CN1036764A - 吲哚衍生物及其制备方法和含有这些化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吲哚衍生物，及制备该化合物的方法
含有这些化合物的药物组合物。
Description
本发明涉及吲哚衍生物，及制备该化合物的方法和含有这些化合物的药物组合物。
目前适用的降血压剂首先包括利尿剂，血管扩张剂，抗交感神经药剂，钙对抗剂，以及转化酶抑制剂，按照潜在的疾病的严重程度和菌谱，这些药剂通过不同的机理在起着作用，在某些病例中可能会产生不相容性，也可能会导致出现不希望的副作用。其结果是不仅有必要使医生停止其治疗过程，而且由于意识到能引起的某些副作用，患者也要停止接受这种治疗。
因此，对副作用发生率低的高血压需要一种有效治疗方法，这些副作用是病理性血压增高，心率加速和局部缺血性心脏病。
吲哚生物碱厄磺胺(ervatamine)(J.S.Glasby，Encyclopedia of the Alkaloids，Vol.1.(1975)和methuenine(P.Bakana，R.Dommisse，E.Esmans，R.Fokkens，J.Totte N.M.N.Nibber-ing和A.J.Vlietinck，Planta Medica，51，331/1984)，这两种物质的化学结构与现有技术已知的酰基吲哚类似，但是，并不知道它们可以作为降血压剂或心搏徐缓诱发剂。
令人惊奇地发现。新合成的通式(I)吲哚化合物通过优势—受体—途径，在具备降血压作用的同时，也可使心搏徐缓。
因此，本发明提供具有通式(I)的吲哚衍生物。
其中，R1到R4可以是相同的或不同的氢或卤素原子，C1-C4-烷基，带有1-3个卤素原子的卤甲基，C1-C4-烷氧基，羟基，氨基C1-C4烷基氨基，C1-C4二烃基氨基，C1-C3烷基氨磺酰，芳基氨磺酰，C1-C3-酰氨基，C1-C3酰基，C1-C3-酰氧基，氰基，羧基，羰-C1-C4-烷氧基，亚甲二氧基或亚乙二氧基；R5和R6同是一个桥氧基，或R5或R6之一代表一个氢原子，另一个为羟基或C1-C4-烷氧基；R7和R8可以是相同或不同的氢C1-C4-烷基，苄基或C1-C3酰基团，在4和4a及5，或4a和12a位的碳原子之间的虚线可以是单或双键；或一种药理上允许的由上述化合物形成的盐类。
优选的上述烷基(包括取代烷基如烷氧基，烷氨基等)为甲基。优选的酰基为乙酰基。优选的芳基为苯基，其取代基包括1个或多个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，硝基，氨基或羟基，或卤素原子。
所谓“卤素原子”包括氟，氯，溴和碘原子，特别是氟，氯和溴原子。
当4和4a及5或4a和12a位的碳原子之间的虚线不代表双键时，即，在这些位置之间为单键时，在4a和12a位的氢原子相互之间最好为顺位。
根据本发明所优选的化合物是：通式(I)的化合物，其中R1-R4为相同或不同的1个氢原子或卤素原子，一个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基或亚甲二氧基，或者药理上允许的由上述化合物形成的盐类。
根据本发明的进一步优选的化合物是通式(I)的化合物，其中R1-R4可以是相同或不同的一个氢原子或卤素原子，或一个C1-C4-烷基。优选的R7是一个氢原子，R8是一个氢原子或一个C1-C4-烷基。
更为优选的化合物，R7是一个氢原子，R5和R6同是一个桥氧基，而R8是一个甲基。
本发明也包括药理上允许的上述通式(I)的化合物形成的盐类。这些盐类可以是无机酸的酸加成盐，例如盐酸，硫酸，磷酸，或者有机酸的酸加成盐，如马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸等等。优选的酸加成盐为盐酸盐和半酒石酸盐及酒石酸盐。
当根据本发明的化合物含有酸基团时，也可制备与碱所成的相应盐类。这些碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物，氨或有机胺，如单一，双一和三烷基胺，相应的羟基烷基胺等等。
本发明的化合物可以由相应的2-乙酰吲哚化合物制备。该制备方法包括下列步骤(在下列通式(I)至(V)中，符号R1到R5与上述含义相同。
步骤A
通式(II)的一种化合物
与N，N-二甲基亚甲铵卤化物反应，后者按已知方法新制备的。所获得的化合物为通式(II)：反应在无水溶剂中，如乙腈，二恶烷，四氢呋喃等等，反应温度为室温或高温，例如20-80℃，在惰性气体复盖下进行。步骤B
所获得的通式(II)的化合物与通式(IV)的化合物反应：
得到通式(V)的化合物：反应在适当的溶剂中进行，如乙腈或一种醚，如二恶烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，或一种卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿，等等，升高温度，最好在溶剂回流下进行。步骤C
所获得的通式(V)的化合物在碱存在条件下，反应生成通式(I)化合物。合适的碱包括：如叔丁醇钾，叔丁醇钠，叔戊醇钠等等。作为优选的溶剂为一种醚，如四氢呋喃，二恶烷乙二醇二甲醚等等。优选的反应温度为室温。
在通式(I)化合物里，R5和R6同是一个桥氧基，在4和4a，或4a和5或4a和12a位的碳原子之间的虚线有一个的键。双键的位置可由选择适当的溶剂来控制。
如果希望通式(I)化合物在虚线位置不是双键时，在惯用的氢化催化剂存在下，对不饱和产物进行氢化。不管现在的三个可能位置如何，双键都被氢化，适宜的氢化催化剂是Pd/炭，Rh/炭，Pt/炭或PtO2。氢化过程可在大气压下或升压下，在低温或高温下在适宜的溶剂中进行，溶剂的例子如醇类，如甲醇或乙醇，或一种醚如四氢呋喃。
如果希望在通式(I)的化合物中，R5和R6中的一个表示羟基或烷氧基时，则上述通式(I)化合物的R5和R6代表一个桥氧基，可还原成相应的羟基化合物，如果需要，再进行烷基化。这些反应按通常方法进行，例如，在上述的贵金属催化剂下，通过相应长的氢化过程，或借助复合金属氢化物，如氢化铝锂或硼钠氢化物通过还原，然后在强碱存在下，用例如甲醇进行烷基取代。
本发明的化合物可用于治疗人类和动物的心脏循环疾病，尤其对治疗低血压，心搏徐缓和局部性缺血性心脏病有效。
因此，本发明还提供至少含本发明的一种化合物的药剂，可任意地与药理上可接受的载体和/或辅助剂公同使用。
药剂可以按任意适当的给药方式进行配制，结合本发明的化合物，这些药剂可配制成注射剂，作成在安瓿中含一个有效的单位剂量，或在容器中含有多剂量，如必要，可加用一种适当的防腐剂。药剂也可以悬浮液，溶液，油性乳剂，和水性载体等形式存在，并含有辅助剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
本发明的化合物也可以口服给药，如片剂，胶囊，糖衣药丸之类。作为固体状的制剂，可加入适当的辅助剂如淀粉，润滑剂的例如硬脂酸镁，阿拉伯树胶，滑石之类。
本发明的化合物也可制成栓剂，这些栓剂包含，例如传统的栓剂基剂，如可可油或其它甘油酯。
根据给药的方法，组合物中可含0.1％到多至例如0.1到99％的活性物质，如果组合物包含一单位的剂量，最好每单位含0.5至100mg活性物料。
医治患者所采用的剂量取决于各人的状况，以每天0.5到250mg的用量范围为最佳，这取决于各人状况和病的严重程度，可采用口服或肠胃外给药。
本发明的药剂也可同其它治疗剂结合使用，例如其它心脏循环剂或利尿剂。
本发明也涉及通式(V)的化合物：
其中，优选的R1、R2、R3、R4和R7是氢，R8是甲基：通式VI(SI-WG331)。这些化合物的药理作用与上述通式(I)的化合物类似。
下述实施例的目的是用于说明本发明。实施例1
化合物1，3，4，4 a，5，7，12，12a-八-氢-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′：4，5〕环庚并〔I，2-b〕-吲哚-6-酮的制备
(Ia)SI-WG 350步骤A：2-乙酰基-3-(N，N-二甲氨基甲基)-吲哚(SI-WG343)
187克(2摩尔)N，N-二甲基亚甲基铵氯化物在一种惰性气体存在的情况下(氮气或氩气)悬浮在28l无水乙腈中。在搅拌下，悬浮物与159克(1摩尔)粉状干燥2-乙酰吲哚混合加热至沸腾，然后继续搅拌，在7小时过程中均匀冷却至25℃。在20-25℃搅拌过夜，乙腈在真空下大体上被蒸馏出，取出的余渣放在20l水中，用浓的氢氧化溶液调节到pH9-10范围。这种溶液与二氯甲烷搅拌三次，每次加入5l的二氯甲烷。将有机相合并，并用5l水清洗。添加无水硫酸钠。将有机相干燥，过滤，再同5l叔丁基甲基醚混合。二氯甲烷被大体上蒸馏出，产物便开始结晶。在4℃下放置过夜使结晶完全，产品被抽吸过滤。用正己烷清洗，再在真空中干燥，产量141.7g(理论值的65.6％)
用同样的方法，采用适当被取代的通式(II)的2-乙酰吲哚，可获得下列通式(IIIa)的化合物；
通式(IIIa)的化合物归总在表1中。步骤B：2-乙酰-3-(N-甲基-4′-哌啶酮-3 ′-基甲基)-吲哚(SI-WG331)
140.4g(0.65摩尔)根据步骤A所获得的化合物溶解于4.8l干燥乙腈中，将293.8(2.6摩尔)N-甲基-4-哌啶酮搅拌加入，然后在回流情况下沸腾24小时。反应混合物在真空中蒸发直到残留物仍保持均匀的液态。通过在二氯甲烷中搅拌沉淀出产品，抽吸过滤，再用正己烷清洗。将母液蒸发干，与正好足量的二氯甲烷煮沸使成溶液，经过冷却，沉淀出的产品抽吸过滤，以正己烷清洗。沉淀出的产品部分与叔丁基甲基醚完全搅拌直至甲基-4-哌啶酮不再能在产品的IH-NMR光谱中见到。通过完全干燥，产品变得如此纯净，以至可在步骤C中用于环合作用。产量117.3克(理论值的63.5％)。
以同样的方法，采用适当的通式(III)和(IV)的取代前体，可获得下列通式(Va)的化合物：
通式(Va)化合物的总结见表2。步骤C：分子式为1，3，4，5，7，12-六氢-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′：4，5〕-环庚并〔I，2-b〕-吲哚-6-酮的化合物制备方法：
(SI-WG 334a)
113.6克(0.4摩尔)按照步骤C所获得的化合物，在惰性气体复盖下(氮或氩)，温度约高达40℃下溶解在5.3l无水四氢呋喃中，然后冷却到25℃，并将134.6g(1.2摩尔)叔丁醇钾搅拌加入。反应混合物在20-25℃下搅拌30分钟。然后加入12l饱和氯化钠溶液，将生成混合物萃取三次，每次在Ultra-Turrax上加6.6l二氯甲烷。如有可能，合并的二氯甲烷相用少量饱和的氯化钠溶液清洗成中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，再放入真空旋转蒸发器中蒸发干燥。粗制产品可直接用于氢化(步骤D)。粗制产品中的相对少量的双键异构体不会对氢化结果有不良影响。产量72.4克(理论值的68％)。
用相同方法，使用由步骤B得到的通式(V)的适当的取代化合物，可获得下列通式(Ia)不饱和化合物：
制备的化合物和该物质的数据的总结见表3。步骤D：1，3，4，4a，5，7，12，12a-八氢-2-甲基-吡啶并〔3 ′，4′：4，5〕环庚并〔1，2-b〕吲哚-6-酮标题化合物(SI-WG350)的制备：
在带有氩气放气搅拌器的氢化容器中，将72克钯活性炭(5％Pd，干态)和72克(0.27摩尔)由步骤C得到的物质加到3.5l纯四氢呋喃溶液中，氢化反应在常压，20-25℃下进行，直到氢吸收结束(60-70小时)。滤去催化剂，再将溶液在旋转蒸发器中，在真空中蒸发干燥，从甲醇里经反复结晶后获得纯的标题化合物，产量68克(理论值的94％)。
用相同方法，使用步骤C得到的经适当取代的不饱和化合物，可获得下列通式(Ia)的化合物。
制备的化合物和其物质数据总结于表4中。实施例2
按照步骤D获得的化合物(SI-WG350)转换成氢氯化物的方法。
将14.5克游离相溶解于90ml的甲醇中，在加入5.22ml 32％的含水盐酸以后，通过逐渐加入二乙基醚可使产物按定量的产率，结晶沉淀出来。
抽吸过滤掉氢氯化物后，用二乙基醚清洗，在40℃的真空下干燥，这种纯化合物的熔点为299-300℃。实施例3
化合物1，3，4，4a，5，6，7，12，12a-九氢-6-甲氧基-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′：4，5〕环庚并〔I，2-b〕吲哚的制备：
(SI-WG 357)
按照步骤D获得的268mg〔1mMole〕的SI-WG350化合物溶于200ml甲醇，然后与80mg(约2mMole)硼氢化钠在室温下，以电磁搅拌器搅拌两小时。将放在旋转蒸发器的一批投料量蒸发成约20ml，与200ml水混合，并用氯仿彻底提抽。将合并的氯仿相用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩干燥。在硅胶60柱上，用氯仿/甲醇/水(59∶33∶8体积/体积/体积)对产品进行色谱提纯，产率：180mg非晶体物质(甲氧基差向异构体混合物，比率为4∶1)。
MS(m/e rel.int.in％)：284(M+52％)，269(100％)，252(32％)，130(25％)，109(25％)，96(68％)，IR(KBr，cm-1)：2920、2843、2782、1452、1337、1988、738，IH-NMR(CDCl3)，δppm TMS＝0，a*提供的相当低含量的差向异构体的识别信号)：1.47-3.17(m，12H)，2.25和2.31*(S，3H)，3.23*和3.42(S，3H)，4.34*和4.51(dd，1H)，7.00-7.57(m，4H)，8.21和8.42*(br.S.，1H)13c-NMR(CDCl3)，δppm TMS＝0，主要部分的差向异构体信号为：25.26(t)，29.50(t)、33.36(d)、35.24(t)、38.17(d)、46.78(q)、55.47(t)、56.92(q)、62.03(t)、75.23(d)、110.72(d)、112.82(s)、118.45(d)、119.19(d)、121.56(d)、128.69(s)、134.53(s)、135.62(s)。实施例4：
下列化合物的制备：
1，3，4，7，12，12a-六氢-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′：4，5〕-环庚并〔I，2-b〕吲哚-6-酮(SI-WG 359)
1，3，5，7，12，12a-六氢-2-甲基-2H-吡啶并〔3′，4′：4，5〕-环庚并〔I，2-b〕吲哚-6-酮(SI-WG 360)
1，3，4，5，7，12-六氢-2-甲基-2H-吡啶并〔3 ′，4′：4，5〕-环庚并〔I，2-b〕吲哚-6-酮(SI-WG 334a)
如果在实施例1的步骤C中，作为溶剂的不是四氢呋喃，而是相同量的1，4-二恶烷/N，N-二甲基甲酰胺，其比率为2∶1，在其它条件相同的条件下，除了SI-WG334a和SI-WG359异构体之外，会生成数量上明显优势的SI-WG360化合物。所有这三种异构体都可用硅胶60色谱法分离，在二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱为93∶7至70∶30的情况下，可顺序地获得SI-WG359、SI-WG360和SI-WG334a。
这些化合物的物料数据，以及按相似方法制备SI-WG398(R2＝Br)化合物，归总在表3中。
表1 通式(IIIa)的化合物
| 化合物取代基 | 经验结构式分子量 | 熔点℃ | IRKBr，(cm-1) | 1H-NMRCDCl3，δ(ppm ref to TMS＝0) |
| SI-WG 343R2＝H | C13H16N2O216.282 | 171 | 3430，3290，3005，1645，1530，1263，749 | 2.37(s，6H)，2.75(s，3H)，3.93(s，2H)，7.05-7.26(m，1H)，7.26-7.49(m，2H)，7.79(d，1H)，9.52(br.s，1H). |
| S1-WG 376R2＝CH3 | C14H18N2O230.309 | 154 | 3320，2940，2812，2760，1634，1526，1248，799 | 2.28(s，6H)，2.45(s，3H)，2.80(s，3H)，3.77(s，2H)，7.15(dd，1H)，7.41(br.d，1H)，7.55(br.s，1H)，9.13(br.s，1H). |
| SI-WG 451R2＝HC(CH3)2 | C16H22N2O258.363 | 175 | 3312，2943，2810，2758，1630，1522，1247，810 | 1.31(d，6H)，2.28(s，6H)，2.81(s，3H)，3.02(h，1H)，3.79(s，2H)，7.16-7.41(m，2H)7.59(s，1H)，9.08(br.s，1H). |
| SI-WG 416R2＝F | C13H15FN2O234.273 | 144 | 3322，2965，2933，2862，2822，2772，1640，1526，1256，1184，1168，808，722 | 2.27(s，6H)，2.81(s，3H)，3.75(s，2H)，6.95-7.53(m，3H)，9.18(br.s，1H). |
| SI-WG 396R2＝Br | C13H15BrNO2295.178 | 171 | 3315，2972，2938，2815，2764，1638，1527，1253，801 | 2.27(3，6H)，2.81(s，3H)，3.75(s，2H)，7.27(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.95(br.d，1H)，9.35(br，s，1H). |
| SI-WG 446R2＝OCH3 | C14H18N2O2246.308 | 160 | 3333，2944，2818，2783，2768，1637，1523，1219，814 | 2.28(s，6H)，2.79(s，3H)，3.77(s，2H)，3.87(s，3H)，7.02(dd，1H)，7.10-7.36(m，2H)9.16(br.s，1H). |
表2 通式(Va)的化合物 表格1
| 化合物取代基 | 经验结构式分子量 | 熔点℃ | MSm/e(rel.Int.in％) | IRKBr(cm-1) | 1H-NMRCDCl3，δ(ppm ref toTMS＝0) | |
| SI-WG 331R2＝HR8＝CH3 | C17H20N2O2284.357 | 169 | 284(M+，5)，266(0，5)173(24)，158(9)，130(16)，112(100) | 3315，2962，2933，2842，2775，1710，1646，1530，1262，739 | 2.09-3.09(m，7H)，2.28(s，3H)，2.66(s，3H)，3.20(br.d，1H)，3.62(m，1H)，7.01-7.48(m，3H)，7.77(d，1H)，9.01(br.s，1H)， | |
| SI-WG 377R2＝CH3R8＝CH3 | C18H22N2O2298.384 | 181 | 298(M+，5)，280(0.6)187(34)，172(11)，144(20)，112(100) | 3315，2462，2925，2843，2783，1714，1648，1534，1263，800 | 2.09-3.10(m，7H)，2.29(s，3H)，2.44(s，3H)，2.65(s，3H)，3.21(br.s，1H)，3.57(m，1H)，7.16(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.42(br.s，1H)，9.01(br.s，1H) | |
| SI-WG 417R2＝FR8＝CH3 | C17H19FN2O2302.348 | 223 | 3315，2972，2947，2855，2794，1711，1655，1648，1538，1533，1267，1262，802 | 2.13-3.26(m，8H)，2.30(s，3H)，2.66(s，3H)，3.57(m，1H)，6.98-7.43(m，3H)，8.98(br.s，1H) | ||
| SI-WG 397R2＝BrR8＝CH3 | C17H19BrN2O2363.253 | 228 | 362/364(M+，4)，344/346(2)，251/253(37)，236/238(24)，208/210(24)125(77)，112(100) | 3308，2952，2932，2852，2785，1712，1656，1532，1264，800 | 2.14-3.26(m，8H)，2.31(s.3H)，2.67(s，3H)，3.54(m，1H)，7.25(br.d，1H)，7.42(dd，1H)，7.84(br.s，1H)，9.00(br，s，1H) | |
表2 通式(Va)的化合物 (表格2)
表3 通式(Ia)的不饱和化合物(表格1)
| 化合物取代基 | 经验结构式分子量 | 双链的位置 | 所根据的实施例制备方法 | MSm/e(rel.Int.in％) | IRKBr(cm-1) | 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm ref to TMS＝0) | 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm ref to TMS＝0) | |
| SI-WG 334aR2＝HR3＝CH3 | C17H18N2O266.342 | 4a-12a | 1-c | 266(M+，100)，251(11)，237(8)，223(18).194(26)，180(14)，167(7)，154(5)，129(8)，109(16)，96(26) | 3298，29252893，16341529，14601336，1258740 | 2.36(s，3H)，2.36(t，2H)2.48(t，2H)3.06(s，2H)，3.44(s，2H)，3.57(s，2H)7.15(td，1H)，7.28-7.58(m，2H)，7.68(d，1H)，8.18(br，s，1H) | 28.26(t)，31.69(t)，45.24(q)，48.64(t)，51.93(t)，59.22(t)，112.14(d)，120.31(d)120.48(d)，124.96(s)125.22(s)，126.47(b)126.98(s)，132.27(s)134.01(s)，135.79(s)188.22(s) | |
| SI-WG 350R2＝HR8＝CH3 | C17H18N2O266.342 | 4a-5 | 4 | 266(M+，100)251(9)，237(6)，223(55)，206(6)，195(25)，190(17)，167(13)，108(15)，96(20) | 3282，29322780，16321577，14581327，739 | 2.05-2.56 (m，9H)2.37(s，3H)，6，28(s，1H)，7.03-7，49(m，3H)，7.64(d，1H)9.73(br.s，1H) | 27.11(t)，37.23(t)，39.88(d)，45.52(q)，54.82(t)，61.96(t)，112.20(d)，120.05(d)120.26(s)，120.66(d)126.09(d)，126.68(s)129.49(d)，133.78(s)136.92(s)，157.13(s)182.41(s) | |
| SI-WG 360R2＝HR8＝CH3 | C17H18N2O266.342 | 4a-4 | 4 | 266(M+，100)251(7)，238(16)，223(41)206(10)，195(77)，180(46)167(50)，108(30)，94(27) | 3398，29272775，16371528，14561327，1242741 | 2.07(dd，1H)，2.33(s，3H)，2.54-3.40(m，6H)，3.48(s，2H)5.66(br.s，1H)，7.06-7.22(m，1H)，7.33-7.45(m，2H)，7.68(d，1H)9.20(br.S，1H) | 26.50(t)，37.91(d)，45.43(q)，48.74(t)，54.59(t)，57.75(t)，112.11(d)，120.23(d)120.70(d)，122.68(s)125.01(d)，126.53(d)127.97(S)，131.58(S)132.26(S)，136.70(S)190.12(S)， | |
表3 通式(Ia)的不饱和化合物 (表格1)
| 化合物取代基 | 经验结构式分子量 | 双链位置 | 所根据的实施例制备方法 | MSm/e(rel.Int.in％) | IRKBr(cm-1) | 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm ref to TMS＝0) | 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm ref to THS＝0) |
| SI-WG 378R2＝CH3R8＝CH3 | C18H20N2O280.369 | 4a-12e | 1-c | 2.19-2.63(m，4H)，2.35(s，3H)，2.54(5，3H)3.04(s，2H)，3.42(s，2H)，3.53(s，2H)，7.15(d，1H)，7.29(d，1H)，7.44(s，1H)9.14(br.s，1H) | |||
| SI-WG 418R2＝FR8＝CH3 | C17H17FN2O284.333 | 48-12a | 1-c | 284(M+，100)，269(8)，255(6)，241(18)，213(26)，198(15)，185(10)108(16)，96(21) | 3297，29282897，16461530，1468802 | 2.20-2.62(m，4H)，2.36(s，3H)，3.05(s，2H)，3.45(s，2H)，3.48(s，2H)，6.95-7.43(m，3H)，9.20(br.s，1H) | |
| SI-WG 398R2＝BrR8＝CH3 | C17H17BrN2O345.238 | 4a-4 | 4 | 344/346(M+，100)，329/331(15)，316/318(21)，301/303(42)，273/275(66)，258/260(26)，245/247(28)，193(48)，167(29)，108(71)，94(76) | 3300，29322774，16291522，14491252，797，677 | 1.96(dd，1H)，2.32(s，3H)，2.47-3.37(m，6H)，3.48(s，2H)，5.67(br.s，1H)，7.27(dd，1H)，7.42(dd，1H)7.81(d，1H)，9.05(br.s，1H) | 26.74(t)，38.06(d)，45.60(q)，48.34(t)，54.81(t)，57.94(t)，113.41(s)，113.64(d)121.89(s)，123.33(3)125.87(d)，129.38(d)129.68(s)，131.03(s)133.10(s)，135.10(s)190.20(s) |
表3通式(Ia)的不饱和化合物(表格3)
表4 通式(Ia)的饱和化合物 (表格1)
| 化合物取代基 | 经验式分子量(高分辨) | 熔点℃ | MSm/e(rel.Int.in％ | IRKBr(cm) | 1H-NMR(COCl3)δ(ppm ref to TMS＝0) | 13C NMRδ(ppm ref to TMS＝0) |
| SI-WG 350R2＝H | C17H20N2O268.358 | 184 | 268(M+，67)，130(19)，110(47)，96(100) | 2922，2800，1660，1569，1532，1465，1447，739 | 1.70-1.95(m，2H)，2.04-2.28(m，2H)，2.32(s，3H)2.32-2.48(m，3H)，2.54-2.64(m，2H)，2.76-2.94(m，2H)，3.26(dd，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.30-7.41(m，2H)，7.70(d，1H)9.00(s，1H) | 26.24(t)，30.94(t)，31.98(d)，37.57(d)，45.60(t)，46.39(q)，53.78(t)，60.61(t)，112.09(d)，120.26(d)，120.88(d)，124.81(s)，126.45(d)，127.32(s)，133.16(s)，136.43(s)，193.45(s)， |
| SI-WG 379R2＝CH3 | C18H22N2O282.384 | 210 | 282(M+，29)，144(21)，110(39)，96(100) | 3308，2934，2763，1634，1531，1469，1447，799 | 1.63-1.96(m，2H)，1.96-3.00(m，9H)，2.31(s，3H)，2.45(s，3H)，3.24(dd，1H)，7.16(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.47(br.s，1H)，8.79(br.s，1H) | 21.45(q)，26.35(t)，31.33(t)，32.24(d)，37.90(d)，45.76(t)，46.67(q)，53.97(t)，61.04(t)，111.78(d)，120.13(d)，124.55(s)，127.59(s)，128.40(d)，129.53(s)，133.22(s)，134.88(s)，193.61(s)， |
表4 通式(Ia)的饱和化合物(表格2)
| 化合物取代基 | 经验式分子量(高分辨) | 熔点℃ | MSm/e(rel.Int.in％ | IRKBr(cm-1) | 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm ref to TMS＝0) | 13C-NMRδ(ppm ref to TMS＝0) |
| SI-WG 419R2＝F | C17H19FN2O206.348 | 200 | 286(M+，78)148(14)，110(51)，96(100) | 3295，2915，2800，1662，1525，1471，794 | 1.54-1.98(m，3H)，1.98-3.00(m，8H)，2.32(s，3H)，3.16(dd，1H)，6.95-7.52(m，3H)，9.15(br.s，1H) | 26.45(t)，31.20(t)，32.24(d)，37.97(d)，45.91(t)，46.70(q)，54.06(t)，61.07(t)，105.24(dd)，113.15(dd)，115.47(dd)，125.00(d)，127.50(d)，133.00(s)，134.50(5)，157.50(d)，193.71(s). |
| SI-WG 399R2＝Br | C17H19BrN2O347.2538 | 243 | 346/348(M+，17)208/210(3)，110(44)，96(100) | 3300，2930，2797，1633，1529，1460，799 | 1.63-1.98(m，2H)，1.98-2.96(m，9H)，2.32(s，3H)，3.18(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.85(d，1H)，9.01(br.s，1H) | 26.31(t)，31.16(t)，32.25(d)，38.00(d)，45.89(t)，46.68(q)，54.04(t)，61.06(t)，113.25(s)，113.59(d)，123.53(d)，124.15(s)，128.95(s)，129.27(d)，133.95(s)，134.00(s)，193.75(s). |
| SI-WC 449R2＝OCH3 | C18H22N2O2298.384 | 216 | 298(M+，62)，160(21)，110(52)，96(100) | 3288，2922，2775，1626，1523，1464，1211，803 | 1.58-1.97(m，2H)，1.97-3.03(m，9H)，2.32(s，3H)，3.21(dd，1H)，3.88(s，3H)，6.96-7.16(m，2H)，7.29(dd，1H)，8.81(br.s，1H) | 26.49(t)，31.25(t)，32.32(d)，37.99(d)，45.85(t)，46.73(q)，54.11(t)，55.78(q)，61.18(t)，100.94(d)，113.07(d)，118.14(d)，124.44(s)，127.61(s)，131.81(s)，133.68(s)，154.50(s)，193.47(s). |
盖仑制剂实例
片剂
1)SI-WG350.HCl 10.00kg
2)微晶纤维素pH102 40.00kg
3)乳糖.1H2O 12.85kg
4)玉米淀粉 16.00kg
5)玉米淀粉 0.50kg
6)硬脂酸镁 0.25kg
80.00kg
将1)、2)、3)、和4)装在捏合机(一种混合成粒装置)中混合20分钟。接着把10l5％的5)水溶液加入混合物，再混合30分钟。混合物过筛，干燥并再过筛。此后，获得的颗粒和6)在上述装置中混合30分钟，并接着将混合团块压成片剂，例如直径6mm，重量80mg的片剂。针剂
1)SI-WG350.HCl 0.100kg
2)柠檬酸-水化物 0.470kg
3)柠檬酸三钠二水化物 0.530kg
4)氯化钠 0.625kg
5)注射水 到100l在适当的容器中把成分1)、2)、3)和4)溶于5)中。溶液经无菌过滤，将每份为1ml溶液注入小瓶，再进行蒸气-消毒。
不仅对片剂，而且对针剂，都可用通式I及通式V的化合物来代替1)。
药理研究
现已发现，所说的物质可不同程度地改变循环性能计量值，此处所用的生物试验方法的描述可参见：Staff of theDepartment of Pharmacology，University of Edin-burgh，和L.J.McLeod(1970)：PharmacologicalExperiment in Intact Preparations，ChurchillLivingstone Edinburgh，London and New York，Page62。
在对6-8只为一组的老鼠以半一酒石酸盐形式进行静脉注射时，可采用本发明的化合物，其用量为10mg kg-1。0.9％氯化钠溶液作为化合物的溶剂。注射0.9％氯化钠溶液作为对照液。在试验的开始前和结束时，抽取血样并测定血内气体浓度。
对麻醉后的老鼠给了本化合物药物后，在两小时内监测血压和心率的变化，决定各种情况下的最大效应，其结果见表5。
可以看出，施用本发明的化合物时，所服用量决定了老鼠的心率和血压下降的程度。
进而还可发现当采用另一种方式给药时，本发明的化合物对其它种类试验动物的作用，特别是SI-WG350-25-在对老鼠和猫的十二指肠用药的情况下，更低的有效剂量为1mg kg-1。
在对心血管有效的服用剂量范围内，权利要求的化合物不会影响其本能的行为和活动。它们也不起止痛作用，因此在对老鼠采用通常的技术进行适当研究时，可以证实这点。
既使对老鼠despinalisation之后，用SI-WG350，以及本发明的其它化合物时仍可导致血压和心率的下降。
采用自发地搏动豚鼠的左右心房其刺激频率为1Hz，这项单独的研究结果，以及上述结果都证实，该权利要求的化合物对心脏具有直接的活动机理，这项试验采用的方法的叙述可参见：Staff ofthe Department of Pharmacology，University ofEinburgh 1(1970)：Pharmacological Experiments onIsolated Preparation，Churchill Livingston，Edinburgh，London and New York，Page 112。
把体重约500g的动物分成4只一组进行实验，被试验的化合物溶于台罗德氏溶液/氯化钠溶液中，其体积之比为50∶50，将浴液的浓度调节到理想值，按已知方法进行实验，其实验结果见表6。
在对麻醉的老鼠进行通常的研究时，可以证实，本权利要求的物质对组胺释放或胆固醇释放的机理没有相互作用。同样，它们也不会引起β-肾上腺受体-阻碍作用，因此可对肾上腺受体的可能的影响进行研究。
在体重约15kg的雌性小猎兔犬上可以测定对抗作用，被试验的化合物(以半一酒石酸盐形式)溶于台罗德氏液中，芬妥胺作为参照物质(参照对抗物)，为了对照起见，台罗德液单独使用，参照对抗物是DL-去甲肾上腺素氢氯化物。
按已知方法制备血液容器部分和进一步进行的试验，根据J.M.Van Rossum(Arch.int.Pharmacodyn.， 143(3-4)，299-330/1963)和H.O.Schild(Pharmacol.Rev.， 9242/1957)的方法进行定量评估和计算。作为实例的结果见下表：
化合物 PA2±S-----------------------------------------------------
SI-WG350 6.88±0.73
SI-WG357 6.88±0.27
芬妥胺 7.19±0.68
采用将受体结合/置换研究的方法，加强化合物对α-肾上腺受体-特殊点的刺激，其中，对SI-WG350化合物，将浓度为3.3×10-8M标记的配位体3H-Prazoin替换50％(IC50值)已被确定，(芬妥胺＝1.8×10-8M)。没有发现在与3H-Prazion竞争中，对α2-受体有阻碍作用，用相关的配位体的类似试验方法证实试验中不存在对β-受体和钾-和钠-特殊结合点的竞争。
表5
心脏频率的 血压变化范化合物 剂量
改变(％) 围压力(％)SI-WG 350 1mg/kg i.v. -14.5 -15.8
2mg/kg i.v. -21.9 -16.5
5mg/kg i.v. -28.4 -31.5
2mg/kg i.d. -7.2 -19.2
5mg/kg i.d. -23.0 -25.7SI-WG357 5mg/kg i.v. -6.1 -11.6
10mg/kgi.v. -5.5 -22.9SI-WG334a 2mg/kg i.v. -21.2 -17.2
5mg/kg i.v. -19.6 -25.9
10mg/kgi.v. -20.8 -30.1SI-WG360 2mg/kg i.v. -10.7 -10.3
5mg/kg i.v. -14.3 -23.0
10m/kg i.v. -22.2 -34.2SI-WG331 5mg/kg i.v. -- --
20mg/kgi.v. -9.7 -18.4
50mg/kgi.v. -19.3 -29.1SI-WG379 5mg/kg i.v. -17.4 -19.2
10mg/kgi.v. -23.9 -22.0SI-WG399 2mg/kg i.v. -- --
5mg/kg i.v. -6.6 --
10mg/kgi.v. -12.1 --SI-WG419 2mg/kg i.v. -7.5 -10.6
5mg/kg i.v. -12.1 -21.4
10mg/kgi.v. -22.8 -26.7SI-WG449 2mg/kg i.v. -- -16.0
5mg/kg i.v. -12.0 -10.0
10mg/kgi.v. -17.0 -22.0
表6初始的最大影响％化合物 剂量 左心房 右心房SI-WG 350 2.0μg/ml +16 -25
10.0μg/ml +17 -31
20.0μg/ml +23 -47SI-WG 331 2.0μg/ml +8 -7
10.0μg/ml +14 -12
20.0μg/ml +31 -23SI-WG 334a 2.0μg/ml +26 -14
10.0μg/ml +25 -29
20.0μg/ml +33 -43SI-WG 357 2.0μg/ml +17 -9
10.0μg/ml +32 -19
20.0μg/ml +24 -19SI-WG 360 2.0μg/ml +17 -10
10.0μg/ml +39 -29
20.0μg/ml +50 -41SI-WG 379 0.5μg/ml +8 -14
20μg/ml +24 -35
4.0μg/ml +24 -46
10.0μg/ml +23 -81SI-WG 399 0.5μg/ml ±5 -22
2.0μg/ml +25 -43
4.0μg/ml +13 -66
10.0μg/ml ±5 -83SI-WG 419 0.5μg/ml +6 -18
2.0μg/ml +6 -30
4.0μg/ml -7 -42
10.0μg/ml -27 -80SI-WG 449 2.0μg/ml +16 -19
10.0μg/ml +23 -40
20.0μg/ml +20 -57+++＝实验期满前的收缩调节
兼容性
本发明的化合物兼容性很好，在对老鼠采取口服给药时，所测量的毒性为150-225mg/kg，在用静脉注射时，对老鼠的LD50值为24.0-34.0mg/kg。
考虑到所定的LD50值以及治疗患者服量，可见具有广泛疗效。
Claims (9)
1.一类具有通式(I)的吲哚衍生物
其中R1到R4(可以是相同或不同)为氢或卤素原子，C1-C4-烷基，1-3个卤原子卤甲基，C1-C4-烷氧基、羟基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C1-C3-烷基磺酰氨、芳基磺酰氨、C1-C3-酰氨基、C1-C3-酰基、C1-C3-酰氧基、氰基、羧基、羰-C1-C4-烷氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基：R5和R6同为一个桥氧基，或R5或R6之一为氢原子，另一个基是羟基，或者C1-C4-烷氧基，R7和R8(可为相同或不同)为氢，或C1-C4-烷基，苄基或C1-C3-酰基，及4和4a，或4a和5，或4a和12a位上的碳酸原子之间的虚线可以表示一个单或双键；或者是一种药理所允许的它的盐。
2.根据权利要求1的通式(I)的一种化合物，其中R1到R4为氢或卤素原子，C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、或一个亚甲二氧基，或一种药理所允许的它的盐。
3.根据权利要求1的通式(I)的一种化合物，其中R1到R4为氢或卤素原子，或C1-C4-烷基，R7为一个氢原子，及R8为一个氢原子，或一个C1-C4-烷基，或者药理所允许的它的盐。
4.一种具有结构
的化合物。
5.一种制备如权利要求1～4中任意一项所要求的通式(I)的化合物的方法，包括步骤：
A)通式(II)的化合物：与N，N-二甲基亚甲基铵卤化物反应，得到通式(II)的化合物：
B)通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应
其中R8的含义由权利要求1给出，得到通式(V)的化合物：
C)通式(V)的化合物通过一种碱处理转化为通式(I)的化合物，其中R5和R6为一桥氧基，且虚线代表一个双键；或任选的：
D)需要的话，通式(I)的化合物在一惰性溶剂中于催化剂存在下氢化得到一个通式(I)的化合物，其中，4和5位表示亚甲基，4a和12a位的氢原子相互定向为顺式；或还原为通式(I)的化合物，其中R5或R6中的一个为羟基，或通式(I)的化合物为烷基化了的通式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个为C1-C4-烷氧基；和任选的：
E)需要的话，通过一种酸或一种碱处理所得通式(I)的化合物以药理所允许的盐。
6.一种药剂，它含有至少一种根据权利要求1至4之一的化合物，任意地和一个药理所允许的载体或辅助剂在一起。
7.使用至少一种根据权利要求1至4之一的化合物治疗心脏—循环疾病。
8.一种具有通式(V)的中间化合物：
其中，R1～R4，R7和R8的含义由权利要求1给出。
9.一种具有结构式(VI)的中间化合物：
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