KR20030023883A - 퀴놀론 항생제의 서방형 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분을 지속적으로 방출하는, 퀴놀론 항생제를 포함하는 경구 투여용 제제에 관한 것이다. 바람직한 실시양태는 퀴놀론 유리 염기 및 그의 염의 혼합물을 포함하는 제제에 관한 것이다. 시프로플록사신 히드로클로라이드 및 시프로플록사신 베타인의 혼합물이 특히 바람직하다.

Description

퀴놀론 항생제의 서방형 제제 및 그의 제조 방법{Sustained-Release Preparations of Quinolone Antibiotics and Method for Preparation Thereof}
본 발명은 퀴놀론 항생제의 서방형인 고형의 경구 투여용 매트릭스 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
퀴놀론류로부터의 활성 화합물은 오랫동안 넓은 스펙트럼의 항생제로서 사용되었고, 정제, 주입액, 점안액 등과 같은 수많은 투여 형태가 시판중이다.
많은 약제-또한 퀴놀론류에 대해서도-제제에 있어서, 1일 1회 투여된 후에 활성 화합물이 제어되고 오래 지속되고 균일하게 방출되는 것을 보장하는 제제가 바람직하다. 이러한 방식으로, 혈장 내에서 목적한 활성 화합물의 농도 (이하 "혈장 수준") 및 치료 작용이 큰 변동 없이 비교적 장기간에 걸쳐 유지될 수 있다. 이러한 방식으로 비교적 장기간에 걸쳐 활성 화합물을 방출하는 제제를 서방형 또는 제어-방출형 (CR, controlled-release) 제제라 한다.
그러나 하루에 단 1회만 투여됨에도 불구하고 충분히 높은 항생제 작용을 보장하는 경구 투여용 퀴놀론 제제를 개발하는 것은 매우 어려워 환자들은 1일 2회 이상 복용해야 한다. 그러나 상기 퀴놀론 항생제의 복용 횟수를 1일 1회로 줄이는 것이 바람직하다.
활성 화합물이 제어-방출되는 제제를 제조하기 위하여 대체로 다양한 기술이공지되어 있다. 그리하여 흡수 창 (absorption window) (즉, 흡수가 일어나는 위장관 부분)에서 흡수가 지연되는 활성 화합물이 빨리 그리고 완전히 흡수되게 하기 위해서는 위에서 비교적 장기간 동안 제제가 남아있는 것이 종종 바람직하다. 그러나 위에서의 체류 시간은 위 내 음식물의 성질 및 영양가에 많이 의존한다(문헌[S.S. Davis in G. Hardy et al., Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, England 1989]). 위에서의 체류 시간을 연장시키기 위하여 다음과 같은 다양한 시도들이 조사되었다;
a) 제제의 밀도 증가(EP-A 265 061),
b) 위장관에서 제제의 이동 또한 지연시키는 것으로 알려진 암모늄 미리스테이트와 같은 특정 첨가제의 사용(문헌[R. Groening; G. Heung, Int. J. Pharm. 56, 111 (1989)]),
c) 위 내에서 팽윤되는 제제 (벌룬 (balloon) 정제)의 사용(문헌[Agyilirah et al., Int. J. Pharm. 75, 241 (1991)]),
d) 크게 공간 팽창되는 제제의 사용 (EP-A 235 718), 또는
e) 바람직하게는 위장관의 점막에 흡착하는 생흡착 제제의 사용 (문헌[R. Khosla, S.S. Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39, 47 (1987)]).
다른 서방형 기술은 친수성 중합체 및 만약 적절하다면, 활성 화합물이 매입된 제약학적 부형제의 매트릭스를 사용한다. 수성 환경에서, 중합체는 팽윤되어 겔이 된 다음 (난용성 활성 화합물과 함께) 천천히 침강하거나 또는 (쉽게 용해되는) 활성 화합물을 통하여 확산된다. 중합체는 친수성이거나, 소수성이거나 친수성과 소수성의 혼합일 수 있다. 현재에는, 매트릭스 정제가 비교적 비싸지 않고 매우 허용가능하고 통상의 장치로 제조될 수 있기 때문에 가장 많이 쓰인다.
다른 방법은 위장관의 특정 부위에서 제어 방출을 일으키는 완충 또는 pH-민감성 코팅을 사용하는 것이다.
기술적으로 복잡한 방법은 다음의 원칙에 따라 작용하는 삽투압계 (OROS)를 사용하는 것이다; 물이 물-침투성 막을 통하여 정제 내로 천천히 침투하고 이를 통해 수-팽윤성 성분을 팽윤시킨다; 부피의 증가로 인한 압력으로 활성 화합물이 이를 위한 개구부를 통해 정제로부터 유출된다.
이 모든 기술은 단점을 갖는데, 구체적으로는 비싸고 복잡한 제조 방법이거나, 개인간 및 개인내 차이가 있거나 또는 목적한 작용이 상태에 좌우된다.
또한 서방형 제제의 제조에 있어서, 활성 화합물의 흡수가 일어날 수 있는 각각의 경우에서 주의가 필요하다: 흡수 창이 작을수록 서방형 제제의 제조는 더욱 어려워진다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면 시프로플록사신 (ciprofloxacin)과 같은 퀴놀론은 소장의 상부 (십이지장)에서 주로 흡수되고 소장의 하부 및 대장에서의 흡수 정도는 현저히 낮다(문헌[S. Harder et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 30. 35-39, (1990)]). 그러므로 최대 생체이용율을 달성하기 위해서는 제제가 이 흡수창을 떠나기 전에 활성 화합물이 방출되어야 한다. 또한 퀴놀론 활성 화합물의 용해도에 대한 주위 매질 pH의 강력한 영향도 고려하여야 한다; pH가 높아질수록 용해도는 감소한다.
그러므로 본 발명의 목적은 1일 1회 투여되어 충분한 치료 작용을 보장하는퀴놀론 항생제의 서방형 제제를 유용하게 하는 것이다.
그러므로 본 발명은 미국 약전 XXIV 패들 (paddle) 시험에서 1 내지 4시간 동안 37 ℃의 분당 50회 회전에서 0.1 N 염산 그리고 pH 4.5의 아세트산 완충액 둘 다에서 활성 화합물의 80 ％가 방출되는 것을 특징으로 하는, 퀴놀론 활성 화합물을 포함하는 경구 투여용 항생제 매트릭스 제제에 관한 것이다. 시험 동안 정제의 부유를 막기 위하여 예를 들면 일본 약전 (Japanese Pharmacopoeia)에 기재된 바와 같이 정제를 철장 안에 담을 수 있다.
본원의 용어 "퀴놀론 활성 화합물"은 항감염제로서 사용될 수 있는 퀴놀론 모(母) 구조를 갖는 물질, 구체적으로는 퀴놀론카르복실산으로 구성된 부류를 말한다. 바람직한 퀴놀론 활성 화합물에는 시프로플록사신, 올라무플록사신, 클리나플록사신, 트로바플록사신, 카드로플록사신, 알라트로플록사신, 메실레이트, 가티플록사신, 루플록사신, 사파르플록사신, 레보플록사신, 이를록사신, 그레파플록사신, 목시플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 게미플록사신, 시타플록사신, 토술플록사신, 아미플록사신, 로메플록사신, R-로메플록사신 및 니트로속사신-A가 포함된다. 가장 바람직한 퀴놀론 활성 화합물은 시프로플록사신 및 그의 수화물이다.
본원의 용어 "퀴놀론 활성 화합물"에는 또한 체내에서만 활성 화합물을 방출하는 퀴놀론 유도체 ('전구약물'), 예를 들면 퀴놀론카르복실산의 에스테르도 포함된다.
바람직한 실시양태에 따라, 본 발명에 따른 제제는 활성 화합물로서 2종의 상이한 퀴놀론 유도체의 배합물, 바람직하게는 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 실시양태의 예로는 활성 화합물로서 2종의 상이한 퀴놀론 염의 혼합물을 포함하는 제제가 있다.
바람직한 실시양태는 활성 화합물로서 퀴놀론 유리 염기 및 그의 염의 혼합물을 포함하는 제제에 관한 것이다. 시프로플록사신 히드로클로라이드 및 시프로플록사신 베타인의 혼합물이 특히 바람직하다.
시프로플록사신 히드로클로라이드는 예를 들면 낮은 pH 값에서 매우 잘 용해된다; 그러나 장관의 pH ( ≥ 6.5)에서는 용해도가 현저히 감소한다. 그러나 중량비 1:20 내지 20:1, 특히 1:10 내지 10:1의 시프로플록사신 히드로클로라이드 및 시프로플록사신 유리 염기 (베타인)의 혼합물은 대부분 pH (1 내지 4.5 범위의 pH)에 무관하게 제제로부터 방출된다는 것이 밝혀졌다. 또한 동일한 효과가 다른 유도체, 예를 들면 활성 화합물의 염, 염기 또는 전구약물의 혼합물을 사용함으로써 달성될 수도 있다. 그러나 본 발명에서 입체이성질체의 혼합물은 용어 "2종의 상이한 퀴놀론 유도체의 배합물"에 해당되기 보다는 수화물 또는 무수물의 혼합물에 해당된다.
본 발명에 따른 제제의 구체적인 실시양태는 매트릭스 정제에 관한 것이다. 바람직한 매트릭스 정제는 서방형 부분 (CR 부분) 및 속방형 부분 (IR 부분)을 포함한다. 매트릭스에 적절한 서방형 중합체는 수-팽윤성 중합체, 예를 들면 다당류, 예를 들면 전분 및 전분 유도체 (옥수수, 및, 쌀 및 감자 전분, 카르복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트), 셀룰로스 에테르, 예를 들면 알킬셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 카르복시알킬셀룰로스 및 그의 알칼리 금속 염 (메틸-, 히드록시메틸-, 히드록시에틸-, 히드록시프로필- 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 가교연결된 카르복시메틸셀룰로스), 덱스트린, 덱스트란, 펙틴, 폴리오스, 아라비아검, 트라가칸트, 카라기난, 갈락토만난, 예를 들면, 구아르 검, 알긴, 알긴산 및 알기네이트, 폴리펩티드 및 단백질, 예를 들면, 젤라틴 및 카세인, 키틴 유도체, 예를 들면 키토산, 완전 합성 중합체, 예를 들면 (메트)아크릴산 공중합체 (메틸 메타크릴레이트, 히드록시메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 비가교연결된 폴리비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈 공중합체), 및 상기 화합물들의 혼합물이다. 물의 존재 하에 수-팽윤성 중합체는 겔을 형성하기 때문에 이들을 또한 "겔-형성 중합체"라고도 부른다.
고-점도의 중합체가 종종 서방형 제제에 사용된다. 그러나, 본 발명에서 저-점도의 중합체가 제제의 방출 거동을 실질적으로 달성한다는 것이 밝혀졌다. 대체로, 모든 저-점도의 친수성 중합체가 서방형 목적을 위해 사용될 수 있다. 본원의 용어 "저-점도"는 20 ℃에서 2 중량％ 농도 수용액으로서 회전 점도계를 사용하여 측정된 (겉보기) 점도가 5 내지 400 mPa·s (cP), 바람직하게는 75 cP 이하, 특히 50 cP 이하임을 의미한다.
히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)가 특히 바람직하다. 미국 약전 XXIV 명세서 2910의 HPMC, 즉 메톡시 함량 28 내지 30 중량％ 및 히드록시프로폭시 함량 7 내지 12 중량％인, 예를 들면 메톨로스 (Metolose, 등록상표) 60 SH (일본 소재의 신에쯔사)가 특히 바람직하다. 제제의 목적한 지연 정도는 HPMC 점도 및 양을 선택함으로써 조정할 수 있다.
바람직한 HPMC는 점도가 5 내지 400 cP, 바람직하게는 75 cP 이하, 특히 50 cP 이하 (각각의 경우 20 ℃에서 2 중량％ 농도 수용액으로서 회전 점도계를 사용하여 측정됨)이다.
친수성 중합체, 바람직하게 HPMC의 함량은 넓은 한계 내에서 달라질 수 있다. 그러나 바람직하게는 활성 화합물 2 내지 20 중량부, 바람직하게는 5 내지 15 중량부 당 친수성 중합체 1 중량부가 사용된다.
소장 내에서 투여 형태로부터 활성 화합물의 방출을 보장하고 산성 범위 내에서 제제의 외층 및 환경의 pH를 유지하여 더 높은 pH의 장액에서 활성 화합물이 침점될 위험을 가능한한 많이 예방하기 위하여 유기산을 제제와 혼합할 수 있다(만약 존재한다면 서방형 부분이 바람직함); 이러한 방식으로 활성 화합물을 보다 흡수가 용이한 형태로 제조한다. 이 목적을 위하여 바람직한 유기산은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 카르복실 기를 갖는데, 예를 들면 아세트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산이 있다.
활성 화합물, 친수성 서방형 중합체 및 만약 적절하다면 유기산 이외에도 본 발명에 따른 제제에는 또한붕해제, 예를 들면 콜리돈 CL (Kollidon CL, 등록상표)과 같은 가교연결된 폴리비닐피롤리돈,활택제, 예를 들면 에어로질 (Aerosil, 등록상표)과 같은 콜로이드성 실리카, 경화 식물성 오일, 스테아르산, 활석 또는 그의 혼합물,윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이드, 및 또한 적절하다면 다른 부형제가 포함된다. 활택제 및 윤활제 모두 바람직하게는 정제 단계 전에 과립내로 혼입된다.
그 다음 활성 화합물의 쓴 맛을 가리고, 광 효과로부터 활성 화합물을 보호하고(또는), 정제를 미적으로 보다 더 친근하게 만들기 위해 적절하다면 정제를 코팅할 수 있다. 코팅은 예를 들면 필름 형성제, 예를 들면 HPMC, 가소제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 및 광산란 및 광흡수 안료, 예를 들면 티타늄 디옥시드의 수성 현탁액 상에 분무함으로써 수행될 수 있다. 수분을 건조 증발시키기 위하여 코팅하는 동안 열기를 정제 베드에 가할 수 있다.
서방형 제제를 상기 성분을 사용하여 제조할 수 있다. 서방형 부분 (CR 부분) 이외에도, 빠른 유입 및 더 높은 혈장 수준을 얻기 위하여 속방형 부분 (IR 부분)도 또한 사용할 수 있다. 본원에서 속방형 (IR) 제제는 미국 약전 XXIV 패들 방법에 따라 목적한 만큼 빨리, 바람직하게는 3분 내지 60분 미만 내에 활성 화합물을 방출시키는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 속방형은, 예를 들면 정제 붕해제 함량을 다양하게 하는 것과 같이 조성을 다양하게 함으로써 또는 제조 파라미터에 의해 특정 한계 내에서 조절할 수 있다. 본 발명에 따른 제제의 속방형 부분은 두 개의 상이한 퀴놀론 유도체를 무조건적으로 포함해야 하는 것은 아니다.
그러므로 단일 투여 형태내에서 상이한 방출 프로파일을 갖는 제제, 즉 혈장 수준을 시간 단위로 정확하게 조절하기 위하여 다른 방출 프로파일을 갖는 제제를 포함하는 배합 제제를 제조하는 것은 가능하다. 본 발명에서 의미하는 "배합 제제"는 그들이 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용된다면 각각이 개별적으로 상이한 방출 프로파일을 갖는 제제 (부분들 모두)를 포함하는 단위 투여 형태 ('고정 배합물') 및 배합 팩 뿐만 아니라 동시에 또는 다른 시간에 투여되는 IR 또는 CR 부분을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
그러므로 본 발명은 또한 속방형 부분 및 서방형 부분을 갖는, 예를 들면 2층의 정제 형태인 배합 제제에 관한 것이다.
속방형 부분에는 퀴놀론 활성 화합물 (예를 들면, 시프로플록사신 히드로클로라이드 및 시프로플록사신 베타인), 붕해제 (예를 들면, 콜리돈 CL (등록상표)과 같은 가교연결된 폴리비닐피롤리돈), 활택제 (콜로이드성 실리카, 예를 들면 에어로질(등록상표)) 및 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트), 및 적절하다면 유기산 또는 다른 부형제가 포함될 수 있다. 서방형 부분에는 활성 화합물 (시프로플록사신 히드로클로라이드 및 시프로플록사신 베타인), 서방형 중합체 (예를 들면, 저 점도의 HPMC), 유기산 (예를 들면, 숙신산), 활택제 (예를 들면, 콜로이드성 실리카) 및 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트), 및 적절하다면 추가의 부형제가 포함될 수 있다. 속방형 및 서방형 부분을 위한 출발 물질은 정제화 전에 과립화할 수 있다(예를 들면 습식 또는 건식 과립화 기술을 사용). 과립은 활택제 및 윤활제와 혼합될 수 있고 두 층의 압착성 (압착하기 쉬운) 과립은 정제화 (예를 들면, 통상의 2층 정제화 기계를 사용함)되어 2층의 정제로 얻을 수 있다. 활택제의 일부 또한 과립화될 수 있다.
유기산의 첨가가 활성 화합물, 특히 시프로플록사신 히드로클로라이드 및 베타인의 방출 속도를 증가시키기 때문에, IR 부분에 유기산을 혼합하는 것 또한 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 서방형 제제에는 단위 투여 형태 당 500 내지 1,000 mg (베타인으로 계산됨)의 활성 화합물이 적절히 포함될 수 있다. "단위 투여 형태"는 개별 투여, 예를 들면 정제, 코팅된 정제 또는 캅셀제로 투여되는 제제를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
IR 및 CR 부분을 갖는 본 발명에 따른 서방형 제제의 제조에 있어서, 예를 들면 다음의 방법을 사용하는 것이 가능하다: 압착성 (압착하기 쉬운) IR 과립을 얻기 위하여 IR 부분의 제조에 있어서 활성 화합물 (바람직하게는 두 유도체의 혼합물로서)을 붕해제, 특히 콜리돈 CL과 혼합하고 과립화하고 활택제, 특히 에어로졸 및 윤활제, 특히 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 서방형 부분에 있어서, 활성 화합물 (두 유도체의 혼합물로서)을 산, 예를 들면 숙신산 및 겔-형성 중합체, 특히 HPMC와 혼합하고 과립화한다. 압착성 (압착하기 쉬운) CR 과립을 얻기 위하여 이 CR 과립을 활택제, 특히 에어로질(등록상표) 및 윤활제, 특히 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. (압착하기 쉬운) CR 입자 및 IR 입자는 통상의 2층 정제화 기계를 사용하여 정제화되어 2층의 정제를 얻는다. 그 다음 얻은 정제를 코팅한다.
하기의 실시예는 2층의 정제에 대한 본 발명의 주제를 보조적으로 설명하기 위한 것일뿐 그의 제한을 의도하는 것은 아니다.
실시예 1
양 (mg) 사용된 물질
366.70 시프로플록사신 히드로클로라이드
41.70 시프로플록사신 베타인
46.700 콜리돈 CL**
4.30 에어로질 200***
4.70 마그네슘 스테아레이트
464.10 IR 부분 소계
302.70 시프로플록사신 히드로클로라이드
464.30 시프로플록사신 베타인
125.40 숙신산
103.10 히드록시프로필메틸셀룰로스 50 cP*
5.20 에어로질 200***
9.30 마그네슘 스테아레이트
1010.00 CR 부분 소계
18.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP*
6.00 티타늄 디옥시드
6.00 폴리에틸렌 글리콜 400 ****
30.00 코팅재 소계
23 ×9.5 mm 타원형 정제
*각각의 경우 20 ℃에서, 2 중량％ 농도 수용액으로서 측정된 점도
**가교연결된 폴리비닐피롤리돈
***콜로이드성 실리카, 비표면적 200 ㎡/g
****수많은 정보가 평균 분자량과 관련이 있다.
실시예 2
양 (mg) 사용된 물질
183.40 시프로플록사신 히드로클로라이드
20.90 시프로플록사신 베타인
22.30 콜리돈 CL
2.30 마그네슘 스테아레이트
1.10 에어로질 200
230.00 IR 부분 소계
151.40 시프로플록사신 히드로클로라이드
232.10 시프로플록사신 베타인
64.00 숙신산
52.30 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
7.60 마그네슘 스테아레이트
2.60 에어로질 200
510.00 CR 부분 소계
12.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
4.00 폴리에틸렌 글리콜 400
4.00 티타늄 디옥시드
20.00 코팅재 소계
19 x 8 mm 타원형 정제
실시예 3
양 (mg) 사용된 물질
183.40 시프로플록사신 히드로클로라이드
20.90 시프로플록사신 베타인
22.30 콜리돈 CL
2.30 마그네슘 스테아레이트
1.10 에어로질 200
230.00 IR 부분 소계
151.40 시프로플록사신 히드로클로라이드
232.10 시프로플록사신 베타인
65.10 숙신산
73.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
10.70 마그네슘 스테아레이트
2.70 에어로질 200
535.00 CR 부분 소계
12.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
4.00 폴리에틸렌 글리콜 3350
4.00 티타늄 디옥시드
20.00 코팅재 소계
19 x 8 mm 타원형 정제
실시예 4
양 (mg) 사용된 물질
183.40 시프로플록사신 히드로클로라이드
20.90 시프로플록사신 베타인
22.30 콜리돈 CL
2.30 마그네슘 스테아레이트
1.10 에어로질 200
230.00 IR 부분 소계
151.40 시프로플록사신 히드로클로라이드
232.10 시프로플록사신 베타인
64.00 숙신산
72.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 50 cP
7.90 마그네슘 스테아레이트
2.60 에어로질 200
530.00 CR 부분 소계
12.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
4.00 폴리에틸렌 글리콜 400
4.00 티타늄 디옥시드
20.00 코팅재 소계
19 x 8 mm 타원형 정제
실시예 5
양 (mg) 사용된 물질
262.00 시프로플록사신 히드로클로라이드
29.80 시프로플록사신 베타인
8.90 숙신산
42.20 콜리돈 CL
1.80 에어로질 200
5.30 마그네슘 스테아레이트
350.00 IR 부분 소계
116.40 시프로플록사신 히드로클로라이드
178.50 시프로플록사신 베타인
134.00 숙신산
87.80 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
2.70 에어로질 200
10.60 마그네슘 스테아레이트
530.00 CR 부분 소계
12.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
4.00 폴리에틸렌 글리콜 400
4.00 티타늄 디옥시드
20.00 코팅재 소계
19 x 8 mm 타원형 정제
실시예 6
양 (mg) 사용된 물질
183.40 시프로플록사신 히드로클로라이드
20.90 시프로플록사신 베타인
6.20 숙신산
24.70 콜리돈 CL
1.20 에어로질 200
3.60 마그네슘 스테아레이트
240.00 IR 부분 소계
151.40 시프로플록사신 히드로클로라이드
232.10 시프로플록사신 베타인
174.00 숙신산
95.70 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
3.40 에어로질 200
13.40 마그네슘 스테아레이트
670.00 CR 부분 소계
12.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
4.00 폴리에틸렌 글리콜 400
4.00 티타늄 디옥시드
20.00 코팅재 소계
19 x 8 mm 타원형 정제
실시예 7
양 (mg) 사용된 물질
366.70 시프로플록사신 히드로클로라이드
41.70 시프로플록사신 베타인
46.60 콜리돈 CL
4.70 마그네슘 스테아레이트
2.30 에어로질 200
462.00 IR 부분 소계
302.70 시프로플록사신 히드로클로라이드
464.30 시프로플록사신 베타인
125.30 숙신산
103.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
20.50 마그네슘 스테아레이트
5.20 에어로질 200
1021.00 CR부분 소계
18.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
6.00 폴리에틸렌 글리콜 3350
6.00 티타늄 디옥시드
30.00 코팅재 소계
23 x 9,5 mm 타원형 정제
비교 실시예 A
양 (mg) 사용된 물질
357.00 시프로플록사신 베타인
58.00 콜리돈 CL
6.00 마그네슘 스테아레이트
4.00 에어로질 200
425.00 IR 부분 소계
833.00 시프로플록사신 베타인
108.00 숙신산
108.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 50 cP
16.00 마그네슘 스테아레이트
10.00 에어로질 200
1075.00 CR 부분 소계
18.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
6.00 폴리에틸렌 글리콜 400
6.00 티타늄 디옥시드
30.00 코팅재 소계
23 x 9,5 mm 타원형 정제
비교 실시예 B
양 (mg) 사용된 물질
357.00 시프로플록사신 베타인
58.00 콜리돈 CL
6.00 마그네슘 스테아레이트
4.00 에어로질 200
425.00 IR 부분 소계
833.00 시프로플록사신 베타인
108.00 숙신산
108.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 3 cP
16.00 마그네슘 스테아레이트
10.00 에어로질 200
1075.00 CR 부분 소계
18.00 히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cP
6.00 폴리에틸렌 글리콜 400
6.00 티타늄 디옥시드
30.00 코팅재 소계
23 x 9,5 mm 타원형 정제
0.1 N HCl 용액 또는 pH 4.5의 아세트산 완충액에서, 본 발명의 실시예 1 내지 7에 따른 제제는 대부분 통상의 방출 장치 (USP 패들 시험)에서 pH-비의존적 방출을 나타낸 반면, 비교 실시예 A 및 B의 제제는 강한 pH 의존성을 나타내었다.

Claims (12)

  1. 미국 약전 XXIV 패들 시험에서 1 내지 4시간 동안 37 ℃에서 분당 50회 회전에서 0.1 N 염산 그리고 pH 4.5의 아세트산 완충액 중 둘 다에서 활성 화합물의 80 ％를 방출하는 것을 특징으로 하는, 퀴놀론 활성 화합물을 포함하는 경구 투여용 항생제 매트릭스 제제.
  2. a) 20 ℃에서 2 중량％ 농도 수용액으로 측정된 점도가 5 내지 400 cP인 겔-형성 중합체, 및
    b) 2종 이상의 퀴놀론 항생제 유도체의 혼합물
    의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 퀴놀론 항생제를 포함하는 경구 투여용 제제.
  3. a) 수-팽윤성 중합체 및
    b) 2종 이상의 퀴놀론 항생제 유도체의 혼합물
    의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 퀴놀론 항생제를 포함하는 경구 투여용 제제.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 2종의 퀴놀론 항생제 유도체의 혼합물로서 유리 염기와 염의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 2종의 퀴놀론 항생제 유도체의 혼합물로서 2종의 염의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 퀴놀론 항생제가 시프로플록사신임을 특징으로 하는 제제.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 2종의 유도체가 시프로플록사신 히드로클로라이드 및 시프로플로사신 베타인임을 특징으로 하는 제제.
  8. 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 겔-형성 중합체는 20 ℃에서 2 중량％ 농도 수용액으로 측정된 점도가 75 cP 이하인 히드록시프로필메틸셀룰로스임을 특징으로 하는 제제.
  9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로스는 20 ℃에서 2 중량％ 농도 수용액으로 측정된 점도가 50 cP 이하임을 특징으로 하는 제제.
  10. 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 속방형 (IR) 부분 및 서방형 (CR) 부분을 포함하는 배합 제제임을 특징으로 하는 제제.
  11. 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로스 1 중량부 당 활성 화합물의 혼합물 2 내지 20 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  12. 활성 화합물의 일부분을 붕해제와 혼합하고 과립화하고 활택제 및 윤활제와 혼합하고 (IR 부분), 활성 화합물의 다른 일부분을 산 및 히드록시프로필메틸셀룰로스와 혼합하고 과립화하고 활택제 및 윤활제와 혼합하고(CR 부분), IR 부분 및 CR 부분을 정제화하여 배합 정제를 얻고 결과의 정제를 코팅하는 것인, 제1항 내지 11항 중 어느 한 항의 제제를 제조하는 방법.
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