JP2002097132A - シロスタゾール有核錠 - Google Patents

シロスタゾール有核錠

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JP2002097132A JP2000288023A JP2000288023A JP2002097132A JP 2002097132 A JP2002097132 A JP 2002097132A JP 2000288023 A JP2000288023 A JP 2000288023A JP 2000288023 A JP2000288023 A JP 2000288023A JP 2002097132 A JP2002097132 A JP 2002097132A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、シロスタゾールの効果を発揮する
ために必要な量だけを長時間にわたって持続的に放出す
ることによって、シロスタゾールの最高血中濃度の上昇
を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新しいタ
イプの製剤提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明のシロスタゾール製剤は、(A)シ
ロスタゾールを含む内核部と、(B)シロスタゾール、水
不溶性物質及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する
外層部とから成るシロスタゾール有核錠である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、持続性に優れたシ
ロスタゾール有核錠に関する。
【０００２】
【従来の技術】６−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ブトキシ〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（一般名：シロスタゾール）は、強
い血小板凝集抑制作用を有しているのみならず、ホスホ
ジエステラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用、消炎
作用等の各種の薬理作用を有している。そのために、抗
血栓剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗
喘息剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤等として広く用い
られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】シロスタゾールは、通
常、これに賦形剤その他の成分を加えて打錠した錠剤の
形態で使用され、経口投与される。しかしながら、錠剤
は生体内で速やかに崩壊するため、短時間に大量のシロ
スタゾールが生体内に放出され、シロスタゾールの血中
濃度が高くなり、その結果、頭痛、頭重感、疼痛等の副
作用をひき起こすおそれがあった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の製
剤における上記問題点を解決し、シロスタゾールの効果
を発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続
的に放出することによって、シロスタゾールの最高血中
濃度の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得
る新しいタイプの製剤を開発すべく種々の研究を重ねて
きた。その結果、シロスタゾール錠剤を特定の有核錠と
することにより、本発明の課題を解決できることを見い
出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたもの
である。
【０００５】即ち、本発明は、(A)シロスタゾールを含
む内核部と、(B)シロスタゾール、水不溶性物質及び親
水性ハイドロゲル形成物質を含有する外層部とから成る
シロスタゾール有核錠に係る。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明のシロスタゾール有核錠の
実施態様を以下に示す。 （１）(A)シロスタゾールを含む内核部と、(B)シロスタ
ゾール、水不溶性物質及び親水性ハイドロゲル形成物質
を含有する外層部とから成るシロスタゾール有核錠。 （２）水不溶性物質がエチルセルロースである上記
（１）に記載のシロスタゾール有核錠。 （３）親水性ハイドロゲル形成物質がヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースである上記（１）に記載のシロスタ
ゾール有核錠。 （４）水不溶性物質がエチルセルロースである上記
（３）に記載のシロスタゾール有核錠。 （５）外層部には更に水易溶性物質が含有されている上
記（１）〜（４）に記載のシロスタゾール有核錠。 （６）水易溶性物質がＤ−マンニトールである上記
（５）に記載のシロスタゾール有核錠。 （７）外層部中にエチルセルロースを２〜５０重量％程
度含有する上記（２）、（４）、（５）又は（６）に記
載のシロスタゾール有核錠。 （８）外層部中にヒドロキシプロピルメチルセルロース
を５〜３５重量％程度含有する上記（３）、（４）、
（５）又は（６）に記載のシロスタゾール有核錠。 （９）外層部中にエチルセルロースを２〜５０重量％程
度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５重
量％程度含有する上記（４）又は（５）に記載のシロス
タゾール有核錠。 （１０）水易溶性物質がＤ−マンニトールであり、外層
部中にＤ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する
上記（９）に記載のシロスタゾール有核錠。 （１１）２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの粘度が２００〜６０００ｃｐｓ程度で
ある上記（３）、（４）、（５）、（７）、（８）、
（９）又は（１０）に記載のシロスタゾール有核錠。 （１２）２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度で
ある上記（１１）に記載のシロスタゾール有核錠。 （１３）外層部中にエチルセルロースを５〜５０重量％
程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５
重量％程度含有する上記（１２）に記載のシロスタゾー
ル有核錠。 （１４）外層部中にエチルセルロースを８〜４５重量％
程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１０〜３
０重量％程度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度
含有する上記（１２）に記載のシロスタゾール有核錠。 （１５）２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度
である上記（１１）に記載のシロスタゾール有核錠。 （１６）外層部中にエチルセルロースを２〜３０重量％
程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜３５
重量％程度含有する上記（１５）に記載のシロスタゾー
ル有核錠。 （１７）外層部中にエチルセルロースを５〜２５重量％
程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを１０〜３
０重量％程度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度
含有する上記（１５）に記載のシロスタゾール有核錠。 （１８）目開き約１５０μｍの篩で篩過するエチルセル
ロースの割合が全エチルセルロースの約７０重量％以下
である上記（２）、（４）、（６）、（７）、（９）、
（１０）、（１３）、（１４）、（１６）又は（１７）
に記載のシロスタゾール有核錠。 （１９）目開き約７５μｍの篩で篩過するエチルセルロ
ースの割合が全エチルセルロースの約６０重量％以下で
ある上記（１８）に記載のシロスタゾール有核錠。 （２０）内核錠がシロスタゾール、親水性ハイドロゲル
形成物質、界面活性剤及び崩壊剤を含有する上記（１）
〜（１９）のいずれかに記載のシロスタゾール有核錠。 （２１）有核錠からのシロスタゾールの溶出率が（ａ）
日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカ
ーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％
程度、４時間後に１０〜５０％程度、１０時間後に４０
％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第
２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験にお
いて、２時間後に１０〜６０％程度、４時間後に２５％
程度以上である上記（１）〜（２０）のいずれかに記載
のシロスタゾール有核錠。 （２２）有核錠からのシロスタゾールの溶出率が（ａ）
日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカ
ーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜１５％
程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４０
％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第
２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験にお
いて、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に２５％
程度以上である上記（１２）〜（１４）のいずれかに記
載のシロスタゾール有核錠。 （２３）有核錠からのシロスタゾールの溶出率が（ａ）
日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカ
ーを使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％
程度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５０
％程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第
２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験にお
いて、２時間後に２０〜６０％程度、４時間後に６０％
程度以上である上記（１５）〜（１７）のいずれかに記
載のシロスタゾール有核錠。
【０００７】本発明のシロスタゾール有核錠は、内核部
とそれを被覆する外層部とから構成される有核錠剤であ
る。
【０００８】本発明のシロスタゾール有核錠は、外層部
に、シロスタゾール、親水性ハイドロゲル形成物質に加
えて、更に水不溶性物質を含有する点に大きな特徴を有
するものである。
【０００９】外層部に配合される親水性ハイドロゲル形
成物質は、水と接触したときに膨潤しゲル状となる高分
子量の物質であり、例えば、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム等のセルロース誘導体やポリビニル
アルコール等を例示することができる。これらの中で
も、ＨＰＭＣが特に好適である。これらは１種又は２種
以上混合して使用される。
【００１０】ＨＰＭＣとしては、粘度の異なる種々のＨ
ＰＭＣ、例えば、２０℃における２％水溶液の粘度が２
００〜１０００ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣや２０℃に
おける２％水溶液の粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程
度の高粘度ＨＰＭＣ等を用いることができる。一般に粘
度の高いＨＰＭＣを用いると製剤からの活性成分（シロ
スタゾール）の放出速度は低下し、粘度の低いＨＰＭＣ
を用いるとその放出速度は増大する傾向がみられるか
ら、上記粘度の異なるＨＰＭＣを適宜選び且つ適当に組
合せることにより、外層部からのシロスタゾールの放出
性を調節することができる。
【００１１】外層部に配合される水不溶性物質は、薬学
的に許容され薬理学的に不活性な物質であって、前記シ
ロスタゾール及び親水性ハイドロゲル形成物質と共にｐ
Ｈ非依存性のマトリックスを形成し、外層部に強度を与
え、もって消化管のような機械的刺激の強い環境下で該
外層部が徐々にかつ安定的に崩壊することを可能ならし
めるものである。
【００１２】そのような水不溶性物質の例としては、徐
放性製剤の基剤やフィルムとして通常使用されるｐＨ非
依存性の特定の水不溶性高分子が挙げられ、好ましく
は、水不溶性のメタクリレートコポリマー、エチルセル
ロースや酢酸セルロースのような水不溶性セルロースを
使用することができる。なかでも、エチルセルロースが
特に好ましい。これらは１種又は２種以上混合して使用
される。
【００１３】本発明では、エチルセルロースの中でも、
目開き約１５０μｍの篩で篩過するエチルセルロースの
割合が全体の約７０重量％以下であるエチルセルロース
が好ましく、目開き約７５μｍの篩で篩過するエチルセ
ルロースの割合が全体の約６０重量％以下であるエチル
セルロースが特に好ましい。このようなエチルセルロー
スを用いることにより、持続性に極めて優れたシロスタ
ゾール有核錠を得ることができる。
【００１４】本発明のシロスタゾール有核錠は、食事に
よる溶出の変動を受けにくく、シロスタゾールを持続的
に放出できるものである。本発明のシロスタゾール有核
錠は、空腹時は勿論のこと、食後においても摂った食事
や激しい消化管運動等の機械的刺激を受け難く、シロス
タゾールの放出を大幅に抑制でき、シロスタゾールの血
中濃度の上昇を抑制することができる。
【００１５】本発明では、外層部に更に水易溶性物質を
配合することができる。外層部に配合される水易溶性物
質としては、例えばＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトー
ル、Ｄ−キシリトール、乳糖、白糖、ぶどう糖、無水マ
ルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン等の糖類；
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等の水
溶性高分子物質；ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂
肪酸エステル等の界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マ
グネシウム等の塩類；酒石酸、クエン酸等の有機酸；グ
リシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸；メグ
ルミン等のアミノ糖類等を挙げることができる。これら
は１種又は２種以上混合して使用される。
【００１６】本発明において、外層部には、親水性ハイ
ドロゲル形成物質を、外層部の重量を基準にして一般に
５〜３５重量％程度、好ましくは７〜３３重量％程度、
更に好ましくは１０〜３０重量％程度の範囲内で含有さ
せることができる。
【００１７】また、本発明において、外層部には、水不
溶性物質を、外層部の重量を基準にして一般に２〜５０
重量％程度、好ましくは５〜４５重量％程度、更に好ま
しくは５〜４０重量％程度の範囲内で含有させることが
できる。
【００１８】水不溶性物質の最適な使用量は、使用され
る親水性ハイドロゲル形成物質の種類等に応じて、異な
る場合がある。
【００１９】例えば親水性ハイドロゲル形成物質とし
て、２０℃における２％水溶液の粘度が２００〜１００
０ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、水不
溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量を
基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは１０
〜４５重量％程度、より好ましくは１５〜４０重量％程
度使用する。場合によっては、水不溶性物質（特にエチ
ルセルロース）を、外層部の重量を基準にして、通常５
〜５０重量％程度、好ましくは８〜４０重量％程度、よ
り好ましくは１０〜３５重量％程度使用することもあ
る。場合によっては、水不溶性物質（特にエチルセルロ
ース）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重
量％程度、好ましくは８〜４５重量％程度、より好まし
くは１０〜４０重量％程度使用することもある。
【００２０】また、親水性ハイドロゲル形成物質とし
て、２０℃における２％水溶液の粘度が３０００〜６０
００ｃｐｓ程度の高粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、水
不溶性物質（特にエチルセルロース）を、外層部の重量
を基準にして、通常２〜３０重量％程度、好ましくは５
〜２５重量％程度、より好ましくは５〜２０重量％程度
使用する。
【００２１】本発明において、外層部には、水易溶性物
質を、外層部の重量を基準にして一般に３〜２０重量％
程度、好ましくは５〜１８重量％程度、更に好ましくは
５〜〜１５量％程度の範囲内で含有させることができ
る。
【００２２】更に、外層部には、シロスタゾール、親水
性ハイドロゲル形成物質、水不溶性物質及び水易溶性物
質に加えて、必要に応じて、例えば、トウモロコシデン
プン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキス
トリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、軽
質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシ
ウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸
等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；デンプン類、ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース、架橋ポリビニルピ
ロリドン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色
素等の着色剤等の溶解補助剤等を含ませることができ
る。
【００２３】本発明の外層部の最終的な組成は、該外層
部と同一組成の錠剤からのシロスタゾールの溶出率が、
（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によ
るシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」と
いう）において、２時間後５〜２５％程度、４時間後に
１０〜５０％程度、１０時間後に４０％程度以上であ
り、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パド
ル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ
法」という）において、２時間後に１０〜６０％程度、
４時間後に２５％程度以上となるように調節することが
望ましい。
【００２４】本発明の有核錠は、場合により、シロスタ
ゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以
下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５
％程度、４時間後に１０〜３０％程度、１０時間後に４
０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出
試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試
験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１
０〜２５％程度、４時間後に２５〜４５％程度、１０時
間後に５０％程度以上である。
【００２５】本発明の有核錠は、場合により、シロスタ
ゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以
下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５
％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に５
０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出
試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試
験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１
０〜４０％程度、４時間後に３０％程度以上である。
【００２６】本発明の有核錠は、場合により、シロスタ
ゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以
下「シンカー法」という）において、２時間後５〜２５
％程度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５
０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出
試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試
験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に２
０〜６０％程度、４時間後に６０％程度以上である。
【００２７】本発明の有核錠は、場合により、シロスタ
ゾールの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以
下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５
％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４
０〜９５％程度であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶
出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出
試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に
１０〜４０％程度、４時間後に２５％程度以上である。
【００２８】本明細書において、シンカー法及びビーズ
法は、下記の条件下で実施されたものである。
【００２９】シンカー法：塩化ナトリウム５ｇを含む
０．４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを
試験液とし、錠剤１錠をシンカーに入れて日局１３ 溶
出試験法（第２法 パドル法）によりパドル回転数５０
ｒｐｍにて試験し、吸光度を測定して溶出率を求めた。
【００３０】ビーズ法：塩化ナトリウム５ｇを含む０．
４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを試験
液とし、直径６ｍｍのポリスチレンビーズ約１５００個
を入れた。錠剤１錠をパドルの回転方向前面に両面テー
プで固定し、日局１３ 溶出試験法（第２法 パドル
法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験した。吸光
度を測定して溶出率を求めた。
【００３１】本発明の有核錠を構成する内核部は、シロ
スタゾール及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有す
る。
【００３２】内核部に配合される親水性ハイドロゲル形
成物質としては、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイ
ド等の親水性高分子物質；カラギーナン、グアーガム、
アラビアゴム等の高分子多糖類等が挙げられる。これら
は１種又は２種以上混合して使用される。好ましい親水
性ハイドロゲル形成物質は、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエ
チレンオキサイドであり、特に好ましい親水性ハイドロ
ゲル形成物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースで
ある。
【００３３】内核部には、上記親水性ハイドロゲル形成
物質を、内核部の重量を基準にして一般に５〜９０重量
％程度、好ましくは１０〜８０重量％程度、更に好まし
くは１０〜７０重量％程度の範囲内で含有させることが
できる。
【００３４】また、内核部には、親水性ハイドロゲル形
成物質の他に、界面活性剤や崩壊剤を含有させることが
できる。
【００３５】界面活性剤としては、この分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウム等のアルキル硫酸塩；デ
カグリセリルモノラウレート、デカグリセリルモノミリ
ステート等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレート等のポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモ
ノステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エス
テル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオ
キシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒ
マシ油；ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖バルミチ
ン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル等を挙げること
ができる。これらは１種又は２種以上混合して使用され
る。
【００３６】崩壊剤としては、この分野で従来公知のも
のを広く使用でき、例えば低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポ
ピドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げ
ることができる。これらは１種又は２種以上混合して使
用される。好ましい崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムであ
り、特に好ましい崩壊剤は低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースである。
【００３７】更に、内核部には、必要に応じて、例え
ば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アル
ファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプ
ン等のデンプン類、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニトー
ル、ソルビトール等の糖類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ
酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、
リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラ
フィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース
類等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、合
成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等の
着色剤等を含ませることができる。
【００３８】本発明の有核錠剤は、例えば、それ自体公
知の方法で内核部となる内核錠を作成し、次いで、有核
打錠機（プレスコーター）を用いて該内核錠を前述した
組成の外層部で被覆することにより製造することができ
る。
【００３９】また、上記内核錠（内核部）は外層部で被
覆するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施しても
よい。該フィルムコーティング基剤としては、例えば、
ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチ
ルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性
コーティング基剤や、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセル
ロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶
性コーティング基剤、あるいはメタアクリル酸コポリマ
ー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング基
剤等が挙げられる。
【００４０】更に、本発明の有核錠剤には少なくとも１
層のフィルムコーティングを設けてもよい。そのような
フィルムコーティングとしては、例えばセルロース系水
溶性コーティング等が挙げられる。該セルロース系水溶
性コーティングとしては、造膜性の点でＨＰＭＣを用い
るのが好適であり、２０℃における２％水溶液の粘度が
１００ｃｐｓ程度以下、特に１５ｃｐｓ程度以下のＨＰ
ＭＣが特に好適である。これらのフィルムコーティング
基剤には、必要に応じてポリエチレングリコール等の可
塑剤を添加することができる。
【００４１】本発明の有核錠剤はシロスタゾールを１錠
当たり一般に５０〜３００ｍｇ程度、好ましくは７０〜
２５０ｍｇ程度含有することができる。内核部と外層部
におけるシロスタゾールの含有量の相対的割合は特に制
限されるものではないが、内核部のシロスタゾール含有
量／外層部のシロスタゾール含有量の重量比は一般に１
０／９０〜９５／５、好ましくは２０／８０〜９０／１
０、より好ましくは３０／７０〜８０／２０の範囲内と
することができる。
【００４２】本発明のシロスタゾール有核錠の外層は、
内核錠の浸食を防止する観点から、厚みは片側１ｍｍ以
上、好ましくは１．５ｍｍ以上、より好ましくは１．５
〜３ｍｍ程度であるのがよい。
【００４３】
【発明の効果】本発明のシロスタゾール有核錠は、以上
に述べた構成を有するため、経口投与後、上部消化管に
おいて消化液や水分を吸収して外層部が侵食マトリック
スを形成するが、その機械的強度により、消化管の運動
によっても容易に崩壊することがなく、外側から確実に
徐々にゲル状となり、時間の経過と共に表面からシロス
タゾールを安定に放出し、次いで外層部のマトリックス
層からの薬物放出が完了する頃、製剤は水分の少ない下
部消化管に到達し、内核部からの薬物放出が開始する。
【００４４】従って、本発明のシロスタゾール有核錠
は、消化管の強い蠕動／機械的運動に対する安定性が改
善され、１日１回の投与でシロスタゾールの有効血中濃
度を維持するという優れた効果を奏する。
【００４５】本発明のシロスタゾール有核錠は、シロス
タゾールの効果を発揮するために必要な量だけを長時間
にわたって持続的に放出することによって、シロスタゾ
ールの最高血中濃度の上昇を抑えると共に、適度の血中
濃度を維持し得る新しいタイプの製剤である。
【００４６】本発明のシロスタゾール有核錠は、生体内
で速やかに崩壊することはないために、短時間に大量の
シロスタゾールが生体内に放出されてシロスタゾールの
血中濃度が高くなることはなく、その結果、頭痛、頭重
感、疼痛等の副作用をひき起こす可能性は低い。
【００４７】
【実施例】以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明
らかにする。
【００４８】実施例１ シロスタゾール１６００ｇ，ラウリル硫酸ナトリウム
（界面活性剤、日光ケミカルズ社製）３００ｇ、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学工業社
製）４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）１２
０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成社
製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−
Ｌ、日本曹達社製）７８ｇ及び酸化マグネシウム（協和
化学社製）１０ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打
錠用顆粒を得た。これにステアリン酸Ｍｇ（太平化学社
製）を添加して直径７ｍｍの杵で重量１３０ｍｇの内核
錠を打錠した。
【００４９】これとは別に、シロスタゾール９６０ｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０
ＳＨ４００、信越化学社製）８００ｇ、Ｄ−マンニトー
ル（協和発酵社製）４００ｇ、エチルセルロース（エト
セル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケ
ミカル社製）１２００ｇ及び乳糖６１６ｇを混合し、精
製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。ステアリン酸
Ｍｇを添加し、先の内核錠を包含する直径１１ｍｍ，６
３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５０】実施例２ エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード
プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を８００ｇ及び乳
糖を１０１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打
錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１
ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５１】実施例３ エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード
プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を４００ｇ及び乳
糖を１４１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打
錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１
ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５２】実施例１〜実施例３の処方を表１に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】実施例４〜６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０
ＳＨ４００、信越化学社製）の代わりに、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００
０、信越化学社製）を用いる以外は、実施例１と同様に
して打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直
径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠を得た。
【００５５】実施例４〜実施例６の処方を表２に示す。
【００５６】
【表２】
【００５７】試験例１ シロスタゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）及びエチ
ルセルロース（目開き５００μｍの篩で篩過したもの、
エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ
・ケミカル社製）を所定量混合し、精製水を用いて造
粒、乾燥し、目開き８５０μｍの篩で整粒してステアリ
ン酸Ｍｇを添加した後、直径１１ｍｍの臼で打錠して重
量５００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠には、シロス
タゾールが１２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースが１００ｍｇ、エチルセルロースが２７７ｍｇ、
ステアリン酸Ｍｇが３ｍｇ含まれていた。
【００５８】この錠剤を用いて、シロスタゾールの溶出
率を求める試験を行った。
【００５９】溶出試験には、シンカー法及びビーズ法を
用いた。これらの試験方法については、上述した通りで
ある。シンカー法及びビーズ法共に、試験開始から１８
時間経過するまで、１時間おきにシロスタゾールの溶出
率を求めた。結果を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、シンカー法及びビーズ法による溶出試
験での時間とシロスタゾールの溶出率との関係を示すグ
ラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/06 11/06 17/02 17/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 岡 慶一 徳島県徳島市北常三島町３−９−３ (72)発明者 向井 正志 徳島県鳴門市撫養町黒崎字磯崎88番地 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 AA38 BB01 CC04 CC11 CC14 CC15 CC30 DD29 DD41 DD57 DD67 EE31 EE32 FF01 FF31 GG14 4C086 AA01 AA02 BC62 GA07 MA03 MA05 MA52 NA12 ZA36 ZA42 ZA54 ZA59 ZB11 ZC20

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (A)シロスタゾールを含む内核部と、(B)
    シロスタゾール、水不溶性物質及び親水性ハイドロゲル
    形成物質を含有する外層部とから成るシロスタゾール有
    核錠。
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