芯：按上表配方称（量）取盐酸坦洛新、Kollicoat®MAE100P、交联聚维酮、羟丙甲纤维素E5和Eudragit®NE30D，于湿法制粒机中，加水混合均匀，制成软材，加入多功能制丸包衣机中，挤出，置于抛丸锅中抛圆，出料干燥，制成含药缓释丸芯；
（2）包缓释包衣层：取缓释包衣层的包衣材料Eudragit®NE40D
33.3g，配制成15-30%的包衣液，将含药缓释丸芯放入包衣机中，包缓释包衣层，使增重1.0～5.0%，干燥得包了缓释包衣层的含药缓释丸芯；
（3）包肠溶包衣层：取肠溶包衣层的包衣材料Kollicoat®MAE100P
100g，配制成15-30%的包衣液，将包了缓释包衣层的含药缓释丸芯放入包衣机中，包肠溶包衣层，使增重10.0～30.0%，干燥，装胶囊，得本发明提供的盐酸坦洛新缓释胶囊。
实施例 6盐酸坦洛新缓释胶囊的制备（以制10000粒计，每粒胶囊含0.4mg盐酸坦洛新）
表6实施例6盐酸坦洛新缓释丸芯配方组成
实施例6制备方法：
（1）制备缓释丸芯：按上表配方称（量）取盐酸坦洛新、Kollicoat®MAE30DP、微晶纤维素、聚维酮K-30和Kollicoat®SR30D，于湿法制粒机中，加水混合均匀，制成软材，加入多功能制丸包衣机中，挤出，置于抛丸锅中抛圆，出料干燥，制成含药缓释丸芯；
（2）包缓释包衣层：取缓释包衣层的包衣材料Eudragit®RL30D
33.3g，配制成15-30%的包衣液，将含药缓释丸芯放入包衣机中，包缓释包衣层，使增重1.0～5.0%，干燥得包了缓释包衣层的含药缓释丸芯；
（3）包肠溶包衣层：取肠溶包衣层的包衣材料Kollicoat®MAE30DP
100g，配制成15-30%的包衣液，将包了缓释包衣层的含药缓释丸芯放入包衣机中，包肠溶包衣层，使增重10.0～30.0%，干燥，装胶囊，得本发明提供的盐酸坦洛新缓释胶囊。
Claims (5)
1.一种盐酸坦洛新缓释微丸制剂，其特征在于，所述微丸包含有盐酸坦洛新的缓释丸芯、缓释包衣层和肠溶包衣层，其中，
(1)组成缓释丸芯的成分包括：盐酸坦洛新0.1～1.0%、肠溶致孔材料10.0～43.9%、填充剂40.0～70.0%、粘合剂1.0～10.0%、缓释材料15.0～30.0%，
其中，所述的肠溶致孔材料选自Kollicoat®MAE100P、Kollicoat®MAE30DP、Eudragit®L30D-55和Eudragit®L100-55中的任意一种或多种；
所述的填充剂选自交联聚维酮、淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的任意一种或多种；
所述的黏合剂选自聚维酮K-30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠的任意一种或多种；
所述的缓释材料选自Eudragit®NE40D 、Kollicoat®SR30D、Eudragit®RS30D、Eudragit®RL30D、Surelease®E-7-19040和Eudragit®NE30D中的任意一种或多种；
(2)所述缓释包衣层的包衣材料选自Eudragit®NE40D 、Kollicoat®SR30D、Eudragit®RS30D、Eudragit®RL30D、Surelease®E-7-19040和Eudragit®NE30D中的任意一种或多种；
(3)所述肠溶包衣层的包衣材料选自Eudragit®L30D-55、Kollicoat®MAE100P、Kollicoat®MAE30DP、Acryl-EZE®93A中的任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微丸制剂，其特征在于
(1)组成缓释丸芯的成分优选为：盐酸坦洛新0.1～1.0%、Eudragit®L100-55 10.0～43.9%、微晶纤维素40.0～70.0%、羟丙甲纤维素E5 1.0～10.0%、Eudragit®NE30D
15.0～30.0%；
(2)所述缓释包衣层的包衣材料优选为Eudragit®NE30D；
(3)所述肠溶包衣层的包衣材料优选为Acryl-EZE®93A。
3.根据权利要求2所述的组成缓释丸芯的成分，其特征在于，更优选为：盐酸坦洛新0.1～0.5%、Eudragit®L100-55
10.0～25.0%、微晶纤维素50.0～60.0%、羟丙甲纤维素E5 1.0～5.0%、Eudragit®NE30D 15.0～25.0%。
4.根据权利要求3所述的组成缓释丸芯的成分，其特征在于，最优选为：盐酸坦洛新0.4%、Eudragit®L100-55 21.0%、微晶纤维素50.0%、羟丙甲纤维素E5 5.0%、Eudragit®NE30D 23.6%。
5.一种如权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
（1）制备缓释丸芯：按权利要求1所述的比例称（量）取盐酸坦洛新、肠溶致孔材料、填充剂、粘合剂和缓释材料，制丸、干燥得含药缓释丸芯；
（2）包缓释包衣层：取缓释包衣层的包衣材料，配制成15-30%的包衣液，在缓释丸芯的基础上包衣，增重1.0～5.0%，干燥得包了缓释包衣层的含药缓释丸芯；
（3）包肠溶包衣层：取肠溶包衣层的包衣材料，配制成15-30%的包衣液，在包了缓释包衣层的丸芯基础上包肠溶衣，增重10.0～30.0%，干燥，装胶囊，得本发明提供的盐酸坦洛新缓释微丸制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |