ES2311230T3 - Composicion farmaceutica que se desintegra oralmente que comprende risperidona. - Google Patents
Composicion farmaceutica que se desintegra oralmente que comprende risperidona. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2311230T3 ES2311230T3 ES05757277T ES05757277T ES2311230T3 ES 2311230 T3 ES2311230 T3 ES 2311230T3 ES 05757277 T ES05757277 T ES 05757277T ES 05757277 T ES05757277 T ES 05757277T ES 2311230 T3 ES2311230 T3 ES 2311230T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition according
- risperidone
- weight
- polymethacrylate
- disintegrant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que se desintegra oralmente que comprende: (a) risperidona o una sal o solvato de la misma, (b) polimetacrilato, (c) alcohol de azúcar, y (d) desintegrante que comprende (i) polivinil pirrolidona reticulada e (ii) hidroxipropil celulosa de baja sustitución.
Description
Composición farmacéutica que se desintegra
oralmente que comprende risperidona.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que se desintegra oralmente que comprende
risperidona, y a un procedimiento para su preparación.
Es conocido que la risperidona es útil en el
tratamiento de trastornos psicóticos y se ha dado a conocer en la
patente EP 368 388. Está representada por la fórmula estructural
siguiente:
En el ámbito farmacéutico, se ha intentando
anteriormente proporcionar una composición de tipo farmacéutico
para la administración oral que comportara una mejora en el
cumplimiento terapéutico del paciente, en comparación con las formas
convencionales sólidas de dosificación tales como cápsulas y
comprimidos. Particularmente, los pacientes pediátricos y
geriátricos experimentan dificultades para tragar las formas sólidas
de dosificación. Además, las formas convencionales sólidas de
dosificación no son apropiadas en el caso de que el paciente no
tenga un acceso fácil al agua. Por lo tanto, las composiciones
orales que se desintegran representan una alternativa para dichos
pacientes.
Una forma satisfactoria de desintegración oral
necesita cumplir con diversos requerimientos. En primer lugar,
tiene que desintegrarse en la boca espontáneamente. Sin embargo, el
principio activo no se liberará en la cavidad oral a partir de la
forma de dosificación, como sucede en las formulaciones
sublinguales o bucales. Por lo demás, el principio activo será
absorbido ya en la boca, dando lugar a una distribución y una
metabolización distintas en el organismo, comparadas con un
comprimido convencional, que libera el principio activo en el
tracto gastrointestinal. Además, una liberación prematura en la
boca podría asimismo llevar a problemas debidos al sabor a menudo
desagradable del principio activo.
Para cumplir con todos estos requerimientos, la
fórmula para un medicamento específico necesita adaptarse
particularmente mediante una selección cuidadosa de los excipientes
que se utilicen. Sin embargo, los excipientes pueden provocar un
problema, pues pueden conducir a formulaciones que no sean
bioequivalentes con las formas convencionales correspondientes de
dosificación.
Son conocidas composiciones farmacéuticas que se
desintegran oralmente.
Por ejemplo, los comprimidos que se desintegran
oralmente que contienen risperidona como principio activo se venden
bajo la marca Risperdal® Quicklet®' Se preparan mediante un
procedimiento que se describe en el documento
EP-B-910 345. Este procedimiento
permite la preparación de formas sólidas de dosificación que se
desintegren rápidamente, que poseen la forma de comprimidos
biconvexos. El procedimiento comprende el relleno de un molde con
una cantidad predeterminada de una composición acuosa, congelando y
eliminando el disolvente de la composición congelada mediante
liofilización.
Una desventaja significativa de este
procedimiento muy específico es que comporta altos costes de
producción, debido en particular al largo tiempo de utilización de
cada ciclo de liofilización, de normalmente 24 a 48 horas y a la
necesidad de utilizar equipos sofisticados para llevar a cabo el
procedimiento.
El documento WO 2004/022037 da a conocer formas
de dosificación con sabor enmascarado que comprenden gran variedad
de distintas categorías terapéuticas y uno o más polímeros
catiónicos preparados a partir de ésteres de dimetilaminoetil
metacrilato y de ácido metacrílico neutral, en los que la relación
peso/peso del principio activo al polímero es menor que
aproximadamente 1 a 2. Estas formas de dosificación se preparan
cargando una solución o una dispersión del principio activo en un
núcleo inerte y revistiéndolo con uno o más polímeros
catiónicos.
Existe una desventaja en este procedimiento, y
es que requiere un tratamiento de la capa de revestimiento durante
24 horas a temperatura ambiente. Además, el procedimiento necesita
la utilización de un núcleo inerte, cuya presencia puede comportar
problemas de segregación cuando se comprimen las partículas que
están revestidas para producir los comprimidos. Así, el núcleo
inerte incluye excipientes que pueden comprimirse que resultan más
costosos que los excipientes convencionales. Finalmente, la
composición de revestimiento incluye habitualmente disolventes
orgánicos que no son deseables, debido a las implicaciones
ambientales y de salud, y que pueden llevar a disolventes residuales
no deseados en el producto final.
El documento WO 03/103629 da a conocer
comprimidos que se desintegran oralmente que contienen cantidades
específicas de principio activo que posee una distribución
específica del tamaño de las partículas, manitol secado mediante
pulverización, celulosa microcristalina con un tamaño promedio
específico de partícula y con una distribución específica de su
tamaño y croscarmelosa sódica. Los comprimidos se preparan mediante
un procedimiento directo de compresión y por tanto, se requieren
excipientes especiales. Particularmente, es necesario un diluyente
que muestra una alta compresibilidad como el manitol secado
mediante pulverización.
El documento WO 2004/091585 se refiere a
comprimidos que se desintegran oralmente, que comprenden una
cantidad efectiva de un agente activo y una cantidad de celulosa
microcristalina silicificada.
El documento
EP-A-1 413 294 describe
composiciones que contienen partículas finas de liberación
sostenida para comprimidos que pueden desintegrarse rápidamente en
la cavidad oral. Particularmente, las composiciones comprenden el
producto granulado de partículas de liberación sostenida, que
contiene un medicamento y una, o dos, o más sustancias de relleno
seleccionadas entre azúcares o alcoholes de azúcar.
Finalmente, el documento
EP-A-1 323 417 da a conocer
comprimidos que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, y
comprenden un medicamento, diluyente y un azúcar que presenta una
temperatura de fusión inferior a la del medicamento y a la del
diluyente. Los comprimidos se preparan fundiendo y solidificando a
continuación el azúcar, con lo cual se forman puentes entre el
medicamento y el diluyente. Sin embargo, la etapa de calentamiento
que se requiere para fundir el azúcar, necesita energía y puede
conducir a la degradación de los componentes del comprimido y
particularmente, del medicamento. Dicha degradación es generalmente
muy poco deseable en el caso de comprimidos para consumo
humano.
Por lo tanto, es necesaria una composición de
risperidona que se desintegre oralmente que evite los problemas
anteriormente mencionados y particularmente, se desintegre
rápidamente en la cavidad oral, sin que se liberen cantidades
sustanciales del principio activo y por tanto, evite que se
presente el sabor tan amargo de la risperidona. Además, dicha
composición no necesitará la utilización de excipientes caros, y
podrá obtenerse mediante un procedimiento rápido y sencillo que no
requiera el uso de un equipamiento específico o de disolventes
orgánicos.
Estos problemas se solventan de manera
inesperada mediante la composición farmacéutica que se desintegra
oralmente, según las reivindicaciones 1 a 14. La invención se
refiere asimismo al procedimiento según las reivindicaciones 15 y
16.
La composición farmacéutica que se desintegra
oralmente según la invención, comprende:
- (a)
- risperidona o una sal o solvato suyos,
- (b)
- polimetacrilato,
- (c)
- alcohol de azúcar, y
- (d)
- desintegrante, que comprende (i) polivinil pirrolidona reticulada y (ii) hidroxipropil celulosa de baja sustitución.
Se descubrió de manera inesperada que la
combinación específica de los excipientes (b), (c) con la
combinación de los desintegrantes (d) (i) y (d) (ii), proporciona
una composición que permite la preparación de una composición del
medicamento risperidona que evita las desventajas mencionadas
anteriormente de las composiciones de la técnica anterior. En
particular, la composición según la invención no requiere la
utilización de excipientes caros y puede prepararse mediante un
simple procedimiento de una manera eficiente.
El componente (a) de la composición según la
invención, es la risperidona. La risperidona puede encontrarse
asimismo en forma de una sal de la misma. Los ejemplos de sales
útiles son las sales de adición con un ácido inorgánico seleccionado
de entre los ácidos clorhídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, y
fosfórico; o con un ácido orgánico seleccionado de entre el
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, y pamoico. Los ejemplos de sales
útiles se describen asimismo en la patente EP 368 388.
Además, la risperidona puede también utilizarse
en forma de un solvato de la misma con, por ejemplo, agua o
disolventes orgánicos.
Finalmente, la risperidona puede también
utilizarse en distintas formas polimórficas, por ejemplo, la forma
polimórfica A tal como se da a conocer en Acta Cryst. (1993), C49,
1698-1700 o en las formas polimórficas A, B y E, tal
como se describe en los documentos WO 02/12200 y WO 02/14286, así
como en la forma polimórfica T1 que se da a conocer en el documento
WO 2004/020439.
Resulta preferido que la composición comprenda
entre 0,05 y 4,0, más preferentemente entre 0,2 y 3,0 y muy
preferentemente entre 0,5 y 2,0% en peso de risperidona o una sal o
solvato suyos.
Se prefiere asimismo que una forma única de
dosificación de la composición según la invención, tal como un
comprimido o cápsula, comprenda de 0,25 a 16 mg de risperidona o
una sal o solvato suyos, calculado como risperidona.
El componente (b) de la composición es el
polimetacrilato. El polimetacrilato es un polímero catiónico,
aniónico o neutro o un copolimero que se basa en monómeros que
presentan una porción metacrílica. Pueden asimismo utilizarse
mezclas de dichos polímeros o copolímeros.
Preferentemente, el polimetacrilato es un
polímero o copolímero que se basa por lo menos en uno de los
metacrilatos dimetilaminoetílicos, en el ácido metacrílico o en los
ésteres del ácido metacrílico.
Resulta particularmente preferido que el
polimetacrilato sea un copolímero del ácido metacrílico o un
copolímero de dimetilaminoetil metacrilatos y de ésteres del ácido
metacrílico.
Están comercializados varios tipos distintos de
polimetacrilatos, por ejemplo, con la marca Eudragit® Un material
que resulta preferido para uso en la composición según la invención,
es Eudragit L, que es un copolímero del ácido metacrílico, o el
Eudragit EPO. Particularmente preferido es el Eudragit E PO, que es
un copolímero catiónico del dimetilaminoetil metacrilato y de los
ésteres metacrílicos neutros que poseen un peso molecular promedio
de alrededor de 150.000.
Resulta preferido que la composición comprenda
entre 0,1 y 20,0, más preferentemente entre 0,5 y 15,0 y muy
preferentemente entre 1,0 y 8,0% en peso de polimetacrilato.
Además, se ha comprobado que es posible utilizar cantidades
relativamente grandes de polimetacrilato con respecto al componente
(a), sin que (se encuentre) un efecto perjudicial con relación al
comportamiento de desintegración de la composición según la
invención. La relación ponderal del polimetacrilato (b) al
componente (a) puede ser por lo menos de 3:1; preferentemente, de
por lo menos 5:1.
El componente (c) en la composición es un
alcohol de azúcar. También pueden utilizarse mezclas de alcoholes
de azúcar. Dichos alcoholes de azúcar preferidos son sorbitol y
manitol, siendo éste particularmente preferido. El manitol está
disponible en varias formas, tales como manitol secado mediante
pulverización, manitol para compresión directa, manitol
convencional y otras. Todas estas formas pueden utilizarse,
utilizándose preferentemente el manitol convencional.
El tamaño de partícula del alcohol de azúcar
puede estar comprendido en el intervalo de 10 a 500 \mum. El
tamaño promedio de partícula es preferentemente de 100 a 200
\mum.
Resulta preferido que la composición comprenda
entre 30,0 y 90,0, más preferentemente entre 40,0 y 80,0, más
preferentemente todavía entre 50,0 y 70,0% y muy preferentemente
entre 55,0 y 65,0% en peso del alcohol de azúcar.
El componente (d) de la composición es un
desintegrante que comprende (i) polivinil pirrolidona reticulada e
(ii) hidroxipropil celulosa de baja sustitución.
La polivinil pirrolidona reticulada está
comercializada con el nombre de Crospovidona.
Los ejemplos de hidroxipropil celulosas de baja
sustitución se encuentran disponibles bajo las marcas
LH-11, LH-20, LH-21,
LH-22, LH-30, LH-31
y LH-32 de Shin-Etsa Chemical Co.,
Ltd.
La hidroxipropil celulosa de baja sustitución
posee preferentemente un contenido de grupos hidroxipropilo de
entre el 7,0 y el 12,9% en peso, en particular de entre el 10,0 y el
12,9% en peso.
En otra forma de realización preferida, el
desintegrante (d) comprende también por lo menos, un desintegrante
adicional, seleccionado de entre (iii) silicato cálcico, glicolato
sódico de almidón, o croscarmelosa sódica. Se selecciona
preferentemente el silicato sódico como desintegrante adicional.
Resulta preferido que la composición comprenda
entre el 5,0 y el 50,0, más preferentemente entre el 10,0 y el
40,0, todavía más preferentemente entre el 20,0 y el 35,0, y muy
preferentemente entre el 20 y el 25% en peso del desintegrante
(d).
Además, resulta particularmente preferido que la
composición comprenda entre el 1,0 y el 30,0 y, en particular entre
el 5,0 y el 20,0%, y muy preferentemente entre el 5,0 y el 10,0%,
en peso, de la (d) (i) polivinil pirrolidona reticulada.
Se prefiere también particularmente que la
composición comprenda entre 1,0 y 20,0 y en particular, entre 3,0 y
15,0%, muy preferentemente entre 4,0 y 9,0 en peso de la (d) (ii)
hidroxipropil celulosa con un bajo contenido en grupos
hidroxipropilo.
Resulta particularmente preferido que la
composición comprenda entre el 10 y el 15 0/0 en peso del (d) (iii)
silicato cálcico.
La composición según la invención puede
presentarse en cualquier forma apropiada tal como un comprimido,
una cápsula o un granulado. Preferentemente, adopta la forma de un
comprimido.
\newpage
Se ha descubierto sorprendentemente que la
composición la invención supera los problemas que se asocian con
las formulaciones convencionales de risperidona. La composición no
sólo se desintegra muy rápidamente en la cavidad oral, sino que
asimismo, no libera la risperidona en la boca hasta el punto de que
su sabor amargo sea percibido por el paciente. Por tanto, la
composición da lugar a que el paciente se muestre conforme de forma
excelente.
La mejora en la prevención de la liberación de
la risperidona en su localización indeseable, se muestra mediante
un ensayo in vitro de la liberación del medicamento. Este
ensayo, que se explica con mayor detalle en los ejemplos y cuyos
resultados se representan en la Figura 1, mostró que al pH que
predomina en la cavidad oral, la liberación de risperidona a partir
de la composición según la invención, fue sustancialmente menor que
(la obtenida) a partir de los comprimidos preparados según la
patente EP-B-910 345 y que se
encuentran comercializados con la marca de fábrica Risperdal^{R}
Quicklet^{R}. Sin embargo, se produjo una liberación inmediata a
partir de la composición al pH ácido de los jugos gástricos.
Además, la composición según la invención puede
prepararse, sorprendentemente, de una forma muy sencilla y
económica. El procedimiento para la preparación de la composición
comprende:
- (i)
- preparar gránulos que contienen risperidona o una sal o solvato de la misma (a) y polimetacrilato (b), y
- (ii)
- mezclar los gránulos con alcohol de azúcar (c) y desintegrante (d) y
- (iii)
- moldear opcionalmente la mezcla obtenida en la forma deseada.
En la etapa (i) se preparan los gránulos,
pudiéndose esto llevar a cabo utilizando técnicas de mezclado y de
granulación habituales en farmacia, tales como la granulación
mediante intenso cizallamiento o mediante lecho fluidificado.
Preferentemente, la etapa de granulación se lleva a cabo:
- -
- Mezclar la risperidona y el polimetacrilato,
- -
- Pulverizar agua sobre la mezcla
- -
- Amasar la mezcla húmeda,
- -
- Secar el producto de la mezcla
- -
- Cribar los gránulos secos obtenidos, y, opcionalmente, triturar.
Es posible añadir también durante esta etapa de
granulación, en particular durante la etapa de mezcla o de rociado,
material de relleno tal como lactosa y almidón, y/o aglutinantes,
tales como gelatina, polivinil pirrolidona, almidón, almidón
pregelatinado, o derivados de la celulosa, tales como
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y
carboximetilcelulosa (CMC) o sus sales. El aglutinante preferido es
la polivinil pirrolidona.
Además, se ha demostrado particularmente
ventajoso si los gránulos que se han preparado en la etapa (i)
contienen también una parte del alcohol de azúcar (c). En tal caso,
el alcohol de azúcar seleccionado se añade en cualquier estado
apropiado durante la etapa de granulación.
En la etapa (ii), los gránulos se mezclan con
alcohol de azúcar (c) y los desintegrantes (d). En esta etapa
pueden añadirse asimismo excipientes convencionales adicionales,
tales como materiales de relleno, diluyentes, aglutinantes,
lubricantes, edulcorantes, agentes saborizantes, deslizantes,
agentes colorantes, y similares.
En otra forma de realización, el alcohol de
azúcar (c), el desintegrante (d) y los excipientes convencionales
opcionales, pueden granularse y los gránulos resultantes mezclarse
con los gránulos de la etapa (i).
Ejemplos de sustancias de relleno y diluyentes
con la sacarosa, la lactosa y el almidón.
Ejemplos de aglutinantes apropiados son la
gelatina, polivinil pirrolidona (PVP), almidón, almidón
pregelatinado, derivados de la celulosa, tales como
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y
carboximetilcelulosa (CMC) o sus sales. Como aglutinante, se
utiliza preferentemente la celulosa microcristalina.
Ejemplos de lubricantes apropiados son el
estearato de magnesio, sulfato magnésico laurilo, fumarato sódico
estearilo, ácidos grasos, polietilenglicol y ácido esteárico.
Ejemplos de edulcorantes son el acesulfamo K, la
sucralosa, el alitano, espartano, sacarina sódica, glicirrizinato
dipotásico, estevia y taumatina.
Los agentes saborizantes pueden ser naturales o
sintéticos, tales como el sabor de menta verde.
Los deslizantes se seleccionan preferentemente
del grupo formado por dióxido de silicio, talco y silicato de
aluminio.
Agentes colorantes apropiados incluyen óxidos
férricos.
En la etapa opcional (iii), la mezcla obtenida
de los gránulos, alcohol de azúcar (c) y desintegrante (d), así como
de los excipientes adicionales opcionales, se moldea con la forma
deseada. Esto puede llevarse a cabo mediante procedimientos
convencionales. En particular, los comprimidos pueden prepararse
comprimiendo la mezcla.
De este modo, la composición que se desintegra
oralmente, según la invención, puede prepararse mediante un
procedimiento sencillo de granulación que se utiliza habitualmente
para la producción de, por ejemplo, comprimidos convencionales. Al
contrario que en las composiciones de la técnica anterior, el
procedimiento de preparación no sólo es muy sencillo, sino que no
requiere la utilización de disolventes orgánicos, excipientes caros
y núcleos inertes. Sin embargo, las composiciones muestran la
combinación deseada de desintegración rápida en la boca de un
paciente, sin que se produzca el sabor amargo de la risperidona y
la liberación inmediata de la risperidona en el tracto
gastrointestinal.
La invención se explicará a continuación con
mayor detalle haciendo referencia a los Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
La Risperidona, el Polimetacrilato (Eudragit E
PO) y la Polivinil pirrolidona (Povidona K25) en las cantidades
indicadas anteriormente, se homogenizaron durante 1 minuto en un
mezclador de alto cizallamiento. Se pulverizó agua purificada sobre
la mezcla pulverulenta y la mezcla húmeda obtenida se amasó
posteriormente durante 30 segundos. La mezcla amasada se secó en un
secador de lecho fluido y se filtró para obtener un granulado.
\vskip1.000000\baselineskip
La Risperidona, el Polimetacrilato (Eudragit E
PO), el alcohol de azúcar, particularmente el manitol, y la
Polivinil pirrolidona (Povidona K25) se homogenizaron durante 1
minuto en un mezclador de alto cizallamiento. Se roció agua
purificada sobre la mezcla pulverulenta y la mezcla húmeda obtenida
se amasó posteriormente durante 30 segundos. La mezcla amasada se
secó en un secador de lecho fluido y se filtró para obtener un
granulado.
La Risperidona y el polimetacrilato (Eudragit
L100), se homogenizaron durante 1 minuto en un mezclador de alto
cizallamiento. Se pulverizó agua purificada sobre la mezcla
pulverulenta y la mezcla húmeda obtenida se amasó posteriormente
durante 30 segundos. La mezcla amasada obtenida se secó en un
secador de lecho fluido y se filtró para obtener un granulado.
El manitol, la celulosa microcristalina, la
hidroxipropil celulosa substituida con un bajo contenido en grupos
hidroxipropilo, la polivinil pirrolidona reticulada (crospovidona) y
el aspartano se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento y
se granularon con agua purificada. El granulado obtenido se mezcló
con los gránulos del Ejemplo 1. El sabor de menta verde y el
silicato cálcico se añadieron a la mezcla resultante. Al final, se
mezcló el estearato de magnesio y la mezcla obtenida se comprimió a
los comprimidos a < 60 N. Los tiempos de desintegración de los
comprimidos obtenidos estaban comprendidos en el intervalo de 9 a
21 segundos. Se midieron en agua purificada a 37ºC según el
procedimiento que se describe en Ph. Eur, capítulo 2.9.1. Ensayo A,
página 4683, suplemento 4.8.07/2004.
Ejemplos 5 y
6
De la misma forma que se ha descrito en el
ejemplo 4, se prepararon comprimidos que se desintegraban
oralmente, con la excepción de que los gránulos del ejemplo 1,
fueron reemplazados por los gránulos de los ejemplos 2 y 3.
En este ejemplo, el perfil de la liberación de
la risperidona a partir de los comprimidos, según el ejemplo 4, se
comparó con el de los comprimidos Risperdai^{R} Quickets® que se
desintegran oralmente, comercializados.
Con este objetivo, se llevó a cabo un ensayo de
liberación del medicamento in vitro con cualquier tipo de
comprimido, utilizando el procedimiento de la United States
Pharmacopea (USP) con el Aparato 2 a 50 rpm y con 500 ml de tampón
fosfato a un pH de 6,8, que simula el pH que predomina en la
boca.
Los resultados de este ensayo se representan en
la figura 1 como porcentaje en peso de la liberación de risperidona
en un período dado de tiempo. Puede apreciarse que la liberación de
risperidona a partir de los comprimidos comerciales es
significativamente más rápida que la de los comprimidos según la
invención.
Claims (16)
-
\global\parskip0.970000\baselineskip
1. Composición farmacéutica que se desintegra oralmente que comprende:- (a)
- risperidona o una sal o solvato de la misma,
- (b)
- polimetacrilato,
- (c)
- alcohol de azúcar, y
- (d)
- desintegrante que comprende (i) polivinil pirrolidona reticulada e (ii) hidroxipropil celulosa de baja sustitución.
- 2. Composición según la reivindicación 1, en la que el polimetacrilato (b) es un polímero o copolímero basado en por lo menos uno de entre los metacrilatos dimetilaminoetílicos, ácido metacrílico y los ésteres del ácido metacrílico
- 3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polimetacrilato (b) es un copolímero del ácido metacrílico o un copolímero de los metacrilatos dimetilaminoetílicos y los ésteres del ácido metacrílico.
- 4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el alcohol de azúcar (c) se selecciona de entre el sorbitol o manitol.
- 5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la hidroxipropil celulosa de baja sustitución presenta un contenido de grupos hidroxipropilo de 7,0 a 12,9% en peso.
- 6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el desintegrante (d) comprende asimismo un desintegrante adicional seleccionado de entre (iii) silicato cálcico, glicolato sódico de almidón o croscarmelosa sódica.
- 7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende
- (a)
- de 0,05 a 4,0% en peso de risperidona o una sal o solvato suyos.
- 8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende
- (b)
- de 0,1 a 20,0% en peso de polimetacrilato.
- 9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende
- (c)
- de 30,0 a 90,0% en peso de alcohol de azúcar.
- 10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende
- (d)
- de 5,0 a 50,0% en peso del desintegrante.
- 11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende
- (d)
- (i) de 1,0 a 30,0% de polivinil pirrolidona reticulada.
- 12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende
- (d)
- (ii) de 1,0 a 20,0% en peso de hidroxipropil celulosa de baja sustitución.
- 13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que está en forma de un comprimido.
- 14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la relación ponderal de (b) a (a) es de por lo menos 3 a 1.
- 15. Procedimiento para preparar la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende:
- (i)
- preparar gránulos que contienen risperidona o una sal o solvato de la misma (a) y polimetacrilato (b),
- (ii)
- mezclar los gránulos con alcohol de azúcar (c) y desintegrante (d) y
- (iii)
- moldear opcionalmente la mezcla obtenida a la forma deseada.
- 16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que en la etapa (i), los gránulos contienen asimismo una parte del alcohol de azúcar (c).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004028940A DE102004028940A1 (de) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung, die Risperidon enthält |
| DE102004028940 | 2004-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2311230T3 true ES2311230T3 (es) | 2009-02-01 |
Family
ID=34971693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05757277T Active ES2311230T3 (es) | 2004-06-15 | 2005-06-14 | Composicion farmaceutica que se desintegra oralmente que comprende risperidona. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1768673B1 (es) |
| AT (1) | ATE402706T1 (es) |
| DE (2) | DE102004028940A1 (es) |
| EA (1) | EA010178B1 (es) |
| ES (1) | ES2311230T3 (es) |
| HR (1) | HRP20080452T3 (es) |
| NO (1) | NO20070187L (es) |
| PL (1) | PL1768673T3 (es) |
| PT (1) | PT1768673E (es) |
| RS (1) | RS50609B (es) |
| SI (1) | SI1768673T1 (es) |
| UA (1) | UA87692C2 (es) |
| WO (1) | WO2005123084A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| JP5275815B2 (ja) * | 2006-12-26 | 2013-08-28 | 塩野義製薬株式会社 | リスペリドンを含有する口腔内崩壊錠剤および苦味抑制製剤 |
| CN101269014B (zh) * | 2007-03-21 | 2012-11-14 | 江苏万特制药有限公司 | 一种利培酮的口腔崩解片及其制备方法 |
| WO2008152729A1 (ja) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Teikokumedix Co., Ltd. | リスペリドンを含むゼリー状の医薬組成物 |
| CN101485636B (zh) * | 2008-01-14 | 2010-12-22 | 齐鲁制药有限公司 | 利培酮口腔崩解片及其制备方法 |
| WO2013095314A1 (en) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulations comprising risperidone |
| WO2013100876A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | Risperidone formulations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2257303C (en) * | 1996-06-17 | 2006-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biconvex rapidly disintegrating dosage forms |
| US7919119B2 (en) * | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| MXPA03000985A (es) * | 2001-07-27 | 2004-04-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Composicion que comprende particulas finas de liberacion sostenida para tabletas de desintegracion rapida en la cavidad bucal y metodo de fabricacion de la misma. |
| US20040265375A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| JP4739217B2 (ja) * | 2003-05-07 | 2011-08-03 | サムヤン コーポレイション | 速く溶ける錠剤を製造するための高可塑性顆粒 |
| WO2005120463A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rapidly disintegrating tablets of risperidone |
-
2004
- 2004-06-15 DE DE102004028940A patent/DE102004028940A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-06-14 ES ES05757277T patent/ES2311230T3/es active Active
- 2005-06-14 DE DE602005008607T patent/DE602005008607D1/de active Active
- 2005-06-14 EP EP05757277A patent/EP1768673B1/en active Active
- 2005-06-14 PL PL05757277T patent/PL1768673T3/pl unknown
- 2005-06-14 PT PT05757277T patent/PT1768673E/pt unknown
- 2005-06-14 UA UAA200700399A patent/UA87692C2/ru unknown
- 2005-06-14 EA EA200700023A patent/EA010178B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-14 AT AT05757277T patent/ATE402706T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-14 WO PCT/EP2005/006375 patent/WO2005123084A1/en active Application Filing
- 2005-06-14 SI SI200530422T patent/SI1768673T1/sl unknown
- 2005-06-14 RS RSP-2008/0419A patent/RS50609B/sr unknown
-
2007
- 2007-01-11 NO NO20070187A patent/NO20070187L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-09-17 HR HR20080452T patent/HRP20080452T3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE402706T1 (de) | 2008-08-15 |
| PL1768673T3 (pl) | 2009-01-30 |
| SI1768673T1 (sl) | 2008-12-31 |
| RS50609B (sr) | 2010-06-30 |
| EP1768673A1 (en) | 2007-04-04 |
| UA87692C2 (ru) | 2009-08-10 |
| EP1768673B1 (en) | 2008-07-30 |
| EA010178B1 (ru) | 2008-06-30 |
| HRP20080452T3 (en) | 2008-10-31 |
| DE102004028940A1 (de) | 2006-01-12 |
| PT1768673E (pt) | 2008-10-21 |
| EA200700023A1 (ru) | 2007-06-29 |
| NO20070187L (no) | 2007-03-02 |
| WO2005123084A1 (en) | 2005-12-29 |
| DE602005008607D1 (de) | 2008-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7028829B2 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| CA2412776C (en) | Compositions controlling release ph range and/or speed | |
| ES2325484T3 (es) | Comprimidos de desintegracion rapida en la cavidad oral. | |
| ES2347968T3 (es) | Preparacion solida que se disgrega rapidamente. | |
| ES2215984T5 (es) | Composiciones de oxicodona de liberacion controlada. | |
| ES2370943T3 (es) | Composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden fesoterodina. | |
| ES2311230T3 (es) | Composicion farmaceutica que se desintegra oralmente que comprende risperidona. | |
| US20100178349A1 (en) | Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets | |
| KR101099176B1 (ko) | 구강내 속붕성 정제 | |
| ES2960344T3 (es) | Dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno | |
| JP4707073B2 (ja) | アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物 | |
| JP2009114113A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| WO2004091585A1 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| US20060153925A1 (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
| BRPI0620185A2 (pt) | formulaÇço farmacÊutica, tabletes, e, processo para a preparaÇço de uma formulaÇço farmacÊutica | |
| CN102716097A (zh) | 控制口腔崩解片药物释放速率的方法 | |
| ES2244002T3 (es) | Comprimido de maleato de trimebutina revestido de pelicula. | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| JP2006527256A5 (es) | ||
| JP6768984B2 (ja) | 酢酸亜鉛水和物錠及びその製造方法 | |
| WO2019151405A1 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
| ES2566507T3 (es) | Comprimidos multiparticulados y procedimiento para su fabricación | |
| ES2625012T3 (es) | Producto de comicronización que comprende un modulador selectivo del receptor de progesterona | |
| CA2853117A1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof | |
| ES2317450T3 (es) | Formulacion de liberacion controlada de acido valproico y sus derivados. |