NO325415B1 - Preparater med langvarig frigivelse av kinolonantibiotika og fremgangsmater for fremstilling derav - Google Patents

Preparater med langvarig frigivelse av kinolonantibiotika og fremgangsmater for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO325415B1
NO325415B1 NO20026160A NO20026160A NO325415B1 NO 325415 B1 NO325415 B1 NO 325415B1 NO 20026160 A NO20026160 A NO 20026160A NO 20026160 A NO20026160 A NO 20026160A NO 325415 B1 NO325415 B1 NO 325415B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation according
lubricant
weight
polymer
acid
Prior art date
Application number
NO20026160A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20026160D0 (no
NO20026160L (no
Inventor
Roland Rupp
Heino Stass
Venkata-Rangarao Kanikanti
Wolfgang Weber
Peter Deuringer
Jan-Olav Henck
Takaaki Nishioka
Yoshifumi Katakawa
Chika Taniguchi
Hitoshi Ichihashi
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of NO20026160D0 publication Critical patent/NO20026160D0/no
Publication of NO20026160L publication Critical patent/NO20026160L/no
Publication of NO325415B1 publication Critical patent/NO325415B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører faste, oralt anvendbare matrikspreparater av kinolonantibiotika med forsinket frigivelse og en fremgangsmåte for deres fremstilling.
Virkestoffer fra klassen av kinoloner har lenge vært anvendt som bredspekterantibiotika og på markedet finnes tallrike administreringsformer, som for eksempel tabletter, infusjonsoppløsninger, øyendråper osv.
For mange legemidler - så også for klassen av kinoloner - ønskes formuleringer som etter administrering en gang daglig sikrer en kontrollert, langvarig og jevn frigivelse av virkestoffet. På denne måten kan den ønskede virkestoffkonsentrasjonen i plasma (i det følgende: "Plasmaspeil") og den terapeutiske virkningen opprettholdes over et lengre tidsrom uten store variasjoner. Formuleringer som på denne måten frigir virkestoffet over et lengre tidsrom betegnes som retard- eller controlled-relase (CR)-preparater.
Det er imidlertid meget vanskelig å utvikle oralt administrerbare kinolonpreparater som på tross av administrering bare en gang daglig garanterer en tilstrekkelig høy antibiotisk virkning; pasienten må følgelig daglig innta minst 2 doser. Det er imidlertid ønskelig å redusere inntaksfrekvensen av slike kinolonantibiotika til en gang daglig.
For fremstilling av preparater med kontrollert virkestoff-frigivelse er det i prinsippet kjent forskjellige teknikker. Følgelig tilstrebes det ofte å la preparatet bli i magen i et lengre tidsrom for å muliggjøre resorpsjonen av det retarderende virkestoffet i resorpsjonsvinduet (dvs. i avsnitt av gastrointestinalkanalen hvori absorpsjonen finner sted), raskt og fullstendig. Oppholdstiden i magen avhenger imidlertid sterkt av typen og næringsverdien av den næringen som befinner seg i magen (S.S. Davis i G. Hardy et al., Drug Deliverty to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, England, 1989). For å forlenge oppholdstiden i magen er forskjellige muligheter utprøvd, som enten:
a) forhøyer tettheten av preparatet (EP-A 265 061),
b) anvender spesielle tilsatser som ammoniummyristat, som som kjent retarderer videretransporten av preparater i gastrointestinalkanalen (R. Groning; G. Heung,
Int. J. Pharm. 56,111 (1989)),
c) anvender i magen svellende preparater (ballongtabletter) (Agyilirah et al., Int. J. Pharm. 75,241 (1991)),
d) anvender preparater med stor romlig utbredelse (EP-A 235 718) eller
e) anvender bioadhesive preparater som fortrinnsvis skal hefte til slimhinnene av gastrointestinalkanalen (R. Khosla, S.S. Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39,47
(1987)).
En annen retardteknikk betjener seg av en matriks av hydrofile polymerer og eventuelt farmasøytiske hjelpestoffer hvori virkestoffet er innstøpt. I vandige omgivelser sveller polymeren til en gel som så enten eroderer langsomt (sammen med det tungt oppløselige virkestoffet) eller hvorigjennom (det godt oppløselige) virkestoffet diffunderer. Polymeren kan være hydrofil, hydrofob eller blandet hydrofil/hydrofob. Imidlertid er matrikstabletter meget attraktive fordi de er forholdsvis prisgunstige og godt tålbare og kan fremstilles på vanlige anlegg.
En annen fremgangsmåte består i anvendelsen av bufrede, henholdsvis pH-følsomme omhyllinger som muliggjør en kontrollert frigjørelse i bestemte deler av gastrointestinalkanalen.
En teknisk omstendelig metode består i anvendelsen av osmotiske systemer (OROS) som fungerer etter følgende prinsipp: Gjennom en vanngjennomtrengelig membran trenger vann langsomt inn i tabletten og fører der til svelling av et vannsvellbart innholdsstoff; det ved volumforøkelsen opptredende trykket driver virkestoffet gjennom en for dette formålet tilveiebrakt åpning av tabletten.
Alle disse teknikkene oppviser ulemper, spesielt dyre og kompliserte fremstillingsmetoder, inter- og intraviduell variabilitet og avhengighet av den ønskede virkningen av kroppsholdningen.
Ved fremstilling av retard-preparater må man også i hvert tilfelle legge vekt på hvor resorpsjonen av det virksomme stoffet kan finne sted: jo mindre resorpsjonsvinduet er, desto vanskeligere blir fremstillingen av retard-preparater. Kinoloner, som eksempelvis ciprofloksasin, resorberes overveiende i den øvre delen av tynntarmen (tolvfingertarmen); resorpsjonen i nedre del av tynntarmen og i tykktarmen er signifikant lavere (S. Harder et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 30, 35-39 (1990)). Derved må det virksomme stoffet, for å oppnå en maksimal biotilgjengelighet, settes fri før prepratet forlater dette resorpsjonsvinduet. Dessuten må den sterke innvirkningen av pH-verdien av det omgivende mediet på oppløseligheten av kinolonvirkestoffer tas i betraktning, den avtar med økende pH-verdi.
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse var følgelig å tilveiebringe enklere retard-preparater av kinolonantibiotika som ved administrering en gang daglig sikrer en tilstrekkelig terapeutisk virkning.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et oralt anvendbart preparat omfattende et kinolonantibiotikum, kjennetegnet ved at det inneholder en blanding av
a) vannsvellbar polymer og
b) en blanding av den frie basen av kinolonantibiotikumet og et salt av
kinolonantibiotikumet.
Begrepet "kinolonvirkestoffer" betegner innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse klassen av de som antiinfektive anvendbare stoffene med et kinolongrunngitter, spesielt kinolonkarboksylsyrene. Foretrukne kinolonvirkestoffer omfatter ciprofloksacin, olamufloksacin, clinafloksacin, trovafloksacin, cadrofloksacin, alatrofloksacinmesylat, gatifloksacin, rufloksacin, pazufloksacin, gemifloksacin, sitafloksacin, tosulfloksacin, amifloksacin, lomefloksacin, R-lomefloksacin og nitrosofloksacin-A. Det mest foretrukne kinolonvirkestoffet er ciprofloksacin og dets hydrater.
Begrepet "kinolonvirkestoffer" omfatter innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse også kinolonderivater som først i kroppen setter fri det aktive virkestoffet (såkalte promedikamenter), for eksempel ester av en kinolonkarboksylsyre.
Som nevnt inneholder preparatet ifølge oppfinnelsen som virkestoff blandingen av en fri kinolonbase og dens salt. Spesielt foretrukket er blandinger av ciprofoksacinhydroklorid og ciprofloksacinbetain.
Ciprofoloksacinhydroklorid er eksempelvis godt oppløselig ved lave pH-verdier, oppløseligheten er imidlertid ved pH-verdien av intestinalkanalen (> 6,5) signifikant redusert. Det er imidlertid vist seg at blandinger av ciprofloksacinhydroklorid og fri ciprofloksacinbase (betain) i et vektforhold på 1:20 til 20:1, spesielt 1:10 til 10:1 i stor grad settes fri pH-uavhengig (i pH-området fra 1 til 4,5) fra preparatet. En tilsvarende effekt kan imidlertid også oppnås ved at blandinger av andre derivater, for eksempel salter, baser eller promedikamenter av virkestoffet anvendes. Blandinger av stereoisomerer faller innenfor rammen av oppfinnelsen, derimot ikke under begrepet "kombinasjon av to forskjellige kinolonderivater", men derimot blandinger av hydrat og anhydrat.
En spesiell utførelsesform av preparatene ifølge oppfinnelsen vedrører matrikstabletter. Foretrukne matrikstabletter inneholder en retard-del (CR-del) og en raskt frigivende del (IR-del). Som retarderende polymerer for matriksen egner seg vannsvellbare polymerer, for eksempel polysakkarider som stivelse og stivelsesderivater (mais-, hvete-, ris-, potetstivelse-, karboksymetylstivelse-, natriumstivelsesglykolater), celluloseetere som alkylcellulose, hydroksyalkylcelluloser, karboksyalkylcelluloser og deres alkalimetallsalter (metyl-, hydroksy-, metyl-, hydroksyetyl-, hydroksypropyl-, natriumkarboksymetylcelluloser, tverrbundet karboksymetylcelluloser) dekstriner, dekstran, pektiner, polyoser, gummiarabikum, tragant, karragen, galaktomannan som guar-gummi, algin, alginsyre og alginater, polypeptider og proteiner som gelatiner og kasein, videre kitinderivater som kitosan, fullsyntetiske polymerer som (met)-akrylsyre-kopolymerer (metylmetakrylat-, hydroksymetylmetakrylat-kopolymerer), polyvinylalkohol, utverrbundet polyvinylpyrrolidon og vinylpyrrolidon-kopolymerer og blandinger av de nevnte forbindelsene. Idet de vannsvellbare polymerene kan danne geler i nærvær av vann, kan man også betegne dem som "geldannende polymerer".
Ofte anvendes høyviskøse polymerer for retardpreparater. Ved foreliggende oppfinnelse ble det imidlertid fastslått at lavviskøse polymerer positivt påvirker frigivelsesoppfør-selen av preparatene. Prinsipielt kan for å oppnå retardering alle hydrofile polymerer av lav viskositet anvendes. Begrepet "lavviskøs" innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse betyr en (tilsynelatende) viskositet på 400 mPa • s (cP), fortrinnsvis på maksimalt 75 cP, spesielt på maksimalt 50 cP målt med et rotasjonsviskosimeter som 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C.
Spesielt foretrukket er hydroksypropylmetylcellulose (HPMC). Spesielt foretrukket er HPMC av USP XXrV-spesifikasjon 2910, dvs. med en metoksyandel på 28 til 30 vekt% og en hydroksypropylandel på 7 til 12 vekt%, for eksempel "metolose 60 SH"
(Shinetsu, Japan). Den ønskede retarderingsgraden på preparatet kan innstilles ved valg av viskositet og mengde av HPMC.
Foretrukket HPMC har en viskositet på 5 til 400 cP, fortrinnsvis på maksimalt 75 cP, spesielt på maksimalt 50 cP (i hvert tilfelle målt med et rotasjonsviskosimeter som 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C).
Andelen av den hydrofile polymeren, fortrinnsvis HPMC, kan varieres innenfor vide grenser. Fortrinnsvis anvendes imidlertid en vektdel hydrofil polymer per 2 til 20, fortrinnsvis 5 til 15 vektdeler virkestoff.
For å sikre frigivelsen av virkestoffet fra doseringsformen også i tynntarmen og å holde pH-verdien av det ytre sjiktet og omgivelsene av preparatene i surt område, og derved i størst mulig grad forhindre faren for utfelling av virkestoffet i intestinalvæskens høyere pH-verdi i størst mulig grad kan en organisk syre innarbeides i preparatet (om tilstedeværende fortrinnsvis i retarddelen), på denne måten tilveiebringes virkestoffet i en for resorpsjonen mer tilgjengelig form. For dette formålet har foretrukne organiske syrer 2 til 10 C-atomer og 1 til 4 karboksylgrupper, som eksempelvis eddiksyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre og sitronsyre.
Ved siden av virkestoff, hydrofil retarderende polymer og eventuelt organiske syrer kan preparatene ifølge oppfinnelsen også inneholde spren<g>midler. for eksempel tverrbundet polyvinylpyrrolidon, som "Kollidon CL",<g>lidemiddel. for eksempel kolloidalt silisiumdioksid som "Aerosil", hydrerte vegetabilske oljer, stearinsyre, talkum eller blandinger derav, smøremidler. for eksempel magnesiumstearat, samt eventuelt andre hjelpestoffer. Så vel glidemidler som smøremidler innarbeides fortrinnsvis før
tabletteirngsfasen i granulatet.
Tablettene kan deretter lakkeres for eventuelt å maskere en bitter smak av virkestoffet, og beskytte virkestoffet mot lysinnvirkning og/eller å gjøre tablettene mer estetisk tiltalende. Lakkeringen kan for eksempel foregå ved påsprøyting av en vandig suspensjon av: filmdanner, for eksempel HPMC, mykner, for eksempel polyetylenglykol og lysspredende og lysabsorberende pigmenter, for eksempel titandioksid. For borttørking av vannet kan under lakkeringen varm luft rettes mot
tablettsjiktet.
Med de omtalte komponentene lar det seg fremstille retardpreparater. Ved siden av retarddelen (CR-del) kan det også anvendes en raskt frigivende andel (IR-del), for å oppnå en rask tilstrømning og et høyere plasmaspeil. Under raskt frigivende (IR-preparater) forstås innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse slike som frigjør virkestoffet i henhold til USP XXIV-Paddle metoden så raskt som mulig, fortrinnsvis i løpet av 3 minutter til mindre enn 60 minutter. Den raske frigivelsen kan kontrolleres ved variasjon av sammensetningen, for eksempel ved variasjoner av sprengmiddelandelen, eller ved fremstillingsparameteren innenfor bestemte grenser. Raskt frigivende deler av preparatene ifølge oppfinnelsen må ikke ubetinget inneholde to forskjellige kinolonderivater.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat som omtalt ovenfor kjennetegnet ved at
en del aktiv forbindelse blandes med sprengmiddel, granuleres og blandes med glidemiddel og smøremiddel (IR-del), og
en annen del av den aktive forbindelsen blandes med organisk syre og polymer, granuleres og blandes med glidemiddel og smøremiddel (CR-del),
og IR-del og CR-del tabletteres for å gi kombinasjonstabletter og, eventuelt, belegges de resulterende tablettene.
Det er følgelig mulig å fremstille kombinasjonspreparater som i en enkel-enhetsdoseringsform inneholdende preparater med forskjellige frigivelsesprofiler: Følgelig kan preparater med forskjellig frigivelsesprofil anvendes for å styre plasmaspeilet tidsmessig nøyaktig. Under "kombinasjonspreparater" i forbindelse med oppfinnelsen forstås ikke bare enkel-enhetsdoseringsformer (såkalte fastkombinasjoner) og kombinasjonsforpakninger, som adskilt fra hverandre her inneholder et preparat med forskjellig frigivelsesprofil (kit-of-parts), men derimot også samtidig eller tidsmessig forskjøvet tilførte IR- henholdsvis CR-deler, såfremt de anvendes for behandling eller profylakse av den samme sykdommen.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er preparatet et kombinasjonspreparat som oppviser en raskt frigivende del og en retarddel, for eksempel i form av en tosjiktstablett.
Den raskt frigivende delen kan inneholde kinolonvirkestoff (for eksempel ciprofloksacinhydroklorid og ciprofloksacinbetain), sprengmiddel (for eksempel tverrbundet polyvinylpyrrolidon som "Kollidon CL"), glidemiddel (kolloidal silisiumdioksid, for eksempel "Aerosil") og smøremiddel (for eksempel magnesiumstearat) samt eventuelt organiske syrer eller andre hjelpestoffer. Retardandelen kan inneholde virkestoff (ciprofloksacinhydroklorid og ciprofloksacinbetain), den retarderende polymeren (for eksempel HPMC av lav viskositet), organisk syre (for eksempel ravsyre), et glidemiddel (for eksempel kolloidalt silisiumdioksid) og et smøremiddel (for eksempel magnesiumstearat) og eventuelt ytterligere hjelpestoffer. Utgangsmaterialene for den raskt frigivende og retarddelen kan (for eksempel med våt- og tørrgranuleringsteknikker) granuleres før tabletteringen. Granulatet kan blandes med glide- og smøremidler og det komprimerbare (ready-to-compress)-granulatet av de to sjiktene kan (for eksempel under anvendelse av vanlige tosjikts-tabletteringsmaskiner) tabletteres til tosjiktstabletter. En del av glidemiddelet kan også granuleres.
Idet tilsatsen av en organisk syre øker frigivelseshastigheten av virkestoffet, spesielt fra ciprofloksacinhydroklorid og - betain, kan det også være fordelaktig å tilblande IR-delen organisk syre.
Retard-preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder hensiktsmessig 500 til 1000 mg virkestoff beregnet som betain per enkelt enhet-doseringsform. Under "enkelt enhets-doseringsform" forstås slike preparater som administreres som enkelttilførsel, for eksempel tabletter, drageer eller kapsler.
For fremstilling av retard-preparater ifølge oppfinnelsen med IR- og CR-del, kan
eksempelvis følgende fremgangsmåter anvendes: for fremstillingen av IR-delen blandes virkestoffet (som blanding av to derivater) med sprengmiddel, spesielt kollidon CL, og granuleres med glidemiddel, spesielt aerosil og smøremiddel, spesielt magnesiumstearat for deretter å oppnå kompakterbart (ready-to-compress) IR-granulat.
For retard-delen blandes virkestoffet (som blanding av to derivater) med syre, for eksempel ravsyre, og geldannende polymer, spesielt HPMC, og granuleres. Dette granulatet blandes med glidemiddel, spesielt "Aerosil" og smøremiddel, spesielt magnesiumstearat for å oppnå komprimerbart (ready-to-compress) CR-granulat. Det (ready-to-compress) CR-granulatet og IR-granulatet tabletteres med en vanlig tosjikts-tabletteirngsmaskin til en tosjiktstablett. Den oppnådde tabletten kan så lakkeres.
De følgende utførelseseksemplene skal belyse oppfinnelses gjenstanden ved hjelp av tosjikts tabletter.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Eksempel 2
Eksempel 3
Eksempel 4
Eksempel 5
Eksempel 6
Eksempel 7
Sammenligningseksempel A
Sammenligningseksempel B
Preparatene ifølge oppfinnelsen i henhold til eksemplene 1-7 viser 0,1 N HC1-oppløsning eller acetatbuffer med pH 4,5 i vanlig frigivelsesapparaturer (med innhold som angitt) i stor grad pH-uavhengig frigivelse, mens preparatene fra sammenligningseksempler A og B viser sterk pH-avhengighet.

Claims (34)

1. Oralt anvendbart preparat omfattende et kinolonantibiotikum,karakterisert vedat det inneholder en blanding av c) vannsvellbar polymer og d) en blanding av den frie basen av kinolonantibiotikumet og et salt av kinolonantibiotikumet.
2. Preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat polymeren har en viskositet på 5 til 400 cP, målt som en vandig oppløsning av 2 vekt-% styrke ved 20°C.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det videre omfatter et hjelpestoff valgt fra gruppen bestående av en organisk syre, et sprengmiddel, et glidemiddel og et smøremiddel.
4. Preparat ifølge krav 1 til 3,karakterisert vedat preparatet er et kombinasjonspreparat omfattende en del med rask frigivelse (IR) og en del med forsinket frigivelse (CR).
5. Preparat ifølge krav 4,karakterisert vedatlR-delen omfatter kinolonantibiotisk aktiv forbindelse, sprengmiddel, glidemiddel og smøremiddel.
6. Preparat ifølge krav 4 eller 5,karakterisert vedatCR-delen omfatter kinolonantibiotisk aktiv forbindelse, polymer, organisk syre, glidemiddel og smøremiddel.
7. Preparat ifølge krav 4, hvor IR-delen omfatter kinolonantibiotisk aktiv forbindelse, sprengemiddel, glidemiddel og smøremiddel og CR-delen omfatter kinolonantibiotisk aktiv forbindelse, polymer, organisk syre, glidemiddel og smøremiddel.
8. Preparat ifølge krav 4 til 7, hvor IR-delen og CR-delen hver omfatter en blanding av to derivater av kinolonantibiotikumet.
9. Preparat ifølge krav 4 til 8, hvor IR-delen videre omfatter organisk syre.
10. Preparat ifølge krav 4 til 9 i form av en tolags tablett.
11. Preparat ifølge krav 1 til 10,karakterisert vedat det, som en blanding av to derivater av kinolonantibiotikumet, inneholder en blanding av et hydrokloridsalt med den frie basen.
12. Preparat ifølge krav 1 til 11,karakterisert vedat kinolonantibiotikumet er ciprofloksasin.
13. Preparat ifølge krav 11,karakterisert vedat de to derivatene er ciprofloksasin hydroklorid og ciprofloksasin betain.
14. Preparat ifølge krav 13,karakterisert vedat det omfatter ciprofloksasin hydroklorid og ciprofloksasin betain i et vektforhold på 1:20 til 20:1.
15. Preparat ifølge krav 14,karakterisert vedat det omfatter ciprofloksasin hydroklorid og ciprofloksasin betain i et vektforhold på 1:10 til 10:1.
16. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor polymeren er valgt fra gruppen bestående av polysakkarider, celluloseetere og deres alkalimetallsalter, dekstriner, dekstran, pektiner, polyoser, gummi arabikum, tragakant, karrageenan, galaktomannaner, algin, alginsyre, alginater, polypeptider, proteiner, chitinderivater, fullstendig syntetiske polymerer og blandinger derav.
17. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den organiske syren er en organisk syre som har 2 til 10 C-atomer og 1 til 4 karboksylgrupper.
18. Preparat ifølge krav 17, hvor den organiske syren er valgt fra gruppen bestående av eddiksyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre og sitronsyer.
19. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor sprengmiddelet er tverrbundet polyvinylpyrrolidon.
20. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor glidemiddelet er valgt fra gruppen bestående av kolloidal silisiumoksid, hydrogenerte vegetabilske oljer, stearinsyre, talk og blandinger derav.
21. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor smøremiddelet er magnesiumstearat.
22. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor polymeren har en viskositet på høyst 75 cP, målt som en vandig oppløsning av 2% styrke ved 20°C.
23. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor polymeren har en viskositet på høyst 50 cP, målt som en vandig oppløsning av 2 vekt-% styrke ved 20°C.
24. Preparat ifølge krav 1 til 23,karakterisert vedat polymeren er hydroksypropylmetylcellulose av en viskositet på høyst 75 cP, målt som en vandig oppløsning av 2 vekt-% styrke ved 20°C.
25. Preparat ifølge krav 24,karakterisert vedat hydroksypropylmetylcellulosen har en viskositet på høyst 50 cP, målt som en vandig oppløsning av 2 vekt-% styrke ved 20°C.
26. Preparat ifølge krav 1 til 25, omfattende 2 til 20 vektdeler av aktive forbindelser per vektdel polymer.
27. Preparat ifølge krav 26, omfattende 5 til 15 vektdeler av aktive forbindelser per vektdel polymer.
28. Preparat ifølge krav 1 til 25,karakterisert vedat det inneholder hydroksypropylmetylcellulose som polymer og 2 til 20 vektdeler aktiv forbindelsesblanding per vektdel hydroksypropylmetylcellulose.
29. Preparat ifølge krav 28, omfattende 5 til 15 vektdeler aktiv forbindelse per vektdel hydroksypropylmetylcellulose.
30. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, omfattende 500 til 1.000 mg aktiv forbindelse, beregnet som betain, per enkelenhets doseform.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge krav 4 til 10,karakterisert vedat en del aktiv forbindelse blandes med sprengmiddel, granuleres og blandes med glidemiddel og smøremiddel (IR-del), og en annen del av den aktive forbindelsen blandes med organisk syre og polymer, granuleres og blandes med glidemiddel og smøremiddel (CR-del), og IR-del og CR-del tabletteres for å gi kombinasjonstabletter og, eventuelt, belegges de resulterende tablettene.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor en del av den aktive forbindelsen blandes med sprengmiddel, granuleres og blandes med glidemiddel og smøremiddel (IR-del), og en annen del av den aktive forbindelsen blandes med syre og hydroksypropylmetylcellulose, granuleres og blandes med glidemiddel og smøremiddel (CR-del), og IR-del og CR-del tabletteres for å gi kombinasjonstabletter og de resulterende tablettene belegges.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 31 eller 32, hvor IR-delen og CR-delen tabletteres for å gi en tolags tablett.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 31 til 33, hvor organisk syre blandes til IR-delen.
NO20026160A 2000-06-26 2002-12-20 Preparater med langvarig frigivelse av kinolonantibiotika og fremgangsmater for fremstilling derav NO325415B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10031043A DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2000-06-26 Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/006695 WO2002000219A1 (de) 2000-06-26 2001-06-13 Retard-zubereitungen von chinolon-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20026160D0 NO20026160D0 (no) 2002-12-20
NO20026160L NO20026160L (no) 2002-12-20
NO325415B1 true NO325415B1 (no) 2008-04-21

Family

ID=7646816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20026160A NO325415B1 (no) 2000-06-26 2002-12-20 Preparater med langvarig frigivelse av kinolonantibiotika og fremgangsmater for fremstilling derav

Country Status (41)

Country Link
US (3) US7709022B2 (no)
EP (1) EP1296685B1 (no)
JP (1) JP4958373B2 (no)
KR (1) KR100939617B1 (no)
CN (1) CN1273138C (no)
AR (1) AR029688A1 (no)
AT (1) ATE355062T1 (no)
AU (1) AU2001270573A1 (no)
BG (1) BG65914B1 (no)
BR (1) BRPI0111911B8 (no)
CA (1) CA2414271C (no)
CU (1) CU23264B7 (no)
CY (1) CY1107574T1 (no)
CZ (1) CZ301812B6 (no)
DE (2) DE10031043A1 (no)
DK (1) DK1296685T3 (no)
DO (1) DOP2001000199A (no)
EE (1) EE04992B1 (no)
ES (1) ES2282270T3 (no)
GT (1) GT200100126A (no)
HK (1) HK1058479A1 (no)
HN (1) HN2001000132A (no)
HR (1) HRP20030050B1 (no)
HU (1) HU229806B1 (no)
IL (2) IL153333A0 (no)
MA (1) MA25761A1 (no)
MX (1) MXPA02012727A (no)
MY (1) MY140994A (no)
NO (1) NO325415B1 (no)
NZ (1) NZ523352A (no)
PE (1) PE20020207A1 (no)
PL (1) PL203710B1 (no)
PT (1) PT1296685E (no)
RU (1) RU2332204C2 (no)
SI (1) SI1296685T1 (no)
SK (1) SK287384B6 (no)
SV (1) SV2002000505A (no)
TW (1) TWI279232B (no)
UA (1) UA83616C2 (no)
WO (1) WO2002000219A1 (no)
ZA (1) ZA200210350B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100564229B1 (ko) * 2002-06-25 2006-03-28 (주)마이크로 사이언스 테크 항균성 또는 항응혈성 의료용품 및 이의 제조방법
SI1594500T1 (sl) * 2003-02-10 2011-02-28 Bayer Schering Pharma Ag Zdravljenje bakterijskih bolezni dihalnih organov z lokalno aplikacijo fluorokinolonov
US7638138B2 (en) 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
EP1607117A4 (en) 2003-03-27 2007-10-24 Bioactis Ltd APPLICATOR FOR POWDER MEDICATION IN THE NOSE CAVE
WO2005011682A1 (ja) 2003-08-04 2005-02-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 経口徐放性錠剤
US7943585B2 (en) * 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
WO2006007323A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20080206329A1 (en) * 2004-12-03 2008-08-28 Sanjay Verma Modified Release Ciprofloxacin Compositions
MX2007012642A (es) * 2005-04-11 2008-01-11 Abbott Lab Composiciones farmaceuticas que tienen perfiles mejorados de disolucion para farmacos poco solubles.
EP1880722B1 (en) * 2006-07-19 2010-03-17 Tabuk Pharmaceutical Manufacturing Co. Pharmaceutical compositions of ciprofloxacin
JP5415769B2 (ja) 2006-12-26 2014-02-12 株式会社新日本科学 経鼻投与用製剤
NZ588695A (en) * 2008-03-21 2012-11-30 Mylan Pharmaceuticals Inc Extended release forumulation containing a wax and ciprofloxacin
SI2395840T1 (sl) 2009-02-13 2020-08-31 Romark Laboratories, L.C. Farmacevtske formulacije nitazoksanida z nadzorovanim sproščanjem
EP2429495A4 (en) * 2009-05-15 2014-01-22 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ENHANCED PHARMACOKINETICS
US11033624B2 (en) * 2010-06-02 2021-06-15 Novaflux Inc. Medical item for prevention and treatment of ear infection
CN102247313A (zh) * 2010-06-11 2011-11-23 北京润德康医药技术有限公司 一种以莫西沙星为活性成分的口服缓释固体制剂
WO2015168642A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Labib Mohamed E Drug-releasing device usable in mucosal body cavities
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951792A (en) * 1959-11-18 1960-09-06 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical tablets
FR2100858B1 (no) 1970-07-03 1975-06-06 Daiichi Seiyaku Co
US4122157A (en) * 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
US4293539A (en) * 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
FR2470599A1 (fr) * 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4370313A (en) * 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4530928A (en) * 1982-01-13 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate
US4440740A (en) * 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
IT1198386B (it) 1982-07-06 1988-12-21 Lepetit Spa Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
FR2585246A1 (fr) * 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
US5188840A (en) * 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
US4734285A (en) * 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
IT1188212B (it) * 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
JPS62195323A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Eisai Co Ltd 胃内滞留型粒子
GB2196252B (en) 1986-09-18 1990-10-17 London Pharmacy Innovation Gastric controlled-release dosage forms
US4869908A (en) * 1987-01-09 1989-09-26 K.V. Pharmaceutical Co. Fibre formulations
US4786503A (en) 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US5472710A (en) * 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
US5032406A (en) * 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5085865A (en) * 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
IT1237904B (it) * 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
JPH0624959A (ja) * 1991-10-04 1994-02-01 Bayer Yakuhin Kk 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
JP2958731B2 (ja) * 1992-02-14 1999-10-06 日本特殊陶業株式会社 酸化アルミニウム基焼結体及びその製造方法
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
IT1256393B (it) * 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
JP2686215B2 (ja) 1993-04-28 1997-12-08 信越化学工業株式会社 徐放性錠剤
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
US5464633A (en) * 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
US5900425A (en) * 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
CN1048628C (zh) 1995-07-06 2000-01-26 东北制药总厂 环丙沙星注射液的制备方法
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
IT1282650B1 (it) * 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
EP0998271B3 (en) * 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
IN186245B (no) * 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
CN1623533A (zh) 1997-09-25 2005-06-08 拜尔公司 控释活性化合物的药物制剂
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
BR9913696A (pt) 1998-09-14 2001-10-09 Ranbaxy Lab Ltd Sistema de liberação de drogas, administrado oralmente, proporcionando controle temporal e espacial
MXPA02004413A (es) 1999-11-02 2002-09-02 Depomed Inc Induccion farmacologica del modo de alimentacion, para la administracion aumentada de drogas al estomago.
JP2003521507A (ja) 2000-02-04 2003-07-15 ディポメド，インコーポレイティド ゼロ次薬物放出に接近するシェル−コア剤形
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6780057B2 (en) * 2001-12-21 2004-08-24 Intel Corporation Coaxial dual pin sockets for high speed I/O applications

Also Published As

Publication number Publication date
DE50112123D1 (de) 2007-04-12
ZA200210350B (en) 2004-02-10
SK287384B6 (sk) 2010-08-09
ES2282270T3 (es) 2007-10-16
BG65914B1 (bg) 2010-05-31
NO20026160D0 (no) 2002-12-20
WO2002000219A1 (de) 2002-01-03
NZ523352A (en) 2004-08-27
BRPI0111911B8 (pt) 2021-05-25
US20070065509A1 (en) 2007-03-22
CZ301812B6 (cs) 2010-06-30
BG107372A (bg) 2003-09-30
CZ20024216A3 (cs) 2003-04-16
IL153333A0 (en) 2003-07-06
HU229806B1 (en) 2014-07-28
JP4958373B2 (ja) 2012-06-20
BRPI0111911B1 (pt) 2015-08-25
KR100939617B1 (ko) 2010-02-01
HK1058479A1 (en) 2004-05-21
RU2332204C2 (ru) 2008-08-27
NO20026160L (no) 2002-12-20
UA83616C2 (uk) 2008-08-11
PL203710B1 (pl) 2009-11-30
CN1273138C (zh) 2006-09-06
MY140994A (en) 2010-02-12
AU2001270573A1 (en) 2002-01-08
ATE355062T1 (de) 2006-03-15
MXPA02012727A (es) 2003-05-14
EP1296685B1 (de) 2007-02-28
HUP0300953A2 (hu) 2003-08-28
EE04992B1 (et) 2008-04-15
HRP20030050A2 (en) 2004-06-30
HN2001000132A (es) 2001-09-11
US8187632B2 (en) 2012-05-29
IL153333A (en) 2010-05-31
SV2002000505A (es) 2002-12-02
DK1296685T3 (da) 2007-05-07
PE20020207A1 (es) 2002-04-27
CN1438889A (zh) 2003-08-27
CY1107574T1 (el) 2013-03-13
CU23264B7 (es) 2008-03-14
PT1296685E (pt) 2007-05-31
DE10031043A1 (de) 2002-02-14
PL360632A1 (en) 2004-09-20
BR0111911A (pt) 2003-05-13
AR029688A1 (es) 2003-07-10
CA2414271A1 (en) 2002-12-23
DOP2001000199A (es) 2002-05-15
KR20030023883A (ko) 2003-03-20
HUP0300953A3 (en) 2009-04-28
US7709022B2 (en) 2010-05-04
JP2004504278A (ja) 2004-02-12
HRP20030050B1 (en) 2011-07-31
GT200100126A (es) 2002-01-31
EE200200707A (et) 2004-08-16
US20040024018A1 (en) 2004-02-05
MA25761A1 (fr) 2003-04-01
US20070237824A1 (en) 2007-10-11
CA2414271C (en) 2005-09-27
SK18212002A3 (sk) 2003-04-01
US7780986B2 (en) 2010-08-24
TWI279232B (en) 2007-04-21
SI1296685T1 (sl) 2007-06-30
EP1296685A1 (de) 2003-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8187632B2 (en) Sustained-release preparations of quinolone antibiotics
AU2003260336C1 (en) Sustained release formulations comprising lamotrigine
AU2003260336B2 (en) Sustained release formulations comprising lamotrigine
AU1203601A (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
US20050142193A1 (en) Galantamine formulations
WO2009087663A2 (en) Oral controlled release coated tablet
AU2008229994B2 (en) Sustained-Release Preparations Of Quinolone Antibiotics And Method For Preparation Thereof
WO2008050188A2 (en) Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof
AU2007202294A1 (en) Sustained release formulations comprising lamotrigine

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

MK1K Patent expired