TWI279232B - Delayed-release preparations of quinolone antibiotics and processes for their preparation - Google Patents

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TWI279232B
TWI279232B TW090115340A TW90115340A TWI279232B TW I279232 B TWI279232 B TW I279232B TW 090115340 A TW090115340 A TW 090115340A TW 90115340 A TW90115340 A TW 90115340A TW I279232 B TWI279232 B TW I279232B
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Venkata-Rangarao Kanikanti
Roland Rupp
Wolfgang Weber
Peter Deuringer
Jan-Olav Henck
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Description

A7 1279232 B7_______ 五、發明說明（1 ) 本發明係關於喳諾酮抗生素之固態、口服可投與基 質的延遲釋放製劑及其製備方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 源自喳諾酮類之有效成份長期以來一直被應用做為 廣效性抗生素，並且其有許多市售之投與塑式，例如錠 劑、注入液、眼滴液等。 許多藥劑之配方，包括喳諾_類，其每日一次之投 藥即可達到控制、長效和均勻釋出有效成份的效果。以 此方式，上述在細胞質内之有效成份濃度（爾後稱：’’細 胞質濃度”)和治療活性可在極小變化下維持相當長的時 間。可於長時間釋放其有效成份之配方稱之為延遲釋放 或控制釋放(CR)製劑。 然而，即使不論是否每日祗投藥一次，仍很難研發 出一種具適當高抗生素活性之口服喳諾酮製劑；因此， 病人必需每天服用兩劑量。然而，仍期盼此啥諾酮抗生 素能減少至每曰服用一次之目標。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已熟知有各種之技術可製造具有控制釋放有效成份 之製劑。為了使此製劑之有效成份能有效和完全地延遲 被吸收窗（即具有吸收功能之胃腸道部份）所吸收，因 此，常期盼其能於胃中停留很長的一段時間。然而，其 在胃中停留的時間全視胃中食物之性質和營養值而定 (S.S.Davis於G· Hardy等人；胃腸道之藥物輸送，Ellis Holwood有限公司，英國，Chichester)。為了延長於胃 中的停留時間，曾嘗試各種的方法： a)增加製劑的密度(EP-A 265 061)， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) A7 1279232 __B7_ 五、發明說明（2 ) b) 應用如肉豆蔻酸銨(ammonium myristate)之特殊 添加物，其已知能延緩製劑在胃腸道中之輸送 (R· Groning ; G. Heung，世界藥理期刊，56， 111(1989))， c) 應用在胃中能膨脹之製劑（膨脹錠劑）(Agyilimh 等人，世界藥理期刊，75，241(1991))， d) 應用具有很大擴張空間之製劑（EP-A 235 718) 或 e) 應用生物黏結製劑，其以能黏結至胃腸道之黏 膜為佳（R. Khosla，S.S· Davis,藥理學期刊， 39，47(1987))。 另外使用一其有親水性聚合物之基質的延遲技術， 以及，如果適合的話，將有效成份滲入藥用上之賦形劑 内。在水性環境中，該聚合物膨脹而形成膠質狀，其會 漸漸浸蝕（和不溶性之有效成份）或滲透經（較可溶性）該 有效成份。此聚合物可為親水性、疏水性或親水性/疏 水性之混合。目前，由於價格便宜、具有很高的忍受性 以及能以傳統之設備大量生產，因此基質錠劑已普遍被 使用。 另外亦使用緩衝或pH-敏感包覆劑，其在胃腸道的 特定部份具有控制釋放之作用。 較複雜的方法為利用滲透系統(OROS)，其功能為 根據下述的原理··水經由一水-滲透薄膜慢慢滲入錠劑 内並且導致其所含之水-可膨脹成份膨脹；由於体積膨 •4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) I ^_---------------‘丨訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1279232 __B7_ 五、發明說明（3 ) 脹後使壓力增加而導致有效成份從錠劑之開口滲出。 所有上述之技術都有其缺點，特別是價格和複雜的 生產方法、各別之間和其内之變異性或對其所需作用之 依賴性。 在製造此延遲釋放製劑中，必需注意每一種有效成 份於何部位被吸收：吸收窗越小，製造延遲釋放製劑的 困難度也越高，例如，主要之吸收部位在小腸的上端 (十二指腸）；而小腸的下端和大腸的吸收功能則非常低 (S· Harder等人；英國臨床藥理期刊，30，35〜39， (1990))。因此，為了達到最大的生物可用性，製劑在離 開吸收窗之前必需釋出其有效成份。然而，必需同時考 慮環境之pH值對喳諾酮有效成份之溶解度的強力影 響；pH增加時其溶解度會降低。 因此，本發明之目的為製備喳諾酮抗生素之延遲釋 放製劑，並保證其在每日一次的投藥劑量下有適當的治 療效果。 因此，本發明為有關投與含唼諾酮有效成份之口服 抗生素基質製劑，其特徵為能在0.1當量(N)鹽酸和在 ρΗ4·5醋酸鹽緩衝溶液美國藥典XX IV每分鐘50轉之攪 拌試驗/37°C下在1至4小時期間釋出其80%之有效成 份。為了避免錠劑於試驗期間浮上表面，可如所述將其 置於籠中，例如日本藥典。 本文中本發明之”啥諾_有效成份”一詞指含4諾_ 母構造被用做為抗感染劑之類的物質，特別是指喳諾酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂--------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1279232 B7_ 五、發明說明（4 ) 羧基酸而言。峻諾嗣較佳之有效成份包括塞浦弗洒辛 (ciprofloxacin) 、 olamufloxacin 、 clinafloxacin 、 trovafloxacin 、 cadrofloxacin 、 alatrofloxacin 、 mesylate、gatifloxacin、rufloxacin、sparfloxacin、左氧 氟沙辛（levofloxacin)、sitafloxacin、tosulfloxacin、 amifloxacin 、 lomefloxacin 、 R-lomefloxacin 和 nitrosoxacin_A。最佳之哆諾酮有效成份為塞浦弗洒辛和 其水合物。 本文中本發明之”喳諾酮有效成份”一詞亦包括喳諾 酮衍生物，其祗於体内釋出有效成份（前趨藥），例如喹 諾_敌基酸之醋。 根據較佳之具体例，根據本發明之製劑，其有效成 份以混合兩種不同之喳諾酮衍生物較佳。根據本發明具 体例之例子的製劑，其有效成份即含兩種喳諾_鹽類的 混合物。 一有關製劑之較佳具体例，其有效成份含一游離喳 諾酮鹼和其鹽類之混合物。其中以塞浦弗洒辛氫氣化物 和塞浦弗洒辛甜菜鹼之混合物最佳。 塞浦弗洒辛氫氣化物有極高的可溶性，例如，在低 pH值時；然而，在腸道的pH值時（^6·5)，其溶解度則 明顯地降低。然而，重量比1 : 20至20 : 1，特別是 1 : 10至10 : 1之塞浦弗洒辛氮氣化物和游離塞浦弗洒 辛鹼(甜菜鹼）的混合物大部份在不受pH的影響之下(pH 範圍為從1至4.5)會被從製劑中釋出。利用其它衍生物 -6· 本紐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) " -------------------*丨訂-------•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279232 Α7 Β7 五、發明說明（6) 之目的。本文中之，，低黏度，，一詞意指其黏度（明顯）為5 至400 mPa· s(cP)，以75 cP較佳，以5〇 cP最佳，其 為使用旋轉黏度計以重量計2%水溶液重量之力量在20 °C下測量而得。 以羥基丙基甲基纖維素(HPMC)較佳。美國藥典x XIV說明書2910中之HPMC，即以重量計含28至30% 之甲氧基和以重量計含7至12%之羥基丙氧基，例如 Metolose® 60 SH(Shinetsu，曰本）為最佳。其製劑之延遲 級數可由選擇之黏度和HPMC之量加以調整。 HPMC之黏度為5至400 cP，以75 cP較佳，以 50 cP最佳（使用旋轉黏度計其以重量計2%水溶液重量 之力量在20°C下測量而得）。 親水性聚合物以含HPMC較佳，其含量在一定的 範圍内。然而，以重量計每1份的親水性聚合物以含以 重量計2至20份，以含5至15份的有效成份較佳。 為了保證甚至在小腸中能從此劑量型式釋出其有效 成份，並且維持其外層之pH值和製劑在酸性之環境， 而儘可能避免其有效成份在小腸液較高pH值下產生沉 澱，可將有機酸加入此製劑中（以加入於其延遲釋放部 份較佳）；以此方法，其有效成份為較容易被吸收之级 式。做為此目的之有機酸以具2至1〇個碳原子和1至4 個經基較佳，例如，醋酸、丙二酸、琥轴酸、反丁稀二 酸、酒石酸和檸檬酸。 根據本發明之製劑中除了有效成份之外，親水性延 -8_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·.------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279232 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — ______B7____ _五、發明說明（7 ) 遲釋放聚合物以及必要時加入之有機酸亦可含碎解劑， 例如交聯聚乙烯吡咯啶酮如®Kollidon CL ;滑動劑，例 如膠体二氧化矽如、氫化植物油、硬脂酸、滑 石或上述之混合物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以及如果 適合的話加入其它之賦形劑。滑動劑和潤滑劑顆粒以在 打錠階段之前加入為佳。 如果適合的話’為了遮蓋此有效成份之苦味、保護 有效成份避免受光線影響和/或使錠劑具有美學上的外 觀，可將此錠劑包衣。包衣的方法為，例如，喷上一層 水性懸浮液之：成形薄膜，例如，HPMC ;增塑劑，例 如聚乙一醇，以及光-散射和光-吸收色素，例如，二氧 化鈦。將水烘乾，可直接以熱空氣將包衣的錠劑吹乾。 可利用上述之成份製備延遲釋放製劑。為了有較快 的初始濃度和較高的細胞質濃度，除了延遲釋放部份 (CR part)之外亦可利用快速釋放部份(IR part)。本文之 本發明快速釋放(IR)製劑其有效成份之釋出為根據美國 藥典XXIV之攪拌方法所需之速度，以在3至6〇分鐘 之内釋出為佳。其釋放速度可因組成份之不同而得 制，例如，藉碎解劑含量之不同、或藉生產介量之不 同》根據本發明之製劑的快速釋放部份，並非無條件地 必然含有兩種不同的喳諾酮衍生物。 因此，可製造混合製劑，其單一·單位劑量型式的 製劑内具有不同的釋放速度：因此，為了控制特定時門 之細胞質漢度可利用肖製劑不同之釋放速度。本發明 -9-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4· 1··« n 0m§ an n n · 1 1 in ϋ 1_» n I 線· A7 1279232 五、發明說明（8 ) 之，，混合製劑，，並#僅指單一-單位劑量塑式（“定量混合”） 和分別含有不同釋放速度之製劑（各種釋放速度組成之 套組）的混合包，其亦指做為治療或預防同一疾病之同 時或不同時間投與的IR或CR部份。 因此本發明亦有關一混合製劑，其具有一快速釋放 部份和一延遲釋放部份，例如，一雙層錠劑的型式。其 快速釋放部份含有喳諾酮有效成份（例如塞浦弗洒辛氫 氣化物和塞浦弗洒辛甜菜鹼）、碎解劑（例如交聯聚乙烯 吡咯啶酮如®Kollidon CL)、滑動劑（膠体二氧化矽如 ®Aerosil)、潤滑劑（例如硬脂酸鎂）、以及如果適合的 話，有機酸或其它之賦形劑。其延遲釋放部份含有效成 份(塞浦弗洒辛氫氣化物和塞浦弗洒辛甜菜鹼）、延遲釋 放聚合物（例如低黏度之HPMC)、有機酸（例如蘋果 酸）、滑動劑（例如膠体二氧化矽）、潤滑劑（例如硬脂酸 鎂）、以及如果適合的話，加入其它之賦形劑。快速釋 放和延遲釋放部份之起始材料在打錠（例如應用溼或乾 造粒技術）之前為顆粒狀。此顆粒和滑動劑以及潤滑劑 混合’而將此兩層可壓片（準備壓錠)顆粒打錠（例如利用 傳統之雙層打錠機），而得到雙層錠劑。有些滑動劑亦 可能為顆粒狀。 由於加入有機酸可增加有效成份之釋放速度，特別 是塞浦弗洒辛氫氣化物和其甜菜鹼，因此亦可將有機酸 之延遲釋放製劑每單一-單位劑量型式 •10· 木紙張尺度適用國χ 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ ϋ n I n n-^^J9 ϋ ·ϋ ϋ .1 n ϋ n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混入其IR部份之中 根據本發明 1279232 A7 B7 五、發明說明（9 含500至1，〇〇〇毫克等同於其甜菜鹼之有效成份。，，單 一-單位劑量型式”意指單一投與劑量之製劑，例如故 劑、糖衣錠或膠囊。 製造本發明含有IR和CR部份之延遲釋放製劑， 可使用下列方法，例如：製造IR部份時將其有效成份 (以混合兩種衍生物為佳）和如(DK〇Uid〇n CL之碎解劑混 合，並且以喷射方式製成顆粒和混合，然後以例如硬脂 酸鎂之潤滑劑得到可壓片（準備壓錠）之IR顆粒。 製造延遲釋放部份時，將有效成份（為兩種衍生物 之混合)和如琥珀酸之酸類混合，以HpMC製成凝膠狀 聚合物，再製成顆粒。將此CR顆粒和如<|)八打〇811之滑 動劑混合，然後以例如硬脂酸鎂之潤滑劑得到可壓片 (準備壓錠)之CR顆粒。利用傳統之雙層打錠機將此（準 備壓錠)CR顆粒和IR顆粒）打錠，而得到雙層錠劑。可 將此得到之錠劑包衣。 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — I!丨訂·！-線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279232 A7 __B7五、發明說明（10) 下述實例僅做為本發明雙層錠劑解說之目的，但是 並不代表本發明祗侷限於此實例。 實例1 含量（毫克） 使 用成份 366.70 塞浦弗洒辛氫氣化物 41.70 塞浦弗洒辛甜菜驗 46.700 ®Kollidon CL** 4.30 ^Aerosil 200*** 4.70 硬脂酸鎂 464.10 IR部份加總 302.70 塞浦弗洒辛氫氣化物 464.30 塞浦弗洒辛甜菜鹼 125.40 琥珀酸 103.10 羥基丙基甲基纖維素50 cP* 5.20 ^Aerosil 200*** 9.30 硬脂酸鎂 1,010.00 CR部份加總 18.00 羥基丙基甲基纖維素15 cP* 6.00 二氧化鈦 6.00 聚乙二醇400**** 30.00 包衣部份加總 23x9.5毫米 橢圓形錠劑 黏度，其以重量計2%水溶液重量之力量在20°C下測量而 得 ** 交聯聚乙烯吡咯啶酮 *** 膠体二氧化矽，表面係數區域200平方米/公克 **** 數目代表平均分子量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279232 A7 ___B7五、發明說明（η) 實例2 含量（毫克） 使 用成份 183.40 塞浦弗洒辛氫氣化物 20.90 塞浦弗洒辛甜菜驗 22.30 ®Kollidon CL 2.30 硬脂酸鎂 1.10 ®Aerosil 200 230.00 IR部份加總 151.40 塞浦弗洒辛氫氣化物 232.10 塞浦弗洒辛甜菜鹼 64.00 琥珀酸 52.30 羥基丙基甲基纖維素15 cP 7.60 硬脂酸鎂 2.60 ^Aerosil 200 510-00 CR部份加總 12.00 羥基丙基甲基纖維素15 cP 4.00 聚乙二醇400 4.00 二氧化鈦 20.00 包衣部份加總 19x8毫米 擴圓形疑制 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279232 _B7 五、發明說明（l2) 實例3 含量（毫克） 使用成 份 183.40 塞浦弗洒辛氫氣化物 20.90 塞浦弗洒辛甜菜鹼 22.30 φΚο11ίάοη CL 2.30 硬脂酸鎂 1.10 ^Aerosil 200 230.00 IR部份加總 151.40 塞浦弗洒辛氫氣化物‘ 232.10 塞浦弗洒辛甜菜驗 65.10 琥珀酸 73.00 羥基丙基甲基纖維素15 cP 10.70 硬脂酸鎂 2.70 ^Aerosil 200 535.00 CR部份加總 12.00 羥基丙基甲基纖維素15 eP 4.00 聚乙二醇3350 4.00 二氧化鈦 20.00 包衣部份加總 19x8毫米 橢圓形錠劑 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I — — — — — 1 訂---------
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279232 A7 ___B7 五、發明說明（！3) 實例4 含量（毫克） 使 用成份 183.40 塞浦弗洒辛氫氣化物 20.90 塞浦弗洒辛甜菜驗 22.30 ®Kollidon CL 2.30 硬脂酸鎂 1.10 ^Aerosil 200 230.00 IR部份加總 151.40 塞浦弗洒辛氫氣化物· 232.10 塞浦弗洒辛甜菜驗 64.00 琥珀酸 72.00 羥基丙基甲基纖維素50 cP 7.90 硬脂酸鎂 2.60 ^Aerosil 200 530.00 CR部份加總 12.00 羥基丙基甲基纖維素15 cP 4.00 聚乙二醇400 4.00 二氧化鈦 20.00 包衣部份加總 19x8毫米 擴圓形旋劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279232 ___B7 五、發明說明（Μ) 實例5 含量（毫克） 使 用成份 262.00 塞浦弗洒辛氫氣化物 29.80 塞浦弗洒辛甜菜鹼 8.90 琥珀酸 42.20 ^Kollidon CL 1.80 ^Aerosil 200 5.30 硬脂酸鎂 350.00 IR部份加總 116.40 塞浦弗洒辛氫氣化物 178.50 塞浦弗洒辛甜菜驗 134.00 琥珀酸 87.80 羥基丙基甲基纖維素15 cP 2.70 ®Aerosil 200 10.60 硬脂酸鎂 530.00 CR部份加總 12.00 羥基丙基甲基纖維素15 cP 4.00 聚乙二醇400 4.00 二氧化鈦 20.00 包衣部份加總 19x8毫米 橢圓形錠劑 .16· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------線
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279232 __B7 五、發明說明（ 實例6 含量（毫克） 使 用成份 183.40 塞浦弗洒辛氫氣化物 20.90 塞浦弗洒辛甜菜鹼 6.20 破珀酸 24.70 φΚο1Πάοη CL 1.20 ®Aerosil 200 3.60 硬脂酸鎂 240·⑽ IR部份加總 151.40 塞浦弗洒辛氫氣化物 232.10 塞浦弗洒辛甜菜驗 174.00 琥珀酸 95.70 羥基丙基甲基纖維素15 cP 3.40 ®Aerosil 200 13.40 硬脂酸鎂 670.00 CR部份加總 12.00 羥基丙基甲基纖維素15 cP 4.00 聚乙二醇400 4.00 二氧化鈦 20.00 包衣部份加總 19x8毫米 橢圓形錠劑 -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 •--I--II 訂---------
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279232 ___B7 五、發明說明（16) 實例7 含量（毫克） 使 用成份 366.70 塞浦弗洒辛氫氣化物 41.70 塞浦弗洒辛甜菜驗 46.60 ®Kollidon CL 4.70 硬脂酸鎂 2.30 ^Aerosil 200 462.00 IR部份加總 302.70 塞浦弗洒辛氫氣化物4 464.30 塞浦弗洒辛甜菜驗 125.30 琥珀酸 103.00 羥基丙基甲基纖維素15 cP 20.50 硬脂酸鎂 5.20 ®Aerosil 200 1,021.00 CR部份加總 18.00 羥基丙基甲基纖維素15 cP 6.00 聚乙二醇3350 6.00 二氧化鈦 30.00 包衣部份加總 23x9.5毫米 橢圓形錠劑 -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂—:-------線
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279232 A7 B7 五、發明說明（！7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較實例A 含量（毫克） 使 用成份 357.00 塞浦弗洒辛甜菜驗 58.00 ^Kollidon CL 6.00 硬脂酸鎂 4.00 ®Aerosil 200 425.00 IR部份加總 833.00 塞浦弗洒辛甜菜驗 108.00 琥珀酸 ‘ 108.00 羥基丙基甲基纖維素50 cP 16.00 硬脂酸鎂 10.00 ®Aerosil 200 1,075.00 CR部份加總 18.00 羥基丙基曱基纖維素15 cP 6.00 聚乙二醇400 6.00 二氧化鈦 30.00 包衣部份加總 23x9.5毫米 橢圓形錠劑 -19-
• 1 ! I I — 1 訂---I--11 ·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1279232 A7 ___B7五、發明說明（ 比較實例B 含量（毫克） 使 用成份 357.00 塞浦弗洒辛甜菜鹼 58.00 ^Kollidon CL 6.00 硬脂酸鎂 4.00 ®Aerosil 200 425.00 IR部份加總 833.00 塞浦弗洒辛甜菜鹼 108.00 琥珀酸 ‘ 108.00 羥基丙基甲基纖維素3 cP 16.00 硬脂酸鎂 10.00 ®Aerosil 200 1,075-00 CR部份加總 18.00 羥基丙基甲基纖維素15 cP 6.00 聚乙二醇400 6.00 二氧化鈦 _ 30.00 包衣部份加總 23x9.5毫米 橢圓形錠劑 於0.1當量鹽酸溶液或在pH4.5醋酸鹽缓衝溶液， 根據本發明實例1至7之製劑在傳統之釋放裝置中（美 國藥典之攪拌試驗）其釋出大部份顯示不受pH的影響， 但是比較實例A和B之製劑則顯示受pH的影響。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,------— 1 訂------I--
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. :279232 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 專利申請案第90115340號 ， ROC Patent Appln. No. 90115340 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(三) Amended Claims in Chinegp — ΗηοΙ.ΓΗΠ (民國95年10月20日送呈） (Submitted on October 20, 2006) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 i· 一種含喳諾酮活性化合物之口服延遲_釋放抗生 素製劑’其特徵為能在〇·1當量(N)鹽酸和在PH4.5醋酸 鹽緩衝溶液美國藥典χχιν每分鐘5〇轉之攪拌試驗/37〇c 下在1至4小時期間釋出其80%之有效成份； 其中該製劑包含如下之混合物·· a) 一水可膨脹聚合物，其係選自於纖維素醚及其鹼金 屬鹽類所組成之群組，以及 )兩種啥諸_抗生素衍生物之混合物，其係選自於其鹽類 及其自由驗所組成之群組，其中該啥諾_抗生素為塞浦 氟洒辛（cipr〇fi〇xacin); 且其中每2至20重量份之活性化合物使用1重量份之該聚 合物’以及混合物中喹諾酮抗生素鹽類及其自由驗之重量 比為1:20至20:1。 2 ·如申請專利範圍第1項之口服延遲-釋放製劑， 其特徵為含有下列物質之混合物： a) 黏度為5至400 cP之羥基丙基甲基纖維素，其 以重量計2%水溶液重量之力量在2〇。(3下測量而 得，以及 b) 兩種選自於其鹽類及其游離鹼所組成群組之峻 諾酮抗生素衍生物之混合物。 3 ·如申請專利範圍第丨項之製劑’其特徵為含兩種 喳諾酮衍生物之抗生素的混合物，一鹽類和游離鹼基之混 合物。4·如申請專利範圍第1項之製劑，其特徵為含兩種 21 本紙張尺度適种國國家標準(CNS)A4規格（21G χ 297 90272Β 接 1 訂 [279232
    申清專利範圍 嗟n之抗生 衍生二=專Γ圍第1項之製劑，其特徵為該兩種 物為塞«科纽化物和塞浦_辛甜菜驗。 6.如申請專利範圍第2項之製劑，轉 人 :為二度至多75 cP之經基丙基甲基纖維素，其以重 2/0水〉谷液重量之力量在20°C下測量而得。 丙J二1:專利範圍第2項之製劑'其特徵為該經基 ==基纖維素之黏度為至多财，其以重量計 液重ϊ之力量在20°C下測量而得。 10 8 .如巾請專利範㈣丨項之製劑，其特徵為該製劑 為快速釋放⑽部份和延遲釋放(CR)部份之混人製劑。 9 ·如申請專利顧第1項之料，其帽水可膨脹 聚合物為羥基丙基甲基纖維素。 10· —種製造根據申請專利範圍第i項之製劑之方 15 法，根據此方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將一份有效成份和碎解劑混合，製成顆粒之後和滑動劑以 及潤滑劑(IR部份)混合，以及另外部份之有效成份和酸以 及羥基丙基甲基纖維素混合，製成顆粒之後和滑動劑以及 潤滑劑(CR部份)混合，再將IR部份和CR部份打錠而得 到雙層錠劑，然後將所得到之錠劑包衣。 22 -本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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