EA010178B1 - Разрыхляющаяся при пероральном приёме фармацевтическая композиция, содержащая рисперидон - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к разрыхляющимся при пероральном приеме фармацевтическим композициям, содержащим, главным образом, рисперидон и полиметакрилат, и к способу грануляции для их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к разрыхляющейся при пероральном приеме фармацевтической композиции, которая содержит рисперидон, и к способу ее получения.

Известно, что рисперидон является полезным при лечении психотических заболеваний и раскрыт в

В области фармацевтики ранее предпринимались попытки разработать тип фармацевтической композиции для перорального введения для улучшенного соблюдения пациентом режима и схемы лечения по сравнению с общепринятыми твердыми лекарственными формами, такими как капсулы и таблетки. В частности, пациенты детского и старческого возраста часто испытывают трудности при глотании твердых лекарственных форм. Кроме того, общепринятые твердые лекарственные формы являются непригодными в том случае, если пациент не имеет доступа к воде. Таким образом, альтернативу для таких пациентов представляют разрыхляющиеся при пероральном приеме композиции.

Необходимо, чтобы приемлемая разрыхляющаяся при пероральном приеме лекарственная форма соответствовала ряду требований. Во-первых, она должна самопроизвольно разрыхляться во рту. Однако активный компонент не должен высвобождаться из этой лекарственной формы в полости рта, как в случае подъязычных или трансбуккальных препаратов. В противном случае активный компонент будет всасываться уже во рту, что приведет к иному распределению и метаболизму компонента в организме по сравнению с обычной таблеткой, которая высвобождает активный компонент в желудочно-кишечном тракте. Более того, преждевременное высвобождение во рту может также привести к проблемам вследствие часто неприятного вкуса активного компонента.

Для выполнения всех этих требований состав конкретного лекарства необходимо адаптировать, в частности, путем внимательного выбора применяемых эксципиентов. Однако эксципиенты могут вызвать проблемы, поскольку в результате их применения получают составы, которые не являются биологически эквивалентными соответствующим общепринятым лекарственным формам.

Разрыхляющиеся при пероральном приеме фармацевтические композиции известны. Например, разрыхляющиеся при пероральном приеме таблетки, которые содержат рисперидон в качестве активного компонента, продаются под торговым названием Риспердал® Квиклет®. Их получают способом, который описан в ЕР-В-910345. Этот способ дает возможность получать твердые быстроразрыхляющиеся лекарственные формы, которые имеют форму двояковыпуклых таблеток. Способ включает переполнение формы предварительно определенным количеством водной композиции, замораживание и удаление растворителя из замороженной композиции путем лиофилизации.

Значительным недостатком этого очень специфичного способа является то, что он приводит к высокой стоимости производства, в частности, за счет большой продолжительности каждого цикла лиофилизации, обычно от 24 до 48 ч, и необходимости применения сложного оборудования для осуществления этого процесса.

В \УО 2004/022037 раскрыты лекарственные формы с замаскированным вкусом, содержащие лекарственные вещества широкого ряда различных терапевтических категорий и один или более катионный полимер, полученный из диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, где соотношение по массе лекарственного вещества и полимера составляет менее чем примерно от 1 до 2. Эти лекарственные формы получают путем загрузки раствора или дисперсии лекарственного вещества на инертную сердцевину и покрытия его одним или более катионным полимером.

Недостатком данного способа является то, что он требует отверждения слоя покрытия в течение 24 ч при комнатной температуре. Кроме того, этот способ требует применения инертной сердцевины, присутствие которой может привести к проблемам сегрегации при прессовании покрытых частиц для изготовления таблеток. Таким образом, инертная сердцевина включает сжимаемые эксципиенты, которые являются значительно более дорогостоящими, чем общепринятые эксципиенты. Наконец, композиция с покрытием обычно включает органические растворители, которые являются нежелательными по отношению к окружающей среде и здоровью и могут оставаться в конечном продукте, что нежелательно.

В \УО 03/103629 описаны разрыхляющиеся при пероральном приеме таблетки, содержащие специфичные количества активного компонента, имеющего специфичное распределение частиц по размеру, маннита, высушенного распылительной сушкой, микрокристаллической целлюлозы со специфичным распределением частиц по среднему размеру и по размеру и натрия кроскармелозы. Таблетки получают с помощью способа прямого прессования, и, следовательно, для этого необходимы специальные эксципиенты. В частности, применяют разбавитель, который проявляет высокую сжимаемость, как маннит, высушенный распылительной сушкой.

Наконец, в ЕР-А-1323417 раскрыты таблетки, которые являются быстро разрыхляющимися в полости рта и содержат лекарственное вещество, разбавитель и сахарид, который имеет точку плавления

- 1 010178 ниже, чем у лекарственного вещества и разбавителя. Таблетки получают путем плавления и последующего отверждения сахарида, после чего образуются мостиковые связи между лекарственным веществом и разбавителем. Однако необходимая стадия плавления сахарида требует энергии и может привести к распаду компонентов таблетки, и в частности лекарственного средства. Такой распад является, как правило, особо нежелательным в случае таблеток для медицинского применения.

Следовательно, существует необходимость в разрыхляющейся при пероральном приеме композиции рисперидона, которая позволяет избежать вышеуказанных проблем, и в частности быстро разрыхляется в полости рта без высвобождения существенных количеств активного компонента, и, следовательно, позволяет избежать появления крайне горького вкуса рисперидона. Кроме того, для такой композиции не потребуется применение дорогостоящих эксципиентов и ее можно будет получить простым и быстрым способом, который не требует применения специального оборудования или органических растворителей. Эти проблемы неожиданно решены разрыхляющейся при пероральном приеме фармацевтической композицией по пп.1-14. Изобретение также относится к способу по пп.15 и 16.

Разрыхляющаяся при пероральном приеме фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит:

(а) рисперидон, или его соль, или сольват, (б) полиметакрилат, (в) сахарный спирт и (г) разрыхлитель, содержащий: (ί) сшитый поливинилпирролидон и (ίί) низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.

Неожиданно обнаружено, что специфичная комбинация эксципиентов (б), (в) с комбинацией разрыхлителей (г) (ί) и (г) (ίί) приводит к композиции, которая дает возможность получения композиции лекарственного средства рисперидон, позволяющей избежать вышеупомянутых недостатков композиций по предшествующему уровню техники. В частности, композиция согласно изобретению не требует применения дорогостоящих эксципиентов и может быть эффективно получена с помощью простой методики.

Компонентом (а) композиции согласно изобретению является рисперидон. Рисперидон может также присутствовать в форме соли. Примерами применимых солей являются соли присоединения неорганической кислоты, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, азотной и фосфорной кислоты; либо органической кислоты, выбранной из уксусной, пропановой, гидроксиуксусной, молочной, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, паратолуолсульфоновой, цикламовой, салициловой, парааминосалициловой и памовой кислоты. Примеры применимых солей также описаны в ЕР 368388.

Кроме того, рисперидон можно также применять в форме его сольвата, например, с водой или с органическими растворителями.

Наконец, рисперидон можно также применять в различных полиморфных формах, например в полиморфной форме А, как раскрыто в Ас1а Стук!. (1993), С49, 1698-1700, или в полиморфных формах А, В и Е, как раскрыто в XVО 02/12200 и ХУО 02/14286, а также в полиморфной форме Т1, раскрытой в ХУО 2004/020439.

Предпочтительно, чтобы композиция содержала от 0,05 до 4,0, более предпочтительно от 0,2 до 3,0 и наиболее предпочтительно от 0,5 до 2,0 мас.% рисперидона, или его соли, или сольвата.

Также предпочтительно, чтобы единичная лекарственная форма композиции согласно изобретению, такая как таблетка или капсула, содержала от 0,25 до 16 мг рисперидона, или его соли, или сольвата, рассчитанных как рисперидон.

Компонентом (б) композиции является полиметакрилат. Полиметакрилат представляет собой катионный, анионный или нейтральный полимер или сополимер на основе мономеров, имеющих метакриловую группировку. Можно также применять смеси таких полимеров или сополимеров.

Предпочтительно полиметакрилат представляет собой полимер или сополимер на основе по меньшей мере одного из диметиламиноэтилметакрилатов, метакриловой кислоты и эфиров метакриловой кислоты. Особо предпочтительно, чтобы полиметакрилат представлял собой сополимер метакриловой кислоты или сополимер диметиламиноэтилметакрилатов и эфиров метакриловой кислоты.

Ряд различных типов метакрилатов имеется в продаже, например, под торговым названием Эудрагит®. Предпочтительным веществом для применения в композиции согласно изобретению является Эудрагит Л, который представляет собой сополимер метакриловой кислоты, или Эудрагит Е ПО. Особо предпочтительным является Эудрагит Е ПО, который представляет собой катионный сополимер диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных метакриловых эфиров, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 150000.

Предпочтительно, чтобы композиция содержала от 0,1 до 20,0, более предпочтительно от 0,5 до 15,0 и наиболее предпочтительно от 1,0 до 8,0 мас.% полиметакрилата. Кроме того, доказано, что возможно применять относительно большие количества полиметакрилата по сравнению с компонентом (а) без вредного воздействия на поведение композиции по изобретению при распаде. Соотношение по массе полиметакрилата (б) и компонента (а) может составлять по меньшей мере 3:1; предпочтительно по

- 2 010178 меньшей мере 5:1.

Компонент (в) в композиции представляет собой сахарный спирт. Также рабочими являются смеси сахарных спиртов. Такими предпочтительными сахарными спиртами являются сорбит и маннит, при этом маннит особо предпочтителен. Маннит доступен в различных формах, такой как маннит, высушенный распылительной сушкой, маннит для прямого прессования, обычный маннит и другие. Все эти формы являются рабочими, но предпочтительно применяют обычный маннит.

Размер частиц сахарного спирта может находиться в интервале от 10 до 500 мкм. Средний размер частиц предпочтительно составляет от 100 до 200 мкм.

Предпочтительно, чтобы композиция содержала от 30,0 до 90,0, более предпочтительно от 40,0 до 80,0, еще более предпочтительно от 50,0 до 70,0 и наиболее предпочтительно от 55,0 до 65,0 мас.% сахарного спирта.

Компонентом (г) композиции является разрыхлитель, который содержит: (ί) сшитый поливинилпирролидон и (ίί) низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.

Сшитый поливинилпирролидон имеется в продаже под торговым названием Кросповидон.

Примеры применимых низкозамещенных гидроксипропилцеллюлоз имеются в продаже под торговыми названиями ЬН-11, ЬН-20, ЬН-21, ЬН-22, ЬН-30, ЬН-31 и ЬН-32 от Шин-Етсу Кемикал Ко., Лтд.

Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза предпочтительно имеет содержание гидроксипропильных групп от 7,0 до 12,9 мас.%, в частности от 10,0 до 12,9 мас.%.

В следующем предпочтительном воплощении разрыхлитель (г) также содержит по меньшей мере один дополнительный разрыхлитель, выбранный из: (ίίί) силиката кальция, крахмала гликолята натрия или натрия кроскармелозы.

Предпочтительно силикат кальция выбран в качестве дополнительного разрыхлителя.

Предпочтительно, чтобы композиция содержала от 5,0 до 50,0, более предпочтительно от 10,0 до 40,0, еще более предпочтительно от 20,0 до 35,0 и наиболее предпочтительно от 20 до 25 мас.% разрыхлителя (г).

Кроме того, особо предпочтительно, чтобы композиция содержала от 1,0 до 30,0, и в частности от 5,0 до 20,0 мас.%, наиболее предпочтительно от 5,0 до 10,0 мас.% сшитого поливинилпирролидона (г) (ί).

Также особо предпочтительно, чтобы композиция содержала от 1,0 до 20,0, и в частности от 3,0 до 15,0, наиболее предпочтительно от 4,0 до 9,0 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (г) (ίί).

Также особо предпочтительно, чтобы композиция содержала от 10 до 15 мас.% силиката кальция (г) (ίίί). Композиция согласно изобретению может находиться в любой пригодной форме, такой как таблетка, капсула или гранулят. Предпочтительна композиция в форме таблетки.

Неожиданно было показано, что композиция согласно изобретению позволяет преодолеть проблемы, связанные с общепринятыми препаратами рисперидона. Эта композиция не только разрыхляется очень быстро в полости рта, но также не высвобождает рисперидон во рту в такой степени, что его горький вкус ощущался бы пациентом. Следовательно, эта композиция приводит к точному соблюдению пациентом режима и схемы лечения.

Улучшенное предотвращение высвобождения рисперидона в нежелательном месте показано с помощью теста на высвобождение лекарственного средства ίη νίίτο. Этот тест, который подробно объяснен в примерах и результаты которого представлены на нижеприведенной фигуре, показал, что при рН, преобладающем в полости рта, высвобождение рисперидона из композиции согласно изобретению было значительно ниже, чем из таблеток, изготовленных в соответствии с ЕР-В-910345, которые имеются в продаже под торговым названием Риспердал® Квиклет®. Тем не менее, имело место немедленное высвобождение из композиции при кислом рН желудочных соков.

Кроме того, неожиданно, что композицию согласно изобретению можно получать очень простым и экономичным способом. Способ получения этой композиции включает:

(ί) получение гранул, содержащих рисперидон, или его соль, или сольват (а) и полиметакрилат (б), и (ίί) смешивание гранул с сахарным спиртом (в) и разрыхлителем (г) и (ίίί) необязательно приведение полученной смеси в желаемую форму.

На стадии (ί) получают гранулы, и это можно осуществить, используя методики смешивания и грануляции, стандартные в фармацевтике, такие как грануляция с высоким сдвигом или грануляция с кипящим слоем. Предпочтительно стадию грануляции осуществляют путем смешивания рисперидона и полиметакрилата, распыления воды на эту смесь, перемешивания увлажненной смеси, высушивания продукта смеси, просеивания полученных высушенных гранул и, необязательно, измельчения.

В процессе этой стадии грануляции, в частности на стадии смешивания или распыления, также возможно добавлять наполнитель, такой как лактоза и крахмал, и/или связующий агент, такой как желатин, поливинилпирролидон, крахмал, предварительно желатинированный крахмал или производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) и карбоксиметил

- 3 010178 целлюлоза (КМЦ) или их соли. Предпочтительным связующим агентом является поливинилпирролидон.

Кроме того, доказано, что особо предпочтительно, если гранулы, изготовленные на стадии (ί), также содержат часть сахарного спирта (в). В таком случае выбранный сахарный спирт добавляют на любом подходящем этапе в процессе стадии грануляции.

На стадии (ίί) гранулы смешивают с сахарным спиртом (в) и разрыхлителями (г). На этой стадии также можно добавлять дополнительные общепринятые эксципиенты, такие как наполнители, разбавители, связующие агенты, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, вещества, способствующие скольжению, красители и т.п.

В другом воплощении сахарный спирт (в), разрыхлитель (г) и возможные общепринятые эксципиенты можно гранулировать и полученные в результате гранулы смешивать с гранулами со стадии (ί).

Примерами подходящих наполнителей и разбавителей являются сахароза, лактоза и крахмал.

Примерами подходящих связующих агентов являются желатин, поливинилпирролидон (ПВП), крахмал, предварительно желатинированный крахмал, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) и карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) или их соли. Предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу применяют в качестве связующего агента.

Примерами подходящих смазывающих агентов являются стеарат магния, лаурилстеарат магния, стеарилфумарат натрия, жирная кислота, полиэтиленгликоль и стеариновая кислота.

Примерами подсластителей являются ацесульфам К, сукралоза, алитам, аспартам, сахарин натрия, дикалия глицирризинат, стевия и тауматин.

Ароматизаторы могут представлять собой натуральные или синтетические вещества, такие как мятный ароматизатор.

Вещества, способствующие скольжению, предпочтительно выбраны из группы, состоящей из диоксида кремния, талька и силиката алюминия.

Подходящие красители включают оксиды железа.

На необязательной стадии (ш) полученную смесь гранул, сахарного спирта (в) и разрыхлителя (г), а также необязательных дополнительных эксципиентов приводят в желаемую форму. Это можно осуществить общепринятыми способами. В частности, таблетки можно изготовить путем прессования смеси.

Таким образом, разрыхляющуюся при пероральном приеме композицию согласно изобретению можно изготовить с помощью простого процесса грануляции, который обычно используют для производства, например, общепринятых таблеток. В противоположность композициям предшествующего уровня техники, процесс производства не только очень прост, но также не требует применения органических растворителей, дорогостоящих эксципиентов и инертных сердцевин. Тем не менее, эти композиции проявляют желаемое сочетание быстрого разрыхления во рту пациента без появления горького вкуса рисперидона и немедленного высвобождения рисперидона в желудочно-кишечном тракте.

Далее изобретение более подробно объяснено со ссылкой на примеры.

Примеры

Пример 1. Получение гранул.

Рисперидон	100 г
Эудрагит Е ПО	500 г
Повидон К25	18 г
Очищенная вода	С.Н.

с.н. означает сколько необходимо.

Рисперидон, полиметакрилат (Эудрагит Е ПО) и поливинилпирролидон (Повидон К25) в приведенных выше количествах гомогенизировали в течение 1 мин в смесителе с высоким сдвигом. Очищенную воду распыляли на порошкообразную смесь и полученную увлажненную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 с. Эту перемешанную смесь высушивали в сушилке с кипящим слоем и просеивали с получением гранулята.

Пример 2. Получение гранул.

Рисперидон	100 г
Эудрагит Е ПО	300 г
Маннит	300 г
Повидон К25	20 г
Очищенная вода	с.н.

Рисперидон, полиметакрилат (Эудрагит Е ПО), сахарный спирт, а именно маннит, и поливинилпирролидон (Повидон К25) гомогенизировали в течение 1 мин в смесителе с высоким сдвигом. Очищенную воду распыляли на порошкообразную смесь и полученную увлажненную смесь дополнительно переме

- 4 010178 шивали в течение 30 с. Эту перемешанную смесь высушивали в сушилке с кипящим слоем и просеивали с получением гранулята.

Пример 3. Получение гранул.

Рисперидон	100 г
Эудрагит Л 100	290 г
Очищенная вода	250 г

Рисперидон и полиметакрилат (Эудрагит Л 100) гомогенизировали в течение 1 мин в смесителе с высоким сдвигом. Очищенную воду распыляли на порошкообразную смесь и полученную увлажненную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 с. Эту перемешанную смесь высушивали в сушилке с кипящим слоем и просеивали с получением гранулята.

Пример 4. Получение разрыхляющихся при пероральном приеме таблеток.

Гранулы из Примера 1	216 г
Маннит	1578 г
Микрокристаллическая целлюлоза	240 г
Г идроксипропилцеллюлоза, низкоза мещенная	180 г
Аспартам	24 г
Кросповидон	240 г
Мятный ароматизатор	12 г
Силикат кальция	450 г
Стеарат магния	4 мг
Очищенная вода	с.н.

Маннит, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, сшитый поливинилпирролидон (Кросповидон) и аспартам смешивали в смесителе с высоким сдвигом и гранулировали с очищенной водой. Полученный гранулят смешивали с гранулами из примера 1. Мятный ароматизатор и силикат кальция добавляли в полученную в результате смесь. В конце примешивали стеарат магния и полученную смесь прессовали в таблетки при <60 Н. Время разрыхления полученных таблеток находилось в диапазоне от 9 до 21 с. Это время измеряли в очищенной воде при 37°С в соответствии со способом, описанным в Фармакопее Европы, глава 2.9.1., тест А, стр. 4683, приложение 4.8 07/2004.

Примеры 5 и 6. Получение разрыхляющихся при пероральном приеме таблеток.

Таким же способом, как описано в примере 4, получали разрыхляющиеся при пероральном приеме таблетки, за исключением того, что гранулы из примера 1 заменяли гранулами из примеров 2 и 3.

Пример 7. Высвобождение рисперидона из разрыхляющихся при пероральном приеме таблеток.

В данном примере картину высвобождения рисперидона из таблеток по примеру 4 сравнивали с картиной высвобождения имеющихся в продаже разрыхляющихся при пероральном приеме таблеток Риспердал® Квиклетс®.

С этой целью проводили тест на высвобождение лекарственного вещества ίη νίίτο с любым типом таблеток, применяя способ лопастного перемешивания (Райй1е) Фармакопеи США (И8Р) в аппарате 2 при 50 об./мин с 500 мл фосфатного буфера при рН 6,8, который сходен с рН, преобладающим во рту.

Результаты этого теста показаны на фигуре ниже в виде мас.% высвобождения рисперидона в течение данного периода времени. Видно, что высвобождение рисперидона из имеющихся в продаже таблеток происходит значительно быстрее, чем из таблеток по изобретению.

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Разрыхляющаяся при пероральном приеме фармацевтическая композиция, которая содержит:

   (а) рисперидон, или его соль, или сольват, (б) полиметакрилат, (в) сахарный спирт и (г) разрыхлитель, содержащий: (ί) сшитый поливинилпирролидон и (ίί) низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.

   - 5 010178
2. 2. Композиция по п.1, где полиметакрилат (б) представляет собой полимер или сополимер на основе по меньшей мере одного из диметиламиноэтилметакрилатов, метакриловой кислоты и эфиров метакриловой кислоты.
3. 3. Композиция по п.1 или 2, где полиметакрилат (б) представляет собой сополимер метакриловой кислоты или сополимер диметиламиноэтилметакрилатов и эфиров метакриловой кислоты.
4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где сахарный спирт (в) выбран из сорбита или маннита.
5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, где низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза имеет содержание гидроксипропильных групп от 7,0 до 12,9 мас.%.
6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, где разрыхлитель (г) также содержит дополнительный разрыхлитель, выбранный из силиката кальция, крахмала гликолята натрия или натрия кроскармелозы.
7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, которая содержит (а) от 0,05 до 4,0 мас.% рисперидона, или его соли, или сольвата.
8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, которая содержит (б) от 0,1 до 20,0 мас.% полиметакрилата.
9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, которая содержит (в) от 30,0 до 90,0 мас.% сахарного спирта.
10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, которая содержит (г) от 5,0 до 50,0 мас.% разрыхлителя.
11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, которая содержит (г) (1) от 1,0 до 30,0 мас.% сшитого поливинилпирролидона.
12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, которая содержит (г) (и) от 1,0 до 20,0 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы.
13. 13. Композиция по любому из пп.1-12, которая находится в форме таблетки.
14. 14. Композиция по любому из пп.1-13, где отношение по массе (б) к (а) составляет по меньшей мере 3 к 1.
15. 15. Способ получения композиции по любому из пп.1-14, включающий:

    (ί) получение гранул, содержащих рисперидон, или его соль, или сольват (а) и полиметакрилат (б), и (ίί) смешивание этих гранул с сахарным спиртом (в) и разрыхлителем (г) и (ίίί) необязательно, приведение полученной смеси в желаемую форму.
16. 16. Способ по п.15, где на стадии (ί) гранулы также содержат часть сахарного спирта (в).