ES2251577T3 - Progestina co-micronizada con un tensoactivo, compuesto farmaceutico que la comprende, metodos de fabricacion de la misma y utilizaciones. - Google Patents
Progestina co-micronizada con un tensoactivo, compuesto farmaceutico que la comprende, metodos de fabricacion de la misma y utilizaciones.Info
- Publication number
- ES2251577T3 ES2251577T3 ES02708426T ES02708426T ES2251577T3 ES 2251577 T3 ES2251577 T3 ES 2251577T3 ES 02708426 T ES02708426 T ES 02708426T ES 02708426 T ES02708426 T ES 02708426T ES 2251577 T3 ES2251577 T3 ES 2251577T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- surfactant
- progestin
- micronized
- progesterone
- pharmaceutical compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Progestina co-micronizada con un tensoactivo. La presente invención tiene por objeto, como producto nuevo, una progestina comicronizada con un tensoactivo, un compuesto farmacéutico que la contiene, procedimientos para su fabricación, así como sus utilizaciones. En el contexto de la presente invención, se comprende por ¿progestina¿ cualquier esteroide dotado de afinidades para los receptores de la progesterona y capaz de reproducir de manera más o menos completa los efectos biológicos de la progesterona. Una progestina es un compuesto capaz, por definición, de mantener la gestación y favorecer la implantación de óvulo. Este papel biológico se traduce esencialmente por una modificación de la mucosa vaginal (descamación), del endometrio (proliferación celular, formación de cerrato uterino) y del epitelio glandular endocervical (disminución de la producción de secreción y espesamiento de ésta). La única característica que todas las sustancias progestativas tienen en común es la acción endometrial.
Description
Progestina co-micronizada con un
tensoactivo, compuesto farmacéutico que la comprende, métodos de
fabricación de la misma y utilizaciones.
La presente invención tiene por objeto, como
producto nuevo, una progestina co-micronizada con un
tensoactivo, un compuesto farmacéutico que la contiene,
procedimientos para su fabricación, así como sus utilizaciones.
En el contexto de la presente invención, se
comprende por “progestina” cualquier esteroide dotado de afinidades
para los receptores de la progesterona y capaz de reproducir de
manera más o menos completa los efectos biológicos de la
progesterona.
Una progestina es un compuesto capaz, por
definición, de mantener la gestación y favorecer la implantación de
óvulo. Este papel biológico se traduce esencialmente por una
modificación de la mucosa vaginal (descamación), del endometrio
(proliferación celular, formación de cerrato uterino) y del epitelio
glandular endocervical (disminución de la producción de secreción y
espesamiento de ésta).
La única característica que todas las sustancias
progestativas tienen en común es la acción endometrial.
El efecto sobre la gestación es real para la
progesterona y muy inconstante con las progestinas de síntesis.
Las progestinas comprenden la progesterona así
como las progestinas de síntesis. Estas últimas pueden clasificarse
en tres grupos (clasificación no oficial), según sus actividades
biológicas (y su estructura, la cual las determina); el orden de
clasificación tiene en cuenta, por lo tanto, su alejamiento
estructural con respecto a la progesterona fisiológica.
El primer grupo comprende las moléculas próximas
a la progesterona o a las progestinas de síntesis 1 (PS1)
(precnanos), por ejemplo, el isómero de la progesterona
(retroprogesterona), la Medrogesterona, los derivados de la
norprogesterona (demegestona o promegestona). Estas moléculas tienen
una actividad extragestativa periférica prácticamente parecida a la
progesterona y no tienen efecto andrógeno.
El segundo grupo comprende los derivados de la
17-\alpha-hidroxy-progesterona
o progestinas de síntesis 2 (PS2) (pregnanos), por ejemplo, el
acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona. Estas
moléculas tienen una actividad gestativa periférica más potente y
más intensa que la de la progesterona y tienen además un efecto
andrógeno.
El tercer grupo comprende los noresteroides o
progestinas de síntesis 3 (PS3), (estranos o norandrostanos). Estos
son derivados de la 19-nortestosterona, por ejemplo,
la noretindrona. Estas moléculas tienen una actividad gestativa
periférica especialmente potente (se trata del grupo de progestinas
de síntesis que tiene la acción endométrica más pronunciada) y
tienen igualmente un efecto androgénico. De estos
nor-androstanos o estranos derivan las moléculas de
tipo gonano que presentan un grupo metilo en C18 y un grupo etilo en
C13. Se puede citar como ejemplos el norgestimato (levonorgestrel),
el desogestrel (3-ceto desogestrel) y el gestodeno.
Estas modificaciones químicas aumentan el poder endometrial y
diminuyen la actividad androgénica intrínseca de la molécula.
La progesterona es una hormona que es sintetizada
en la mujer, esencialmente por el ovario en la fase post ovular o
lútea (cuerpo amarillo) y, en menor grado, por las glándulas
suprarrenales y la placenta en el curso de la segunda parte del
embarazo. Una síntesis no endocrina de la progesterona,
especialmente a nivel de las neuronas, es igualmente posible.
La insuficiencia de la secreción de la
progesterona en la mujer tiene como consecuencia una pérdida de sus
efectos biológicos: efecto progestativo, efecto antiandrógeno
(acción sobre la piel) y anti-estrógeno (teniendo
como consecuencia una hiperoestrogenia; accesos de calor,
dificultades psicógenas de tipo ansioso o depresivo, aumento de
peso, etc). Esta insuficiencia en progesterona puede conducir a
molestias funcionales y manifestaciones clínicas diversas, en
particular:
- síndromes premenstruales,
- irregularidades menstruales por desovulación o
anovulación,
- mastopatías benignas,
- perimenopausia y menopausia.
Para el alivio de los síntomas menopáusicos, está
aceptada, en la actualidad, la utilización de la hormonoterapia
sustitutiva. Dado que se ha demostrado que las progestinas previenen
el desarrollo de la hiperplásia y cáncer de endometrio, es
aconsejable una terapia secuencial o combinada de estrógenos y
progestinas en las mujeres en menopausia no histerectomizadas.
Entre las progestinas adaptadas para la hormonoterapia sustitutiva,
se utiliza preferentemente la progesterona
co-micronizada por la ausencia de efecto andrógeno y
su inocuidad metabólica.
\newpage
Sin embargo, la administración por vía oral de la
progesterona sufre un grave inconveniente por su metabolización
importante por el hígado.
No obstante, la forma de administración por vía
oral presenta ventajas determinantes con respecto a otros métodos de
administración. En efecto, por una parte es más práctica que la
administración por vía vaginal, y por otra, permite una
administración independiente que es imposible cuando se trata de la
administración por vía parenteral.
Los LABORATOIRES BESINS-ISCOVESCO
han propuesto ya una solución a ese problema de degradación de la
progesterona en la solicitud de patente FR 76 36007. En efecto, han
desarrollado una formulación de cápsulas blandas que contienen
progesterona co-micronizada en suspensión aceitosa,
lo que permite una mejora de la biodisponibilidad de la
progesterona.
El procedimiento de preparación de dichas
cápsulas se ha mostrado, no obstante, de realización compleja y
costosa, requiriendo además considerables conocimientos. Por lo
tanto, se han intentado desarrollar formulaciones alternativas
eficaces, pero igualmente económicamente viables, tal como
comprimidos a base de progesterona (ver las solicitudes de patente
FR 97 16168 y FR 98 02830).
No obstante, existe siempre la necesidad de
encontrar formulaciones farmacéuticas que contengan progesterona u
otra progestina, y que tengan una biodisponibilidad mejorada.
De manera general, la biodisponibilidad de un
principio activo puede ser mejorada por medios químicos:
administración de pro-medicamenteos, formación de
complejos, asociación con lípidos o fosfolípidos, lo más
frecuentemente en presencia de un tensoactivo; o por medios físicos
tales como la micronización.
La micronización es una técnica bien conocida que
puede ser realizada o bien en trituradores de martillos o de bolas,
o en micronizadores de chorros de gas. Como se ha recordado
anteriormente, la técnica de micronización ha sido ya utilizada (ver
patente BESINS FR 76 36007) para conseguir un compuesto a base de
progesterona biodisponible y administrable por vía oral.
La solicitud de patente FR 2 757 937 recuerda
igualmente este hecho e indica, en la página 2, que la
co-micronización de fenofibrato en presencia de
laurilsulfato sódico ha sido descrita en la patente EP 330 532. No
obstante, esta solicitud de patente subraya, al mismo tiempo, el
hecho que no es automático e inevitable que la biodisponibilidad de
un principio activo se mejore sistemáticamente por una
co-micronización en presencia de un tensoactivo. Es
por esta razón que los inventores de esta solicitud de patente
tienen presente que M. Otsuda y otros (JPS 84, 1995, p.
1434-37) han estudiado la micronización de la
fenitoína en presencia de un agente tensoactivo, y que han
demostrado que la solubilidad de fenitoína no mejora en el caso de
la co-micronización con un tensoactivo tal como el
laurilsulfato sódico o una sacarosa-éster de ácido esteárico,
mientras que se multiplica por 30 con respecto a la mezcla de
materiales en polvo en el caso de una comolturación con desoxicolato
sódico.
Los mismos autores han subrayado, por otra parte,
lo que es pertinente, que incluso si la micronización o trituración
de una sustancia en presencia de un tensoactivo o de un azúcar puede
aumentar su solubilidad, estos parámetros no son siempre
suficientes. Por lo tanto, han puesto como ejemplo el hecho de que
la biodisponibilidad de la progesterona
co-micronizada no es satisfactoria y que debe ser
mejorada, por ejemplo, por mezcla de la progesterona
co-micronizada con cera de carnauba, técnica que se
describe en la solicitud de patente WO 89/02742.
Por lo tanto, ha quedado perfectamente
establecido que las características de una sustancia tratada por
micronización o trituración, en particular su solubilidad y su
biodisponibilidad, no son previsibles, pudiéndose obtener
resultados contradictorios, y que una misma formulación galénica
puede procurar buenos resultados con una sustancia y conseguir un
resultado contrario con otra sustancia.
No obstante, es un mérito de la solicitante haber
conseguido mejorar no solamente la solubilidad sino igualmente la
biodisponibilidad de las progestinas, entre ellas, especialmente la
progesterona, procediendo a su co-micronización en
presencia de un tensoactivo, lo que no había sido mostrado ni
sugerido por los documentos de la técnica anterior.
La invención tiene por lo tanto por objeto, como
producto nuevo, una progestina co-micronizada con
un tensoactivo, así como un compuesto farmacéutico que contiene
dicha progestina co-micronizada. La invención tiene
igualmente por objeto un procedimiento de fabricación de la
progestina co-micronizada, el procedimiento de
fabricación del compuesto farmacéutico que comprende la progestina
co-micronizada, así como la utilización de dicha
progestina para la preparación de un medicamento destinado a la
prevención o cura de los inconvenientes o enfermedades ocasionados
por la insuficiencia de progestinas.
Se comprende, dentro del sentido de la presente
invención, por el término de tensoactivo, cualquier producto que
presenta simultáneamente una parte lipófila y una parte hidrófila.
Estos productos son, en general, clasificados como iónicos o no
iónicos. Se prefiere utilizar, de acuerdo con la presente invención,
un tensoactivo iónico. Más preferentemente todavía, se utiliza el
laurilsulfato sódico.
La co-micronización de la
progesterona o de otra progestina con un tensoactivo,
particularmente, el laurilsulfato sódico, permite una mejora de la
solubilidad del principio activo, permitiendo la obtención de
perfiles de disolución in vitro rápidos. La
co-micronización permite, igualmente, mejorar la
capacidad de humectación de la progestina, cuando tiene lugar su
administración bucal, facilitando de esta manera su absorción in
vivo.
Según una fórmula de realización ventajosa de la
invención, la progestina co-micronizada es la
progesterona y el tensoactivo es el laurilsulfato sódico.
El contenido en tensoactivo es, como mínimo,
igual a la concentración nuclear crítica de la asociación
progestina/tensoactiv.
La progestina co-micronizada,
según la invención, presenta un contenido de progestina comprendido
entre 80,0% y 99,9%, preferentemente entre 90,0% y 99,5%, y más
preferentemente todavía entre 95,0% y 99,0%, y un contenido de
tensoactivo comprendido entre 0,1% y 20,0%, preferentemente entre
0,5% y 10,0% y más preferentemente todavía entre 1,0% y 5,0%,
habiéndose expresado los porcentajes en peso de materia seca.
En el caso en el que la progestina es la
progesterona, la relación tensoactivo/progesterona está comprendida
entre 1/200 y 1/20, y preferentemente entre 1/150 y 1/40.
La invención tiene igualmente por objeto un
compuesto farmacéutico que comprende la progestina
co-micronizada con un tensoactivo, tal como se ha
descrito anteriormente.
Según una forma de realización ventajosa, el
compuesto farmacéutico, según la invención, presenta un contenido
de tensoactivo comprendido entre 0,001% y 5%, preferentemente entre
0,002% y 3%, más preferentemente todavía entre 0,005% y 2%, con
respecto a la materia seca total.
En el caso en el que la progestina
co-micronizada es la progesterona, el contenido de
tensoactivo está comprendido entonces entre 0,1% y 5%,
preferentemente entre 0,2% y 3%, más preferentemente todavía entre
0,2% y 2% en peso, con respecto a la materia seca total del
compuesto farmacéutico.
El compuesto farmacéutico, según la presente
invención, se puede presentar en forma, por ejemplo, de una cápsula
blanda, de una célula, de un comprimido, de un liofilizado, de un
material en polvo o de un gránulo, comprendiendo microgránulos.
Preferentemente, el compuesto farmacéutico según la invención es un
comprimido.
Cuando se trata de un comprimido, el compuesto
farmacéutico, según la invención, contiene excipientes que permiten
en especial facilitar la compresión con la finalidad de obtener un
comprimido que posee buenas características de dureza, desagregación
y disolución.
Como excipientes susceptibles de ser utilizados
en el comprimido, según la invención, se pueden citar los agentes
diluyentes, los agentes desintegrantes, los agentes lubrificantes,
los agentes ligantes y los colorantes convencionalmente utilizados
en esta aplicación.
Como ejemplos de agentes diluyentes, se pueden
citar los azúcares, almidones, polioles, y celulosas y derivados.
Preferentemente, el comprimido según la invención contiene lactosa
y/o manitol como agentes diluyentes.
Como ejemplos de agentes desintegrantes, se
pueden citar las carboximetilcelulosas, el ácido algínico así como
sus sales sódicas, y los almidones modificados. Preferentemente, el
comprimido según la invención contiene carboximetilcelulosa sódica
reticulada (llamada también croscarmelosa sódica).
El agente lubrificante preferente utilizado en el
marco de la presente invención es el estearato de magnesio.
Entre los agentes ligantes preferentes dentro del
marco de la fabricación del comprimido, según la presente
invención, se pueden citar las polivinilpirrolidonas.
Preferentemente, el comprimido según la invención contiene la
polividona K30.
El comprimido según la invención puede igualmente
contener un colorante, tal como, por ejemplo, el colorante amarillo
naranja S o el pigmento Pigment Blend PB 23028.
El compuesto farmacéutico, según la invención,
puede igualmente contener un estrógeno o uno de sus derivados.
En efecto, los estrógenos, particularmente el
17-\beta-estradiol, se prescribe
con la finalidad de reducir las consecuencias nefastas relacionadas
con su desaparición en el curso de la menopausia, tales como
osteoporosis, excesos de calor o accidentes cardiovasculares. La
administración de los estrógenos solos a largo plazo presenta
riesgos importantes, teniendo en cuenta, en especial, el papel
carcinógeno eventual de esta hormona. Es habitual asociar a dicha
administración un tratamiento con una progestina a los efectos de
evitar los riesgos de hiperplásia del endometrio.
El estrógeno que se puede incluir en el compuesto
farmacéutico según la presente invención puede ser seleccionado
entre los estrógenos activos por vía bucal, es decir, los
estrógenos naturales
(17-\beta-estradiol, estrona), o
sintéticos
(17-\alpha-etinil-estradiol
o valerato de estradiol). Preferentemente, se utiliza el
17-\beta-estradiol.
El contenido de estrógeno del compuesto
farmacéutico según la invención está comprendido entre 0,05% y 5%,
preferentemente entre 0,1% y 3%.
La presente invención tiene igualmente por objeto
un procedimiento de co-micronización de una
progestina con un tensoactivo. Este co-micronizado
puede ser fabricado a partir de una muestra sólido/sólido (tal como
en el caso de la mezcla de progesterona/laurilsulfato sódico) con
ayuda de un triturador de chorros de aire, tal como el
comercializado con la marca ALPINE.
En el caso de un co-micronizado
sólido/sólido (ejemplo: progesterona/TWEEN 80), la operación de
co-micronización se puede realizar con un triturador
coloidal o también con un triturador de bolas.
El procedimiento de preparación de la progestina
co-micronizada con un tensoactivo se caracteriza,
por lo tanto, por el hecho de que se prepara una mezcla de una
progestina con un tensoactivo, se efectúa a continuación o bien una
etapa de trituración con un triturador con chorros de aire, en el
caso de una co-micronización sólido/sólido, o bien
una etapa de trituración con un triturador coloidal o un triturador
de bolas, en el caso de una co-micronización
sólido/sólido.
En el caso en el que el compuesto farmacéutico,
según la invención, se encuentra en forma de comprimido, el
procedimiento de preparación de un comprimido a base de progestina
comporta, de forma preferente, las etapas siguientes:
- preparación de una primera mezcla de progestina
y tensoactivo,
- micronización de esta primera mezcla con la
finalidad de obtener una progestina co-micronizada
con el tensoactivo,
- preparación de una solución de humectación,
- humectación de la progestina
co-micronizada con el tensoactivo por la solución
de humectación,
- granulación de la mezcla obtenida con la
finalidad de obtener gránulos,
- secado de los gránulos y posterior
calibración,
- añadidura a los gránulos calibrados de agentes
desintegrantes, diluyentes, colorantes, lubrificantes,
- compresión de la mezcla obtenida de este modo,
con la finalidad de obtener comprimidos.
La invención se refiere igualmente a la
utilización de una progestina co-micronizada con un
tensoactivo, tal como se ha definido anteriormente, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado
fisiológico relacionado con la insuficiencia de la secreción de la
progesterona, tal como la menopausia.
La invención se comprenderá mejor con ayuda de
ejemplos no limitativos, que se describen a continuación.
1) Se mezclan durante 5 minutos, en un mezclador
de tipo LÖDIGE, 97 gramos de progesterona y 3 gramos de
laurilsulfato sódico.
2) Se introduce la mezcla obtenida en la etapa
(1) en un triturador de chorros de aire Alpine 200 AS, previamente
regulado con los parámetros siguientes:
- inyección: 5,5 B
- corona: 3,0 B
- velocidad: 35 kg/h
3) Esta mezcla es triturada con la finalidad de
obtener un co-micronizado de
progesterona/laurilsulfato sódico.
Las formulaciones de comprimidos de progesterona,
según la invención, conteniendo 100 y 200 mg de progesterona, se
indican en la siguiente Tabla I.
| Nombre del componente | Función | Cantidad unitaria mg/comprimido | Dimensiones del lote (kg) | |
| Progesterona* | Principio activo | 200 | 100 | 55,000 |
| co-micronizada | (progestina) | |||
| (Laurilsulfato | (Tensoactivo) | 6,18 | 3,09 | |
| sódico (SLS))* | ||||
| Povidona K30 | Ligante | 9,60 | 4,80 | 2,561 |
| Solución al 35% | ||||
| (m/m) | ||||
| Manitol | Diluyente | 29,84 | 14,92 | 7,981 |
| Carbonximetil | Desintegrante | 13,00 | 6,50 | 3,468 |
| celulosa sódica | ||||
| reticulada | ||||
| Estearato magnésico | Lubrificante | 1,30 | 0,65 | 0,347 |
| *progesterona/SLS son co-micronizados según el ejemplo 1. |
Para preparar los comprimidos en cuestión, se ha
procedido del modo siguiente:
Etapa
1
Se introducen 4,756 kg de agua purificada en un
recipiente de capacidad adaptada a ello. Se introducen, a
continuación, 2,561 kg de Povidone K30 en agua purificada,
progresivamente, y bajo agitación en un agitador de tipo
defloculante (RAYNERI) con una velocidad de agitación
aproximadamente de 1800 vueltas/minuto y durante 30 minutos hasta la
solubilización completa de la Povidone K30.
Etapa
2
Se introduce en una cuba de un mezclador de tipo
LÖDIGE, 55,000 kg de Progesterona
co-micronizada.
Se procede a la humectación de la mezcla anterior
con soluciones de la etapa 2, y a continuación se efectúa
granulación hasta la obtención de un aspecto visual
satisfactorio.
Las condiciones de la granulación son las
siguientes:
| Cantidad de agua purificada añadida en QS. | 6,8 |
| Aspecto final del grano satisfactorio.% de humedad residual | |
| Duración de la humectación (aproximadamente 1 minuto) | 30 segundos |
| Duración de la granulación (Soc + cuchillas) | 5 min 30 seg |
| Potencia absorbida (fin de granulación) | (aproximadamente 38%) |
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede realizar una desgranulación en húmedo de
los gránulos en la salida del granulador, en caso necesario, antes
del secado, mediante un calibrador rotativo ALEXANDERWERK o
equivalente, dotado de una rejilla de acero inoxidable de diámetro
superior o igual a 3 mm.
\newpage
Etapa
3
Se efectúa el secado del grano de la etapa 2
hasta la obtención de humedad residual satisfactoria.
Las condiciones de secado son las siguientes:
- -
- Temperatura del aire de entrada (aproximadamente 55ºC)
- -
- Temperatura del aire de salida: 39ºC
- Final a 42ºC (final del secado)
- -
- Duración: 10 min
Etapa
4
Se calibra el grano de la etapa 3 sobre un
aparato BOHLE dotado de una rejilla de abertura de malla de 1,0 mm
o equivalente. Las condiciones de calibrado son las siguientes:
- -
- Duración: 12 min
- -
- Cantidad obtenida: 55,040 kg
- -
- % de humedad residual del grano calibrado.
Se homogeneiza durante 5 min a 5
revoluciones/minuto en un BOHLE o equivalente.
Etapa
5
Se introduce en la cuba MCG 600 del mezclador
BOHLE PM 1000 de capacidad adaptada o equivalente:
- -
- el grano calibrado de la etapa 4: 54,740 kg
- -
- la croscarmelosa: 3,298 kg
- -
- el manitol: 7,590 kg
Se mezcla a una velocidad de 5
revoluciones/minuto durante unos 30 minutos.
Etapa
6
Se introduce una mezcla de la etapa 5 0,330 kg de
estearato magnésico.
Se mezcla a una velocidad de 5
revoluciones/minuto durante unos 10 minutos.
El peso neto es de 64,490 kg.
La mezcla es almacenada en un contenedor
estanco.
Etapa
7
Se equipa la máquina de comprimir de tipo KILIAN
RTS 21 o equivalente con los punzones de formato tipo 7R7,5 para
Progesterona 100 mg y 9R10 para Progesterona 200 mg.
Se alimenta la tolva de la máquina de comprimir
con la mezcla de la etapa 6.
Se procede a los ajustes de compresión, de manera
que se obtengan comprimidos con una masa de 130 mg, con dureza y
espesor satisfactorios que permitan garantizar un tiempo de
disolución inferior a 5 minutos.
Se preparan comprimidos de progesterona de 100 y
200 mg, según el método indicado en el ejemplo 2, y se efectúan las
operaciones siguientes con la finalidad de determinar las curvas de
disolución in vitro (ver Figura 1).
Se utiliza el material siguiente:
- -
- aparato de disolución de palas giratorias de 7 puestos SOTAX AT7
- -
- espectrofotómetro PERKIN ELMER Lambda 20
- -
- bomba de casetes ISMATEC IPC 12
- -
- programa de captación de datos WINSOTAX
Las condiciones de disolución son las
siguientes:
- -
- medio de disolución: 1000 ml de solución acuosa de \beta-hidroxipropilciclodextrina de marca KLEPTOSE® a 1% por cuba.
- -
- velocidad de rotación: 150 rpm
- -
- temperatura: 37ºC ± 0,5ºC
- -
- número de cubas: 7
- -
- Cuba de circulación de cuarzo de trayectoria óptica: 0,1 cm.
Se prepara un testigo constituido por un
comprimido de progesterona co-micronizada:
| Progesterona | 20 mg | |
| Etanol CLHP | 2 ml | |
| KLEPTOSE® solución a 1% | qsp | 200 ml |
La agitación es conducida con ayuda de cestas
giratorias.
1 - Se colocan las cubas en baño maría a
temperatura ambiente.
2 - Se transfieren 1000 ml de solución de
KLEPTOSE® a 1% en cada una de las 7 cubas.
3 - Se coloca un comprimido en 6 de las 7 cestas
giratorias. La cuba 7 es utilizada como referencia en el curso del
ensayo.
4 - Se sumergen las cestas giratorias en el medio
de disolución a una distancia de 25 mm \pm 2 mm entre la cesta
giratoria y el fondo de la cuba.
5 - Se someten las cubas a una agitación de 150
rpm.
6 - A cada intervalo de tiempo previsto, se
extrae automáticamente en cada una de las 7 cubas la cantidad de
medio necesario y suficiente para la determinación de la
concentración de principio activo disuelto. Esta medición se
realiza con el aparato descrito anteriormente.
7 - Cada una de las muestras recogidas es
dosificada por espectrofotometría (\lambda = 248 nm).
8 - Se determina el porcentaje de progesterona
liberada.
Los resultados se indican en la siguiente tabla
II, así como en la Figura 1.
\newpage
GAL 207.07: Comprimido de Progesterona 100 mg
lote 102 (co-micronización
Progesterona/laurilsulfato sódico)
GAL 208.03: Comprimido de Progesterona 200 mg
lote 101 (co-micronización
Progesterona/laurilsulfato sódico)
GAL 207.08: Comprimido de Progesterona 100 mg
principio activo no co-micronizado lote
00VR1108.01.
GAL 208.04: Comprimido de Progesterona 200 mg
principio activo no co-micronizado lote
00VR1110.01.
| % de Progesterona disuelta (promedio de 6 cubas) | ||||
| tiempo | GAL 207.07 | GAL 207.08 lote | GAL 208.03 | GAL 208.04 lote |
| (en min) | lote 102 | 00VR1108.01 | lote 101 | 00VR1110.01 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 42,97 | 32,35 | 40,31 | 32,06 |
| 10 | 62,43 | 50,29 | 60,37 | 49,42 |
| 15 | 72,26 | 60,64 | 69,74 | 59,90 |
| 30 | 85,59 | 78,21 | 82,35 | 77,21 |
| 45 | 90,79 | 87,45 | 88,21 | 86,18 |
| 60 | 93,38 | 92,81 | 91,48 | 90,99 |
| 90 | 95,95 | 98,09 | 94,85 | 95,61 |
| 120 | 97,32 | 100,26 | 96,49 | 97,71 |
| 150 | 98,02 | 101,26 | 97,45 | 98,88 |
| 180 | 98,46 | 101,81 | 97,31 | 99,56 |
Las formulaciones de comprimido, según la
invención, que obtienen progesterona o bien levonogestrel, se
indican en las siguientes tablas III a V.
| Nombre del Compuesto | Función | Cantidad Unitaria mg/comprimido | % Comprimido |
| Progesterona* | Principio | 100 | 77,00 |
| co-micronizada | activo progestina | ||
| LUTROL® F127* | tensoactivo | 3,09 | 2,30 |
| (Poloxámero 407) | (poloxámero) | ||
| Kollidon® 30 | Ligante | 8,31 | 6,39 |
| (Povidona K30) | |||
| Pearlitol® 500DC | Diluyente | 11,45 | 8,81 |
| (Manitol) | |||
| AcDiSol® | Desintegrante | 6,50 | 5,00 |
| (Crosscarmelosa) | |||
| Estearato | Lubrificante | 0,65 | 0,50 |
| magnésico | |||
| * Progesterona/lutrol son co-micronizados según el protocolo citado en el ejemplo 1. |
| Nombre del Compuesto | Función | Cantidad Unitaria mg/comprimido | % Comprimido |
| Levonorgestrel* | principio activo | 0,75 | 0,58 |
| progesterona | |||
| Laurilsulfato | tensoactivo | 0,023 | 0,02 |
| sódico (SLS) | |||
| Manitol 60 | diluyente | 102,303 | 78,69 |
| Kollidon® 30 | ligante | 4,194 | 3,23 |
| (Povidona K30) | |||
| Pearlitol® 500DC | diluyente | 15,58 | 11,98 |
| (Manitol) | |||
| AcDiSol® | desintegrante | 6,50 | 5,00 |
| (Crosscramelosa) | |||
| Estearato | lubrificante | 0,65 | 0,50 |
| magnésico | |||
| * Levonorgestrel/SLS son co-micronizados según el protocolo citado en el ejemplo 1. |
\vskip1.000000\baselineskip
| Nombre del Compuesto | Función | Cantidad Unitaria mg/comprimido | % Comprimido |
| Levonorgestrel* | principio activo | 0,75 | 0,58 |
| Progesterona | |||
| LUTROL® F127 | tensoactivo | 0,023 | 0,02 |
| (Poloxámero 407) | |||
| Manitol 60 | diluyente | 102,3 | 78,69 |
| Kollidon® 30 | ligante | 4,194 | 3,23 |
| (Povidona K30) | |||
| Pearlitol® 500DC | diluyente | 15,58 | 11,98 |
| (Manitol) | |||
| AcDiSol® | desintegrante | 6,50 | 5,00 |
| (Crosscramelosa) | |||
| Estearato | lubrificante | 0,65 | 0,50 |
| magnésico | |||
| * Levonorgestrel/Lutrol son co-micronizados según el protocolo citado en el ejemplo 1. |
La figura 2 muestra ensayos de disolución in
vitro de las formulaciones indicadas en las Tablas IV y V.
Estas curvas demuestran que el principio activo
co-micronizado es liberado de manera muy
satisfactoria.
Claims (17)
1. Progestina co-micronizada con
un tensoactivo.
2. Progestina co-micronizada,
según la reivindicación 1, caracterizada porque la
progestina es progesterona
3. Progestina co-micronizada,
según una u otra de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada
porque el tensoactivo es laurilsulfato sódico.
4. Progestina co-micronizada,
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada
porque presenta un contenido de progestina comprendido entre 80,0%
y 99,9%, preferentemente entre 90,0% y 99,5%, y más preferentemente
todavía entre 95,0% y 99,0% y, un contenido de tensoactivo
comprendido entre 0,1% y 20,0%, preferentemente entre 0,5% y 10,0% y
mas preferentemente todavía entre 1,0% y 5,0%, habiéndose expresado
los porcentajes en peso de materia seca.
5. Progestina co-micronizada con
un tensoactivo, preferentemente laurilsulfato sódico,
caracterizada porque la relación tensoactivo/progesterona
está comprendida entre 1/200 y 1/20, preferentemente entre 1/150 y
1/40.
6. Compuesto farmacéutico, que comprende la
progestina co-micronizada con un tensoactivo, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Compuesto farmacéutico, que comprende la
progestina co-micronizada con un tensoactivo, según
la reivindicación 5.
8. Compuesto farmacéutico, según una u otra de
las reivindicaciones 6 y 7, caracterizado porque presenta un
contenido de tensoactivo comprendido entre 0,001% y 5%,
preferentemente entre 0,002% y 3%, y más preferentemente todavía
entre 0,005% y 2%, con respecto a la materia seca total del
compuesto.
9. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 7, caracterizado por presentar un contenido
de tensoactivo comprendido entre 0,1% y 5%, preferentemente entre
0,2% y 3%, y más preferentemente todavía entre 0,2% y 2%, en peso
con respecto a la materia seca total del compuesto.
10. Compuesto farmacéutico, según cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque se
encuentra en forma de cápsula blanda, de gélula, de comprimido, o
de liofilizado, de material en polvo o de gránulo, comprendiendo
microgránulos.
11. Compuesto farmacéutico, según cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque comprende,
además de la progestina co-micronizada, un estrógeno
o uno de sus derivados.
12. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 11, caracterizado porque el estrógeno es
seleccionado del grupo constituido por 17-\beta
estradiol, estrona,
17\alpha-etinil-estradiol y
valerato de estradiol, preferentemente 17-\beta
estradiol.
13. Compuesto farmacéutico, según una u otra de
las reivindicaciones 11 y 12, caracterizado porque presenta
un contenido de estrógeno comprendido entre 0,05% y 5%,
preferentemente entre 0,1% y 3%.
14. Procedimiento de
co-micronización de una progestina con un
tensoactivo, caracterizado porque se prepara una mezcla de
una progestina con un tensoactivo y porque se efectúa a continuación
una trituración de esta mezcla con ayuda de un triturador de
chorros de aire, de un triturador coloidal o de un triturador de
bolas.
15. Procedimiento de preparación de un comprimido
a base de una progestina, preferentemente progesterona,
caracterizado porque:
- -
- se prepara una primera mezcla de progestina y tensoctivo,
- -
- se microniza esta primera mezcla con la finalidad de obtener una progestina co-microizada con el tensoactivo,
- -
- se prepara una solución de humectación,
- -
- se procede a la humectación de la progestina co-micronizada con el tensoactivo por la solución de humectación,
- -
- se procede a una granulación de la mezcla obtenida con la finalidad de obtener gránulos,
- -
- se secan los gránulos y después se procede a su calibración,
- -
- se añade a los gránulos secos y calibrados agentes desintegrantes, diluyentes, colorantes, lubrificantes,
- -
- se efectúa una compresión de esta mezcla con la finalidad de obtener comprimidos.
16. Procedimiento de preparación, según la
reivindicación 15, caracterizado porque el tensoactivo es
laurilsulfato sódico.
17. Utilización de una progestina
co-micronizada con un tensoactivo, según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, o progesterona
co-micronizada con un tensoactivo, según la
reivindicación 5, para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de un estado fisiológico relacionada con la
insuficiencia de secreción de progesterona, tal como
menopausia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0102814 | 2001-03-01 | ||
| FR0102814A FR2821555B1 (fr) | 2001-03-01 | 2001-03-01 | Progestatif co-micronise avec un tensioactif, composition pharmaceutique le comprenant, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2251577T3 true ES2251577T3 (es) | 2006-05-01 |
Family
ID=8860623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02708426T Expired - Lifetime ES2251577T3 (es) | 2001-03-01 | 2002-02-27 | Progestina co-micronizada con un tensoactivo, compuesto farmaceutico que la comprende, metodos de fabricacion de la misma y utilizaciones. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7163699B2 (es) |
| EP (1) | EP1363641B1 (es) |
| AT (1) | ATE307593T1 (es) |
| CA (1) | CA2445308A1 (es) |
| DE (1) | DE60206883T2 (es) |
| DK (1) | DK1363641T3 (es) |
| ES (1) | ES2251577T3 (es) |
| FR (1) | FR2821555B1 (es) |
| WO (1) | WO2002069978A1 (es) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| CN1299686C (zh) * | 2003-04-03 | 2007-02-14 | 上海医药工业研究院 | 黄体酮半固体骨架制剂的组合物 |
| AU2006249349B2 (en) * | 2005-05-26 | 2012-01-12 | Teva Women's Health, Inc. | Oral dosage forms comprising progesterone and methods of making and using the same |
| EP2094275A2 (en) * | 2006-12-28 | 2009-09-02 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and formulations for improved bioavailability of antiprogestins |
| US8288342B2 (en) * | 2008-10-10 | 2012-10-16 | Teva Women's Health, Inc. | Methods for treating vasomotor symptoms in castrated prostatic cancer patients with low dose cyproterone acetate |
| US20140179646A1 (en) * | 2009-06-18 | 2014-06-26 | Baucom Institute for Longevity and Life Enhancement, Inc. | Hormone delivery system and method |
| US9795617B2 (en) * | 2009-06-18 | 2017-10-24 | Baucom Institute for Longevity and Life Enhancement, Inc. | Hormone delivery system and method |
| US10231976B2 (en) * | 2010-02-08 | 2019-03-19 | Prairie Pharmaceuticals LLC | Methods for the use of progestogen as a glucocorticoid sensitizer |
| US20110312928A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Lipocine Inc. | Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods |
| US9375437B2 (en) | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
| US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| ES2885523T3 (es) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales |
| FR2988610B1 (fr) * | 2012-03-30 | 2014-10-31 | Effik | Progestatif co-micronise avec un polymere portant le groupe pyrrolidone, composition et utilisations |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| FR2997627B1 (fr) | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate |
| US10500282B2 (en) | 2012-12-19 | 2019-12-10 | Kashiv Biosciences, Llc | Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| WO2016018993A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal cream |
| MX2017016823A (es) | 2015-06-22 | 2018-03-12 | Lipocine Inc | Composiciones orales que contienen éster de 17- hydroxiprogesterona y métodos relacionados. |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US5276022A (en) * | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| AU2807089A (en) | 1987-10-05 | 1989-04-18 | Pharmagyn, Inc. | Tablet for use in the treatment of progesterone deficiency |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| US5084277A (en) * | 1988-08-30 | 1992-01-28 | Greco John C | Vaginal progesterone tablet |
| US5116619A (en) * | 1988-08-30 | 1992-05-26 | Lee Roy Morgan | Vaginal progesterone tablet |
| US5976570A (en) * | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| FR2757397B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-03-05 | Mazal Pharma | Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree |
| DE19734538C1 (de) * | 1997-07-30 | 1998-12-24 | Jenapharm Gmbh | Bioadhäsive Tablette |
| FR2772617B1 (fr) * | 1997-12-19 | 2001-03-09 | Besins Iscovesco Lab | Comprime de progesterone et son procede de preparation |
| FR2775599B1 (fr) | 1998-03-09 | 2001-08-17 | Besins Iscovesco Lab | Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation |
| IL127129A (en) * | 1998-11-18 | 2004-06-01 | Ferring Bv | Method for preparation of progesterone tablets for vaginal delivery and tablets so prepared |
| TW417902U (en) * | 1998-12-31 | 2001-01-01 | Hon Hai Prec Ind Co Ltd | Cable connector |
| US6544553B1 (en) * | 1999-12-28 | 2003-04-08 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone |
-
2001
- 2001-03-01 FR FR0102814A patent/FR2821555B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-27 CA CA002445308A patent/CA2445308A1/fr not_active Abandoned
- 2002-02-27 WO PCT/FR2002/000714 patent/WO2002069978A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 DK DK02708426T patent/DK1363641T3/da active
- 2002-02-27 EP EP02708426A patent/EP1363641B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 AT AT02708426T patent/ATE307593T1/de active
- 2002-02-27 DE DE60206883T patent/DE60206883T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 US US10/469,441 patent/US7163699B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 ES ES02708426T patent/ES2251577T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-11 US US11/483,983 patent/US20070042038A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2445308A1 (fr) | 2002-09-12 |
| US20070042038A1 (en) | 2007-02-22 |
| FR2821555B1 (fr) | 2003-05-16 |
| DK1363641T3 (da) | 2006-03-13 |
| US20040131553A1 (en) | 2004-07-08 |
| WO2002069978A1 (fr) | 2002-09-12 |
| DE60206883T2 (de) | 2006-07-27 |
| US7163699B2 (en) | 2007-01-16 |
| ATE307593T1 (de) | 2005-11-15 |
| EP1363641B1 (fr) | 2005-10-26 |
| EP1363641A1 (fr) | 2003-11-26 |
| DE60206883D1 (de) | 2005-12-01 |
| FR2821555A1 (fr) | 2002-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2251577T3 (es) | Progestina co-micronizada con un tensoactivo, compuesto farmaceutico que la comprende, metodos de fabricacion de la misma y utilizaciones. | |
| JP7140355B2 (ja) | エステトロール成分を含有する口腔内崩壊性投与単位 | |
| JP6813150B2 (ja) | エステトロールを含有する口腔内崩壊錠 | |
| US11957694B2 (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component | |
| KR102265150B1 (ko) | 에스테트롤 성분을 함유하는 구강 붕해성 고체 투여 단위 | |
| ES2960344T3 (es) | Dispersiones sólidas que comprenden ospemifeno | |
| OA18501A (en) | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component. | |
| EA045941B1 (ru) | Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент |