CH677792A5 - - Google Patents

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677 792 A5

Besehreibung

Die Erfindung betrifft Indolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Unter den heute zur Verfügung stehenden blutdrucksenkenden Mitteln finden sich u.a. Diuretika, Vasodilatanzien, Sympatholytika, Ca-Antagonisten sowie Converting-Enzym-Hemmer. Die genannten Mittel wirken in Abhängigkeit vom Schweregrad und je nach Spektrum der zugrunde liegenden Erkrankung individuell verschieden, z.T. treten Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen auf. Daraus resultiert bisweilen die Notwendigkeit eines Therapieabbruchs durch den behandelnden Arzt, mitunter bricht aber auch der Patient die Behandlung aufgrund von subjektiv empfundenen Unverträglichkeiten ab.

Für eine zugleich wirksame und nebenwirkungsärmere Behandlung der pathologischen Blutdruckerhöhung, der erhöhten Herzfrequenz sowie der ischämischen Herzerkrankung besteht deshalb ein besonderer Bedarf.

Aus dem Stand der Technik sind einige Indolalkaloide bekannt, wie Ervatamin (J.S. Glasby, Encyclope-dia of the Alkaloids Vol. 1 (1975) und Methuenîn (Bakana, P., R. Dommisse, E. Esmans, R. Fokkens, J. Totté, N.M.N. Nibbering und A,J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 (1984). Beide Substanzen weisen eine ähnliche chemische Struktur als Acylindole auf. Diese Substanzen sind weder bekannt als Blutdrucksenker, noch als Verursacher einer Bradykardisierung.

Überraschenderweise wurden neue synthetische Indolverbindungen dieser chemischen Stoffklasse der Formel I gefunden, die eine vorwiegend a-Rezeptor-vermittelnde Blutdrucksenkung und zusätzlich eine ausgeprägte Bradykardisierung bewirken.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Pyridocycloheptindol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(I)

worin

Ri bis R4, die gleich oder verschieden sein, können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Ci-C4-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, Gt-C4-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C1-C4-AI-kylamino-, Ct-04-Dialky(amino-, Ci-C3-AlkyIsulfonamido-, Arylsulfonamido-, Ci-C3-Acylamido-, Ci-Oä-Acyl-, Ci-G3-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-Ci-C4-alkoxy-, Methylendioxy- oder Ethylendi-oxygruppen bedeuten.

Rs und Re zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der reste R5 und Re ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder CHVAIkoxygrupe steht,

R7 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Ci-04-AIkyl-, Benzyl-oder Ci-C3-Acylgruppe bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Unter den oben erwähnten Alkylgruppen (einschliesslich substituierte Alkylgruppen, wie Alkoxy, AI-kylamino etc.) ist die Methylgruppe bevorzugt. Eine bevorzugte Acylgruppe ist die Acetylgtuppe, Aryl bedeutet vorzugsweise eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Gr&t-Aikyl-, CHD4-Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann.

Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, insbesondere Fluor-, Chlor- und Bromatome.

Wenn die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 und 4a und 12a keine Doppelbindung bedeutet, d.h wenn zwischen diesen Positionen lediglich eine Einfachbindung vorliegt, dann stehen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 12a besonders bevorzugt zueinander in cis-Stellung.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der Ri bis R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine weiterhin bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der Ri bis R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677792 A5

oder eine Ci-04-AIkyIgruppe bedeuten. Vorzugsweise bedeuten dabei R7 ein Wasserstoffatom und Rs ein Wasserstoffatom oder eine Ci-c4-AIkylgruppe.

Besonders bevorzugt stehen dabei R7 für ein Wasserstoffatom, Rs und Re zusammen für eine Oxo-gruppe und Rs für eine Methylgruppe.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der obigen Formel (I). Bei derartigen Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln, und zwar mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure und dergleichen. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride und Hemitartrate sowie Tartrate.

Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen saure Gruppen enthalten, können auch die entsprechenden Salze mit Basen hergestellt werden. Derartige Basen sind z.B. Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Ammoniak oder organische Amine, wie Mono-, Di- oder Trialkylamine, die entsprechenden Hy-droxyalkyiamine und dergleichen.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt ausgehend von entsprechenden 2-Acetylindolverbindungen und umfasst folgende Stufen (in den nachfolgenden allgemeinen Formeln (I) bis (V) besitzen die Reste Ri bis Rs die oben angegebenen Bedeutungen):

Stufe A

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(ii)

c-cb.

bringt man mit N.N-Dimethylmethylenammoniumhalogenid, welches jeweils frisch nach einem literaturbekannten Verfahren hergestellt wird, zur Reaktion. Man erhält dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel (III):

cb2-n(cb3)2

p Ï-CH3

7 o

(iii)

Die Reaktion führt man in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. 20 bis 80°C unter Inertgasabdeckung durch.

Stufe B

Die so erhaltene Verbindung der Formel (III) setzt man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677 792 A5

i8

1 (IV)

0

o zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem Ether, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und/oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder Chloroform und/oder dergleichen, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.

Stufe C

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) setzt man dann in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (l) um. Geeignete Basen sind beispielsweise Kalium-tert.-buty-lat, Natrium-tert.-butylat, Natrium-tert.-amylat und dergleichen. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässigerweise einen Ether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei Umgebungstemperatur.

In der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) stehen Rs und Rß zusammen für eine Oxogruppe und die gestrichelte Linie für eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen in der Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a.

Die Position der Doppelbindung kann durch Wahl des geeigneten Lösungsmittels gesteuert werden.

Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1'), in der die gestrichelte Linie keine Doppelbindung bedeutet, so führt man eine Hydrierung in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators durch. Bei der Hydrierung wird die Doppelbindung hydriert, unabhängig davon, wo sie sich von den drei angegebenen möglichen Positionen befindet. Geeignete Hydrierkatalysatoren sind Pd/Kohle, Rh/Kohle, Pt/Kohie oder Pt02- Die Hydrierung kann bei niedriger und bei erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol oder einem Ether wie Tetrahydrofuran erfolgen.

Wünscht man eine Verbindung der Formel (I"), worin einer der Reste Rs oder Rß eine Hydroxygruppe bedeutet, zu erhalten, so reduziert man die oben erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin Rs und R6 für eine Oxogruppe stehen, zu der entsprechenden Hydroxyverbindung. Eine Verbindung der Formel (I'"), worin einer der Reste Rs oder R6 eine Ci-C4-Alkoxygruppe bedeutet, kann erhalten werden, indem man die oben erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Rs und Re für eine Oxogruppe stehen, reduziert und alkyliert. Diese Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. durch längeres Hydrieren mit Edelmetallkatalysatoren, wie oben angegeben, oder durch Reduktion mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, und Alkylierung, z.B. mit Methanol in Gegenwart einer starken Base.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen bei Mensch und Tier brauchbar, insbesondere zu einer vorteilhaften und bedeutenden Verwendung zur Blutdrucksenkung, Bradykardisierung und Therapie von ischämischen Herzerkrankungen.

Die Erfindung betrifft deshalb auch pharmazeutische Mittel, die wenigstens eine der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthalten, sowie ein Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zur Hersteilung derartiger Arzneimittel.

Die Verbindungen können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise zu den erfindungsgemäs-

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677792 A5

sen pharmazeutischen Mitteln formuliert werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können für die Injektion formuliert und in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen, erforderlichenfalls mit einem geeigneten Konservierungsmittel, dargeboten werden.

Die pharmazeutischen Mittel können auch als Suspension, Lösung oder Emulsion in öligen oder wäss-rigen Trägern vorliegen und Formulierungshilfsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch oral verabreicht werden, z.B. als Tablette, Kapsel, Dragee, und dergleichen. Gegebenenfalls gibt man für die Formulierungen in fester Form geeignete Hilfsstoffe, wie Stärke, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Gummi arabikum, Talkum und dergleichen zu.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Die Zusammensetzungen können 0,1% und mehr, z.B. 0,1 bis 99% Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 0,5 bis 100 mg Wirkstoff.

Die Dosis zur Behandlung von Patienten richtet sich nach den Einzelumständen, sie liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 mg bis 250 mg pro Tag je nach Einzelumstände und Schweregrad der Erkrankung. Die Anwendung kann peroral und parenteral erfolgen.

Die erfindungsgemässen Mittel können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, z.B. anderen Herz-Kreislauf-Mitteln oder Diuretika, verabreicht werden.

Die Erfindung betrifftauch Verbindungen der allgemeinen Formel (V):

als Zwischenprodukte im Herstellungsverfahren, wobei diejenige Verbindung der Formel V bevorzugt ist, wo Ri, R2, R3, R4 und R7 ein Wasserstoff und Rs eine Methylgruppe bedeuten: Formel VI (SI-WG 331).

Diese Verbindungen haben eine ähnlich genannte pharmakologische Wirkung wie die der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung der Verbindung:

1,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-2-methyl-2H-pyrldo [3',4':4,5]cyclohept[1,2-b]-indol-6-on

Stufe A: 2-Acetvl-3-(N.N-dimethvlaminomethvl(indon (SI-WG 343Ì

Man suspendiert 187 g (2 Mol) N,N-DimethylmethyIenammoniumchlorid unter Inertgas (Stickstoff oder Argon) in 28 I wasserfreiem Acetonitril. Die gerührte Suspension wird mit 159 g (1 Mol) pulvrisiertem und trockenem 2-Acetylindol versetzt, zum Sieden erhitzt und unter ständigem Rühren innerhalb von 7 Std.

(V>

de) Sl-we 350

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH677 792 A5

gleichmässig auf 25°C abgekühlt Bei 20-25°C wird über Nacht nachgerührt. Das Acetonitril.wird unter Vakuum weitgehend herausdestilliert und der verbleibende Rückstand in 20 I Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung auf pH 9-10 eingestellt Diese Lösung wird 3 x mit je 5 i Dichlormethan ausgerührt. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und mit 5 I Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 5 I tert. Butyl-methylether versetzt. Dichlormethan wird weitgehend abdestilliert, wobei bereits die Kristallisation des Produkts einsetzt Diese wird durch Stehenlassen über Nacht bei +4°C vervollständigt Das Produkt wird abgenutscht, mit n-Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 141,7 g (65,6%)

Auf gleiche Weise und unter Einsstz entsprechend substituierter 2-AcetylindoIe der allgemeinen Formel (II) wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) erhalten:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Illa) sind in Tabelle 1 zusammengestellt Stufe B: 2-Acetyl-3-(N-methyl-4'-piperidon-3'-ylmethyl-) indol (SI-WG 331)

Man löst 140,4 g (0,65 Mol) der nach Stufe A erhaltenen Verbindung in 4,8 I trockenem Acetonitril, rührt 293,8 g (2,6 Mol) N-Methyl-4-piperidon ein und kocht 24 Std. unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum so weit eingeengt, dass der Rückstand noch homogen flüssig bleibt. Das Produkt wird durch Einrühren von Dichlormethan ausgefällt, abgenutscht und mit n-Hexan gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockne gezogen, durch Aufkochen mit der eben nötigen Menge Dichlormethan in Lösung gebracht und das Produkt durch Abkühlen ausgefällt, abgenutscht und mit n-Hexan gewaschen. Die ausgefällten Produktfraktionen werden mit tert. Butyl-methylether so gründlich ausgerührt, dass im 1H-NMR-Spektrum des Produkts kein N-Methyl-4-piperidon mehr sichtbar ist. Das Produkt ist dann so rein, dass es nach gründlicher Trocknung für die Cyclisierung in Stufe C verwendet werden kann.

Ausbeute: 117,3 g (63,5%).

Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Vorstufen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) erhalten.

H Ô

R

R

(Va)

m o

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) sind in Tabelle 2 zusammengestellt

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677792 A5

Stufe C: Herstellung der Verbindung der Formel

1,3,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido [3',4':4,5] cyclohept [1,2-b]indol-6-on

(SI-WG 334a)

Man löst 113,6 g (0,4 Mol) der nach Stufe C erhaltenen Verbindung in 5,3 I absolutem Tetrahydrofuran unter Inertgasabdeckung (Stickstoff oder Argon) bis ca. 40°C, kühlt auf 25°C ab und rührt 134,6 g (1,2 Mol) Kaliumtert.-butylat ein. Man rührt 30 Min. bei 20-25°C und fügt dann 12 l gesättigte Kochsalzlösung hinzu. Das entstandene Gemisch wird dreimal mit je 6,6 I Dichlormethan am Ultra-Turrax extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden mit möglichst wenig gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockene gezogen. Das Rohprodukt wird unverzüglich zur Hydrierung (Stufe D) verwendet. Kleinere Anteile von Doppelbindungsisomeren im Rohprodukt beeinflussen das Ergebnis der Hydrierung nicht negativ.

Ausbeute: 72,4 g (68%).

Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Verbindungen der allgemeinen Formel (V) aus Stufe B wurden folgende ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel (la) erhalten.

Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Stufe D: Herstellung der Titelverbindung (SI-WG 350Ì

1,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-2-methyl-2H-pyridoÌ3',4':4,5j cycIohept[1,2-b]indol-6-on

Man beschickt ein mit einem Begasungsrührer versehenes Hydriergefäss unter Argon mit 72 g Palladium auf Aktivkohle (5% Pd, trocken) und fügt eine Lösung von 72 g (0,27 Mol) der aus Stufe C erhaltenen Substanz in 3,5 I reinem Tetrahydrofuran hinzu. Man hydriert unter Normaldruck bei 20-25°C bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme (60-70 Std.). Man filtriert den Katalysator ab und zieht das Filtrat am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockne. Nach wiederholter Kristallisation aus Methanol erhält man die reine Titelverbindung.

Ausbeute: 68 g (94%)

Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter ungesättigter Verbindungen aus Stufe C wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (la) erhalten:

H

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677 792 A5

R

Die hergesteilten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Beispiel 2:

Überführung der nach Stufe D erhaltenen Verbindung SI-WG 350 in das Hvdrochlorid

14,5 g der freien Phase werden in 90 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5,22 ml 32%iger wässriger Salzsäure wird das Produkt durch Zugabe von Diethylether nach und nach quantitativ kristallin ausgeschieden.

Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und bei 40°G unter Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt der reinen Verbindung ist299-300°C.

Beispiel 3:

Herstellung der Verbindung; 1)3,4,4a,5,6,7,12,12a-Nonahydro-6-methoxy-2-methyl-2H-pyrido[3',4':4I5]cyclohept[1,2-b]indol

268 mg (1 mMol) der nach Stufe D erhaltenen Verbindung SI-WG 350 werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 80 mg (ca. 2 mMol) Natriumborhydrid 2 Std. mit dem Magnetrührer bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer auf ca. 20 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne gezogen. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel 60 mit Chloroform/Methanol/Wasser 59:33:8 (v,v,v) gereinigt.

Ausbeute: 180 mg amorphe Substanz(Epimerengemisch bezüglich der Methoxygruppe im Verhältnis 4:1)

MS (m/e, rei. Int. in %): 284 (M+,52%), 269 (100%), 252 (32%), 130 (25%), 109 (25%), 96 (68%)

IR (KBr, cm-1): 2920, 2843,2782,1452,1337,1988,738

"iH-NMR (CDCI3), 5 ppm bez. auf TMS = 0, die erkennbaren Signale des Epimeren mît geringerem Anteil sind mit einem * versehen): 1.47-3.17 (m, 12H), 2.25 u. 2.31* (s, 3H), 3.23* u. 3.42 (s, 3H), 4.34* u. 4.51 (dd, 1H), 7.00-7.57 (m, 4H), 8.21 u. 8.42* (br.s,1H)

"•3Ç-NMR (CDCI3, 5 ppm bez. auf TMS = 0, Signale des Epimeren mit dem Hauptanteil): 25.26 (t), 29.50 (t), 33.36 (d), 35.24 (t), 38.17 (d), 46.78 (q) 55.47 (t), 56.92 (q), 62.03 (t), 75.23 (d), 110.72 (d), 112.82 (s), 118.45 (d), 119.19 (d), 121,56 (d), 128.69 (s), 134.53 (s), 135.62 (s).

OCH 3

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

OH 677 792 A5

Beispiel 4:

Herstellung der Verbindungen: 1,3,4,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3',4':4,5]cycIohept [1,2-b]indoI-6-on

(SX-WG-359)

1,3,5,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3',4':4,5]cyclohept[1,2-b]indol-6-on

(SI-W6-360)

h o

(R2=H)

1,3,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3',4':4,5]cyclohept [1,2-b]indoI-6-on

Verwendet man in der Stufe C aus dem Beispiel 1 als Lösungsmittel statt Tetrahydrofuran dieselbe Menge 1,4-Dioxan/N,N-Dimethylformamid im Verhältnis 2:1 unter sonst gleichen Bedingungen, so entsteht überwiegend die Verbindung SI-WG 360 neben den Isomeren SI-WG 334a und SI-WG 359. Alle drei Isomere können durch Chromatographie an Kieselgel 60 getrennt werden. Bei Gradienteneiution mit Dichlormethan/Methanol 93:7 bis 70:30 erhält man die Verbindungen SI-WG 359, SI-WG 360 und SI-WG 334a in dieser Reihenfolge. Die Stoffdaten dieser Verbindungen sowie der analog hergestellten Verbindung SI-WG 398 (R2 = Br) sind in der Tabelle 3 zusammengestellt.

9

o> o

50 55

■e* «1

25 30 35 40

S « 0 01

Tabelle 1 : Verbind

(ungen der allgemein«

m Formel 1

[lila)

Verbindung Substituent

Summenformel Molmasse

Schmp °C

i. IR

KBr, (cm 1)

1H-NMR

CDCI3,8 (ppm bez. auf TMS = 0)

SI-WG 343 R2 = H

CtgHieNsO 216.282

171

3430,3290,3005,1645,1530,1263,749

2.37 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.05-7.26 (m. 1H), 7.26-7.49 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 9.52 (br.s, 1H).

SI-WG 376

R2 = ch3

C14H18N2O 230.309

154

3320, 2940,2812,2760,1634,1526,1248, 799

2.28 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.41 (br.d, 1H), 7.55 (br.s, 1H), 9.13 (br.s, 1H).

SI-WG 451 R2 = HC(CH3)2

C16H22N2O 258.363

175

3312,2943,2810,2758,1630,1522,1247, 810

1.31 (d, 6H), 2.28 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 3.02 (h, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.16-7.41 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 9.08 (br.s 1H).

Si-WG 416

R2 = F

C13H15FN2O 234.273

144

3322,2965,2933,2862,2822,2772,1640, 1526,1256,1184,1168,808, 722

2.27 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.95-7.53 (m, 3H), 9.18 (br.s, 1H).

SI-WG 396 R2=Br

Cl3Hi5BrN02 295.178

171

3315,2972,2938,2815,2764,1638,1527, 1253,801

2.27 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.95 (br.d, 1H), 9.35 (br.s, 1H).

SI-WG 446 R2 = OCH3

C14H18N2O2 246.308

160

3333,2944,2818,2783,2768,1637,1523, 1219,814

2.28 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7.02 (dd, 1H), 7.10-7.36 (m, 2H), 9.16 (br,s, 1H).

Oi o

en ui pi o

<!n o

co

PI

co o ro pi g

pi

Tabelle 2: Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) (Blatt 1)

Verbindung Substituenten

Summenformel Molmasse

Schmp. °c

MS

/e(rei.Int. in %)

IR -1

KBr (cm x)

H-NMR

cdclo, (ppm bez. auf ■ TMS=0)

SI-WG 331

r2=h r8=ch3

C17H20N2°2 284.357

169

284 (M\5),266(0,5) 173 (24), 158 (9), 130 (16), 112 (100)

3315, 2962, 2933, 2842, 2775, 1710, 1646, 1530, 1262, 739

2.09-3.09 (m,7H), 2.28 (s,3H), 2.66 (S.3H), 3.20 (br.d, IH), 3.62 (m, 1H), 7.01-7.48 (m,3H), 7.77 (d.lH), 9.01 (br.s, IH),

SI-WG 377

R2=CH3

R8=CH3

C18H22N2°2

298.384

181

298 (M*,5),280(0.6) 187 (34), 172 (11), 144 (20), 112 (100)

3315, 2462, 2925, 2843, 2783, 1714, 1648, 1534, 1263, 800

2.09-3.10 (m,7H), 2.29 (s,3H), 2.44 (s,3H), 2.65 (S.3H), 3.21 (br.s,lH),3.57 (m.lH), 7.16 (dd.lH), 7.27 (drlH), 7.42 (br.s,lH), 9.01 (br.s.lH)

SI-WG 417

r2=f r8=ch3

C17H19FN2°2 302.348

223

3315, 2972, 2947, 2855, 2794, 1711, 1655, 1648, 1538, 1533, 1267, 1262, 802

2.13-3.26 (m,8H), 2.30 (s,3H), 2.66 (s,3H), 3.57 (m,lH), 6.98-7.43 (m,3H), 8.98 (br.s.lH)

SI-WG 397 R2=Br

R8=CH3

C17H19BrN2°2 363.253

228

362/364 (M*,4), 344/346 (2), 251/ 253 (37). 236/238 (24), 208/210 (24) 125 (77), 112 (100

3308, 2952, 2932, 2852, 2785, 1712, 1656, 1532, 1264, 800

2.14-3.26 (m,8H), 2.31 (s.3H), 2.67(S.3H), 3.54 (m,lH), 7.25 (br.d,lH), 7.42 (dd.lH), 7.84 (br.s,lH), 9.00 (br.s.lH)

0>

o

01 01

g

&

O

CO Ol

6) O

to

01

g en

Tabelle 2: Verbindungen der ellgemeinen Formel (Va) (Blatt 2)

Verbindung Substituenten

Summenformel Holmasse

Schmp. °C

HS

m/e(rel.Int. in X)

IR -KBr (cm"1)

1h-nmr CDClo, & (ppm bez. auf J TMS=0)

SI-WG 447

R2 = OCH3

R8 - CH3

C1BH22N2°3 314.383

142

314 (M+,14),296(2), 203 (100). 188 (40) 160 (58), 125 (72), 112 (> 100)

3308, 2932, 2832, 2782, 1707, 1636, 1517, 1212, 801

2.13-3.29 (m,8H), 2.29 (s,3H), 2.64 (s,3H), 3.56 (rn.lH), 3.87 (s,3H), 6.94-7.17 (m,2H), 7.28 (d,lH), 8.97 (br.s.lH)

SI-WG 420

r2=h

C23H24N2°2 360.455

170

360 (M+,4), 342(2), 269 (1), 201 (62), 188 (>100), 173(54) 158 (30), 146 (60), 130 (66),112 (100), 91 (>100)

3325, 3022, 2913, 2820, 2793, 1709, 1648, 1532, 1260, 741, 696, 622

2.26-3.84 (m.llH), 2.65 (s,3H), 7.03-7.42 (m,8H), 7.68 (d,lH), 9.00 (br.s,lH)

a> o en

Ol

Ol o

è

4*. O

co 01

co o ro or s

Ol

Tabelle 3; Ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel (la)

Verbindung

Substituen-

ten

Summelformel Molmasse

Pos. d. Doppelbind.

Herst,

nach

Beisp,

HS

n/e (rei. Int» in %)

IR

KBr (cm

.-*>

- Blatt 1

*h-nmr (coclq)

tf(ppm bez.auf THS=0)

13,

c-nmr (cdcla) <?(ppm bez.auf TMS=0)

si-wg 334a R2 = h r0 = ch3

C17H18N2° 266.342

4a-12a

1 - c

266 (M+, 100), 251 (11), 237 (8), 223 (18), 194 (26), 180 (14), 167 (7), 154 (5), 129 (8), 109 (16), 96 (26)

3298, 2925

2893, 1634

1529, 1460 1336, 1258 740

2.36 (s, 3H), 2.36 (t, 2H) 2.48 (t, 2H) 3.06 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.57 (s, 2H) 7.15 (td, IH), 7.28-7.58 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 8.18 (br. s, IH)

28.26 (t). 45.24 (q), 51.93 (t), 112.14 (d) 120.48 125.22 126.98 134.01 188.22

(d) (s) (s) (s) (s)

31.69 (t), 48.64 (t), 59.22 (t), 120.31(d) 124.96(s) 126.47(d) 132.27(s) 135.79(s)

SI-WG 359

R2 = H r8 - ch3

C1TW

266.342

4a- 5

266 (M , 100) 251 (9), 237 (6), 223 (55), 206 (6), 195 (25), 180 (17), 167 (13), 108 (15), 96 (20)

3282, 2932

2780, 1632

1577, 1458

1327, 739

2.05-2.56 (m, 9H) 2.37 (s, 3H), 6,28 (s. IH), 7.03-7.49 (m, 3H), 7.64 (d, IH) 9.73 (br.s,' IH)

27.11 (t), 39.B8 (d), 54,82 (t), 112.20 (d) 120.26 (s) 126.09 (d) 128.49 (d) 136,92 (s) 182.41 (s)

37.23 (t). 45.52 (q), 61,96 (t), , 120.05(d) , 120.66(d) , 126.68(s) , 133.78(s) , 157.13(s)

SI-WG 360 r2 - h

' *8 - CH3

C17H1^2° 266,342

4a- 4

266 (tf, 100) 251 (7), 238 (16), 223 (41) 206 (10), 195 (77), 180 (46) 167 (50), 108 (30), 94 (27)

3398, 2927 2775, 1637 1528, 1456

1327, 1242 741

2.07 (dd, IH), 2,33 (s, 3H), 2.54-3.40 (m, 6H), 3.48 (s. 2H) 5,66 (br.s, IH), 7.06-7.22 (m, IH), 7.33-7.45 («, 2H), 7.68 (d, IH), 9.20 (br.s, IH)

26,50 (t), 45.43 (q), 54.59 (t),

112.11 (d)i 120.70 (d) 125,01 127.97 132.26 (s)

190.12 (s)

(d) (s)

37.91 (d),

48.74 (t),

57.75 (t), 120,23(d) 122.68(s) 126.53(d) 131.58(s) 136.70(s)

0>

o en

01

01 o

o co Ol co

Q

ro 01

g

Ol

Ol

Tabelle 3: Ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Foimel (Ia) - Blatt 2

Verbindung

Substituen-

ten

Suirnnelformel Molmasse

Pos « d. Doppelbind*

Herst.

nach

8eisp.

HS

m/e (rei. Int. in X)

I« _!)

KBr (cm '

1H-NMR (CDOIq)

tf(ppm bez.auf THS=0)

13C-NMR (CDC1„) £(ppm bez.auf TMS=0)

SI-WG 378 R„ s CH,

i • ^

cMzo 280.369

4a-12a

1 - c

2.19-2.63 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) 3.04 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 7.15 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.44 (s, IH) 9,14 (br.s. IH)

SI-WG 418 R2 - F Rg = CH3

284.333

4a-12a

1 - c

284 (H+, 100), 269 (8), 255 (6), 241 (18), 213 (26), 198 (15), 185 (10) 108 (16), 96 (21)

3297, 2928 2897, 1646 1530, 1468 802

2.20-2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 6.95-7.43 (m, 3H), 9.20 (br.s. IH

SI-WG 398 Rg = Br

R8 = CH3

cITW

345.238

4a - 4

4

344/346 (M+, 100), 329/331 (15), 316/318 (21), 301/303 (42), 273/275 (66), 258/260 (26), 245/247 (28), 193 (48), 167 (29), 108 (71), 94 (76)

3300, 2932 2774, 1629 1522, 1449 1252, 797, 677

1.96 (dd, IH), 2,32 (s, 3H), 2.47-3.37 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 5.67 (br.s, IH), 7.27 (dd, IH), 7,42 (dd, IH) 7.81 (d, IH), 9.05 (br.s, IH)

26.74 (t), 38.06 (d), 45.60 (q), 48,84 (t), 54.81 (t), 57.94 (t), 113.41 (s), 113,64(d) 121.89 (s), 123.33(d) 125.87 (d), 129.39(d) 129.68 (s), 131.03(s) 133.10 (s), 135.10(s) 190.20 (s)

O)

o

UT

01

s

&

O

09 Ol

CO O

ro en g

Cl

Tabelle 3: Ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel (la) - Blatt 3

Verbindung

Substituen-

ten

Summelformel Holmasse

Pos. d. Doppelbind,

Herst.

nach

Beisp.

HS

m/e (rei. int. - in X)

IR -1)

KBr (cm '

1H-NHR (C0CL.)

<f(ppm bez.auf THS=0)

13C-NMR (C0C13)

<f(ppm bez.auf TMS=0)

SI-WG 448 R2 « OCHg

«B=CH3

C18W2?2

296.368

4a-12a

1 - c

296 (M+, 100) 281 (19), 267 (13), 253 (35) 225 (43), 210 (25), 159 (26) 108 (29), 96 (56)

3440, 2932 2807, 1628 1525, 1465 1437, 1213 799

2.28-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 3.08 (s, 2H) 3,43 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) 6.98-7.06 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, IH), 8.89 (br.s, IH)

Si-WG 421 R2 = H

R8 - H2C-®

C2^22N2O 342.4396

4a-12a

1 - c

342 (M+, 72) 327 (6), 313 (4), 299 (3), 251 (12), 223 (15), 194 (21) 172 (42), 146 (12), 120 (7) 91 (100)

3305, 2882 2800, 2757 1633, 1528 1454, 741, 694

2.33 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 3.09 (s, 2H) 3,43 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3,58 (s, 2H) 7.05-7.47 (m, 8H), 7,67 (d, IH), 8.98 (br.s, IH)

28.35 (t), 31.63 (t), 48.74 (t), 49.71 (t), 57.50 (t), 62.40 (t), 112,21 (d), 120.27(d) 120.53 (d), 125.18(s) 125.33 (s), 126.46(d) 126.88 (s), 127.18(d) 128.31 (d, 2C), 129.20 (d, 2C), 132.00 (s) 134.09 (s), 135.75(s) 137.97 (s), 188.37(s)

0> O

Ol Ol g

4* Ol

O

Cà Ol

03 O

ro 01

B

01

01

4: Gesattigte Véfbindungen dar allgemeinen Formel (la) (Blatt 1 )

18C-NMR

S (ppm bez. auf TMS =0)

Verbindung Substituent

Summenformel Schmp. MS Ir Molmasse °C m/e (rei, Int. in %) KBr (cm ~1) hochaufgelöst ___

IH-NMR(CDCI3) 8 (ppm bez. auf TMS =0)

SI-WG 350 R2«H

SI-WG 399 R2= Br

SI-WG 449 R2 = OCH3

C17H20N2O 268.358

184

SI-WG 379 C18H22N2O 210 R2=CH3 282.384

SI -WG 419 Ci7HigFN20 200 R2= F 286,348

Ci7Hi9BrN20 243 347.2538

C18H22N2O2 216 298.384

268 (M*, 67), 130 (19), 110(47), 96 (100)

282 (M+, 29), 144 (21), 110(39), 96 (100)

286 (M+, 78) 148 (14), 110 (51), 96 (100)

346/348 (M+, 17) 208/210(3), 110 (44), 96 (100)

298 (M+, 62), 160 (21), 110 (52), 96 (100)

2922,2800, 1.70-1.95 (m, 2H), 2.04-2.28 (m,

1660,1569, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 3H),

1532,1465, 2.54-2.64 (m, 2H), 2.76-2.94 (m,

1447,739 2H), 3.26 (dd, IH), 7.12-7.19 (m,

1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 9.00 (s, 1H)

3308,2934, 1.63-1.96 (m, 2H), 1.96-3.00 (m, .

2783,1634, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.24

1531,1468, (dd, 1H),7.16(dd, 1H),7,29(d, 1H),

1447,799 7.47 (br.s, 1H), 8.79 (br.s, 1H)

3295,2915, 1.54-1.98 (m, 3H), 1.98-3.00 (m,

2800,1662, 8H), 2.32 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H),

1525,1471, 6.95-7.52 (m, 3H), 9.15 (br.s, 1H) 794

3300,2930, 1.63-1.98 (m, 2H), 1.98-2.96 (m,

2797,1633, 9H), 2,32 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 7.30

1529,1460, (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.85 (d, IH),

799 9.01 (br.s, 1H)

3288,2922, 1.58-1.97 (m, 2H), 1.97-3.03 (m,

2775,1626, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.88

1523,1464, (s, 3H), 6.96-7,16 (m, 2H), 7.29 (dd,

1211,803 1H), 8,81 (br.S, 1H)

26,24 (t), 30.94 (t), 31,98 (d), 37.57 (d), 45.60 (t), 46.39 (q), 53.78 (t), 60.61 (t), 112.09 (d), 120.26 (d), 120.88 (d), 124.81 (s), 126.45 (d), 127.32 (s), 133.16 (s), 136.43 (s), 193.45 (s),

21,45 (q), 26.35 (t), 31.33 (t), 32.24 (d),

37.90 (d), 45.76 (t), 46.67 (q), 53.97 (t), 61.04 (t), 111.78 (d), 120.13 (d), 124.55 (S), 127.59 (S), 128.40 (d), 129.53 (s), 133.22 (s), 134.88 (s), 193.61 (s). 26.45 (t), 31.20 (t), 32,24 (d), 37.97 (d),

45.91 (t), 46,70 (q), 54.06 (t), 61.07 (t),

105.24 (dd), 113,15 (dd), 115.47 (dd), 125.00 (d), 127,50 (d), 133.00 (s), 134.50 (s), 157.50 (d),193.71 (s).

26.31 (t), 31,16 (t), 32,25 (d), 38.00 (d), 45.89 (t), 46.68 (q), 54,04 (t), 61.06 (t),

113.25 (s), 113.59 (d), 123.53 (d), 124.15 (s), 128.95 (s), 129.27 (d), 133.95 (s), 134,80 (s), 193.75 (s).

26.49 (t), 31.25 (t), 32.32 (d), 37.99 (d), 45,85 (t), 46,73 (q), 54.11 (t), 55.78 (q), 61.18 (t), 100.94 (d), 113.07 (d), 118.14 (d), 124.44 (s), 127.61 (s), 131.81 (s), 133.68 (s), 154,50 (s), 193.47 (s).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677792 A5

Galenische Beispiele

Tabletten

1)

Si-WG 350-HCl

10,00 kg

2)

Avicel PH 102

40,00 kg

3)

Lactose ■ IH2O

12,85 kg

4)

Maisstärke

16,00kg

5)

Maisstärke

0,50 kg

6)

Magnesiumstearat

0,25 kg

80,00 kg

Die Verarbeitung erfolgt durch Mischen von 1), 2), 3) und 4) in einem Knet-Granulierungsmischgerät während 20 Minuten. Anschliessend werden 10 I einer 5%igen wässrigen Lösung von 5) der Mischung zugesetzt und weitere 30 Minuten gemischt. Das Gemisch wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Danach wird das erhaltene Granulat mit 6) im o. g. Gerät 30 Minuten gemischt und die Masse anschliessend als Tabletten mit beispielsweise einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von 80 mg gepresst.

Ampullen

1)

SI-WG 350-HCl

0,100 kg

2)

Citronensäure-1 -hydrat

0,470 kg

3)

Trînatriumcîtrat-2-hydrat

0,530 kg

4)

Natriumchlorid

0,625 kg

5)

Wasser für Injektionszwecke ad

1001

Die Komponenten 1), 2), 3) und 4) werden in 5) in einem geeigneten Behälter aufgelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in 1 ml-Portionen in Ampullen abgefüllt; sie werden dampfsterilisiert.

Sowohl für Tabletten als auch für Ampullen kann man statt 1) auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie der allgemeinen Formel V einsetzen.

Pharmakologische Untersuchungen:

Es wurde gefunden, dass die genannten Substanzen in unterschiedlichem Umfang Kreislauffunktions-messgrössen verändern. Das hierbei angewandte biologische Testverfahren ist u.a. beschrieben in: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, and L.J. McLeod (1970): Pharma-cological Experiments on Intact Préparations. Churchill Livingstone, Edingburgh London and New York, Seite 62.

Man verabreicht Ratten in Gruppen von 6 bis 8 Tieren intravenös jeweils bis 10 mg kg-1 der erfindungsgemässen Verbindungen in Form des Hemitartrats. Als Lösungsmittel für die Verbindungen dient 0,9%ige Kochsalzlösung. Als Kontrollsubstanz wird 0,9%ige Kochsalzlösung injiziert. Vor Versuchsbeginn und am Versuchsende werden Blutproben gewonnen und Blutgaskonzentrationen ermittelt.

Nach Verabreichung der Verbindungen an narkotisierten Ratten werden die Änderungen des Blutdruckes und der Herzfrequenz über einen Zeitraum von 2 h verfolgt und das jeweilige Effektmaximum bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine dosisabhängige Herzfrequenz und Blutdrucksenkung an der Ratte bewirken.

Darüber hinaus konnte diese Wirkung für die erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere für SI-WG 350 nach anderer Applikationsart und an anderen Versuchstierspezies, gefunden werden. So beträgt die untere Wirkdosis bei intraduodenaler Applikation an der Ratte und an der Katze 1 mg kg~l

Die beanspruchten Verbindungen beeinflussen im kardiovaskulär wirksamen Dosierungsbereich weder das Spontanverhalten noch die Spontanmotilität, noch sind sie analgetisch wirksam wie entsprechende Untersuchungen in üblicher Technik an Mäusen nachweisen konnten.

Auch nach Despinalisieren wurde an der Ratte sowohl die Blutdrucksenkung als auch die Herzfrequenzabnahme durch SI-WG 350 sowie durch die anderen erfindungsgemässen Verbindungen ausgelöst.

Diese Ergebnisse wie auch Untersuchungen an isolierten spontanschlagenden rechten bzw. mit 1 Hz stimulierten linken Meerschweinchenvorhöfen bestätigten, dass die beanspruchten Verbindungen einen direkten Wirkmechanismus am Herzen besitzen. Das angewandte Testverfahren ist u.a. beschrie-

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

SIDMHJI

ben în: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh (1970): Pharmacoiogieal Experiments on Isolateti Préparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York, Seite 112.

Es wurden Tiere mit einem Körpergewicht von ca. 500 g verwendet, die în Gruppen von je 4 Tieren eingeteilt wurden. Die zu testenden Verbindungen wurden in Tyrodelösung/Kochsalzlösung 50:50 (v,v) gelöst und die gewünschte Konzentration in der Badflüssigkeit erstellt. Der Versuch wurde in bekannter Weise durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle Ii zusammengestellt.

In üblichen Untersuchungsmethoden an narkotisierten Ratten konnte nachgewiesen werden, dass die beanspruchten Substanzen keine Interaktion mit histaminergen oder cholinergen Mechanismen besitzen. Ebenso bewirkten sie keinen Beta-Adrenorezeptor-biockierenden Effekt, so dass Untersuchungen bezüglich einer möglichen Beeinflussung von a-Adrenorezeptoren vorgenommen wurden. *

Die a-antagonistische Wirksamkeit wurde an weiblichen Beagles mit einem Körpergewicht von ca. 15 kg bestimmt. Die zu testenden Verbindungen (in Form der Hemitartrate) wurden in Tyrode-Lösung aufgenommen, als Referenzsubstanz (Referenzantagonist) diente Phentolamin. Als Kontrolle wurde Tyrode-Lösung allein verwendet. Der Referenzagonist war DL-Noradrenalinhydrochlorid.

Das Präparieren der Gefässabschnitte und die weitere Durchführung des Versuchs erfolgten in bekannter Weise. Die quantitative Auswertung und Berechnung erfolgen nach der Methode von J.M. Van Rossum (Arch. int, Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 (1963)) und H.O. Schild (Pharmacol. Rev. 9, 242 (1957))» Die Ergebnisse sind beispielsweise in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:

Erhärtet wurde der a-Adrenozeptor-spezifische Angriffspunkt der Verbindungen durch Rezeptor-bindungs-/-verdrängungsstudien, in denen für die Verbindung SI-WG 350 eine 50%ige Verdrängung (ICso-Wert) des markierten Liganden SH-Prazoin bei einer Konzentration von 3,3 x 10-s M angetroffen wurde (Phentolamin = 1,8 x 10-8 M). Es wurde keine Interferenz an cç-Rezeptoren in Kompetition mit 3H-Prazosin gefunden. Gleichartige Testverfahren mit den entsprechenden Liganden wiesen eine fehlende Kompetition um ß-Rezeptoren und Kalzium- bzw. Natrium-spezifische Bindungsstellen nach.

Verbindung pA2± s

SI-WG 350 SI-WG 357 ■ Phentolamin

6,88 ± 0,73 6,88 ± 0,27 7,19 ± 0.68

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677792 A5

Tabelle I

Verbindung

Dosis

Änderung Herzfrequenz %

Blutdruckänderung (Mitteldruck) %

SI-WG 350

1 mg/kg i.V.

-14,5

-15,8

2 mg/kg i.v.

-21,9

-16,5

5 mg/kg i.v.

-28,4

-31,5

2 mg/kg i.d.

-7,2

-19,2

5mg/kgi.d.

-23,0

-25,7

SI-WG 357

5 mg/kg i.v.

-6,1

-11,6

10 mg/kg i.v.

-5,5

-22,9

SI - WG 334a

2 mg/kg i.v.

-21,2

-17,2

5 mg/kg i.v.

-19,6

-25,9

10 mg/kg i.v.

-20,8

-30,1

SI-WG 360

2 mg/kg i.V.

-10,7

-10,3

5 mg/kg i.v.

-14,3

-23,0

10 mg/kg i.v.

-22,2

-34,2

SI-WG 331

5 mg/kg i.V.

—

—

20 mg/kg i.v.

-9,7

-18,4

50 mg/kg i.v.

-19,3

-29,1

SI-WG 379

5 mg/kg i.v.

-17,4

-19,2

10 mg/kg i.v.

-23,9

-22,0

SI-WG 399

2 mg/kg i.v.

—

—

5 mg/kg i.v.

-6,6

—

10 mg/kg i.v.

-12,1

-

SI-WG 419

2 mg/kg i.v.

-7,5

-10,6

5 mg/kg i.v.

-12,1

-21,4

10 mg/kg i.V.

-22,8

-26,7

SI-WG 449

2 mg/kg i.v.

—

-16,0

5 mg/kg i.V.

-12,0

-10,0

10 mg/kg t.v.

-17,0

-22,0

19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH677 792 A5

Tabelle II: Maximale Effekte in % vom Ausgangswert

Verbindung

Dosis linker Vorhof inotrop rechter Vorhof chronotrop

SI-WG 350

2,0 ng/ml

+ 16

-25

10,0 |ig/ml

+ 17

-31

20,0 [xg/ml

+23

-47

SI-WG 331

2,0 ng/ml

+ 8

-7

10,0(xg/ml

+ 14

-12

20,0 |xg/ml

+ 31

-23

SI-WG 334a

2,0 ng/ml

+ 26

-14

10,0 ng/ml

+ 25

-29

20,0 |ig/ml

+ 33

-43

SI-WG 357

2,0 ng/mi

+ 17

-9

10,0(xg/ml

+ 32

-19

20,0 jig/ml

+ 24

-19

SI-WG 360

2,0 ng/ml

+ 17

-10

10,0 jig/ml

+ 39

-29

20,0 p.g/ml

+ 50

-41

SI-WG 379

0,5 jig/ml

+ 8

-14

2,0|ig/ml

+ 24

-35 •

4,0 jig/ml

+ 24

-46

10,0 ng/ml

+ 23

-81

SI-WG 399

0,5 jig/ml

±5

-22

2,0 jxg/rnl

+ 25

-43

4,0 ng/ml

+ 13

-66

10,0}jig/ml

±5

-83

SI—WG419

0,5 pg/ml

+ 6

-18

2,0 pg/ml

+ 6

—30

4,0 pg/ml

-7

-42

10,0 jxg/m!

-27

-80

S!-WG 449

2,0 pg/ml

+ 16

-19

10,0 pg/ml

+ 23

-40

20,0 pg/ml

+ 20

-57

+++ s Einstellen der Kontraktionen vor Ablauf der Versuchsdauer

Verträglichkeit

Die Verträglichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen ist sehr gut. Die gemessene akute Toxizität bei der peroralen Verabreichung bei der Maus liegt zwischen 150 und 225 mg/kg. Bei einer intravenösen Verabreichung liegt die DLso bei der Maus zwischen 24,0 und 34,0 mg/kg.

Die ermittelten DLso-Werte und die therapeutische Humandosis berücksichtigend, so ergibt sich eine sehr gute therapeutische Breite.

Claims (12)

Patentansprüche

1. Indolderivate der allgemeinen Formel (1)

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677 792 A5

8

(I)

worin

Ri bis R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Ci-C4-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, Ci-C^AIkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Ci-C4-Alkyl-amino-, Oi-C4-Dialkylamino-, Gi-Cs-Alkylsutfonamido-, Arylsulfonamido-, Ci-C3-Acylamido-, C1-C3-Acyl-, Ci-C3-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-Ci-C4-alkoxy-, Methylendioxygruppe oder Ethylendi-oxygruppe bedeuten,

Rs und Re zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R5 und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder Ci-C4-Alkoxygruppe steht,

R7 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Ci-C4-AIkyI-, Benzyl-oder Ci-C3-Acylgruppe bedeuten, und die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin Ri bis R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Gi-Ci-Alkyl-, Ct-C4-Alkoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin Ri bis R4 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeuten, Rr ein Wasserstoffatom bedeutet und Rs ein Wasserstoffatom oder eine Gi-C4-Alky!gruppe bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel da)

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

21

0

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677 792 A5

1

CH2-N (CH3>2

C-CH

R4 7 0

(III)

umsetzt,

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

worin

Rs die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

umsetzt,

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Behandeln mit einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, in der Rs und R6 für eine Oxogruppe stehen und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung anzeigt, und

Ë) gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I')

worin die Positionen 4 und 5 Methylengruppen darstellen und die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 12a zueinander eis orientiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 hergestellte Verbindung der Formel (I) in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel hydriert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I') durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

(IV)

0

22

CH677 792 A5

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I")

10

15

20

(I".)'

worin einer der Reste Rs und Rß eine Hydroxygruppe bedeutet und der andere für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 5 hergestellte Verbindung der Formel (I) reduziert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I") durch Behandeln mit einer Saure oder einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I'")

25

30

35

40

45

50

55

i.

worin einer der Reste Rs und R6 eine Gi-c4-Alkoxygruppe bedeutet und der andere für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 5 hergestellte Verbindung der Formel (I) reduziert und alkyliert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I'") durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoffen.

10. Verfahren zur Verwendung wenigstens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.

11. Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

(V)

60

worin Ri bis R4, Rr und Ra die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, als Zwischenprodukte im Verfahren nach Anspruch 5.

12. Verbindung nach Anspruch 11 der Formel (VI)

65

23

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH677 792 A5

24