CN101695478A - 盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，它由含药素丸包衣而得，素丸包含微晶纤维素、可溶性淀粉、乳糖和交联羧甲基纤维素钠，两层包衣液分别为缓释包衣材料苏丽丝和肠溶包衣材料Kolicoat MAE 30DP，它为胶囊剂。本发明的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂采用缓释包衣材料和肠溶包衣材料控制药物释放，所制得的盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊在pH1.2盐酸溶液中2小时释放小于40％，在pH6.8磷酸盐缓冲液中3小时释放在40～70％之间(约60％)，5小时释放大于70％(约90％)，达到质量标准的要求。本发明公开了其制法。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释微丸制剂及其制备方法，特别是一种盐酸坦索罗辛的缓释微丸制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸坦索罗辛，是一种对前列腺平滑肌具有选择性的α-1阻断剂，是对由良性前列腺增生引起的尿路梗塞性病变有治疗作用的药物，其日剂量为0.2～0.8mg。与其他α-1阻断剂，如多沙唑嗪和特拉唑嗪相比，盐酸坦索罗辛对前列腺平滑肌的选择性更高，其服用剂量也因此较小，为防止其快速吸收导致其血药浓度升高引起直立性低血压等副作用，将其制备成缓释制剂是较好的选择。
目前，已报道的盐酸坦索罗辛相关专利主要包含片剂、颗粒剂、微丸等剂型。
CN200680004526.0公开了一种盐酸坦索罗辛的控释片剂，在体内达到恒速释放。与一单元型给药系统，如片剂相比，微丸等多单元型给药系统属剂量分散型制剂，避免了一单元型给药系统的一些缺陷，具有如下优点：(1)系统中每个小单元粒径较小，在胃肠道内的转运时间受消化道输送节律的影响小，其吸收一般不受胃排空速率的影响，因此该释药系统体内吸收的个体间差异性小，吸收动力学重现性好；(2)由于一个剂量的药物分散在多个微型隔室中，口服后与胃肠道粘膜的接触面积增大，从而提高了药物的生物利用度，而且可以减小或消除某些药物对胃肠道的刺激性；(3)可将几种不同释药规律的小单元组合成多单元系统以获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，达到理想的疗效；(4)其释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重的影响，因此药物释放动力学可以得到较准确的预测而且重现性好；(5)可由不同药物分别制成小单元，再将其组合成复方制剂，可增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于质量控制和含量测定。因此将盐酸坦索罗辛制成缓释微丸胶囊更有利于其稳定释放。
CN200610165395.6和CN200610030120.1均公开了一种盐酸坦索罗辛的微丸制剂，其制备方法均为空白丸芯包衣载药，再包缓释包衣液控释。其缺点在于，盐酸坦索罗辛剂量很小，如果单纯采用包衣的方法载药，含药量会由于包衣效率的差异而不稳定。
CN200380109413.3公开了一种盐酸坦索罗辛的控释药物组合物，其在丸芯中加入一种或多种速率控制聚合物，并通过单层包衣达到控释效果，其效果评价中也只有在pH6.8介质中的结果，未见其在pH1.2介质中的释放情况。
本发明采用素丸载药，缓释、肠溶双层包衣控释，制备了盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，并在pH1.2及pH6.8酸碱介质均实现了符合质量要求的控制释放。
发明内容
本发明采用素丸载药，双层包衣控释的方法，制备一种释药稳定且在酸碱介质中释放均符合质量要求的缓释微丸制剂。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，它由含药素丸包衣而得，含药素丸包含盐酸坦索罗辛、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，它们之间的质量比为：微晶纤维素∶交联羧甲基纤维素钠＝1∶0.06～1∶0.158，盐酸坦索罗辛和含药素丸辅料之比为0.0015∶1～0.0019∶1，含药素丸采用挤出滚圆技术制备，含药素丸外包有两层包衣，两层包衣液分别为缓释包衣材料苏丽丝(25％乙基纤维素水分散体)和肠溶包衣材料Kolicoat MAE 30DP
(30％甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1∶1共聚物溶液)，每100g含药素丸包衣量分别为苏丽丝105～110g，Kolicoat MAE 30DP12～18g。
上述的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，所述的含药素丸还含有乳糖，它们之间的质量比为：微晶纤维素∶交联羧甲基纤维素钠∶乳糖＝1∶0.17∶0.83～1∶0.2∶1，盐酸坦索罗辛和含药素丸辅料之比为0.00169∶1～0.00245∶1。
上述的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，所述的含药素丸还含有可溶性淀粉，它们之间的质量比为：微晶纤维素∶交联羧甲基纤维素∶乳糖∶可溶性淀粉＝1∶0.17∶0.83∶0.83～1∶0.33∶0.88∶0.88，盐酸坦索罗辛和含药素丸辅料之比为0.00158∶1～0.00186∶1。
上述的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂为胶囊剂。
一种制备上述盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂的方法，它基本上由下列步骤组成：
步骤1.按配方称取含药素丸辅料，混合均匀后加水180-210g，水中含盐酸坦索罗辛269～371mg，制成软材，用Mini250型挤出滚圆流化包衣机制成含药素丸；
步骤2.将含药素丸在50℃干燥1小时，取出，称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣105～110g，取出，50℃干燥40min。
步骤3.然后置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP
配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣12～18g，取出，50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
本发明的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂由于采用素丸载药、双层包衣控释的方法，故在酸碱介质中均能实现符合质量要求的药物释放。
本发明所制得的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，其体外释药曲线见图1。
有益效果
采用本发明的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，将空白载药技术与包衣膜控技术相结合，分别采用缓释包衣材料和肠溶包衣材料控制药物释放，所制得的盐酸坦索罗辛缓释微丸胶囊在pH1.2盐酸溶液中2小时释放小于40％，在pH6.8磷酸盐缓冲液中3小时释放在40～70％之间(约60％)，5小时释放大于70％(约90％)，达到质量标准的要求。
附图说明
图1本发明的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂的体外释药曲线图
具体实施方式
以下实施例所用材料和仪器
实验材料：微晶纤维素(安徽山河药用辅料有限公司)；可溶性淀粉(安徽山河药用辅料有限公司)；乳糖(德国美剂乐集团)；交联羧甲基纤维素钠(上海运宏化工有限公司)；苏丽丝(上海卡乐康包衣技术有限公司)；Kolicoat MAE 30DP(巴斯夫中国有限公司)
实验仪器：Mini250型挤出滚圆流化包衣机(深圳信谊特制药设备有限公司)；5Q50-1J型蠕动泵(保定兰格恒流泵有限公司)。
实施例一
称取微晶纤维素170g，交联羧甲基纤维素钠10g，混合均匀后加水180(含药269mg)制软材，Mini250型挤出滚圆流化包衣机制备含药素丸。
含药素丸50℃干燥1小时，取出称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣105g，取出，50℃干燥40min。然后置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP
配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣12g，取出，50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
实施例二
称取微晶纤维素180g，交联羧甲基纤维素钠20g，混合均匀后加水210(含药371mg)制软材，Mini250型挤出滚圆流化包衣机制备含药素丸。
含药素丸50℃干燥1小时，取出称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣108g，取出，50℃干燥40min。然后置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP
配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣15g，取出，50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
实施例三
称取微晶纤维素190g，交联羧甲基纤维素钠30g，混合均匀后加水210(含药371mg)制软材，Mini250型挤出滚圆流化包衣机制备含药素丸。
含药素丸50℃干燥1小时，取出称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣110g，取出50℃干燥40min。
取出置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP
配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣18g，取出50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
实施例四
称取微晶纤维素60g，乳糖50g，交联羧甲基纤维素钠10g，混合均匀后加水180(含药269mg)制软材，Mini250型挤出滚圆流化包衣机制备含药素丸。
含药素丸50℃干燥1小时，取出称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣105g，取出，50℃干燥40min。然后置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP
配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣12g，取出，50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
实施例五
称取微晶纤维素80g，乳糖70g，交联羧甲基纤维素钠15g，混合均匀后加水210(含药371mg)制软材，Mini250型挤出滚圆流化包衣机制备含药素丸。
含药素丸50℃干燥1小时，取出称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣108g，取出，50℃干燥40min。然后置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣15g，取出，50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
实施例六
称取微晶纤维素100g，乳糖100g，交联羧甲基纤维素钠20g，混合均匀后加水210(含药371mg)制软材，Mini250型挤出滚圆流化包衣机制备含药素丸。
含药素丸50℃干燥1小时，取出称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣110g，取出，50℃干燥40min。然后置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP
配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣18g，取出，50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
实施例七
称取微晶纤维素60g，乳糖50g，可溶性淀粉50g，交联羧甲基纤维素钠10g，混合均匀后加水180(含药269mg)制软材，Mini250型挤出滚圆流化包衣机制备含药素丸。
含药素丸50℃干燥1小时，取出称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣105g，取出50℃干燥40min。然后置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP
配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣12g，取出，50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
实施例八
称取微晶纤维素70g，乳糖60g，可溶性淀粉60g，交联羧甲基纤维素钠10g，混合均匀后加水210(含药371mg)制软材，Mini250型挤出滚圆流化包衣机制备含药素丸。
含药素丸50℃干燥1小时，取出称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣108g，取出50℃干燥40min。取出置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP
配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣15g，取出50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
实施例九
称取微晶纤维素60g，乳糖70g，可溶性淀粉70g，交联羧甲基纤维素钠20g，混合均匀后加水210(含药371mg)制软材，Mini250型挤出滚圆流化包衣机制备含药素丸。
含药素丸50℃干燥1小时，取出称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝
(即15％乙基纤维素水分散体)包衣110g，取出50℃干燥40min。取出置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP
配方包衣液(含聚合物14.5％、滑石粉2.2％、聚乙二醇60001.3％)包衣18g，取出50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
Claims (5)
1.一种盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，其特征是：它由含药素丸包衣而得，含药素丸包含盐酸坦索罗辛、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，它们之间的质量比为：微晶纤维素∶交联羧甲基纤维素钠＝1∶0.06～1∶0.158，盐酸坦索罗辛和含药素丸辅料之比为0.0015∶1～0.0019∶1，含药素丸采用挤出滚圆技术制备，含药素丸外包有两层包衣，两层包衣液分别为缓释包衣材料苏丽丝和肠溶包衣材料Kolicoat MAE 30DP，每100g含药素丸包衣量分别为苏丽丝105～110g，Kolicoat MAE 30DP12～18g。
2.根据权利要求1所述的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，其特征是：所述的含药素丸还含有乳糖，它们之间的质量比为：微晶纤维素∶交联羧甲基纤维素钠∶乳糖＝1∶0.17∶0.83～1∶0.2∶1，盐酸坦索罗辛和含药素丸辅料之比为0.00169∶1～0.00245∶1。
3.根据权利要求2所述的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，其特征是：所述的含药素丸还含有可溶性淀粉，它们之间的质量比为：微晶纤维素∶交联羧甲基纤维素∶乳糖∶可溶性淀粉＝1∶0.17∶0.83∶0.83～1∶0.33∶0.88∶0.88，盐酸坦索罗辛和含药素丸辅料之比为0.00158∶1～0.00186∶1。
4.根据权利要求1、2或3所述的盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂，其特征是它为胶囊剂。
5.一种制备权利要求1、2或3所述盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂的方法，其特征是：它由下列步骤组成：
步骤1.按配方称取含药素丸辅料，混合均匀后加水180-210g，水中含盐酸坦索罗辛269～371mg，制成软材，用Mini250型挤出滚圆流化包衣机制成含药素丸；
步骤2.将含药素丸在50℃干燥1小时，取出，称取100g，放入Mini250型挤出滚圆流化包衣机预热10min，60％苏丽丝包衣105～110g，取出，50℃干燥40min。
步骤3.然后置于Mini250型挤出滚圆流化包衣机，Kolicoat MAE 30DP配方包衣液包衣12～18g，取出，50℃干燥2小时，即得盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂。
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