KR20010051807A - 수계 필름 코팅제 및 경구 고형 제제 - Google Patents

수계 필름 코팅제 및 경구 고형 제제 Download PDF

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KR20010051807A
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히로야스 고꾸보
후미에 단노
유이찌 니시야마
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카나가와 치히로
신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 정제의 쓴 맛 등의 불쾌한 맛을 커버하고, 동시에 약물의 용출성이 우수한 수계 필름 코팅제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도가 2.0 내지 8.0 ㎟/s인 메틸셀룰로오스와 당류 또는 당알코올류를 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

수계 필름 코팅제 및 경구 고형 제제 {Water-Based Film Coating Agents and Oral Solid Preparations}
본 발명은 정제의 쓴 맛 등의 불쾌한 맛을 커버하고, 동시에 약물의 용출성이 우수한 수계 필름 코팅제 및 이러한 필름 코팅제를 이용하여 코팅된 경구 고형 제제에 관한 것이다.
수용성 필름 코팅은 경구 고형 제제에 대하여 약물의 불쾌한 맛에 대한 커버, 약물의 안정성을 유지하기 위한 차광, 경구 고형 제제의 식별성을 향상시키기 위한 착색 코팅 또는 경구 고형 제제의 운반 과정에서의 마손 방지 등의 목적으로 널리 행해지고 있다. 그 중에서도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (이하, "HPMC"라고 한다)의 수용액을 사용하는 코팅 방법이 가장 널리 사용되고 있다.
필름 코팅이 개발된 당초 (1950년대)에는 기제의 HPMC의 중합도 (점도)가 높고, 유기 용제를 사용하는 방법이 이용되었지만, 1970년대에 들어가면서 기제의 저점도화가 진행됨과 동시에 통기식 코팅 장치의 등장 등으로 필름 코팅은 서서히 수계로 이행되어 왔다.
이렇게 보급된 HPMC를 이용한 수용성 필름에 의한 코팅은, 그 필름의 유연성과 강도가 풍부하고, 물 및 여러 완충 용액에 약물을 빨리 용해하여 용출시키는 특성을 갖기 때문에 우수한 코팅 방법으로서 정착하고 있다.
그러나, HPMC는 물에 빨리 용해되기 때문에 HPMC를 이용하여 필름 코팅을 한 경구 고형 제제는 입안에서 빨리 용해되고, 쓴 맛의 커버력은 충분하지 않았다.
보다 강력한 쓴 맛의 커버 또는 방습 코팅을 위하여 HPMC 대신에 pH 의존성의 아크릴계 또는 비닐계 중합체가 이용되는 경우가 있다. 그러나, 이들 중합체는 산용해형이므로 무산증 환자에게서는 피막이 용해되지 않고 그대로 위를 통과해 버리는 등의 문제점이 있었다.
한편, 메틸셀룰로오스 (이하 "MC"라고도 한다)는 수용성 셀룰로오스 에테르로서 처음 등장한 중합체인데, 그 겔화 온도는 통상 제제 시험이 행해지는 37 ℃ 이하이며, 37 ℃의 환경하에서는 열겔화를 일으켜 용해할 수 없었다. 따라서, 필름 코팅에는 사용되지 않고, 오로지 결합제, 현탁 안정화제의 목적으로 사용되고 있다.
MC를 필름 코팅에 이용하는 특수한 사례로서는, MC의 낮은 겔화 온도와 저점착성을 이용하는 과립의 수계 필름 코팅이 소개되어 있다 [Chem. Pharm. Bull., 46(11) 1803-1806 (l998)].
또한, 특개소 60-13719호 공보에서는 MC의 겔화 특성을 응용하고 MC를 이용하여 필름 코팅를 행함으로써, 구강 내에서는 붕괴하지 않는 필름 코팅이 제안되어 있다.
또한, 특개소 60-84215호 공보에서는 HPMC에 MC를 배합함으로써, HPMC 필름 코팅 정제의 복용시 구강 내에서의 점액감을 개선하는 방법이 제안되어 있다.
이와 같이 MC를 필름 코팅에 적용하는 것은 가능하지만, 상술한 바와 같이 37 ℃에서 열겔화하기 때문에 약물의 용출이 지연될 우려가 있었다.
최근, 약물의 생체내 변성 (Bioavailability)이 중시되어 약물의 유효 이용 및 동등성 평가의 관점에서 정제 등의 고형 제제의 용출 시험이 관찰되고 있으며, 용출이 빠른 제제는 유효성 또는 동등성을 갖는 것으로 여겨지고 있다. 따라서, 보다 완화된 조건 (퍼들법 50 rpm)에서 신속히 용출되는 제제가 요구되고 있었다.
이들을 해결하는 방법으로서 특개평 11-60472호 공보에서는, MC에 당류를 배합함으로써 구강 내에서의 끈적임, 점액감을 개선하고 부드러운 연하 (嚥下)를 지향한 필름 코팅용 조성물이 제안되어 있다. 그러나, 이 필름 코팅용 조성물은 물-알코올계로 이루어지는 유기 용제계 코팅이고, 사용한 용제가 대기 중으로 방출되기 때문에 환경면에서 바람직하지 않으며, 이를 방지하기 위하여 용제 회수 장치가 필요하게 된다. 또한, 사용하는 MC에 있어서도 2 중량%의 수용액에서의 점도가 25 ㎟/s 이하였다.
따라서, 본 발명은 종래의 필름 코팅제와 비교하여 유기 용제를 사용하지 않고, 동시에 쓴 맛의 커버력이 우수하며, 용출성이 개선된 수계 필름 코팅제 및 이러한 필름 코팅제를 이용하여 코팅된 경구 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도가 2.0 내지 8.0 ㎟/s인 메틸셀룰로오스와, 당류 또는 당알코올류를 포함하는 수계 필름 코팅제가 유기 용제를 사용하지 않으면서, 동시에 쓴 맛의 커버력이 우수하며, 약물의 용출성이 개선될 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이른 것이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 태양을 통하여 본 발명을 상술한다. 본 발명은 이러한 실시 태양으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용하는 점도가 낮은 MC는 시판되고 있는 MC 또는 공지된 방법에 의해 합성된 MC를 원료로서, 염산수 (특개소 62-25101호 공보) 또는 염산 가스 (특공소 48-41037호 공보)에 의해 중합도를 저하시킴으로써 제조된다.
또한, 시판되고 있는 MC는 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도가 일본 약전에 정해진 점도 측정법으로 측정한 경우, 통상 15 ㎟/s 정도의 점도를 갖는다.
본 발명에서 사용하는 MC의 점도는 수계 코팅을 행하는 경우에 고농도 용액으로서 분무할 수 있도록 시판되고 있는 MC보다 낮은 것이 바람직하며, 2.0 내지 8.0 ㎟/s, 특히 2.0 내지 5.O ㎟/s의 범위가 바람직하다. 2.0 ㎟/s 미만에서는 MC의 중합도가 극단적으로 저하하기 때문에, 필름으로서의 강도를 유지할 수 없는 경우가 있다. 한편, 8.0 ㎟/s를 넘으면, 코팅 수용액의 농도를 낮게 억제하지 않으면 안되어 실용적이지 못한 경우가 있었다.
본 발명에서는 용출성을 개선하기 위하여 수용성 성분을 배합할 필요가 있는데, 이러한 수용성 성분은 MC의 열겔화 온도에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 본 발명의 당류 또는 당알코올류는 MC의 열겔화 온도에 영향을 주지 않는 것이다.
또한, 상기 당류 또는 당알코올류를 단독 또는 병용하여 상기 MC에 첨가할 수 있다.
본 발명에서의 당류로서는 단당류, 이당류, 다당류 및 당알코올류를 들 수 있다. 구체적으로는 자당, 유당, 포도당, 과당, 맥아당, 트레할로오스, 크실롤, 에리트리톨, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 말티톨, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스 등을 들 수 있다.
이들 당류 또는 당알코올류의 첨가량은 당류 또는 당알코올류의 용해성 등에 의해 변하지만, MC에 대하여 10 내지 200 중량%, 특히 30 내지 100 중량%의 범위가 바람직하다. 당류 또는 당알코올류의 첨가량이 적으면 신속한 약물의 용출을 얻지 못하고, 첨가량이 지나치게 많으면 필름 강도가 저하하여 코팅의 문제로 연결되며, 특히 안료 등을 배합한 필름 코팅제의 경우 현저하다.
이와 같이 하여 얻어진 MC에 당류 또는 당알코올류를 배합한 본 발명의 수계 필름 코팅제는, 5 내지 15 중량%의 농도로 물에 용해하여 고형 제제에 코팅할 수 있다. 이 코팅에는 팬 코팅 장치, 통기식 드럼 코팅 장치, 유동층 코팅층 등, 의약품 제조에 일반적으로 사용되고 있는 장치를 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 수계 필름 코팅제에는 가소제, 안료 등을 배합할 수 있다. 본 발명의 코팅에 사용할 수 있는 가소제로서는 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 트리아세틸, 시트르산 트리에틸 등을 들 수 있지만, MC와의 상용성이 우수한 액상의 폴리에틸렌글리콜이나 글리세린이 바람직하다.
일반적으로 안료를 많이 포함하는 조성에서는 상기 가소제의 첨가량은 증량되지만, 통상 상기 가소제의 첨가량은 MC에 대하여 3 내지 50 중량%의 범위가 바람직하다.
또한, 상기 안료로서는 산화 티탄, 알루미늄 레이크 등을 들 수 있으며, 그 첨가량은 그 첨가 목적인 차광 또는 착색에 따라 다르지만, MC에 대하여 3 내지 30 중량%의 범위 내에 있는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수계 필름 코팅제는 상기한 것 외에도 착색료, 탈크, 고체상의 폴리에틸렌글리콜, 에어로질 (이산화규소), 이산화티탄 등의 점착 방지제, KM-72 (신에츠 가가꾸 고교 제조) 등의 실리콘계 소포제, 플로닉 F68 (아사히덴까 고교 제조) 등의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜계의 소포제, 소르비탄 세스키올레에이트 등의 소포제, 스페아민트 및 멘솔 등의 향료 등, 일반적으로 코팅에 사용되고 있는 첨가제를 배합할 수 있다.
고형 제제로의 코팅량은 적용하는 정제 또는 과립제의 크기, 형상 및 커버하고자 하는 약제의 종류에 따라 크게 다르지만, 정제에서는 일반적인 필름 코팅과 동등하거나, 또는 약간 다량이면 본 발명의 효과를 달성할 수 있다.
또한, 본 발명의 수계 필름 코팅제는 종래의 HPMC 필름 코팅과 마찬가지로, 당의정, 장용정 등의 언더 코팅에도 사용할 수 있다.
〈실시예〉
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예의 기재로 한정되는 것은 아니다.
〈실시예 1〉
(정제의 조제)
30 호 (500 ㎛)의 체에 걸러 얻어진 무수 카페인 (시라토리 세이야꾸 제조) 50 중량부, 조립 유당 (DLC 11, DMV사 제조) 139 중량부, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (LH-11, 신에츠 가가꾸 고교 제조) 10 중량부를 V형 혼합기로 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 (SM-1000, 사까이 가가꾸 고교 제조) 1 중량부를 더 혼합한 후, 그것을 고속 타정기 (VIRG, 기꾸스이 세이사꾸쇼 제조)로 직경 8 mm이고 평균 R의 공이를 사용하여 1 정이 200 mg이 되도록 타정하였다.
얻어진 정제는 일본 약전의 붕괴 시험법에 준하여 시험액으로서 정제수를 사용하고, 디스크를 사용하지 않는 조건으로 붕괴 시간을 측정했더니 붕괴 시간은 13분이었다.
(코팅)
메틸셀룰로오스 (Metolose SM-4, 신에츠 가가꾸 고교 제조: 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도=4.2 ㎟/s) 6 중량부, 에리트리톨 (닛껭 가가꾸 제조) 2 중량부, 글리세린 (와꼬 쥰야꾸 고교 제조) 2 중량부를 정제수 90 중량부에 용해하여 코팅 용액으로 사용하였다.
상기에서 조제한 카페인정 1.2 kg을 소형 통기식 코팅 장치 (신에츠 가가꾸 고교 제조)에 넣고, 공기 공급 온도 80 ℃로 매분 6 g의 코팅액을 분무하여 1 정 당 코팅량이 6 mg인 코팅 정제를 얻었다.
(용출 시험)
얻어진 코팅 정제는 일본 약전의 용출 시험법에 준하여 시험액으로서 정제수를 사용하고, 퍼들법 50 rpm으로 시험하여 카페인의 용출 속도를 측정한 결과를 표 1에 나타내었다.
용출률 (%)
5 분 10 분 15 분 20 분 30 분 45 분
실시예 1 20 52 69 81 99 100
실시예 2 41 65 78 87 100 100
실시예 3 33 49 67 80 98 100
실시예 4 38 61 74 88 100 100
비교예 1 27 68 85 92 100 100
비교예 2 42 55 76 90 98 100
비교예 3 0 0 0 2 25 55
코팅하지 않은 정제 48 70 84 93 100 100
(관능 시험)
얻어진 코팅 정제를 지원자 12명에 대하여 한사람 당 각 1 정을 복용시키고, 구강 내에서 천천히 움직여 쓴 맛을 느끼기까지의 시간을 계측하여 그 평균치를 구하였다. 또한, 그 때의 복용감을 점액감의 유무로 판정한 결과를 표 2에 나타내었다.
쓴맛을 느낀 시간 촉감(점액감)
실시예 1 30 초 없음
실시예 2 26 초 없음
실시예 3 35 초 없음
실시예 4 29 초 없음
비교예 1 12 초 있음
비교예 2 40 초 없음
비교예 3 1 분 이상 없음
〈실시예 2〉
(정제의 조제)
실시예 1에서 사용한 정제와 동일한 것을 사용하였다.
(코팅)
메틸셀룰로오스 (Metolose SM-4, 신에츠 가가꾸 고교 제조: 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도=4.2 ㎟/s) 6 중량부, 크실리톨 (도꾜 가세이 고교 제조) 6 중량부, 마크로골 400 (닛본 유시 제조) 3 중량부를 정제수 85 중량부에 용해하여 코팅 용액으로 사용하였다. 실시예 1과 동일한 코팅 조건으로, 1 정 당 코팅량이 6 mg인 코팅 정제를 얻었다.
(용출 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 용출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
(관능 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 관능 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
〈실시예 3〉
(정제의 조제)
실시예 1에서 사용한 정제와 동일한 것을 사용하였다.
(코팅)
메틸셀룰로오스 (신에츠 가가꾸 고교 제조: 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도=6.2 ㎟/s) 5 중량부, 그래뉴당 (닛신 세또 제조) 3 중량부, 글리세린 (와꼬 쥰야꾸 고교 제조) 2 중량부를 정제수 90 중량부에 용해하여 코팅 용액으로 사용하였다. 실시예 1과 동일한 코팅 조건으로, 1 정 당 코팅량이 6 mg인 코팅 정제를 얻었다.
(용출 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 용출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
(관능 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 관능 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
〈실시예 4〉
(정제의 조제)
실시예 1에서 사용한 정제와 동일한 것을 사용하였다.
(코팅)
메틸셀룰로오스 (신에츠 가가꾸 고교 제조: 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도=6.2 ㎟/s) 6 중량부, 유당 (Pharmatose 100 M, DMV사 제조) 6 중량부, 글리세린 (와꼬 쥰야꾸 고교 제조) 3 중량부를 정제수 85 중량부에 용해하여 코팅 용액으로 사용하였다. 실시예 1과 동일한 코팅 조건으로, 1정 당 코팅량이 6 mg인 코팅 정제를 얻었다.
(용출 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 용출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
(관능 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 관능 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
〈비교예 1〉
(정제의 조제)
실시예 1에서 사용한 정제와 동일한 것을 사용하였다.
(코팅)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (TC-5R, 신에츠 가가꾸 고교 제조: 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도=5.9 ㎟/s) 7 중량부, 마크로골 6000 (닛본 유시 제조) 1 중량부를 정제수 92 중량부에 용해하여 코팅 용액으로 사용하였다. 실시예 1과 동일한 코팅 조건으로, 1 정 당 코팅량이 6 mg인 코팅 정제를 얻었다.
(용출 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 용출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
(관능 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 관능 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
〈비교예 2〉
(정제의 조제)
실시예 1에서 사용한 정제와 동일한 것을 사용하였다.
(코팅)
메틸셀룰로오스 (Metolose SM-15, 신에츠 가가꾸 고교 제조: 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도=15.6 ㎟/s) 3 중량부, 에리트리톨 (닛껭 가가꾸 제조) 1 중량부, 글리세린 (와꼬 쥰야꾸 고교 제조) 1 중량부를 정제수 95 중량부에 용해하여 코팅 용액으로 사용하였다. 실시예 1과 동일한 코팅 조건으로, 1 정 당 코팅량이 6 mg인 코팅 정제를 얻었다.
(용출 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 용출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
(관능 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 관능 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
〈비교예 3〉
(정제의 조제)
실시예 1에서 사용한 정제와 동일한 것을 사용하였다.
(코팅)
메틸셀룰로오스 (Metolose SM-4, 신에츠 가가꾸 고교 제조: 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도=4.2 ㎟/s) 8 중량부, 글리세린 (와꼬 쥰야꾸 고교 제조) 2 중량부를 정제수 90 중량부에 용해하여 코팅 용액으로 사용하였다. 실시예 1과 동일한 코팅 조건으로, 1 정 당 코팅량이 6 mg인 코팅 정제를 얻었다.
(용출 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 용출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
(관능 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 관능 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
〈실시예 5〉
(정제의 조제)
30 호 (500 ㎛)의 체에 거른 이소프로펜 (요네자와 하마리 야꾸힝 고교 제조) 100 중량부, 조립 유당 (DLC 11, DMV사 제조) 79 중량부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (LH-11, 신에츠 가가꾸 고교 제조) 20 중량부를 V형 혼합기로 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 (SM-1000, 사까이 가가꾸 고교 제조) 1 중량부를 더 혼합하였다. 그리고, 고속 타정기 (VIRG, 기꾸스이 세이사꾸쇼 제조)로 직경 8 mm이고 평균 R의 공이를 사용하여 1 정이 200 mg이 되도록 타정하였다.
얻어진 정제는 일본 약전의 붕괴 시험법에 준하여 시험액으로서 정제수를 사용하고, 디스크를 사용하지 않는 조건으로 붕괴 시간을 측정했더니 붕괴 시간은 7분이었다.
(코팅)
실시예 1과 동일한 조성을 사용하고, 실시예 1과 동일한 코팅 조건으로 1 정 당 코팅량이 6 mg인 코팅 정제를 얻었다.
(용출 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 용출 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.
용출률 (%)
5 분 10 분 15 분 20 분 30 분 45 분
실시예 5 38 78 87 97 100 100
실시예 6 33 64 85 96 100 100
코팅하지 않은 정제 73 99 100 100 100 100
(관능 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 관능 시험의 결과를 표 4에 나타내었다.
쓴맛을 느낀 시간 촉감(점액감)
실시예 5 27 초 없음
실시예 6 28 초 없음
〈실시예 6〉
(정제의 조제)
실시예 5에서 사용한 정제와 동일한 것을 사용하였다.
(코팅)
메틸셀룰로오스 (Metolose SM-4, 신에츠 가가꾸 고교 제조: 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도=4.2 ㎟/s) 6 중량부, 에리트리톨 (닛껭 가가꾸 제조) 2 중량부를 정제수 92 중량부에 용해하여 코팅 용액으로 사용하였다. 실시예 1과 동일한 코팅 조건으로, 1 정 당 코팅량이 6 mg인 코팅 정제를 얻었다.
(용출 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 용출 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.
(관능 시험)
실시예 1과 동일하게 행한 관능 시험의 결과를 표 4에 나타내었다.
이상과 같이 비교예 1과 같은 기존의 필름 코팅에서는 쓴 맛의 커버력이 부족하고, 입 안에서의 점액감이 있었다. 비교예 2와 같은 점도가 높은 MC를 사용하면 특성적으로 우수하기는 하지만 코딩 용액의 농도가 낮고, 본 발명과 비교하면 동일한 코팅량의 정제를 얻기 위하여 2배의 시간이 걸렸다. 비교예 3의 MC만을 사용하고, 당류 또는 당알코올류를 배합하지 않은 처방에서는 약물의 용출은 현저히 지연되었다.
본 발명의 수계 필름 코팅제에 따르면 약제의 쓴 맛의 커버력이 우수하고, 경구 고형 제제의 복용시 점액감, 끈적임이 억제되며, 나아가 필름 코팅이 형성되어 있어도 약물의 빠른 용출을 유지할 수 있다.

Claims (2)

  1. 20 ℃에서의 2 중량% 수용액의 점도가 2.0 내지 8.0 ㎟/s인 메틸셀룰로오스와 당류 또는 당알코올류를 포함하는 수계 필름 코팅제.
  2. 제1항에 기재한 수계 필름 코팅제에 의해 코팅된 경구 고형 제제.
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