FI92066C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrido/3',4';4,5/syklohept/1,2-b/indolijohdannaisia - Google Patents

Description

92066

Menetelmå valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrido-[3',4';4,5]syklohept[1,2-b]indolijohdannaisia - Forfaran-de for framstållning av farmakologiskt vårdefulla pyrido-[3',4';4,5]cyklohept[1,2-b]indolderivat 5

Keksinto koskee menetelmåå valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrido[3',4';4,5]syklohept[1,2-b]indolijohdannaisia, joiden kaava (I) on 10

Ri R2. Jll / \l2a/\2 / ... "

R4 H

jossa 20 Rx - R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tar-koittavat vetyatomia tai halogeeniatomia, Cj-C^-alkyyli-, metoksi-, hydroksi-, asetamido-, asetyyli-, syaani- tai metyleenidioksiryhmåå/ R8 on C^-Cj-alkyyliryhmå; 25 ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåviå happoadditiosuoloja.

< · · •

Nykyisin kåytosså olevien verenpainetta alentavien aineiden joukosta loytyvåt mm. virtsan eritystå lisååvåt lååkkeet, verisuonia laajentavat lååkkeet, sympaattisen hermoston 30 toimintaa lamaavat lååkkeet, Ca-antagonistit sekå muunnet- - _ tavat entsyymineståjåt. Mainitut aineet vaikuttavat pohjana „ · olevan sairauden vaikeusasteesta ja kirjosta riippuen yksilollisesti eri tavoin, osittain ilmenee lååkkeiden sopimattomuutta ja sivuvaikutuksia. Tåstå seuraa, ettå 35 joskus hoitavan lååkårin on pakko keskeyttåå hoito, mutta silloin tålloin my6s potilas keskeyttåå hoidon omakohtai-sesti koetun lååkkeen sopimattomuuden perusteella.

92066 2

Siten on erityisen suuri tarve patologisen verenpaineen kohoamisen, lisååntyneen sydåmen lyontitiheyden sekå pai-kallisesta verettfimyydestå johtuvien sydånsairauksien hoitamiseen tehokkaasti sivuvaikutusten ollessa samanaikai-5 sesti våhåisempiå.

Alalia tunnetaan joitakin indolialkaloideja, kuten ervata-miini (J.S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids, vol. 1 (1975) ja methueniini (Bakana, P., R. Doramisse, E. Esmans, 10 R. Fokkens, J. Totté, N.M.N. Nibbering ja A.J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 (1984)). Molemmilla aineilla on samanlainen kemiallinen rakenne kuin asyyli-indoleilla.

Nåmå aineet eivåt ole tunnettuja verenpaineen alentajina eikå sydåmen lyfintitiheyden hidastumisen aiheuttajina.

15

Yllåttåen lfiydettiin uusia kaavan I esittåmån kemiallisen aineluokan synteettisiå indoliyhdisteitå, jotka saavat aikaan etupååsså α-reseptorin vålittåmån verenpaineen alenemisen ja lisåksi huomattavan sydåmen lyfintitiheyden 20 hidastumisen.

Edellå mainituista alkyyliryhmistå etusijalla on metyyli-ryhmå.

25 Ilmaisu "halogeeniatomi" kåsittåå fluori-, kloori-, bromi- i · < C · ja jodiatomit, erityisesti fluori-, kloori- ja bromiatomit.

Jos 4- ja 4a-asemassa tai 12a-asemassa olevien hiiliatomien vålillå ei ole kaksoissidosta, so. jos nåiden asemien 30 vålillå on pelkåståån yksinkertainen sidos, eikå kaksoissidosta, niin 4a- ja 12a-asemissa olevat vetyatomit ovat toisiinsa nåhden erityisen edullisesti cis-asemassa.

Keksinnfin mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmån muodosta-35 vat yhdisteet, joita esittåå yleinen kaava (1), jossa

Ri - R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tar-koittavat vetyatomia tai halogeeniatomia, C^-C^-alkyyli-, 92066 3 C^-C^-metoksi-, hydroksi-, tai metyleenidioksiryhmåå; tai mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat.

Keksinto kåsittåå myås edellå olevan kaavan (I) mukaiset „ 5 yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat. Tållaiset suolat voivat olla happoadditiosuoloja, jotka on muodostet-tu epåorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa tai orgaanisten happojen, kuten maleiinihapon, fumaarihapon, maitohapon, viinihapon, 10 omenahapon, sitruunahapon tai vastaavien kanssa. Erityisen edullisia happoadditiosuoloja ovat hydrokloridit ja hemi-tartraatit sekå tartraatit.

Jos keksinnon mukaiset yhdisteet sisåltåvåt happamia ryh-15 miå, voidaan vastaavat suolat valmistaa my6s emåsten kanssa. Tållaisia emåksiå ovat esim. alkali- ja maa-alkalime-tallihydrokloridit, ammoniakki tai orgaaniset amiinit, kuten mono-, di- tai trialkyyliamiinit, sopivat hydroksial-kyyliamiinit ja vastaavat. f 20

Keksinnon mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu låhtien vastaavista 2-asetyyli-indoliyhdisteistå ja kåsittåå seu-raavat vaiheet (seuraavissa yleisisså kaavoissa (I) - (V) ryhmillå R1 - R4 ja Rg on edellå annetut merkitykset: 25

Vaihe A

Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet

Ri 30 i il (ii) R^^V^N C-CH3

O

35 R4 « 4 92066 4 annetaan reagoida N,N-dimetyylimetyleeniammoniumhalogenidin kanssa, joka valmistetaan jokaista kåyttokertaa vårten uudelleen kirjallisuudesta tunnetun menetelman mukaisestl. TållSin saadaan yhdistettå, jota eslttåå yleinen kaava 5 (III) :

Ri R2^ yCH2 -N (CH3) 2 ^ ^ I j" {III) o R4 ώ

Reaktio toteutetaan vedettomåsså liuottimessa, kuten ase-15 tonitriilisså, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa huoneen låmpotilassa tai korkeammassa låmpoti-lassa, esim. 20 - 80°C:n låmpdtilassa inertin kaasupeitteen alla.

20 Vaihe B

Nåin saadusta, kaavan (III) esittåmåstå yhdisteestå saadaan yleisen kaavan (IV) r f 25 (IV)

V

o esittåmån yhdisteen kanssa tapahtuvan korvausreaktion 30 avulla yhdistettå, jota esittåå yleinen kaava (V) J (v) I I f C-CH, I ii 3

! r4 i O

92066 5

Reaktio tapahtuu sopivassa inertisså liuottimessa, kuten asetonitriilisså tai eetterisså, esim. dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa, etyleeniglykolidimetyylieetterisså ja/tai halogenoiduissa hiilivedyisså kuten dikloorimetaanissa tai 5 kloroformissa ja/tai vastaavissa korotetussa låmpotilassa, mieluummin liuottimen palautuslåmpotilassa.

Vaihe C

Nåin saadusta yleisen kaavan (V) mukaisesta yhdisteestå 10 saadaan sitten emåksen låsnåollessa tapahtuvan korvausreak-tion avulla yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste. Sopivia emåksiå ovat esimerkiksi kalium-tert-butylaatti, natrium-tert-butylaatti, natrium-tert-amylaatti ja vastaavat. Liuottimena kåytetåån tarkoituksenmukaisesti eetteriå, 15 esim. tetrahydro£uraania, dioksaania, etyleeniglykolidime-tyylieetteriå ja vastaavia. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti ympåroivåsså låmpotilassa.

Nåin saadusta kaavan (I) mukaisessa yhdisteestå voi 4 - 4a-20 tai 4a - 12a-asemassa olevien hiiliatomien vålillå olla kaksoissidos. Kaksoissidoksen asemaa voidaan ohjata valit-semalla sopiva liuotin.

Jos halutaan yhdiste, jota esittåå yleinen kaava (I), jossa 25 ei ole kaksoissidosta, niin toteutetaan hydraus tavanomai-sen hydrauskatalyytin låsnåollessa. Hydratessa hydrataan kaksoissidos riippumatta siitå, misså kolmesta mahdollises-ta asemasta se sijaitsee. Sopivia hydrauskatalyytteja ovat Pd/hiili, Rh/hiili, Pt/hiili tai Pt02· Hydraus voidaan 30 toteuttaa matalassa tai korkeassa låmpotilassa ilmakehån paineessa, esim. alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa eetterisså, kuten tetrahydrofuraanissa.

Keksinnon mukaiset yhdisteet sopivat kåytettåvåksi sydån-35 ja verenkiertosairauksien hoitoon ihmisillå ja elåimillå, erityisesti ne sopivat edullisesti verenpaineen alentami- 92066 6 seen, sydåmen lyontitiheyden hidastamiseen ja paikallisen verettSmyyden aiheuttamien sydånsairauksien hoitoon.

Keksinto koskee siten myos lååkevalmisteita, jotka sisåltå-5 vat ainakin yhden keksinnon mukaisen yhdisteen, mahdolli-sesti yhdesså farraaseuttisesti sopivien kantajien ja/tai apuaineiden kanssa.

Yhdisteet voidaan formuloida jaettavaksi kaikilla sopivilla 10 tavoilla keksinnon mukaisiksi aineiksi. Keksinndn mukaiset yhdisteet voidaan formuloida ruiskeiksi ja tarjota yksikkS-annoksina ampulleissa tai monta annosta sisåltåvisså såili-6isså, tarvittaessa sopivan såildntåaineen kanssa. Lååkeai-neet voivat olla myds suspensiona, liuoksena tai emulsiona 15 dljyisissa tai vesipitoisissa kantajissa ja ne voivat sisåltåå formulointiapuaineita, kuten suspendointi-, stabi-lointi- ja/tai dispergointiaineita.

Keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan antaa myos suun kaut-20 ta, esim. tabletteina, kapseleina, rakeina ja vastaavina.

Mahdollisesti lisåtåån apuaineita, jotka sopivat formuloi-taessa kiinteåsså muodossa, kuten tårkkelystå, voidetta, esim. magnesiumstearaattia, arabikumia, talkkia ja vastaa-25 via.

• ' · ♦

Keksinn6n mukaiset yhdisteet voidaan formuloida myos perå-puikoiksi, jotka sisåltåvåt esim. tavanomaisia peråpuikois-sa kåytettåviå perusaineita, kuten kaakaovoita tai muita 30 glyseridejå.

♦

Koostumukset voivat sisåltåå 0,1 % tai sitå enemmån, esim. 0,1 - 99 % vaikuttavaa ainetta riippuen lååkkeen antotavas-ta. Mikåli koostumus on yksikkoannoksena, niin jokainen 35 yksikkå sisåltåå ensisijaisesti 0,1 - 100 mg vaikuttavaa ainetta.

92066 7

Potilaiden hoitoon tarkoitettu annos mååråytyy yksittåisten olosuhteiden mukaan, se on ensisijaisesti 0,5 - 250 mg/påi-vå yksittåisten olosuhteiden ja sairauden vaikeusasteen mukaan. Lååkkeen kåyttd voi tapahtua suun kautta tai ruis-5 keena.

KeksinnSn mukaisia aineita voidaan antaa myos yhdistelmånå muiden hoidollisten aineiden, kuten esim. muiden sydåmeen ja verenkiertoon liittyvien tai virtsan eritystå lisååvien 10 lååkkeiden kanssa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintoå:

Esimerkki 1 15 Seuraavan yhdisteen valmistus: 1,3,4,4a, 5,7,12,12a-oktahydro-2-metyyli-2H-pyrido-[3' ,4';4,5]syklohept [1,2-b]indol-6-oni

20 5 CH

f ™

25 H

Vaihe A: 2-asetyyli-3-(Ν,Ν-dimetyyliaminometyyli)indoli (yhdiste 2).

30 Lietetåån 187 g (2 moolia) N,N-dimetyylimetyleeniammonium-kloridia inertin kaasun (typen tai argonin) alla 28 1 vedetontå asetonitriiliå. Sekoitettuun suspensioon lisåtåån 159 g (1 mooli) jauhettua ja kuivattua 2-asetyyli-indolia, seos kuumennetaan kiehuvaksi ja jååhdytetåån jatkuvasti 35 sekoittaen 7 tunnin kuluessa tasaisesti 25°C låmpotilaan. Sekoitettuun 20 - 25°C låmpotilassa yon yli. Asetonitriili tislataan tyhjosså pååasiallisesti pois ja jåljelle jååvå β 92066 jåånnås sekoitetaan 20 1 vettå ja seoksen pH såådetåån 9-10 våkevoidyllå axnmoniumhydroksidiliuoksella. Tåtå liuosta håramennetåån kolme kertaa kulloinkin 5 1 kloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetåån ja peståån 5 1 vettå. Orgaa-5 ninen faasi kuivataan lisååmållå vedetontå natriumsulfaat-tia, suodatetaan ja siihen sekoitetaan 5 1 tert-butyylime-tyylieetteriå. Dikloorimetaani tislataan pååasiallisesti pois, jolloin tuotteen kiteytyminen jo alkaa. Tåmå saate-taan pååtokseen seisottamalla seosta yon yli +4°C låmpoti-10 lassa. Tuote imetåån pois, peståån n-heksaanilla ja kuivataan tyhjosså.

Saanto 141,7 g (65,6 %)

Samalla tavoin ja kåyttåen vastaavasti korvautunutta 2-15 asetyyli-indolia, jota esittåå yleinen kaava (II), saatiin seuraavia yhdisteitå, joita esittåå yleinen kaava (IIla): R2 CH2-N(CH3)2 20 [ j ( (III.) I ° 25 Yleisen kaavan (Illa) esittåmistå yhdisteistå esitetåån yhteenveto taulukossa 1.

Vaihe B: 2-asetyyli-3-(N-metyyli-4' -piperidon-3' -yylimetyy-li)-indoli (yhdiste 3) .

30

Liuotetaan 140,4 g (0,65 moolia) vaiheen A mukaisesti « saatua yhdistettå 4,8 1 kuivaa asetonitriiliå, liuokseen sekoitetaan 293,8 g (2,6 moolia) N-metyyli-4-piperidonia ja keitetåån 24 tuntia palautusvirran alla. Reaktioseosta 35 haihdutetaan tyhjosså niin kauan, ettå jåånnos jåå vielå homogeenisen nestemåiseksi. Tuote saostetaan sekoittamalla siihen dikloorimetaania, sakka imetåån pois ja peståån 92066 9 n-heksaanilla. Emåliuos kuivataan, saatetaan liuokseksi keittåmållå juuri tarvittavan måårån kanssa dikloorimetaa-nia, ja tuote saostetaan jååhdyttåmållå, imetåån pois ja peståån n-heksaanilla. Saostettuja tuotefraktioita håmraen-5 netåån tert-butyylimetyylieetterillå niin perusteellisesti, ettå tuotteen 1H-NMR (ydinmagneettinen resonanssi)-spekt-risså ei ole enåå nåhtåvisså N-metyyli-4-piperidonia. Tuote on silloin niin puhdas, ettå sitå voidaan kåyttåå vaiheessa C renkaan muodostaraista vårten perusteellisen kuivauksen 10 jålkeen.

Saanto: 117,3 g (63,5 %) -(vi)

Jl (SI-MG 331) I c-ch3 I 8 20

Samalla tavoin ja kåyttåen vastaavasti korvautuneita esi-vaiheita, joita esittåvåt yleiset kaavat (III) ja (IV), saadaan seuraavia yhdisteitå, joita esittåå yleinen kaava (Va) .

25 /s. .R8 |j-N (Va) 30 7 C-CH, J 8 35 Yhteenveto yleisen kaavan (Va) esittåmistå yhdisteistå esitetåån taulukossa 2.

92066 10

Vaihe C: Seuraavan kaavan yhdisteen valmistaminen l^^jB^^-heksahydro^-metyyli-^H-pyridolS' ,4' ;4,5] -syklohept[1,2-b]indol-6-oni 5 /CH3 Π jj " (yhdiste 4) 15 Liuotetaan 113,6 (0,4 moolia) vaiheen C mukaisesti saatua yhdistettå 5,3 1 absoluuttista tetrahydrofuraania inertin kaasupeitteen (typen tai argonin) alia noin 40°C:n låmpdti-lassa, liuos jååhdytetåån noin 25°C låmpotilaan ja siihen sekoitetaan 134,6 g (1,2 moolia) kalium-tert-butylaattia.

20 Sekoitetaan 30 min 20 - 25°C låmpdtilassa ja lisåtåån sitten 12 1 kyllåstettyå keittosuolaliuosta. Muodostuvaa seosta uutetaan kolme kertaa kulioinkin 6,6 1 dikloorime-taania Ultra-Turraxilla. Yhdistetyt dikloorimetaanifaasit peståån mahdollisimman pienellå måårållå kyllåstettyå keit-25 tosuolaliuosta neutraalisti, kuivataan vedettSmållå nat-riumsulfaatilla, suodatetaan ja kuivataan tyhjosså rotaa-tiohaihduttimessa. Raakatuotetta kåytetåån vålittomåsti hydraukseen (vaihe D). Pienet mååråt kaksoissidosisomeereja raakatuotteessa eivåt vaikuta negatiivisesti hydrauksen 30 tulokseen.

Saanto: 72,4 g (68 %)

Samalla tavoin ja kåyttåen vastaavasti korvautvineita yhdis-teitå, joita esittåå yleinen kaava (V), saatiin vaiheesta B 35 seuraavia tyydyttymåttåmiå yhdisteitå, joita esittåå yleinen kaava (lb).

u 92066 ir Ti-rr ? <Ib> ' ! UXIj 10 Yhteenveto valmistetuista tuotteista ja niiden ainetiedois-ta esitetåån taulukossa 3.

Vaihe D:

Otsikon yhdisteen valmistus (yhdiste 1) (SI-WG-350) 15 1,3,4,4a,5,7,12,12a-oktahydro-2-metyyli-2H-pyrido- [3',4';4,5]syklohept[1,2-b]indol-6-oni

Oorrr - I «" 25 * <.·

Kaasusekoittajalla varustettuun hydrausastiaan lisåtåån argonin alla 72 g aktiivihiilen kantamaa palladiumia (5 % palladiumia, kuivana) ja sitten lisåtåån liuos, jossa on 72 g (0,27 moolia) vaiheesta C saatua ainetta 3,5 1 puhdas-30 ta tetrahydrofuraania. Hydrataan normaalipaineen vallites-sa 20 - 25°C låmpotilassa vedyn oton loppumiseen saakka (60 - 70 tuntia). Katalyytti suodatetaan pois ja suodos kuivataan rotaatiohaihduttimessa tyhjosså. Toistetun ki-teyttåmisen jålkeen metanolista saadaan puhdasta otsikon 35 yhdistettå.

Saanto: 68 g (94 %) 92066 12

Samalla tavoin ja kåyttåen vastaavasti korvautuneita tyy-dyttymåttomiå yhdisteitå, jotka on saatu vaiheesta C, saadaan seuraavia yhdisteitå, joita esittåå yleinen kaava (Ic) : 5 R- Η ΛΙΤΤ

Yhteenveto valmistetuista yhdisteistå ja niiden ainetie-doista esitetåån taulukossa 4.

15 Esimerkki 2 D-vaiheen mukaisesti saadun yhdisteen 1 muuttaminen hydro-kloridiksi 14,5 g vapaata faasia liuotetaan 90 ml metanolia. Kun on 20 lisåtty 5,22 ml 32 % vesipitoista suolahappoa, tuote erot-tuu lisååmållå dietyylieetteriå våhitellen kiteisenå kvan-titatiivisesti.

Hydrokloridi imetåån pois, peståån dietyylieetterillå 25 kuivataan 40°C låmpotilassa tyhjdsså. Puhtaan yhdisteen < < sulamispiste on 299 - 300°C.

Esimerkki 3

Seuraavien yhdisteiden valmistus: 30 1,3,5,7,12,12a-heksahydro-2-metyyli-2H-pyrido[3',4':4,5]- syklohept[1,2-b]indol-6-oni v * ^ .ch3 I U Yhdiste 6 ; i (SI-WG-360) 92066 13 1,3,4,5,7,12-heksahydro-2-metyyli-2H-pyrido[3',4';4,5] -syklohept[1,2-b]indol-6-oni 5 ^______CH3 ^ j| Tf^ ’ ? (yhdiste 4) kANAXJ <si-wg 334a)

10 H

Jos kåytetåån esimerkin 1 vaiheessa C liuottimena tetrahyd-rofuraanin sijasta samaa mååråå 1,4-dioksaania/N,N-dimetyy-15 liformamidia suhteessa 2:1 muuten samoissa olosuhteissa, niin muodostuu pååasiassa yhdistettå 6 isomeerin no 4 ja kaksoissidos-4a-5-isomeerin ohella. Kaikki kolme isomeeria voidaan erottaa kromatografisesti kåyttåen Kieselgel (pii-happo) 60:tå. Gradienttieluoinnissa dikloorimetaanilla/me-20 tanolilla suhteessa 93:7 - 70:30 saadaan tyydyttymåtontå 4a-5-yhdistettå, yhdistettå 6 ja yhdistettå 4 tåsså jårjes-tyksesså. Nåiden yhdisteiden tiedoista esitetåån yhteenveto taulukossa 3.

i 92066 14 ·> «*"-*·

— X

DC « CM

- CM — —« X -

X «- E

r- ε - —· —- —Γ — ·σ — vo

— DC X Ό 33— DC DC· DC X

33 cm x · x <r cm cm t, cm - CM t. £> t— - -X - c- - — - -ε co — n cqdc co coi — co — — — i — i- —- in — o — «- σ' ο ον o <r — r- vo in - in- c— «- ii x <r oo - 33 co «— r— co c— c- ΙΟΝ · · — c-— ,-, — · , . — — f— to - o~ — cm cm t— ·— x t. x - x 2 x x « - dcx> — E-h — I «— - — CO --.— - .— -33 - —' __ ,—, e ___ _____ ,—. ^ ,.— . 33vO-X«-t-XX-XC0 33 33«- x x cm n x x vo cm co x «- x - x x - · - — ., Ό 3 - C— £. -Ό -- t. -O' -Ό -Ό «co xcoOmncoxco co— coo E ~ ~ ~ ^ CD — — øsa.inxcMinino'COO'CO«-x «- <r o' cm 2 0. t— «- in <r «— cm c— o oo ro oo - c— ο Z —- - ,,--,--- - t— ,,.

I V) cm - O' CMC- — CM X O' CM CM — CM l— — DG v DC B -33 33 COXOXXX-XXXXX X — -XX«

r-H vOCM«— vOCMCO VO«— «— vOin Ό η O X CO

o - · - , . .

C3 - C— — « « £. ,,, -C— — Ό £. — « £.

o m ^ Ό nn.OT3.cn to ·ο o co co x t— in O' co c— in «— cm o' t— in c— c— in oo c— vo not— cm c— in room cm O' cm cm x cm co «- »t ·> fv ft ·> tv A ft * ·* *« « « « * «« ♦« CM t— C— CM CO C— «-COC— CM X CM t— O' CM CO O' in o oo cm x - in to coon <r x o' in o o cm oo «-in oo «- x c— o' ¢- «— oo in o oo cm ¢-- cm — «- CM C— CM 00 CM«— 00 CM«- CM «- V - ,, ,, ,,, ,, ,,

ε X CM CO OE— CO Ο X 00 f— 00 CO

(j o O' «- <r «-<s- co<rx co cm «—cm

— 0 <r CO CM 00 CM O' X «- O' X XX

03 X t- CM«- CM«- CM«-«- CM«- CM «- M - X U -- ,, ,, ,,, ,, ,, ra X ox ox x cm in cm ^ cm x <r t— <p S O' vo <r cm <r cm vo t— co ¢-- x <r x

X CM CM O' in O' in O' C— «— O' X O' X

Μ X«- CM«- CM«- CM CM «— CM«- CM «- •i-l Ό ,, ,, ,, ,,, ,, ,,

X OO 0-3- CM O CM CM X X <T XX

>« XX CM X «— X CM (M in CM «—X«— xx<r <r X XX XX XXCMCM xc— o x c— «—

X X«- X«- X«- X CM «— C— X CM X XCMX

:c0

X

X I o x no η -H - a) era«— -3- in <r «— o rax t— x ¢-- <r t-~ x x — r-ι n «- «- «- «- «- <- x ra dj x x w co a, ra m x m o.

— 3 Ό c cm n ra ra ra ο o cm x >>no ο o cm ζ ο o ra ram cm cm cm z t. cm n ra ra ra z cm z on z x Ex m x z oo j* a x, B xx xo cm x xt- xc— xo ra * rax «- CM «— X CM X «-CM «-«- «— X D* , C 8X33« X- æ- X- X- X «

* Q) go xx -3* O XX X 3- XX <r X II

n 30«-«- «— co r-x «— x «-O' «- -c

X X 2 CJ CM O CM O CM O CM O CM OCM

ra ό

X CM -O

>H X ^ XX - . X X :ra «- c o ra rax x «- — x x xx > O 3-3- C— XX «- O' -3- X ra id rax x xx -3-0 <r xt. <r o x xx x υ x u. en o

3 CO X Ο Ο ϋ Ο Ο Ο II

x x co Z ii Ds li S ii 3: μ S ιι Z n

3 ΌΧ I I I I I I

ra £3 3 X CM X CM MCM XCM MCM WCM t.

Η >H X X P3 X P3 XX X « X OS X CC £) x 15 92066 mm m x m to m x m x ex w x « - w x w * - — — — -«— -—-to — - — — - to o — x · — · oo - co - σ> x -1- t- oxoo «— x to £- ii cm ό <r to cm m e x m i- O' m >- ο o CO C\T L t- CM - TO CM -00 CM - S X X WE- — «- e E cm o

E-ι .. —- I —- - —· in O - — « — <T O

— — — c— ----- -- -- • χ o -- «- siomcMO' x ο- X x <r t— O' X C— CM Ο O C— vO - 00 in m 00 in ·>*>«> ·» *> f— ·» ·» * ·* * D - m t— O' -cm--' —~ -m- - m -—· ·— X W E E X - X E _E ^ X ΕΠ C p __________ ^ .___ -JH ,-. ___ ι ο. o' x x x ox-«-- voxm M3 x - - xo. o m «— «— «— m co to cm m ·ί cm m o u - ς m - - - m - l to cl m -c^ m - l l C0ETO ¢) Ο Ό ΰ B I Λΰ m r-ι θ"ΰ cm t' σκτ r- vo cm m vo oo <r t- in <r O O M0 M0 C— O <f (M t- <r T- MO CO' «— M0 CM 00 Q ---- - - - - - --- ----

0 CM CM m C- CMCVimt-N CM CM M0 CM CM C C

.—* (M cm ο o o' cm m <r <r o cm in -— oo m cm cm cm cm cm o r- mo <r -- m m mo <r -- m o r— in «- <r m vo in in «— mo 1 o' oo t- in t- <r oo c- in oo o' oo t- vo in cm σν oo c— in oo E CM CM -— CM CM T- -- CM (Μ I- I- I- I- CM CM «— «— υ X — - - - - - - - - - - ------ ----- m inminMOCM in in m co m in t"i in oo c- co cm in mo -a· l r-nt-a-O cm oo <r mo -a- σ' in m vo cm o m oo in χ m m crv t- mo cm m ov t— mo cm m O' so in cm o m ov t- vo cm tad m CM CM m CM CM m CM CM - co m CM CM — —

«- — VO

— in — d ^¾. -- o o — o „ o > o — o — t— o v cd <r o -. -— o' a— o «— *— —«— m cm — m -mo — —- 00-- — in cm — — — *3 MO CM -a CM \

C CM 00 CM CM CM MO O CM

•h in— — c - - - m «— τ η - — — '— t— -— + ' CM CM «— 0) . — in 2 cm m CD oo η in - - - - — — - co - X XX — ··> —— — o — k 3+mtmo + -a· ο <r Ό t' w t- •h η 2 cvi - x m cm mo m c— ό — — — — — — — mm— - — x >» a)<rmo cot—<r cm <r m <r in v* co t— m o' co mt Ό <r in cm cm i' £ (M t— a— CM a— a— CO m CM---—-

ICO

V :§ I O

-u no X *—I — •H E D COT »— m 00

10 to -U MO X CM CM ·—I

Φ HOT-— -- CM CM X

3 -H ^ — CO o. «> co > D.

— CM D

CM O TO

C CO CO CM CM O CM CO

CO > CO Ο O CM Z -H

> CO CO CM CM X „ S- _ £ co co co x t- x <r x oo CQ m w co Jd E o in cm oo O' Mr O' in .¾ > od co-HCMm cm m -- m «- cm to ' E -Η X X« X» X- dd c go t- «3· x co c- cm t-m

(D DO «—00 -—O' «— O -— MO II

co co x o cm u cm om om •H 5 (1) x

4 »—I

•H ~

. X .CO

CM C 0) at -- t- t— t- > o Dm m c-~ m m -— m O' m <υ

Od ο x m x mxx -a- X mt-x -h dd X -H xo oo xo cqo

D W X U ο ο O M

--1 ·Η CO Z II II s II II 3 II II Z II II

D TO X I I I I ’ (0 x D I—I CM 00 I—I CM C0 I—I CM 00 M CM 00 L.

H >HGQCOQSCe 00 X X CO XX 00 X X X

92066 16 x x co co of ex © ^ ^ O'Xt' * η cm *— i— co CO 00 «0- u Σ .3 , £ • x oo <r c— p co in ο σ> X --- 3 -n vo co n e X — - - -

V E

S D. Ο X X X

i o. co to co T- X ~ T- x co - - - m m ό to

rO Μ Ό CD

O r- vD CO CVJ

Q ---- 0 oo cm co f- — CO CM OO 00 i- co oo m «- 1 o c- cm E co oo *— «— υ

Sw< *t *S »I ·> X CO CM 0- t- h S-. ο to ο «- T- m n co c- in o u; co oo *— *— co CM — CM — « ^ ^-0--

3 vO <r CM

> - O —' t— H · 00 —

CO P CD

— c -CD in

•H — r- CO

P -O’ "

CD · r- - O

Q) CO P - o P Σ X - O — «-

« D + O CD

•H W s f- in A

X — ~— >> 0) <r co o cm \ i— O ’— P E O') CM r- T- «0

, * :i I U

p m° P Ή — •H E CD 00 m TOP -3· <D H CO «—

3 -H

— CO Q.

¢0 >

C CO CO OO

cd >oo O

> cd M CM

id to cd S co

CO X, E 00 CD

3C to Ή CM co

E Ή X

• C E O CD -i CD 3 0 *- r- m co Σ o co

•H

0)

H

X P

Ή

• P

CO c

CD C— CO

O 3 <r x co a q) p -3- o x

Js! P -Η Ο O

3 OTP O

<-t Ή CO X II II

3 Ό X I

CO X 3 M CM cd

Η X CO CO X X

92066 17 Ίη i &3£1^&!ϊ£ί£ g ^ 55Κ§888|9 ^5fcSN8fi8 * O -P ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 4-3 cT-PO'Otf) co co es. p 2 ii ? S S S -.?- -,?-

i a K&RSS&IRsR

ro° ^ fiss^swggjg ~ Σ & ,r3 -W.S jn.-xiS 5= ^ H (ni *>" i|ir. g g „ Q P —^'S^’EKaC'-'S^aC σ* ^ ^ in T ·Λ Η·§ ^rJ'Rro^Roo'- μ<\Γγο·|^<τι-·|

k w 0VevSBV"‘ Isså T"? 3 S

ΐ I 5 .g.SSRSR

J* ζ oTiin"3 *r^2c! rf-SJint^Po? I 7ΐ mn &§*«_ « 5 S- »sas§ R|Cf8Rjs cd aa Ki ffitn m fi ro S- cr> ol t'- p u cl ra r t— noji—»— co •H ^~- •Ό 5¾

C

i «$!* +'“^S5?--S- vVSsSsa P 27 E P Σ^ΓΟί^ ^ CT\ τ- νξ) 5t .C ·ΰ .

i I iSiosiiSSs»

P

ϊ*> Η -H

Ό CO ·Η P

>> 3 CO CO

>> -P CD CD

P CO CO

•Η · -H O

P E U CD I ^ :C0 i—13^ <- E CO CD 3

:cO > CO E

* S

Η I C

CO CO Q) _

CD Ή CO CO -T

O ϋ CO oo — CO O E >- co ac o u i i l-l CO -H CO CO ® — UC CO CO < ^ c cfl CO Λ > > <0 O o

¢0 co co oo OJ

CO CO CO 2 OO z CO

^ E oo <r °0 -J

CO -H r- CO 7“ 00 : c i rH ae ae ~ cd E O n- OD o- ·Ρ CO .3 0 ▼— vO rr •P W Σ CJ oo U 00

CD r—I

* >H P

•H

• P

n era _ cd <r o O 3 m η )θ oo j^cDPnac oo ae s* p -h as υ ,_ * ej 3 co p o ca

P -H CO 3 II II 3 II II

3 Ό jO I I

CO -C 3 M OO 00 Pj OO CO

E-ι >h oo oo aa ps oo cc os 92066 18

3 iD+i-UOO'OWW

II w w w —'Vi bfidtdLSCQSiCQ0 ro ς omoufinnor- _I C KM·»»*»···»

o H

i—1 · T— — T— Ύ— —

O -P

(X M 222222222

§ ?SS5^io$°S

ro° a «“$«ΡΚΚϊ8ϊΡί8 - 'o _ Ί"" _ io . « . 5 « Af o 'i-,-.— »ς- n CM C- .2 M CM X JE X CM X .. Λ Ri 'Θ - I £ .9 .rT.s -.ssf xfc-xis „f* p 53nit:i . 323^,¾ § i £»35855* 5 i® s 4a S ·§ at5ro*t^> co R vo cn· g w η I te r- ra S.....2 S.... * . . g . n — I a iæ"Rj2®^ is-KR f^sr]2l

cv J α ? .g .“Ϊ -^ N «!P - - & - -fe S 85 S

a J® ij oT 2 ^ 2 c-T 2 2 win-ϊ-Β ^ÆSuiS^d •H .*—* Z '0 §|| jjjSfé S sfi S‘S‘Se iil'p Ό -C — >> i«

4 * Sio?»? -Q^S^S^SSS

1 S °r— ir I g I g +£2^§”.^ i| . . . . . .

1 EBf ssssss« IlsSlls'lgE

-P .

g *H

p co ή -p

>> 3 10 CO

>> -p φ φ +3 CO to £ E ti © υ u :iS h 3 i i <r § © Φ 3 — —

"'. 2 > 03 E

----- 4J

rj 1 c w η Φ © Ή CO CO cd O X cd cm cm <r -r co O E «- T- © ϋ t) i) i i i 1-1 cd -h co cd cd cd — bi co cd <r -s· <r c 0 © cd cd O cm > > co o cm s © Cd 01 CM 52 t* © cd cd Z o E co n co ϋ ΛΒΟνο c— ro c~- ro . cd ή cm ro ro T- cm c g ι-t x x x © E O cd o c— <r r-in co 30 —00 — co — <r Ή CO 2 O CM O CM o ro © r—i

>H JJ

•H

• -P

ro C

φ co 00 00 O 3 t- co co 1- ro σ' ro ^ Φ-proxæ -s- x ro t< x x -p-H ου ixo m o 3 n -p o o o rd ή n S 11 11 Sun 3 11 11

3 Ό JO I I I

© £ 3 HH CM 00 I—I CM 00 HH CM C» h >h co co æ æ co æ ce co«« 19 92066 o

II

— CO

co Σ

i—I H

O

O

O P

— .C

, 3

X CO

S

2 E I o.

0 Q.

co — Ό

o 85 S

Il ^ O ro *· ·>·-—-

— co ^ ur> ~ ir> - ;r cp 5C

^ g 85 oj“3 ro iS S ί *" g ** b="8S^8bJ”

3 "S S CO (¾ (O 'S

n S----8^8 x - co c; co cp.^r *· ή 1 I Ufo .5^*4®

^ tQ CVJCM — m—vOC—OO

CO

1 7| gs?s -p cel s fe Κϊ £?& Φ Mg ^ £5 lo V t-

P

co — Μ ίβ.

•D

t s: smm •S ^ - m - σ; - :o <u + *“ ctn Kj σ> -—

P co^»-p Σ *— <r CM vQ

-p S E xi “ — “ J£) I J MS®«?»

P

-P

>> EM

•D CO Μ P

t>> 3 CO 00

>> P CD CD

p co co kpj · p E s- co o

:C0 H 3 ,1C I

É O Φ 3 »-

'" :c3 > Μ E

• P

P

Μ I C

CO CO CD

o η n co

O Pi CO C\J

— co O E «-

CO PC Ό CD I

M CO M CO CO

iai co co <r c

CO Cfl CO CM

> > CO O

CO CO (O CM

CO CO CO X 00 PC Pi E o Ό

• <0 Μ (M CO

c em x

CD E O CO vO

CO 3 0 T- O

M W Σ O CM

CD

- r—l

>H P

M

• P

co c cd co co o d -a- x ro

Pi cd p <r υ X

Pi PM O O

3 CO P O

Μ M CO 2 II II

3 -σ X> I

CO X 3 M CM 00

H >h 00 CO X X

92066 20 ·>·>!«·«·<·«*>·>« o Ρ'σ'σ'Ρ’οΙηοοοο ΐΐϊ^'οο'δ'η'η R fc $ S g g g R 8 Ρί £ S £ g g g » k w 55552222^ 522552222 I g. iPRRfeSPSRffi ro"3 w RcoiPuR^RRrRS' JmcoPo^SvoR^mRic^ r- \) t* r- r— r~ ^ r t— t— r-

O

II ~ ·> ~ ~ * ·» * ’ ·> *>· _ £2 χ χ χ χ x · χ x χ χ --~ -—^ --T—.

^ g NN ftNN jr-N N σ\ x x χ x o · EB S E E ^ E E BE « - r(r - g “ - —' —- — * "— '— ·>· ~—- — ··__*> Ό Ό ·> K) ra

H § »8833^β^Λ*“ »SWRbb^H

- i i . .«2. . .5,,22 , , 22åå222 •H *— H) t—* C\T CVJ* C\T C\T (\T CO* t--* t*-" 0> ^^ΛΤοίΓΟ'^^^ΟΟ'

GO

! 7g §s$s giie m — CM »- >- OJ^r- •f^ Μ M ft M » ft M »

I så ΙΙΙΪ MSI

-P

>> — P 3« ω

P

o p —Γ —Γ >> CD P ^ g P CO ^ ,„Vn .„"„o

S β · + os t— O +_ r— O

4-> 4-> S *— <** *— 2 c\l π T- ···. I ! g»i* ssl*

P

Η I

to co 0) P

B a> co p <r o co h « u 00 «-

M 3 P o Γ- CM

— CO Q.

c

(0 cd cO

> > CO 3 O O

Cfl (0 CO p CM C\J

cd (0 co p z oo x <r , .* λ: s cu o m woo , cd p p c\j co cm co • c E p o X X··

CD E O 3 c— 00 COCM

CO 3 O P «— vO T- 00

P CO S P O CM O CM

CD P

t>H p

P

• P

-o- c cd o σ' o 3 in c— co ϋ <d p η co x a p p x o

3 CO P O O

p p co X ii S ii

3 Ό -O I I

Cd X 3 M CM P CM

H >-i CO CO Od CO X

92066 21 Ό

S

ο -ο "σ'’"i. ”w-ο ^2252222 2222222^2 | βΛ°Λ7.7Λ^ S 8S 8 R£?m8 W»PPSK,?isS& • ripfM^vO'U’oRiK FoR^'voi^ciRic^)' Mp)8ifi8^?MR8 ••^»τ— \— r“ t— cc m Ϊ^'όΧΪΪϊ^^'οΈο'μ 3 ·σ 2 2 J ό ^«2 % §. ε'ΚΪ»3ΚϊΒ»»£ 28£;=£8:?a5^ -ξ 8 a\g s s£sf2 g »w^aggggg «^ipsspags O .. „ - - - - „ i Rffi — Ra: SS 9 =‘ 2 SS =: S=‘s -t . 2 2 >-B m w— ·.«...·.·. to 2 2 .. „ „2 ~ £ 8 I &8rJm 8 8 R J ? | i | 88RJR£|| - k M 7 7 217 ^ 77-s2ξS2ci 77-sS^7Sci 3 7 g s » pi s &“? s s pi s r 3 »5 r & r ε æ 8 æ ε > * r-' r-“ r-“ oT η λ w r^r-^oTrot^t^'t^'cr' τ-^τ-^ CM CO CO 2 C~^ 00

•H »— 'XJ

CO

S ^E £${£ R 8S S83 8 p υ ;ί 8£2® I SS $||P IIP p‘as

-P

>> — 4-5 Ϊ5 <d c; -p ^- t» ^

>! ® -H ^ „ _ +sS

^ ^ ε · + " ? 2 8 m o 5 8 + * P (m 8 4-5 -P S ^ LO r- 5 2. T- gwinr- | J $888 ^8 8 8 • 4-> *”

•Η I

w w

Q) <H

§0) -p O CO Ό ro >h m o o -a- <-

M 3 -P o CM CM CM

— CO O.

C O

(0 Cfl (0 O CM cm

> > CO CM 2 O

(0 (0 Μ -P 2 C- 00 CM

co cd (0 D tii oo CQ ro 2 <r

.ϋ J* B C θ' <Τ σ' LO CMOO

CO tH c 1- CO T- CM CM CO

J C Ε Η φ E * 2·· (D B O 3 t— Ό 00 C» co d o ή t— oo <- <r , *- σ'

Ή CO Σ r-ι O CM O CO O CM

<0 i—I

>H -H

-P

. -P

MT C _ „

(μ θ' O' O' CO

o 3 1— O' O' 2 jsjcd-p-^· cot* <ro

.«έ .ρ -Η bu 2 O

α w -p o o o

ι-H t4 co 2 il 2 II 2 II

ZS TJ O I I I

C023MCM M CM μ CM

E-h >h CO CO K MK COPS

92066 22

Farmakologiset tutkimukset

Havaittiin, ettå mainitut aineet muuttavat eri laajuudessa verenkiertotoiminnan mitattavia suureita. Tåsså sovelletta-5 vaa biologista koemenetelmåå on kuvattu mm. seuraavissa julkaisuissa:

Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, ja L.J. McLeod (1970): Pharmacological Experiments on Intact Preparations. Churchill Livinstone, Edin-10 burgh London and New York, sivu 62.

Annetaan rotille, jotka ovat 6-8 elåimen ryhmisså, kulle-kin laskimonsisåisesti enintåån 10 mg kg-1 keksinnon mukai-sia yhdisteitå hemitartraattina. Yhdisteiden liuottimena 15 toimii 0,9 % keittosuolaliuos. Kontrolliaineena annetaan ruiskeena 0,9 % keittosuolaliuosta. Ennen kokeen alkua ja kokeen pååttyesså otetaan verinåytteet ja mååritetåan veren kaasukonsentraatiot.

20 Kun nukutetuille rotille on annettu yhdisteet, seurataan verenpaineen ja sydåmen lydntitiheyden muutoksia 2 tunnin vålein ja kulloinkin mååritetåån maksimivaikutus. Yhteenve-to tuloksista esitetåån taulukossa 1.

25 On ilmeistå, ettå keksinnon mukaisilla yhdisteillå on annoksesta riippuvainen vaikutus rotan sydåmen lydntiti-heyteen ja verenpaineen alenemiseen.

Lisåksi tåmå keksinnon mukaigten yhdisteiden, erityisesti 30 SI-WG 350 vaikutus voitiin havaita myos muissa kåyttdmuo- doissa ja muilla koe-elåinlajeilla. Siten pienin vaikuttava • annos rotilla ja kissalla on 1 mg kg'1 annettaessa lååke pohjukaissuolen kautta.

35 Vaaditut yhdisteet eivåt vaikuta annoksen ollessa sydåmeen ja verisuoniin vaikuttava spontaaniin kåytdkseen eikå liik-kumiseen, eivåtkå ne vaikuta kipuja lievittåvåsti, kuten 92066 23 vastaavat tutkimukset hiirellå osoittivat tavanomaista tekniikkaa kåytettåesså.

My6s despinalisoimisen jålkeen sekå SI-WG 350 ettå muut 5 keksinnon mukaiset yhdisteet saivat aikaan rotalla sekå verenpaineen alenemisen ettå sydåmen lyontitiheyden hidas-tumisen.

Nåmå tulokset sekå tutkimukset eristetyillå, spontaanisti 10 sykkivillå oikeanpuoleisilla tai 1 Hz:n taajuudella stimu-loiduilla vasemmanpuolisilla marsun sydåmen eteisillå osoittivat, ettå vaadituilla yhdisteillå on suora vaikutus-mekanismi sydåmeen. Sovellettua koemenetelmåå on kuvattu mm. julkaisussa: Staff of the Department of Pharmacology, 15 University of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York, sivu 112.

Kåytettiin 500 g painoisia elåimiå, jotka jaettiin 4 elåi-20 men ryhmiin. Testattavat yhdisteet liuotettiin tyrodiliuok-seen/keittosuolaliuokseen 50:50 (tilavuuden mukaan) ja valmistettiin toivottu konsentraatio elektrolyyttiin. Koe suoritettiin tunnetulla tavalla. Yhteenveto tuloksista esitetåån taulukossa II.

25 • Tavanomaisilla nukutettuihin rottiin kohdistuneilia koeme-netelmillå voitiin osoittaa, ettå vaadituilla aineilla ei ole vuorovaikutusta histamiiniergisten tai kolinergisten mekanismien kanssa. Samoin niillå ei ole beta-adrenoresep- 30 toreja salpaavaa vaikutusta, joten toteutettiin tutkimuk-sia, jotka liittyvåt mahdolliseen a-adrenoreseptorien • vaikutukseen.

a-antagonistinen vaikutus mååritettiin naaraspuolisilla 35 ajokoirilla, joiden paino oli noin 15 kg. Testattavat yhdisteet (hemitartraatteina) sekoitettiin tyrodiliuokseen, vertailuaineena (vertailuantagonistina) kåytettiin fentola- 92066 24 miinia. Kontrollin kåytettiin pelkåståån tyrodiliuosta. Vertailuantagonisti oli DL-noradrenaliinihydrokloridi.

Nåytteiden valmistaminen suonileikkeistå ja muu kokeen suo-5 ritus tapahtui tunnetulla tavalla. Kvantitatiivinen arvi-ointi ja laskenta tapahtuivat J.M. Van Rossurain (Arch. Int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 (1963) ja H.O. Schildin (Pharmacol. Rev. 9, 242 (1957)) menetelmien mukaan. Yhteen-veto tuloksista esitetåån esimerkinomaisesti seuraavassa 10 taulukossa:

Yhdiste pA2 ± s SI-WG 350 6,88 ± 0,73 SI-WG 357 6,88 ± 0,27 15 Fentolamiini 71,9 ± 0,68

Yhdisteiden ±-adrenoreseptori-spesifinen vaikutuspiste todettiin reseptorisitoutumis- ja syrjåyttåmistutkimusten avulla, joissa yhdisteen SI-WG 350 havaittiin syrjåyttåvån 20 50 % (IC50-arvo) merkittyå 3H-pratsosiini-ligandia konsent- raation ollessa 3,3 x 10“8 M (fentolamiini ja 3H-pratsosii-nin kilpailussa. Samanlainen koemenetelmå kåytettåesså vas-taavia ligandeja osoitti puuttuvaa kilpailua β-reseptorei-den ja kalsium- tax natrium-spesifisten sitoutumispaikkojen 25 ympårillå.

92066 25

Taulukko I

SydSmen lyonti- Verenpaineen tiheyden muutos muutos (keskipaine) 5 Yhdiste Annos (%) (%) SI—WG 350 1 mg/kg i.v.* -14,5 -15,8 2 mg/kg i.v.* -21,9 -16,5 5 mg/kg i.v.* -28,4 -31,5 10 2 mg/kg i.d.** - 7,2 -19,2 5 mg/kg i.d.** -23,0 -25,7 SI-WG 357 5 mg/kg i.v.* - 6,1 -11,6 15 10 mg/kg i.v.* - 5,5 -22,9 SI-WG 334a 2 mg/kg i.v.* -21,2 -17,2 5 mg/kg i.v.* -19,6 -25,9 10 mg/kg i.v.* -20,8 -30,1 20 SI-WG 360 2 mg/kg i.v.* -10,7 -10,3 5 mg/kg i.v.* -14,3 -23,0 10 mg/kg i.v.* -22,2 -34,2 25 SI-WG 331 5 mg/kg i.v.* 20 mg/kg i.v.* - 9,7 -18,4 50 mg/kg i.v.* -19,3 -29,1 SI-WG 379 5 mg/kg i.v.* -17,4 -19,2 30 10 mg/kg i.v.* -23,9 -22,0 SI-WG 399 2 mg/kg i.v.* 5 mg/kg i.v.* - 6,6 - • 10 mg/kg i.v.* -12,1 - 35 SI-WG 419 2 mg/kg i.v.* - 7,5 -10,6 5 mg/kg i.v.* -12,1 -21,4 10 mg/kg i.v.* -22,8 -26,7 40 SI-WG 449 2 mg/kg i.v.* - -16,0 5 mg/kg i.v.* -12,0 -10,0 10 mg/kg i.v.* -17,0 -22,0 i.v.* = laskimonsisHisesti 45 i.d.** = pohjukaissuolen sisSisesti 92066 26

Taulukko II

Maksimaalinen vaikutus %:na IShtbarvosta

Vasen Oikea 5 eteinen eteinen

Yhdiste Annos inotr.* kronotr.** SI-WG 350 2,0 pg/ml +16 -25 10.0 μg/ml +17 -31 10 20,0 pg/ml +23 -47 SI-WG 331 2,0 pg/ml + Θ - 7 10.0 μg/ml +14 -12 20.0 μg/ml +31 -23 15 SI-WG 334a 2,0 μg/ml +26 -14 10.0 μg/ml +25 -29 20.0 μg/ml +33 -43 20 SI-WG 357 2,0 pg/ml +17 - 9 10.0 μg/ml +32 -19 20.0 μg/ml +24 -19 SI-WG 360 2,0 μg/ml +17 -10 25 10,0 μg/ml +39 -29 20.0 μg/ml +50 -41 SI-WG 379 0,5 μg/ml + 8 -14 2.0 μg/ml +24 -35 30 4,0 μg/ml +24 -46 10.0 μg/ml +23 -81 V SI-WG 399 0,5 μg/ml + 5 -22 2.0 μg/ml +25 -43 35 4,0 μg/ml +13 -66 10.0 μg/ml + 5 -83 SI-WG 419 0,5 μg/ml + 6 -18 2.0 μg/ml + 6 -30 40 4,0 μg/ml - 7 -42 10.0 μg/ml -27 -80 « SI-WG 449 2,0 μg/ml +16 -19 10.0 μg/ml +23 -40 45 20,0 μg/ml +20 -57 +++ ss supistusten i lmeneminen ennen kokeen loppumista.

* = inotrooppinen, ** = kronotrooppinen 27 92066

Siedettåvyys

Keksinnon mukaisten yhdisteiden siedettåvyys on erit-tåin hyvå. Mitattu akuutti myrkyllisyys hiirellå on 5 150-225 mg/kg, kun yhdiste on annettu suun kautta. Annet- taessa yhdiste laskimonsisåisesti DL5Q-arvo on hiirellå 24,0-34,0 mg/kg.

Otettaessa huomioon mååritetyt DL50-arvot ja hoidollinen, 10 ihmiselle tarkoitettu annos yhdisteillå on erittåin laaja kåyttoalue.

··« •« 4 · ·

Claims (13)

1. 92066 28 Patenttivaatimus Menetelmå valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrido-[3',4';4,5]syklohept[1,2-b]indolijohdannaisia, joiden kaava 5 (I) on R R2. 3\ 2 /Re 30^00· ίο R3 γ ¥ jt * * r4 “ jossa R1 - R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tar-koittavat vetyatomia tai halogeeniatomia, C^-C^-alkyyli-, 15 metoksi-, hydroksi-, asetamido-, asetyyli- tai syaani- tai metyleenidioksiryhmåå; Rb on Cj^-Cg-alkyyliryhmå; ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåviå happoadditiosuoloja, tunnettu siitå, ettå 20 A) yhdiste, jonka kaava (II) on Ri Xtx C 1 ^ y y s-cn, 1. r4 « ] ossa Rx - R4 tarkoittavat samaa kuin edellå, 3. saatetaan reagoimaan N,N-dimetyylimetyleeniammoniumhalo-genidin kanssa yhdisteeksi, jonka kaava (III) on « « R1 R, CH,-N (CH.),
2. 35 XjrY (iii> r4 I 0 92066 29 B) yhdiste, jonka kaava on (III), saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) R8
3. 5 I Q 10 0 jossa R8:lla on edellå mainittu merkitys, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (V) on 15 Ri R2 JL .. RB 20 ^ |j f ? (V)
4. 3. C-CH, II 3 R4 η O 4 25 C) yhdiste, jolla on kaava (V), muutetaan kåsittelemållå emåksellå yhdisteeksi, jolla on kaava (I), jonka 4-4a tai 4a-12 asemassa on kaksoissidos, D) tåmå yhdiste, jolla on kaava (I), hydrataan haluttaessa 30 katalyytin låsnåollessa inertisså liuottimessa yhdisteeksi, jolla on kaava (I), jossa asemat 4 ja 5 esittåvåt metylee-·! niryhmiå ja vetyatomit asemissa 4a ja 12a ovat toisiinsa nåhden cis-asennossa, E) haluttaessa jokin nåin saaduista yhdisteistå, joilla on 35 kaava (I), muutetaan kåsittelemållå hapolla tai emåksellå farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi. • · 92066 30 Forfarande f6r framstållning av farmakologist vårdefulla pyrido[3', 4';4,5]cyklohept[1,2-b]indolderivat med formeln 5 (I) Rx V A1 “ .r8 γΧΑΟ dår R4 h Ri - R4, som kan vara lika eller olika, avser en våteatom eller halogenatom, C^-C^-alkyl-, metoxi-, hydroxi-, acet-amido-, acetyl- eller cyan- eller metylendioxigrupp;
5. 15 R8 år en C1-C3-alkylgrupp; och dess farmaceutiskt godtagbara suraadditiossalter, kånnetecknad dårav, att A) en forening med formeln (II) Ri
6. 20 R2 ^ jpl (ii)
7. 3. II 3 1 0
8. 25 R4 H dår R-l - R4 avser det samma som ovan, omsåtts med Ν,Ν-dimetylmetylenammoniumhalogenid till en forening, med formeln (III)
9. 30 Ri R2 I CH2-N(CH3)2 -ΛγΥ (iii) 35 |-ch3 r. « 31 92G66 B) en forening med formeln (III) omsåtts med en forening med formeln (IV) *8
10. 5 I N g
11. 10 T o dår Rg har ovan nåmnda betydelse, varvid erhålls en fore-ning med formeln (V) 15 «1 XicOO m
12. 3. C-CH, II 3 r4 i o
13. 25 C) en forening med formeln (V) omvandlas genom behandling ·1' med en bas till en fdrening med formeln (I), i 4-4a eller 4a-12 stållning finns en dubbelbindning, D) denna fdrening med formeln (I), hydreras vid behov i nårvaro av en katalyt i ett inert losningsmedel till en 30 fårening med formeln (I), dår stållningarna 4 och 5 avser ..... metylengrupper och våteatomerna i stållningarna 4a och 12a år i cis-stållning i fdrhållande till varandra, E) vid behov omvandlas någon så erhållen forening med formeln (I), genom behandling med syra eller bas till 35 farmaceutiskt låmpligt salt. · >