CN101485633A - 盐酸安非他酮缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种盐酸安非他酮缓释微丸及其制备方法。本发明的盐酸安非他酮缓释微丸,由含药丸芯和缓释衣层构成,缓释衣层由缓释材料和致孔剂组成,其中缓释材料的重量是含药丸芯重量的8~15%,致孔剂的重量是缓释材料重量的1~6%。本发明的缓释微丸无需几种不同释放行为的微丸组合而成,而是只采用一种微丸,即可达到良好的释放行为,可降低生产成本,简化生产工艺。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种盐酸安非他酮缓释微丸及其制备方法。
背景技术
盐酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride)是一种氨基酮类抗抑郁药,化学名为(±)—1—(3—氯苯基)—2—[(1,1—甲基乙基)氨基]—1—丙酮盐酸盐,分子式为C13H18CINO.HCI,是外消旋体混合物,分子量276.20g/mol,本品为白色或类白色结晶粉末;味苦有麻感;熔点233-234℃;水中溶解度312mg/ml,乙醇中溶解度为193mg/ml,0.1N HCI中溶解度为333mg/ml;PKa为7.9。在小鼠和大鼠的LD50分别为230mg/kg,210mg/kg。Vd为19L/Kg,体内分布比较均匀;血浆蛋白结合率为82%到88%。基本经肝代谢完全,只有一小部分的原形药进入全身血液循环。结构式如下:
盐酸安非他酮在结构上不同于三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺重吸收抑制药(SSRI)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。本药对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的摄取有较弱的抑制作用,对单胺氧化酶的摄取无抑制作用。
盐酸安非他酮对组胺受体、α或β肾上腺素能受体、5—HT受体、多巴胺受体没有亲和力。同时不抑制单胺氧化酶的活性,所以它不会有单胺氧化酶抑制剂的高血压危象,肝脏毒性及体位性低血压等不良反应的缺点,与SSRI类药物相比,它不作用于5—HT,引起性功能障碍的患病率为SSRI的1/6~1/4,体重增加的比率(与安慰剂比例2—3%:4%),在不良影响如体重改变,性功能改变等方面,优于SSRI类。与三环类药物相比,几乎没有抗胆碱能作用和镇静作用镇静发病率(与安慰剂比例2—3%:2%)。而且现有的临床研究显示,盐酸安非他酮的抗抑郁作用与TCAs(三环、四环等杂环类抗抑郁药)及SSRIs(选择性5—HT再摄取抑制剂)相当,适用于各种类型的抑郁障碍,对双相抑郁同样有效,由于盐酸安非他酮的所具有的这些优势而自上市以来广泛用于抑郁症的治疗。
同时盐酸安非他酮缓释片作为戒烟药在欧洲和美国上市,它是第一个美国FDA批准的非尼古丁疗法。目前全球约有11亿吸烟者,每年约420万人死于与烟草相关的疾病,烟草产品每年造成的疾病负担约2000亿美元,预计2020年这一数字将达到世界疾病总负荷的10%,而国内存在约3.5亿烟民,其中约1.7亿有戒烟愿望,所以戒烟药在中国以及全球都有巨大的市场。药物疗法是近十年应用最多的戒烟方法,常用的有尼古丁替代疗法,疗效肯定但复吸率高,易形成高度依赖性,特别对女性来说,尼古丁替代疗法戒断率相对低,而且复吸率高。而盐酸安非他酮作为一种新型的戒烟药上市依赖被推荐为戒烟一线治疗药物用于尼古丁依赖者,戒烟效果好,Silagy C等人开展的临床研究表明,不管多剂型还是单剂型使用,盐酸安非他酮缓释片的戒烟效果都优于尼古丁替代疗法。而且能减缓患者尼古丁依赖引起的抑郁和激怒等症状,顺应性好,成瘾性小,复吸率低。
目前,国内市场上有盐酸安非他酮普通片和盐酸安非他酮缓释片销售。
美国专利US6589553公开了一种一天给药一次的盐酸安非他酮微丸制剂,该制剂由两种微丸组成:一种是肠溶微丸,其处方为含药微丸75%,HPMCP50(在PH5左右溶解,肠溶包衣材料)16.9%,柠檬酸三乙酯2.5%,单硬脂酸甘油酯5.6%。另一种是缓释微丸,其处方为含药微丸80%,Eudragit S100 12.6%(在PH6-7范围内溶解,肠溶包衣材料),EC 10cps1.4%,柠檬酸三乙酯2.0%,滑石粉4.0%。这两种微丸均以肠溶衣进行包衣。由于两种包衣材料的溶解PH的差异,使一组在较低的PH释放,一组在较高的PH释放。将两种微丸以1:3比例进行装填制备的制剂和市售制剂Zyban进行生物等效性考察,Cmax计算的相对生物利用度为40%,AUC计算的生物利用度为80%。在两种包衣微丸中加入一部分速释微丸,速释微丸的处方为盐酸安非他酮70%,蔗糖丸心30-35目26.5%,HPMC E53.5%,速释微丸和第一种微丸、第二种微丸的比例为1:3:6,总剂量为150mg,与市售制剂Zyban进行生物等效性实验结果表明Cmax与之类似,AUC比上种混合有小部分增加,使与参比制剂相比1:1。
美国专利US6210716公开了由两组微丸组成的盐酸安非他酮微丸制剂:第一组是盐酸安非他酮和HPMC以一定比例缓释制备成丸心,包一层在酸性条件下能溶解的丙烯酸树脂和EC的混合包衣材料,第二组是盐酸安非他酮和HPMC以一定比例缓释制备成丸心,先包一层丙烯酸树脂,再包一层肠溶衣。
上述两项专利都是利用空白丸心上药再包衣的技术,同时采用的都是与肠溶微丸与缓释微丸组合的方式,制备比较复杂繁琐耗时,同时包衣材料使用多。US6589553和US6210716都是采用PH依赖设计的缓释制剂,随着体内胃肠道的PH变化释放药量。然而,体内的PH的变化随食物、个人差异等影响比较大,因此上述的肠溶微丸到了不同个体之间其释放也是有一定的差异的。
发明内容
本发明公开了一种盐酸安非他酮缓释微丸,无需几种不同释放行为的微丸组合而成,而是只采用一种微丸,即可达到良好的释放行为,这样降低生产成本,简化生产工艺。并且由于盐酸安非他酮溶解度高,溶解度无PH依赖性,全肠道渗透性好,故本发明采用缓释材料包衣基本不受体内微环境的影响,体内影响因素小,降低了个体差异。
本发明的盐酸安非他酮缓释微丸,由含药丸芯和缓释衣层构成,其特征在于:缓释衣层由缓释材料和致孔剂组成,其中缓释材料的重量是含药丸芯重量的8~15%,致孔剂的重量是缓释材料重量的1~6%。
其中缓释材料优选丙烯酸树脂水分散体或乙基纤维素水分散体。
其中丙烯酸树脂水分散体优选自尤特奇NE30D、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D中的一种或几种;乙基纤维素水分散体优选乙基纤维素(aquacoat)或苏丽丝(Surelease)。
最优选的缓释材料是Surelease。
致孔剂优选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、乳糖中的一种或几种。更优选乳糖。
含药丸芯优选由盐酸安非他酮20%-70%、赋形剂30%-80%组成,均为重量百分比。
其中赋形剂可以是药学领域常用的赋形剂,优选微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖中的一种或几种。
本发明的盐酸安非他酮缓释微丸,其中含药丸芯和缓释衣层之间优选有一个隔离层,隔离层的加入可以避免含药丸芯水溶性的药物向缓释衣层迁移,可以增加制剂在长期存放的稳定性。隔离层的材料优选羟丙基甲基纤维素。隔离层的重量优选为含药丸芯的2~6%,隔离层可以加入聚乙二醇作为增塑剂,增加膜的塑性。
在含药丸芯制备时,需要加入粘合剂,粘合剂可以是药学领域中常用的粘合剂,优选蒸馏水、羟丙基甲基纤维素水溶液或聚维酮溶液。更优选蒸馏水。当用蒸馏水作为粘合剂时,药物在制粒干燥过程中,水会挥发,因此,在制备好的含药丸芯中水分的含量一般不计入重量百分比。
在研究初期,发明人曾用不同量的缓释材料对含药丸芯包衣,部分结果见图1,从图1可见,当包衣增重为15%的时候,包衣一层太厚,药物无法释放出来,随着包衣增重的减少,药物释放增加,但当包衣增重为10%的时候前期的药物释放基本符合要求,但后期药物释放只有80%左右,药物释放不完全,包衣增重进一步减少为8%的时候,前期药物释放过快,而后期药物的释放仍然只有85%左右,最后包衣增重减少为5%的时候,虽然药物在后期释放完全,但前期已经有突释现象,所以单一控制包衣增重,很难达成需要的控制前期2h释放小于10%,后期药物释放完全95%左右的理想曲线。
发明人在随后的研究中,在缓释包衣层中加入致孔剂,结果发现致孔剂在一定范围内的加入不会显著增加药物在前期的释放,但可以使药物在后期的释放更加完全,从而很好的解决了单一控制包衣增重时药物释放的问题。
图2是以缓释包衣材料增重10%为例加入不同致孔剂后的释放曲线。从图2可以看出,致孔剂加入量的不同也会导致药物释放行为的不同。致孔剂加入的量超出一定范围时,例如加入6.8%时药物释放就有明显的突释的现象。
通过不同的缓释包衣材料增重,及在不同量的缓释包衣材料加入不同量的致孔剂后研究药物的释放曲线,结果发现,当缓释材料的重量是含药丸芯重量的8~15%,同时致孔剂的重量是含药丸芯重量的1~6%时释放效果理想,可以一天服用一次,适合临床使用。
本发明的盐酸安非他酮缓释微丸直接采用缓释材料和致孔剂包衣,进入胃肠道后,接触体液,致孔剂溶解,在包衣层表面形成微孔,药物通过孔径缓慢释放。
本发明的盐酸安非他酮缓释微丸进行了生物等效性的试验,生物等效性试验方法:以市售的万特制药(海南)有限公司生产的盐酸安非他酮他酮片做对照,进行盐酸安非他酮缓释微丸的相对生物利用度和药动学研究,健康大鼠各六只,体重(220±30g),服药前禁食12h,然后分别给盐酸安非他酮缓释微丸胶囊一粒和参比制剂盐酸安非他酮普通片一粒胶囊(将片剂除去包衣研碎装胶囊),剂量均为6.25mg。参比制剂给药的大鼠在0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24h眼眶取血约0.3ml,受试制剂给药的大鼠在1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36h眼眶取血约0.3ml,血样6000rpm离心10min,分离出血浆,放置于子弹头中,置-20℃冰箱中保存待测定。结果见图3。数据结果表明本发明的盐酸安非他酮缓释微丸的相对生物利用度为110.46%,经检验生物等效,血药浓度曲线表明峰浓度降低,达峰时间延后,起到良好的缓释作用。
本发明的盐酸安非他酮缓释微丸的制备方法包括:采用挤出滚圆的方法制备含药丸芯,采用流化床进行缓释衣层的包衣,包衣结束后干燥即得。
更优选的制备方法包括如下步骤:
(1)将盐酸安非他酮和赋形剂过筛混合均匀,加入粘合剂制软才,以20-25rpm的挤出速度挤出条状物,然后投入滚圆机内以20-30HZ的速度滚圆5-8min,后载药丸心40-60℃干燥过夜,过20-40目微丸备用。
(2)将缓释材料稀释,加入致孔剂,磁力搅拌均匀,采用流化床进行包衣,流化压力0.40-0.48bar,雾化压力0.37-0.45bar,包衣温度33-43℃,包衣结束后干燥制得盐酸安非他酮缓释微丸。
如果需要在含药丸芯和缓释衣层之间加一个隔离层,则在上述制备(1)步骤完成后,将隔离层材料用一定量的的蒸馏水溶解,采用流化床包衣,流化压力0.40-0.48bar,雾化压力0.37-0.45bar,包衣温度48-50℃,包衣结束后干燥。然后再进行上述(2)步骤的制备。
附图说明
图1是盐酸安非他酮微丸经缓释材料包衣增重5%、8%、10%、15%的释药曲线
图2是盐酸安非他酮微丸经缓释材料增重10%,致孔剂不同用量的释药曲线
图3是本发明的盐酸安非他酮缓释微丸与市售制剂的体内药动学曲线。
图4是本发明的盐酸安非他酮缓释微丸实施例1的溶出释放曲线。
图5是本发明的盐酸安非他酮缓释微丸实施例2的溶出释放曲线。
图6是本发明的盐酸安非他酮缓释微丸实施例3的溶出释放曲线。
具体实施方式
(下列实施例中各组分的重量均以每1000粒胶囊量计)
实施例1
步骤1:含药丸心的制备
处方:
盐酸安非他酮 300g
微晶纤维素 180g
乳糖 20g
蒸馏水 250g
制备工艺:取盐酸安非他酮原料药研碎与微晶纤维素、乳糖分别过80目筛,然后过筛混合三次,加入蒸馏水制软才,将软才以20rpm的挤出速度挤出条状物,然后投入滚圆机内以20HZ的速度滚圆8min,后载药丸心50℃干燥过夜,取20-40目微丸备用。
步骤2将步骤1的含药丸心用Surelease包缓释衣。
处方:
Surelease(固含量25%) 240g
蒸馏水 510g
PEG6000 2.4g
制备工艺:将Surelease加入蒸馏水稀释,然后加入PEG6000磁力搅拌溶解,接着将含药丸心放置在流化床的物料斗中,先预热10min,然后以流化压力0.45bar,雾化压力0.39bar,包衣温度40℃进行包衣,包衣过程包衣液持续搅拌,包衣结束后40℃干燥2h,将微丸装填入胶囊。
同样方法制备三批次,三个批次的溶出曲线见图4。
实施例2
步骤1:含药丸心的制备
处方:
盐酸安非他酮 300g
微晶纤维素 116g
乳糖 13g
蒸馏水 160g
制备工艺:取盐酸安非他酮原料药研碎与微晶纤维素分别过80目筛,然后过筛混合三次,加入蒸馏水制软才,将软才以20rpm的挤出速度挤出条状物,然后投入滚圆机内以20HZ的速度滚圆8min,后载药丸心50℃干燥过夜,取20-40目微丸备用。
步骤2 将步骤1的含药丸心用Surelease包缓释衣。
处方:
Surelease(固含量25%) 172g
蒸馏水 364g
乳糖 0.514g
制备工艺:将Surelease加入蒸馏水稀释,然后加入乳糖磁力搅拌溶解,接着将含药丸心放置在流化床的物料斗中,先预热10min,然后以流化压力0.45bar,雾化压力0.39bar,包衣温度40℃进行包衣,包衣过程包衣液持续搅拌,包衣结束后40℃干燥2h,将微丸装填入胶囊。
同样方法制备三批次,三个批次的溶出曲线见图5。
实施例3
步骤1:含药丸心的制备
处方:
盐酸安非他酮 300g
微晶纤维素 200g
蒸馏水 250g
制备工艺:取盐酸安非他酮原料药研碎与微晶纤维素分别过80目筛,然后过筛混合三次,加入蒸馏水制软才,将软才以20rpm的挤出速度挤出条状物,然后投入滚圆机内以20HZ的速度滚圆8min,后载药丸心50℃干燥过夜,取20-40目微丸备用。
步骤2 将步骤1的含药丸心以HPMC包隔离衣。
处方:
HPMC 15g
PEG6000 1.5g
蒸馏水 285g
制备工艺:将15gHPMC(粘度为5cps)和1.5gPEG6000用蒸馏水溶解,将含药丸心放置在流化床的物料斗中,先预热10min,然后以流化压力0.45bar,雾化压力0.39bar,包衣温度48℃进行包衣,包衣结束后40℃干燥2h。
步骤3 将步骤2的包隔离层的含药丸心用Surelease包缓释衣。
处方:
Surelease(固含量25%) 280g
蒸馏水 595g
乳糖 3.5g
制备工艺:将Surelease加入蒸馏水稀释,然后加入乳糖搅拌溶解,磁力搅拌15min后,接着将包隔离层的含药丸心放置在流化床的物料斗中,先预热10min,然后以流化压力0.45bar,雾化压力0.39bar,包衣温度40℃进行包衣,包衣过程包衣液持续搅拌,包衣结束后40℃干燥2h,将微丸装填入胶囊。
同样方法制备三批次,三个批次的溶出曲线见图6。
Claims (9)
1、一种盐酸安非他酮缓释微丸,由含药丸芯和缓释衣层构成,其特征在于:缓释衣层由缓释材料和致孔剂组成,其中缓释材料的重量是含药丸芯重量的8~15%,致孔剂的重量是缓释材料重量的1~6%。
2、权利要求1的盐酸安非他酮缓释微丸,其中缓释材料为丙烯酸树脂水分散体或乙基纤维素水分散体。
3、权利要求2的盐酸安非他酮缓释微丸,其中丙烯酸树脂水分散体选自尤特奇NE30D、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D中的一种或几种;乙基纤维素水分散体为乙基纤维素或苏丽丝。
4、权利要求1的盐酸安非他酮缓释微丸,其中致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、乳糖中的一种或几种。
5、权利要求1的盐酸安非他酮缓释微丸,其中含药丸芯由盐酸安非他酮20%-70%、赋形剂30%-80%组成,均为重量百分比。
6、权利要求1的盐酸安非他酮缓释微丸,其中赋形剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖中的一种或几种。
7、权利要求1的盐酸安非他酮缓释微丸,其中含药丸芯和缓释衣层之间有一个隔离层。
8、权利要求1的盐酸安非他酮缓释微丸,其中隔离层的材料为羟丙基甲基纤维素,其重量为含药丸芯的2~6%。
9、权利要求1的盐酸安非他酮缓释微丸的制备方法,包括:采用挤出滚圆的方法制备含药丸芯,采用流化床进行缓释衣层的包衣,包衣结束后干燥即得。
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