CN110711184A

CN110711184A - 一种盐酸坦洛新缓释微粒及其制备方法

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Publication number: CN110711184A
Application number: CN201911097507.2A
Authority: CN
Inventors: 李剑; 丁静; 周建平; 黄春玉; 许润; 田丽娟; 谢俊; 徐向阳
Original assignee: JINTING PHARMACEUTICAL CO Ltd; China Pharmaceutical University
Current assignee: JINTING PHARMACEUTICAL CO Ltd; China Pharmaceutical University
Priority date: 2019-11-12
Filing date: 2019-11-12
Publication date: 2020-01-21
Anticipated expiration: 2039-11-12
Also published as: CN110711184B

Abstract

本发明公开了一种盐酸坦洛新缓释微粒，该缓释微粒以空白丸芯作为丸芯，依次在丸芯外喷包含药衣层、肠溶衣层及缓释衣层；含药衣层由盐酸坦洛新和粘合剂的水溶液喷包所得；肠溶衣层由含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的肠溶包衣液通过喷包所得；缓释衣层由含水不溶性缓释材料、增塑剂和抗粘剂的缓释包衣液喷包所得。本发明的盐酸坦洛新缓释微粒中，不仅坦洛新的吸收或生物利用度不受食物效应及餐前、餐后胃肠道生理性变化的影响，而且可获得平稳的血药浓度曲线和长久的作用时间，降低心血管副作用的发生，极大地提高病人服药的安全性、有效性和顺应性。

Description

一种盐酸坦洛新缓释微粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸坦洛新缓释微粒及其制备方法。

背景技术

良性前列腺增生是一种老年男子常见泌尿科疾病，是指前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生。盐酸坦洛新是α1肾上腺素能受体拮抗剂，用于缓解良性前列腺增生症。盐酸坦洛新缓释微粒可获得平稳的血药浓度曲线和长久的作用时间、降低心血管副作用的发生，极大地提高患者服药的安全性、有效性和顺应性。

同一种疾病使用同样的药物，有的人取得了良好的疗效，而有的人不仅疗效不明显，还产生了严重的不良反应，其原因除了个体的差异外，还可能与食物效应对药物吸收的影响有关。食物效应是指食物对药物吸收或生物利用度的影响，可能导致药效增强或减弱而引起不良反应或治疗失败的现象。过去对药物与辅料之间相互作用的研究较多，而忽视了食物对药物吸收的影响。随着生命科学的发展，食物效应逐渐得到了人们的重视，研究食物对口服药物吸收的影响是指导临床合理用药、优化药物剂型设计所探索的课题之一。

对给定药物固体制剂的剂型选择策略取决于治疗目的、药物吸收环境和释药行为，需要仔细控制制剂处方中的变量以最大程度保证产品有效性和稳定性，并最大限度地减少胃肠道生理条件、食物效应或药物性质(性状、粒度、溶解性、pH-溶解性、pKa、吸湿性等)对释药行为的影响。微粒制剂是与剂型选择策略较好匹配的一个典型的剂型特别在缓控释制剂方面具有其他剂型所无法比拟的特点。

CN 1758903A公开了一种坦洛新肠缓释微粒，该制剂为口腔崩解的肠溶缓释微粒片，为了压片添加了过量的辅料，不利于患者服用。US2004096502A1、CN103585112A、CN102579359A公开了包括多颗粒的盐酸坦洛新缓释微粒，微粒由盐酸坦洛新、微晶纤维素和具有缓控释作用的辅料组成，使药物从颗粒的基质中逐渐释放，但并未涉及食物对药物吸收的影响。CN104873478A公开了一种用羟丙基-β-环糊精与盐酸坦洛新形成一种包合物，解决药物释放过程中药物突释现象，也未涉及食物对药物吸收的影响。

发明内容

任何治疗药物制剂在口服应用时，其药物的吸收或生物利用度会受到体内诸多因素的影响，其中，影响最主要的因素是食物效应及其相关的生理变化。与餐前服药相比，餐后服药除受药物制剂在胃肠道内的滞留时间变化影响外，还受胃肠道生理指数例如酸碱度、表面张力、缓冲容量、黏度范围、胆汁分泌量、渗透压等波动的影响。如果因食物引起的胃肠道生理指数波动对药物吸收的影响超过某一界限，就会对药物制剂表现出“食物效应”。食物效应可能表现在以下几个方面：(1)、特定的剂型会影响药物制剂的吸收或生物利用度，例如片剂或微粒的胃滞留时间明显要比混悬剂胃滞留时间长，且药物制剂在胃中滞留时间与随者患者进食量呈正比。(2)、胃内pH值会随进食物量增加而升高，而药物的溶解速率与胃内pH值呈现指数性相关性，从而影响药物制剂的吸收或生物利用度。(3)、药物的吸收程度还会因摄食食物的类型而变化，如某些蔬菜可造成某些药物的首过效应增强，使药物制剂的吸收降低。(4)、在食物消化时，因胆囊分泌胆汁的能力增强而使难溶药物的溶解性增加从而提高药物的吸收或生物利用度。(5)、其它，如pH依赖性溶解的药物会因进食而使药物的吸收或生物利用度发生变化等等。

本发明的目的是针对食物对药物吸收或生物利用度影响的现象，提供一种尽可能不受食物效应及影响的盐酸坦洛新缓释微粒。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种盐酸坦洛新缓释微粒，该缓释微粒以空白丸芯作为丸芯，依次在丸芯外喷包含药衣层、肠溶衣层及缓释衣层并经加热使衣膜老化，得盐酸坦洛新缓释微粒。

所述的空白丸芯选自市售的纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯或其他药剂学上允许的任意材料制备的丸芯，优选纤维素丸芯。空白丸芯仅仅作为药物的担体而使用，其材质对药物释放速率及食物效应影响较小。

所述的空白丸芯的平均粒径为0.3mm～0.8mm，优选为0.5mm～0.6mm。一般情况下，微粒制剂的粒径应控制在0.25mm～1mm范围内并呈现正态分布。若粒径过大，则失去微粒制剂固有的优点；若粒径过小，不仅造成包衣操作困难，而且衣材消耗量过大、包衣时间过长及制造成本增加。若粒径范围过宽，当小粒径芯粒呈流化态时，大粒径芯粒不能充分流化易发生黏连、团聚，反之，大粒径芯粒呈流化态，而小粒径芯粒悬浮不易沉降而造成不完全流化状态使包衣微粒效率和质量受到影响；若粒径分布范围过窄，缓控释包衣膜厚度控制风险就越大、批间包衣微粒的溶出就越不稳定。

所述的含药衣层由盐酸坦洛新和粘合剂的含药水溶液经喷包操作所得。所述的含药衣层重量以盐酸坦洛新计为空白丸芯重量的0.15％～0.2％。

所述含药溶液中盐酸坦洛新、粘合剂和纯化水的重量比为1:8～10:330～335，优选为1:10:332～333。

为了克服不同厂家或不同批次盐酸坦洛新性状差别可能会造成药物溶出速率差异、小剂量(0.2mg)盐酸坦洛新的分散均匀性以及盐酸坦洛新能粘附于空白丸芯上且继续进行下一步的操作，将盐酸坦洛新、具有黏性的聚合物为粘合剂(药物:聚合物≥1:8)制成其水溶液进行喷包操作，在不改变药物分子结构的同时，聚合物还能起到抑制药物晶型形成、保证药物高度分散、增加药物润湿性及消除药物性状间的差异等作用。所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或其他药剂学允许的具有黏性的聚合物中任意一种或多种，优选为化学性质稳定、黏性适中的羟丙甲基纤维素。

所述的肠溶衣层由含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的混悬肠溶包衣液喷包所得。所喷包的肠溶衣层的重量(以肠溶材料中聚合物计)为空白丸芯重量的2％～3％。

所述的肠溶材料为在pH值≥5.5的水性介质条件下溶解的、药剂学允许的任意一种或多种聚合物；优选为聚丙烯酸酯类、羟丙甲纤维素醋酸酞酸酯类或其他药剂学允许的肠溶聚合物中的任意一种或多种的组合；进一步优选为

L30D-55。

所述的肠溶材料(以聚合物计)、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:0.1～0.2:0.5～1。所述的肠溶包衣液中肠溶材料(以聚合物计)的浓度为15％(w/w)。

所述的缓释衣层由含有水不溶性缓释材料、增塑剂和抗粘剂的混悬缓释包衣液喷包所得。所述的缓释衣层(以缓释材料中聚合物计)的重量为空白丸芯重量的5％～6％。

所述的缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类、纤维素醚类或聚醋酸乙烯酯类聚合物中的一种或多种，优选为聚甲基丙烯酸酯类聚合物，进一步优选为RS 30D、

RL30D的任意比例混合，更进一步优选为

RS 30D与

RL 30D按照重量比8:2～9:1的组合。

所述的缓释材料(以聚合物计)、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:0.1～0.2:0.5～1。所述的缓释包衣液中缓释材料(以聚合物计)的浓度为15％(w/w)。

所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种，优选为柠檬酸三乙酯。

所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、胶体二氧化硅、磷酸钙、磷酸镁中的一种或多种，优选为滑石粉，进一步优选为平均粒径≤1200目的滑石粉。

所有乳化方法均可以用来制备聚合物的水分散体，但最经典的水分散体制备方法是溶剂转换法。由于水分散体因聚合物含量较高而黏性较低，喷包衣膜后水份蒸发速度快，包衣效率高、能耗低、污染小、安全性好、并对环境友好。在聚合物的水分散体中，除含有聚合物衣材外，为了使包衣在适宜的温湿度条件下实现衣膜快速干燥、衣膜均质及避免微粒连黏，还需要加入增塑剂、抗黏剂。根据增塑剂(液体)与聚合物胶粒(半固体)化学结构相似而相容的增塑机理，针对聚丙烯酸酯类水分散体，选用柠檬酸三乙酯为增塑剂，能有效降低聚合物成膜温度、增加衣膜柔韧性以及保证在室温条件下长期放置过程中衣膜性能的稳定性。

本发明的另一个目的是提供所述的盐酸坦洛新缓释微粒的制备方法，包括下列步骤：

步骤(1)、取盐酸坦洛新、羟丙甲基纤维素溶于纯化水中，搅拌、制成含药溶液；

步骤(2)、用含药溶液对空白丸芯进行包衣，得盐酸坦洛新的含药丸芯；

步骤(3)、用肠溶包衣液对含药丸芯进行包衣，得盐酸坦洛新的肠溶丸芯；

步骤(4)、用缓释包衣液对肠溶丸芯进行包衣，得盐酸坦洛新的包衣微粒；

步骤(5)、包衣微粒经加热使衣膜老化，得盐酸坦洛新缓释微粒。

作为本发明所述的盐酸坦洛新缓释微粒的制备方法的进一步优选技术方案，还包括：按盐酸坦洛新标示量将盐酸坦洛新缓释微粒分装胶囊，得盐酸坦洛新缓释微粒胶囊(每粒：0.2mg)。

本发明所述的包衣在流化床内进行，包衣参数：进风频率16HZ～18HZ、进风温度45℃～55℃、喷液速率2～8ml/min/kg、雾化压力0.15MPa。

步骤(3)中，所述的肠溶包衣液由以下方法制得：将增塑剂、抗粘剂均匀分散于适量纯化水中，再与肠溶材料的水分散体混合，搅拌、制成均质的混悬肠溶衣层包衣液。

步骤(4)中，所述的缓释包衣液由以下方法制得：将增塑剂、抗粘剂分散于适量纯化水中，再与水不溶性缓释材料的水分散体混合，搅拌、制成均质的混悬缓释衣层包衣液。

步骤(5)中，优选的，所述的包衣微粒与1％滑石粉混合后，加热使衣膜老化。

所述的衣膜老化的条件为60℃干燥2h。

本发明盐酸坦洛新缓释微粒将肠溶衣层居于含药衣层与缓释衣层之间，来实现盐酸坦洛新缓释微粒释药对食物效应、胃肠道生理指数变化的影响最小化，具体表现为：

其一，以药物溶出受限的方式一般可将缓释微粒分为基质型、膜控型及组合型等三种类型。其中，基质型缓释微粒是将药物分散在聚合物网络结构里来控制药物溶出；膜控型缓释微粒是将药物包裹在缓释衣膜内来控制药物溶出；以上两类释药方式均存在释药特点不尽人意的方面：若想增加后期溶出效果，则早期溶出抑制的效果便无法实现；若想使溶出早期被抑制，则溶出后期也被抑制，造成释药不完全；若采用不同粒径的微粒释药，又会造成制备工艺的复杂性及质量控制的风险；而采用含药衣层、肠溶衣层及缓释衣层组合型的释药方式，则可以克服单一控制药物溶出的缺陷，能较好地在宽泛的pH生物环境内实现缓释释药的目的或不依赖时间、肠道内环境变化的恒定释药。

其二，可解离类盐酸坦洛新的溶解速率及肠溶衣会随着环境pH的变化而相应地发生改变，即当本发明的微粒制剂处于胃部时(pH值为1～2)，药物溶解性较强、溶解速率较快，但药物扩散需要依次经过肠溶衣膜、缓释衣膜两道屏障才能进入到胃腔中，这样药物溶解速率较快、而扩散速率较慢，从而使药物以适当的溶出速率以便其吸收；与此相对应，当本发明的微粒制剂转运到肠部时(pH值为5.5～7.0)，药物溶解性较弱、溶解速率较慢，由于肠溶衣在此pH值下溶解，药物扩散只经过缓释衣膜一道屏障就能进入到肠腔中，这样药物溶解速率较慢而扩散缩率较快，从而使药物同样以适当的溶出速率以便其吸收。故由于pH敏感的肠溶衣层置于含药衣层与不溶性缓释衣层之间，从而使本微粒制剂口服经过胃肠道不同的内环境或食物效应造成的胃肠道内环境波动时，通过该微粒制剂自身来调节药物的溶解速率和扩散速率使药物的吸收几乎不受食物效应或胃肠道pH变化的影响或使食物影响或胃肠道pH变化的影响降低到最小程度。

其三，含药衣层处于肠溶衣层内侧，其药物的溶解速率不会受到胃肠道内环境的表面张力、缓冲容量、黏度范围、胆汁分泌等因素的影响，而缓释衣层处于微粒的外侧，可以防止药物因制备工艺波动造成药物的突释现象。

其四，本发明盐酸坦洛新缓释微粒中坦洛新的吸收或生物利用度不受食物效应及餐前、餐后胃肠道生理性变化的影响，而且可获得平稳的血药浓度曲线和长久的作用时间，降低心血管副作用的发生，极大地提高病人服药的安全性、有效性和顺应性。

附图说明

图1为实施例1样品(n＝12)在餐前、餐后小肠模拟液中溶出曲线。

图2为12例受试者餐前服用实施例1样品的坦洛新血药浓度—时间曲线图。

图3为12例受试者餐后服用实施例1样品的坦洛新血药浓度—时间曲线图。

具体实施方式

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细的说明，但本发明实施例不构成对本发明的范围限制。

本发明盐酸坦洛新缓释微粒的含药衣层、肠溶衣层、缓释衣层由流化床实现包衣。所有实施例采用的流化床为多功能制粒/包衣机(DPL-IIA，科旭制药机械设备制造有限公司)，采用的蠕动泵为Lead

雷弗；流化包衣参数为进风频率16HZ～18HZ、进风温度45℃～55℃、喷液速率2～8ml/min/kg、雾化压力0.15MPa，或依据包衣的增重或实际流化状态对包衣参数作适度调整。

实施例1

丸芯含药衣层处方：

肠溶衣层包衣液处方(增重2.5％)：

缓释衣层包衣液处方(增重6％)：

盐酸坦洛新缓释微粒的制备方法，步骤如下：

步骤(1)、取处方量盐酸坦洛新、羟丙甲纤维素，加纯化水，搅拌至溶解，得到含药溶液；

步骤(2)、取空白微晶纤维素丸芯置于流化床中，设定流化床包衣参数，使用步骤(1)制得的含药溶液进行包衣，制得含药丸芯；

步骤(3)、取处方量柠檬酸三乙酯、滑石粉分散于适量纯化水中，置于匀浆机中搅拌约5分钟，然后加入处方量的

L30D-55，用纯化水定容至固含量(以

L30D-55中聚合物计)为15％(w/w)，搅拌、混匀，得混悬肠溶包衣液；

步骤(4)、取步骤(2)制得的含药丸芯置于流化床中，设定流化床包衣参数，使用步骤(3)制得的混悬肠溶包衣液进行包衣，使肠溶衣层重量达到空白丸芯重量的2.5％，制得盐酸坦洛新肠溶丸芯；

步骤(5)、取处方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉分散于适量的纯化水中，置于匀浆机中搅拌约5分钟，然后加入到处方量的

RS 30D、

RL30D混合水分散体中，用纯化水定容至固含量(以

RS 30D、

RL30D中聚合物计)为15％(w/w)，搅拌、混匀，得混悬缓释包衣液；

步骤(6)、将步骤(4)制得的肠溶丸芯置于流化床中，设定流化床包衣参数，使用步骤(5)制得的混悬缓释包衣液进行包衣，使缓释衣层重量达到空白丸芯重量的6％，得盐酸坦洛新的包衣微粒；然后将1％滑石粉(w/w，包衣微粒重量)与制得的包衣微粒混合，置于鼓风烘箱中60℃干燥2h小时使衣膜老化，得盐酸坦洛新缓释微粒；

步骤(7)、将步骤(6)制得的盐酸坦洛新缓释微粒按盐酸坦洛新标示量分装胶囊，制得盐酸坦洛新缓释胶囊(每粒含盐酸坦洛新0.2mg)。

释放度测定，照中国药典2015版二部附录XD第二法、WS1-(X-333)-2003Z项下释放度检查法测定(n＝12)，平均释放度分别为22％(2h)、52％(3h)和83％(5h)，释放度符合规定。

影响因素试验：照中国药典2015版二部附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，取本品分别置于强光(4500Lx±500Lx)、高温(60℃)、高湿(25℃，RH92.5％)条件下，分别于0天、5天、10天取样，依法进行释放度测定，释放度符合规定(表1)。

表1：影响因素试验释放度结果

加速试验：照中国药典2015版二部附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，取本品照上市包装分装，置恒温恒湿箱中(40℃±2℃、RH75％±5％)，分别于0、2和6个月取样，依法进行释放度测定，释放度符合规定(表2)。

表2：加速试验样品释放度结果

照中国药典2015版二部附录XD第二法，以餐前、餐后小肠模拟液为溶出介质(表3)，进行本品溶出曲线比较(n＝12)，结果见图1，说明在餐前、餐后小肠模拟液中，样品的溶出曲线相似(f2＞50)。

表3：餐前及餐后小肠模拟液配制表

组份	餐前小肠模拟液	餐后小肠模拟液
			缓冲成分	0.029mol/L、KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>	0.144mol/L、醋酸
NaOH	至pH 6.8	至pH 5
			牛胆酸钠	5mmol/L	15mmol/L
卵磷脂	1.5mmol/L	40mmol/L
			KCl	0.22mol/L	0.19mol/L
蒸馏水	至1L	至1L

为了证明食物效应对本发明制剂的吸收或生物利用度有无影响，又进行了餐前、餐后人体生物等效性预试验。

招募12例(18岁～24岁)、健康男性受试者，考察餐前/餐后盐酸坦洛新缓释胶囊(规格：0.2mg)生物等效性预试验。试验采用随机、平行、两周期、交叉试验设计。给药方式：每周给药一次，洗脱期为7天；一组受试者隔夜空腹至少10h后，用240mL温水送服1粒盐酸坦洛新缓释胶囊；另一组受试者在食标准餐30min后，用240mL温水送服1粒盐酸坦洛新缓释胶囊。

12例健康男性受试者、餐前/餐后服用坦洛新的血药浓度—时间曲线结果见图2、图3，12例健康男性受试者餐前/后服用坦洛新的药动学参数见表4、表5。

表4：餐前/餐后的C_max、AUC_0-48、和AUC_0-∞(n＝12，90％置信区间)

表5：餐前/餐后的Tmax(n＝12，Wilcoxon法)

结果显示，餐前/餐后、单次服用盐酸坦洛新缓释胶囊(0.2mg)生物等效性，说明盐酸坦洛新缓释胶囊吸收或生物利用度对食物效应不敏感。

实施例2

丸芯含药衣层处方：

肠溶衣层包衣液处方(增重2％)：

缓释衣层包衣液处方(增重6％)：

制备方法：同实施例1。

释放度测定：照中国药典2015版二部附录XD第二法、WS1-(X-333)-2003Z项下释放度检查法测定(n＝12)，平均释放度分别为23％(2h)、54％(3h)和89％(5h)，释放度符合规定。

实施例3

丸芯含药衣层处方：

肠溶衣层包衣液处方(增重3％)：

缓释衣层包衣液处方(增重6％)：

制备方法：同实施例1

释放度测定：照中国药典2015版二部附录XD第二法、WS1-(X-333)-2003Z项下释放度检查法测定(n＝12)，平均释放度分别为21％(2h)、57％(3h)和83％(5h)，符合规定。

Claims

1.一种盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于该缓释微粒以空白丸芯作为丸芯，依次在丸芯外喷包含药衣层、肠溶衣层及缓释衣层；所述的含药衣层由盐酸坦洛新和粘合剂的含药水溶液喷包所得；所述的肠溶衣层由含有肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的肠溶衣层包衣液喷包所得；所述的缓释衣层由含有水不溶性缓释材料、增塑剂和抗粘剂的缓释衣层包衣液喷包所得。

2.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的空白丸芯选自纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯或其他药剂学上允许的任意材料制成的丸芯，优选为纤维素丸芯；空白丸芯的平均粒径为0.3mm～0.8mm，优选为0.5mm～0.6mm。

3.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的含药溶液中盐酸坦洛新、粘合剂和纯化水的重量比为1:8～10:330～335；所述的含药衣层的重量以盐酸坦洛新计为空白丸芯重量的0.15％～0.2％。

4.根据权利要求1或3所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或其他药剂学允许的任意一种或多种具有黏性的药用聚合物，优选为羟丙甲纤维素。

5.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:0.1～0.2:0.5～1；肠溶衣层的重量为空白丸芯重量的2％～3％。

6.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的肠溶材料为在pH值≥5.5的水性介质条件下溶解的、药剂学允许的任意一种或多种聚合物；优选为聚丙烯酸酯类、羟丙甲纤维素醋酸酞酸酯类或其他药剂学允许的肠溶聚合物中的任意一种或多种的组合；进一步优选为

L30D-55。

7.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的缓释材料、增塑剂和抗粘剂的重量比为1:0.1～0.2:0.5～1；缓释衣层的重量为空白丸芯重量的5％～6％。

8.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的缓释材料选自聚甲基丙烯酸酯类、纤维素醚类或聚醋酸乙烯酯类聚合物中的一种或多种，优选为聚甲基丙烯酸酯类聚合物，进一步优选为

RS 30D与

RL 30D按照重量比8:2～9:1的组合。

9.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒，其特征在于所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种，优选为柠檬酸三乙酯；所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、胶体二氧化硅、磷酸钙、磷酸镁中的一种或多种，优选为滑石粉，进一步优选为平均粒径≤1200目的滑石粉。

10.权利要求1所述的盐酸坦洛新缓释微粒的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

步骤(1)、取盐酸坦洛新、羟丙甲基纤维素溶于纯化水中，制成含药溶液；

步骤(4)、用缓释包衣液对肠溶丸芯进行包衣，得到盐酸坦洛新的包衣微粒；

11.根据权利要求10所述的盐酸坦洛新缓释微粒的制备方法，其特征在于还包括：按盐酸坦洛新标示量将盐酸坦洛新的缓释微粒分装胶囊，得盐酸坦洛新缓释微粒胶囊。