CZ143789A3 - DERIVATIVES OF PYRIDO £3', 4':4,5|CYCLOHEPT£1,2-b|INDOLE, THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH SAID COMPOUNDS ARE COMPRISED AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF - Google Patents

Description

- 1 -

(O

Deriváty pyrido [3',4':4,5]cyklohept[ 1 f2-bfliiáS^ig/jearniacj ccuticky vhodné sole, farmaceutické prostfřea^rjTdijferé^ty^b slW" ceniny-obsahují a- způsob jejich výroby"

Oblast techniky ’ Vynález se týká derivátů pyrido[V,4' :4f sJcykloheptCl^-bl-indolu, jejich farmaceuticky vhodných solí, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, způsobu jejich výroby jakož i jejich použití k léčení srdečních onemocnění a chorob krevního oběhu.

Dosavadní stav techniky

Prostředky snižující krevní tlak, které jsoú v současné době' I: disposici.- zahrnují mezi jinými diuretika, vasodilatační prostředky, sympatholytika, Ca-antagonistiká jakož i prostředky zahrnující konverzi enzymů. Uvedené prostředky působí v závislosti na stupni závažnosti a podle spektra onemocnění individuqlně různě, někdy dochází k nesnášenlivosti a vedlejším účinkům. Z toho občas vyplývá nutnost přerušit' léčbu ošetřujícím lékařem, nebo i pacient sám přestane s léčením vzhledem k subjektivně pocifované nesnášenlivosti.

Stává proto obzvláštní potřeba účinné léčby, mající zároveň menší.vedlejší .účinky, .pathclogického^zvýšení krevního tlaku, zvý- . šené frekvence srdečního tepu jakož i- íschemického onemocnění srdce. V ' -V Ή ; Z dosavadního stavu techniky je znáno'několik alkaloidů na bázi indolu, jako je ervatamin (J.S. Glasby, Encyclopedia cf the Alkaloids, sv. 1 (1915)) a aethuenin. (Dakana P., Γ;. Doraiaisse, Ξ. Esmans, S. Fokkens, J, Totté, ilibbering a A.J. Vlietinck,

Planta Lícdica 51, str. 331 (1954)). Cbč tyto látky vykazují podobnou chemickou strukturu jako r.cyl indoly. Tyto látky nejsou známy ani jako prostředky snižující krevní: tlak, ani jako látky způsobující brzdykardizici, Překvapivě byly nalezeny nové synthetické sloučeniny indolu této chemické třídy látek obecného vzorce I, které zpúso- bují převážně e-receptory zprostředkované snížení krevního tlaku a kromě'toho výraznou bradykardizaci·

íyto sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou deriváty py ri do cyklohept indolu,obecného vzorce I

(I) ve kterém každý ze symbolů a které jsou stejné nebo «S1

různé, znamená atom vodíku nebo atom halogenu, alky· lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmethy-lovou skupinu s 1 až 3 atomy halogenu, alkoxyskupí nu 0 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, dislkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin* alkylsulfonamidoskupinu s 1 3 atomy uhl , . _ ______^doskupinu, acylamido- skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbo- ϊ - 4 - · * ......-> . . nylovou skupinu s X až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu a Bg společně znamenají oxoskupinu nebo jeden ze symbol Βς a Rg znamená atom vodíku a druhý znamená bydrosy-skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,, každý ze symbolů B^ a Bg, které jsou stejné nebo různém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu a1 až i atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo acylovou skupinu 8 1 až 3 atomy uhlíku, a čárkovaná čára mezi atomy uhlíku v polohách 4 a 4a a 5 nebo 4a a 12a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu. nebo ‘ » * jejich farmaceuticky vhodné sole· . Z výáe uvedených alkylových skupin (včetně substituovaných alkylových skupin,' jako jsou alkoxyskupiný, alkylamiRosku-piny atd·) je výhodná methylová skupinae Výhodnou acylovou skupil nou je acetylová skupina0 Aryl znamená výhodně fenylovou skupinu, která je popřípadě 3ub3tituována alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkozyskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro-skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu*

" i*V Výraz ”atom halogenu” zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jedu, zejména atom fluoru, chloru a bromu0 - 5 ~

Když čárkovaná Sára mezi atomy uhlíku v polohách 4 a 4a nebo 4a a 5 a 4a a 12a neznamená dvojnou vazbu, t*j* když mezi atomy uhlíku v‘těchto polohách je pouze jednoduchá vazba, pak jsou atomy vodíku v polohách 4a a 12a obzvláště výhodně navzájem v cis

A poloze· Výhodnou skupinu sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém symboly » ' ’ R^ až lt^, které jaou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo atom halogenu', aikyiovou skupinu a 1, až 4 atomy uhlíku, alkoxysku-pinu s 1 až 4,atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo methyl endioxy skupí; ;-3, ‘ nu, nebo jejich farmaceuticky vhodné sole· ' * ' ' í Výhodnou skupinou sloučenin vyrobených způsobem podle-vynálezu jsou dále ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém sym-& boly R^ až R^f které sjou stejné nebo různé, znamenají 3tom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku· Přitom znamenají symboly Εγ výhodně atom vodíku a Rg atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku.· Obzvláště výhodně přitom znamená 3ymbol R^ atom vodíku, R^ spolu 3 Rg oxoskupinu a Rg methylovou skupinu*

H

Vynález zahrnuje rovněž způsob výroby farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I. U takových solí může jít o adičrví sole s kyselinami, a to 3 anorganickými kyselinami, jako je kyselina 3írová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, nebo a organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová,

kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová a pod· Obzvláště výhodnými adičními solemi a kyselinou jsou hydrochloridy a polovinnany jakož i vinna-ny0

Jestliže sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu obsahují kyselé skupiny, je. možno připravit i příslušné sole &e zásadami· Takovými zásadami jsou například hydroxidy alkalickýeh kovů a kovů alkalických zemin, amoniak nebo organické aminy, jako aonor, di- nebo trialkylaminy, příslušné hydroxyalkýlamioy á pode Při způsobu podle vynálezu se vychází z příslušnýdi ' ř » ....... 2«acetylindolových sloučenin a způsob zahrnuje níže uvedené stupně (v dále uvedených obecných vzorcích I áž V mají symboly R^ až Rg . výše uvedený význam) i

Stupen A

. Ná sloučeninu obecného vzorce II (II)· se působí N*N-dimethylmethylenamoniumhalogenidem, který ae vždy připraví čerstvý některým z postupů známých z literatury. Tím se 7

získá sloučenina obecného vzorce III

Reakce se provádí v bezvodéin rozpouštědle, jako je acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran a poda při teplotě místnosti nebo při zvěděné teplotě, například v rozmezí 20 až 80 °G v atmosféře^inertního plynu#

Stupen B - Takto, získaná sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 17 ’ . . '

(IV)

. V O .

za vzniku sloučeniny obecného vzorce V • ·. · > . * . - 8 -

. JT

Reakce ae provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je aceto-aitril nebo některý ether, například dioxan,, tetrahydrofuran, ethy-1englykoldimethyletherr a/nebo halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo chloroform, a/nebo podobné rozpouštědlo, za zvýšené teploty, a výhodou při teplotě zpětného toku rozpouštědla*

Stupen G Z takto získané sloučeniny obecného vzorce V se pak v přítomnosti zásady připraví sloučenina obecného vzorce I· Vhodnými zásadami jsou například terc*butylát draselný, terc*butylát sodný, terc«a^ylát sodný a pod* Jako rozpouštědla se účelně použije některého etheru, například te^rahydrofuranu,Tdioxanu,. ethylen-gly kol di methyl etheru a pod* Reakce se provádí účelně při teplotě mástaosti* V takto vzniklé sloučenině obecného vzorce I známe-

I nají symboly R^ a Rg společně oxoskupinu a čárkovaná čára znamená 1 v dvojnou vazbu mezi atomy uhlíků v poloze 4 a 4a nebo 4a a. 5 nebo 4a a 12a* Polohu dvojné vazby lze řídit volbou vhodného rozpouštědla* 9 » Ká-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, v, němž čárkovaná čára neznamená dvojnou vazbu, provede ae hydro-genace v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru# Při hydřogenaci se dvojná vazba hydrogenu je, nezávisle' na tom, ve které z uvedených tří. pohol se nachází# Vhodnými hydrogenačními katalyzátory jsou palladium na aktivním uhlí, rhodium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí nebo oxid platičitý. Hydrogeaace může probíhat za zvýšené teploty nebo při nízké teplotě za atmosférického nebo zvýšeného tlaku ve vhodném řozpouátédle, například v některém alkoholu, jako je mathanol nebo‘ ethanoi, nebo v některém etheru, jako je tetrahydrofuran0 I. Má-li ae připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů R,- nebo Rg znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, zredukuje se výše získaná sloučenina obecného vzorce X, ve kterém aymboly R^ a Bg společně znamenají oxoskupinu, v příslušnou hydroxylovou sloučeninu, která se pak popřípadě alky- « ' . * ?· ^ ‘ - _ V f ·ν· luje# Tyto reakce se provádějí obvyklým způsobem, například delší hydrogenací za použití vzácných kovů jakožto katalyzátorů, jak byly výše uvedeny, nebo redukcí komplexními hydridy kovů, jako je * * lithiumaluminiumhydrid nebo natriumborhydrid, a alkylačí, napři- i klad methanoleo v přítomnosti silné zásady· i

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou vhodné k léčení onemocnění srdce a krevního oběhu u lidí a zvířat, zejména k výhodnému a výraznému použití pro snížení krevního tlaku, bradykardizaci a therapii ischemických srdečních chorob# - 10 -

Vynález proto popisuje též farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu ze sloučeni· vyrobených způsobem podole vynálezu, popřípadě společně s farmaceuticky snášenlivými nosiči a/nebo pomocnými látkami«

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se,-mohou pro aplikaci formulovat jakýmkoliv vhodným způsobem na .prostředky podle vynálezuo Tyto sloučeniny áe mohou formulovat pro iojikování a aplikovat v jednotkové dávkovači formě v ampulích nebo v nádobkách β několikanásobnou dávkou, popřípadě s vhodným konzervačním činidlem* Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít též podobu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovitých nebo vodných nosičích a mohou obsahovat pomocné formulační látky, jako jsou sus-penzní, stabilizační a/nebo dispergsční činidla. v " *

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou • . i ,. . < podávat i orálně, například jako tablety, tobolky, dražé a pod#

Popřípadě se pro formulace v tuhéípódobě' přidává jí vhodné pomocné látky, jako je škrob, kluzná činidla, například stearát hořeČnatý, arabské guma, mastek, a pod. *

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou-formulovat i jako*Čípky, které obsahují například obvyklé základní látky pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Přípravky mohou obsahovat 0,1 % a více, například 0,1 a£ 99 % účinné látky v závislosti na způsobu podávání. V případě, že přípravky zahrnují jednotkové dávky, obsahuje každá jednotka ~ 11 - výhodně 0,5 až 100 mg účinné látky· Léčebná dávka pró pacienty-se řídí individuálními okolnostmi, bývá výhodně v rozmezí 0,5 mg až 250 mg denně podle ijr individuální disposice a stupně vážnosti onemocnění· Aplikace může být perorální a parenterální·

Prostředky obsahující.sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou podávat i v kombinaci s JinýmitheTapeuti-.ckými prostředky, například s jinými prostředky pro léčbu srdečních . chorob a chorob krevního oběhu nebo s diuretiky· * ' , λ|,

, Vynález- -se týká "i* způsobjí výroby meziproduktů obecné--^ ho vzorce V

δ2* δ3» a Rg mají výše uvedený,význam, •i přičemž' výhodná “je ta sloučenina obecného vzorce V, v němž R^, R,,, ^3» a ®7 znamenají atom vodíku a Rg znamená methylovou skupinu, v jak ji znázorňuje vzorec VI (SI-WG 331)«

Tyto sloučeniny mají obdobnou farmakologickou účinnost jako výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I· 12 Dále Uvedené-příklady vynález blíže objasňují* ^rov^ficj Příklad 1 Příprava 1,3,4,4a ,5,7,12,12a-oktahy dro-2-methyl-2H-pyri do-[3/|4/;4e5]cyklohept[1,2-b]-indol-6-α nu

Stupen A ; 2-acetyl~3~(N,N-dimethylaminoinethyl)-indol (SI-WG 343) 187 g (2 mol/) Ν,Ν-dimethylmethyleRamOaiumchloridu . se v atmosféře inertního plynu (dusíku nebo argonu) suspendují ve 28 litrech bezvodého acetonitrilu. K suspenzi se za mícháni přidá 159 g Cl mol) práškového suchého 2*acetylindolu, reakění směs se zahřeje a pak se za stálého míchání během 7 hodin rovnoměrně ochladí na teplotu 25 °Cj a při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C míchá přes noc. Většina acetonitrilu se pak oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 20 litry vody a upraví na pH 9 až 10 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného·*Tento roztok se třikrát rozmíchá vždy 3 5 litry dichlormethanu. Spojené organické fáze se pak promyjí 5 litry vody. Organická fáze se vysuší 13 - bezvodým síranem a odolní, sfiltruje a k filtrátu se přidá 5 litrů j tercebutylmethyletheru. Většina dichlormethanu se oddestiluje, přičemž.produkt již začíná krystalovat. Stáníarpřes noc při teplotě +4 °C se kryatalizace dokončí. Produkt se odsaje aa nuči, pro- # s myje a-hexanea a vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek: 141,7 g (65,6 $6)

Obdobně se za použití příslušně substituovaných 2-acetyliadolů obecného vzorce II připraví sloučeniny* obecného vzorce lila :

R

H

CEL·· X CH2-.K(CH3)a

(nia), M ve kterém má symbol R^ výše uvedený význam* f

Sloučeniny obecného vzorce lila jsou uvedeny v tabulce lo

Stapen B : 2-acetyl-3^(N-methyl-4/-piperidcn-3/-ylmethyl)-indol (SI-WG 331) 140,4' g (0,65 moljíO sloučeniny získané ve stupni A se rozpustí ve 4,8 litru bezvodého acetonitrilu, do roztoku se vmíchá 293,8 g (2,6 mol/) N-methyl-4~plperidonu a reakční směs se - 14 ·* zahřívá k varu 24 hodiný pod zpětném chlaidčem. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlakg do té míry, že zbytek je ještě homogenně kapalný* Produkt se vysráží vmícháním dichlormethanu, odsaje na nuči a promyje n-hexanem*.Matečný louh se odpaří do sucha, zbytek se za zahřátí rozpustí v právě postačujícím množství dichlormethanu a produkt se vysráží ochlazením, odsaje na nuči a prosy je n-hexanem0 Vyéróžené frakce produktu s.e tak důkladně rozmíchají s terCfbutylmethyletherem, že v ½-í®S spektru produktu ♦ již nelze zjistit žádný ÍHaethyl-4“piperidon. Produkt má potom takovou čistotu. Že jej lze po důkladném vysušení použít pro cykli-zaci ve stupni C. Výtěžek: 117,3 á (63,5%). "

Obdobným postupem za použití1 příslušně substituova-* ných předchozích sloučenin obecných vzorců III a IV byly připraveny dále uvedené sloučeniny obecného vzorce Va. t - 15 - 15

Stupen O i příprava l»3,4,5,7,12-hextóydro-2-methyl-2H-pyrido [S^f^^s+iSlcykloíiepttiíS-blindol-e-onu vzorce · I, .v

113,6 g (0,4 aoljží) sloučeniny připravené ve stupni G se rozpustí v 5,3 litru bezvodého tetrahydrofuraanu v atmosféře inertního plynu (dusíku nebo argonu) při teplotě až asi 40 °C, načež se roztok ochladí na teplotu 25 °C á vmíchá se 134,6 g (1,2 mólj^) tercebu^lótu draselného* Beakční směs se pak 30 minut mí- i chá při teplotě 20 až 25 °C, načež se přidá 12 litrů nasyceného roztoku chloridu sodného* Vzniklá směs se třikrát extrahuje vždy 6,6 litru dichlormethanu v extraktořu Ultra-Turrax* Spojené di-chlormethanové fáze se promyjí co nejmensím množstvím nasyceného roztoku chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší bezvodým síranem 30dnýa, ^filtrují a odpaří do sucha v rotační odparce za - 16 - sníženého tlaku. Získaný durový produkt se ihned použije k hydro-gena ci (stupdn D). Malé podíly isomerů s dvojnou vazbou v surovém produktu neovlivňují záporně výsledek hydrogenace. 4 Výtěžek; 72,4 g <68 %).

Obdobným^postupém ae za použití příslušně.substitut váných sloučenin obecného vzorce V, připravených ve stupni B. získají dále uvedené nenasycené sloučeniny obecného vzorce Ia.

Takto získané sloučeniny s příslušnými údaji jsou ' v uvedeny v tabulce 3o • . ¢. · '·- , · ^ « ·

Stupen D ; Příprava l,3,4,4ař5,7,12,12a-oktahydro-2-methyl-2H· pyrido[3^4^4,5]cyklohept[l,2-b]indol«e-onu (v záhlaví uvedená sloučenina (3I-*VG 350))

17 -

Do hydrogenačního reaktoru a atmosférou argonu, opatřeného míchadlem s přívodem plynu, ae vnese 72 g palladia na aktivním uhlí (5 % Pd, za sucha) a přidá ae roztok 72 g (0*27 mola) látky ze stupně C ve 3*5 litru čistého tetrahydrofuranu· Hydroge-naje se za normálního tlaku při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C až T· do skončení pohlcování vodíku (60 až 70 hodin)· Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na rotační odparce do sucha· Po několikanásobném překrystalovánl z .methanolu se zí3ká v záhlaví uvedené sloučenina v čistém stavu· Výtěžek: 68 g (94 %)·

H

Obdobným postupem se za použití přísluěnš substituovaných nenasycených sloučenin, připravených ve stupni C, získají dále uvedené sloučeniny obecného vzorce Ia

Takto získané sloučeniny s příslušnými ádaji jsou uvedeny v tabulce 4· Příklad 2 * 9 t Převedení sloučeniny SI-WG 350, získané ve stupni D, ^ hydrochlo-ridovou sůl 1 18 - 14,5 g volné'bézě se rozpustí v 90 ml methanolu.

Po přidání 5,22 ml 12 %ní vodné kyseliny chlorovodíkové se produkt přidáním diethyl^theru postupná kvantitativně vyloučí v podobě krystalů* .

Vzniklý hydrochlorid se odsaje, promyje diethylethe-rea a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 °Ge Teplota tání čisté sloučeniny je v^rožmezi 299 až 300 °Ce . v Příklad 3 i Příprava l,3*4,4a,5»6,7,12,,12a-noaahydro«»6-ffletho3cy- • . · i· i* 2»aethyl-2H-pyrido[3', 4' *4,51cyklohept[1,2-b]indolu

268 &g ,(1 jmnol) sloučeniny 31—WG 350, získané ve stupni 3), se rozpustí ve 200 ml methanolu a míchá magnetovým mí— chadlem 2 hodiny při teplotě místnosti a 80 mg (přibližně 2 mmol/) natriumborhydridUo. Násada ae zahustí na rotační odparce na objem ' přibližně 20 ml, pak se k ní přidá 200 ml vody a dokonale se ex- * i ' trahuje chloroformem* opojené chloroformové fáze se vysuší b.ezvo— t ·' dým síranem sodným^ sfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku.

Produkt se chromatograficky přečistí na: silikagelu 60 za použití směsi chloroformu s methanolem a vodou (59i33;8)(obj.iobj.;obj·). 9 - 19 - * Výtěžek: 180 mg amorfní látky (směs^pimerů a různou polohou metho-xyskupiny v poměru 4:1) * MS (m/e, rel* int. v %): 284 (M+, 52 %), 269 (100 %), 252 (32 %), 130 (25 %), 109 (25 %) 96 (68 %) Ιδ (KBr, cm"1): 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 738 bí-NMB (CDClj), í ppm vztažena na TMS 8 0, zjistitelné signály epimeru vyskytujícího se v menším podílu jsou označeny +).: , $ 1,47 - 3,17- (m, 12H), 2,25 a 2,31+ (β, 3H),, 3,23* a 3,42 (s, 3H), 4,34+ a 4,51 (dd, 1H), 7,00 - 7,57 (m, 4H), 8,21, a 8,42+ (bros, 1H) . , ' ^C-KMR ( GDCIt , £ ppm vztaženo na IMS “ 0, signál, epimeru vyskytujícího se v hlavním podílu) : 25,26 (t), 29,50 (t), 33,36 (d), 35,24 (t), 38,17 <d), 46,78 (q), 55,47 (t), 56,92 (q), 62,03 (t), 75,23 (d), - 110,72 Cd), 112,82 (s), 118,45 (d), U9,19 (d), 121,56 (d) ’ 128,69 (s), 134,53 (a), Í35,62 (a). < . ' « + Příklad 4 Příprava sloučenin: ' t 1,3,4,7,12,12a-hexahy dro-2-methyl-2H-pyri do[ 3', 4': 4,5] - cyfcl oh ept-[1,2-b]-i ndo1-6-onu - 20 t

1 > 315 í 7,12 * 12a-h exahydro-2-m et hyl-2H-py rido[3't4/í4,5] cy kloh ep t« a *f - [l,2-b]-indol-6-onu .·

1,3,4,5,7,12-hexshydro-2-methyl~2H-pyrido[ 3', 4 # í 4,5]cykloh ept-[l,2-b]-indol-6-onu

(SI-WG 334a)

Jestliže se ve atupni ,C příkladu 1 použi je jako roz-v pouštědla místo tetrahy-drofuranu téhož množství směsi 1,4-dioxanu s Ν,Ν-diaethylforaamidem v poměru 2 i 1 za jinak stejných podmínek, vznikne převážně sloučenina 31—V/G 360 vedle isomerň SI-WG 334a a SI-WG 359· Všechny tři isomery se mohou od sebe oddělit ehromatograf-i-ck-y-na-si-l-i-kagelu-60—Při—gradi-entové—eL'UCi-Sffiěsí dichlormethanu 3 methanolera 93 ϊ 7 až 70 ; 30 se získají sloučeniny SX-WG 359, 3I-WG 360 a 3I-WG 334a v tomto pořadí· tfdaje takající ae těchto sloučenin jakož i analogicky připravené sloučeniny SI-*WG 398 (B^ * Br) Jsou uvedeny v tabulce 3*

Tabulka 1 - Sloučeniny obecného vzorce lila

í ro ..II .... co c * >á cc CD Σ +1 z: n 1 > X h E □l CD C-X3 OS *-+ Q C_3 a —. o *

ia H I E E U rt ' rt LL. cd -* - 22a - x—> X X X X co OJ CJ rt w *> *. — CO cn cn Tj ' w H to O rt CD Γ'ν „ X - c\] C\) /*> to rt to o- - X - - E rt - CO * " · /1%, v —v rt-\ X co X X X CD to · ' to 03 to rt -to P - Γν. V) _□ CO cη to fx. w ^ rv s_^· CD to O T 1 *· 03 CJ to rt co — o- r- X * » CJ 0- 03 CJ OJ X OJ CD X * rH Ή » - E » " ^-s ·—* * Ί. ► XXX X co X X cn 03 OJ rt CD 03 · CD CJ • » -to P - - ř-i oi cn to cn jo cn cn jo ^ ^ ^ 03 O to 0-0 0 CD rv 03 to CO h- CJ CJ to OJ 03 OJ rt to Γ- OJ 0- 03 cj to cn Γ- to n *i - - CD . . ** * CJ Γ- r- to to o OJ to o i? - k CM 'sT to cj to 'cr- OJ ro *cr OJ rt OJ rt OJ OJ rt ». · - · cn 03 to o- - cn oj CD CJ 'T rt CO 03 CJ to to ro to cn v ro to o- CJ rt cj rt r- cj rt iť CD m, fr> «. m m — m CJ to cj 'cr O ro cj - CD to cj to cn CD to OJ to CD 03 CD OJ 03 CD to OJ rt OJ rt rt OJ rt 03 »· » w Ρ» *. * · o in CO O to cj o- rv to to o a cd h - rt to «3·- π IV. CJ to r- π o- oj to cj to . to OJ -H to OJ rt X ol TI yj > o o < rp H ; C/3 “W '

CD CD

CO

CO M P-, O -o- x τΗ

X co OJ · - C-l CO X

ca m rv r-. cn cn cj co CD

XXX CD to rt (0 CO CO

03 O CO cj cd m OJ CO CD Γ- co CO 113 CJ Η

CJ CO cn cd X to CJ H co <3" CO H O 03 CD rt OJ H to i—l CJ CO CJ O- CD CO Γ- CJ co c\i n rr *“"

co .—. i—I X co -- TO cn "O to to Γ- o OJ ο

χ X CD OJ <n co ,to CJ CJ rt cj to to OJ co rt Oj rt to to o CJ rt rt to rt o to co o to CD CJ CJ rt rt CO 03 - - -to co o- co CO to rt -03 f*v CJ O CJ OJ rt 13-Γ- O to r- -CO to to rt ro r- ’τ oj CO CJ rt 00 v·? e c, H ‘SJ P.ÍJ Žt ' u §4 o r·- co co CD i-l -cr cn i—I1

Γ-i—I JC Γ- rt O C' F-i O rt i> * ~íj ci 5 co rt> O 2 .c o· x o CJ X co «cf, cn cj co Γ- i-l

CJ 00 Γ ΟΟ

O

OJ u o cn co rt X ró iH a

O in OJ

co o OJ X CD- 1—1 X 'í i-l CJ

m 03 CJ" o CD OJ

*3" o CJ X OJ oj· X to i-H CJ CD co co o co

CJ o CJ X CJ -CJ X o CJ CJ o rt CJ CJ to

Tabtil ka 1 - pokračování

rt c 03 D O rt rt cn JO D CO Γ- x x ro x OJ x D CO, x x X*

rH CJ O I OJ X o t o _n a o co CJ o } OJ XLJ a o H ω CD c

^r r- ro cd 3 H CO

CO m 3- CD 3 I H CO "cř in o 3

CO to to to CD 3 I H to

X X co X CJ a N to o to <3· . CD 3; I I—I to

Tabulka 1 - pokračování

4 /'.i'1*· 22b - s>' · ' “ '· · ' \ yi, - X -X ’ ^—s - CD X - X — X y—«* • rH rH X μ X ω - x - CM - C\J x-> X) CM Ό - μ - TJ - -w* - ffi w tn in — « . Nw>» *—** ΓΧ X" CD O CD • Γ"ν CM O O f''» - CM μ CM * M - CO -Λ fV—< • *. 00 00 • rx x • X “ r-s ^ . cn CO μ CO CD ^-χ X CD - * * x - μ μ-χ. * y-v * x E - CD —^ - X O — X · yD, - X C/ϊ ‘ rH IC rH (0 X CO t-T ^ X - c cd - CD O CD X Ψ -Ό ^ - x μ - T3 >N w n jo co CM Ό O Crt x^ CE C3 ^ W w '—'Γν CM " * T 4-Ϊ i • O CM 05 CM 00 D- CD CM LÍ5 μ μ tn rx rx cm CD O 00 ,· X P> ♦ « · • · - · -X * y"s μ E cm cd σ> cm rx Ί I^X X X W X - rH - -X co -μ - . * y—ί ΐ - - x -—X, „li -z —. x · x x μ X X B I M · χ μ v) <-0 S co π - CD CD - x^ CM · U CD - . -- Ό - - μ - t-i X -X Ch to « το (0 Μ Ό O «ΙΟχ- W "O -O ·- "· ^ w W * - ·* *-_-y X - X J x < ce • co ι-i O χ ld rx v rox. cd cm μ sř CD •oo O CM O CM cn co CM 05 N CO μ " CM ID . CD o y“*. . 1 • »1. * * » rH o * CM CD Γχ CM Cp Γχ * CD CD μ . .CM Γχ 05 CD μ 05 * * CO , ~ - - - -o » - « O *«- 00 CM CD CD cm cd rx ao DT O CD - ld rx μ CD CO CD LD ID CM CM CD CO cd cn o "CO. X ID CM - 05 CM CD Γχ CM H rt N rl H cm μ μ 05 CM CM μ 05 in CD O > » ·. CO - ** - - -co o t* m. * CD O O CM O CD CM CM ^ CD 00 CD CD CO CD CO μ co rx. co rx - ld rx cm μ 05 CD CM -ID CM 05 in cm rx - 05 Γχ ID O só cm μ μ O ri rl cm μ μ cd Líd cm cm μ μ M 05 O V ♦* - * 05 - - - - - CD - ·- - - rH rx rx χ CM l-x 05 LD in N « X 00 O 05 1 cd in cn ID CD co in m o> - cn μ rx rx E E co rx cm -CD CD CM O CD CD 05 rx. O CO LD μ CM U I-Í CM CM μ oriritr cd μ μ cd dt DOJHHH . D“ r-χ Γχ X * - “ o - - χ » * « w. m. * ♦, (-1 CD CD CM CD 'tT CM - Γχ Γχ X CD - CM O CD rx - DO CM O 00 CD CD O O CD 00 CM Γχ CD O X π LD CD ^ * CD 03 cn CM -χ l-x rr CD cm rx tn μ LD CD 00 CD CM Ί" CD CM μ Γχ * CM μ CD CD cm μ μ rx cd cm μ μ x M * C Η'ίΰ α-μ CD rH 00 X O o CD :θ o Γν e* o CM rH o :' C • .v ' . - ? " (h 0 " t O +» CM 1 C\J w o o O : ' O > a C\J . CM .. .. CD - X •e x: Z μ z μ Z Γ*Ν Z X C| oo μ co μ 05 CD X X • μ cn μ cd μ cd μ cm *W * X X X X E iH •cr cd O LT5 CD rH D O μ μ μ cd rH r^s μ *r cη e CJ CM CJ CM CJ CM X CM r% , OC X * CD X μ -<3· ΓΟ X c cc X CJ X X O 1 CJ T. . η cd a - X X μ cc. ~I~ » *rH ·* *· CJ . X . μ cm X *T* : * co cc - ,1 -y* _Q X li. ČJ ' 3 Ή *· x « - co cc -i- X X o .00 ri 1 00 00 o X Q in iD CD X wj Π cn CJ CJ CJ X o c 2 1 3: 1 ~T s —Η—Ή-- H M M H OJ c 00 cn cn X I *-o «k 1 f 1 w 1 1 •k 1 1 » H I K 53 *křn Π /—X Μ ΛΒ i · 1 y«—N 1 l 1 --N ί s ^N 1 X t • Η 1 S «* 0 -H flH 1 ** λ · | * U 1 00 n^· t Λ X ~® 1 íO 1 Nrf η B 1 -w- •H /n · 1 ku# 1 Ό ap Λ , t ^*N ·Μ 1 1 (O eM * i σχ: tí S H JO 1 O w 00 1 CM U. 1 CMC *1 V/ .. BV* f OHCJX 1 ř-X> 1 · • Ό | A « M 1 Wv|^ 1 CM CO t~N-»H I cm a oo 1 * I N_#ipt O 1 1 o-xt— Λ ffi lAffi co ·ο •co · a a

w •H w ·’. •O Η H «-sOlO O Ir* · · · F* or*ox

r A | hh σχχο cm t"*· H I O M)xO t~- O I · · η Λ » ň i CMCMOf- *-kir\ MUD t— * •CM.a I 032I HO I * · i o ca I I w *t“ * **. s Λ ΪΕ -32 H ^ H ·*τ* · ca H o t » *ř* rc í* ,ο T3 ow OH* HM3 CM 0J H -* cM AÍOO w ΛΟ -ΜΉΟΟ

I CM CM Of- Γ-X

Η 1 σχ oQ irx ř- i l 1 CM OÍ H Η 1 a i , ’ 1 O 1 •«••••i JO v t- (ΛΗΪΙΛΧΟΟΜ I H H OC~H*M> rvoxc^xo cm O CM cm Η H Uβ *

CM O M" \D ^^O Q "♦ 00 ΗΙΛ O CM CM c* H eo H *>·>·· · ΙΛΙΛΟΟΟ O HftlOO^vo rOCM-Ό CM O CM CM Η H vo w o CM O ^ M A A m m r- i w i PVOOQ ΗΌ CJX • o · CM CMM>

^-ř-iA -M* H^O CM 03 I CM ΛΓ-Γ-

CM ΙΛ H CO O CM t-lTvH ΜΟΌ OxCOC-MJlACM CM CM Η Η Η H

1 CM CM CM CM ΙΛΙΛΗ OQ o* οοΓ'-ιλΟ CM CMH H 00

IT\ C- *Μ· 1ΛΟΟ C- CM Η ΜΟΜΛΠΌΟ fOCMř-MJlACM® O CM CM HH H

8CM ΙΛ Ό ’Μ’ OQQ ΙΓΧΜ0 (Ό Ox C- XO CM CO CM CM Η H 'i

Tabulka 2 - Sloučeniny obecného vzorce Va

+> C H o H 0> U Φ> OOo · H M a aw ΌΒ ** +» +> O 00 0) u o N !> O C +» Oa x: V»C nUa η 3 ŠΛ a -¾

tA -O O CJVH VO . v£> 00 CM CM ΙΛΗ •Η H /% tf\ · · + 'M-VO a cmh wv/ ^ (ΊΟ CO c-o CM HH

"o" OH H

CO

O 00 CM CM CMt-*H Η H 1 +

ΙΛ·'"' i·-'•"Φ O . O CM a (OC-oxoo H· CMH H co.^8 '"V O CM H • H CM o-wΙΑ\ Nř CMXO O• *Ό H + /-nCM CMS« Λ*»flň · λ O c— cm r* xo h-o ίο on

om h H

CM -sfO -M-IA Ό rfirx cm CM O OtM n>H οχvo H* a*

o" SeT1t- O ΙΛ CM O %·-+ H 00 O CM

CM O CM S H· ΛΙ CO CM O I 32 I OO 00 i Η σν 1 O CM I 1-

o CM CM I * 00 I CM l CM J_ CM : O CM X W 00 0\ Ťh H O tc t- CM H O O n

1 CM - I O | CM I s I h i m o i ovin I H CM I X - l H1 I HXO I O O I ® c a o oo o H to ? C Φ ΰ p H +> <0 x> ΰ (0

co CO O o B Ϊ H CM 00 WWW

l> II C- ř- O CO ¥ H l Γ j O O O 1 Η n 1 <JX j B B 1 1 H* W § 1 o u X HO i 1 O 1 O II II R 1 1 1 n H Π II 1 Ϊ H - i 1 1 9 Z CM G0 I · ^ CM co w w 1 W w w 1 W « « 1 « n :

CD

as H σν κ r- η •NHH * ·> + cv ( w X tr»a\cj\ ΓΠ <1 « II »nvo qo s 53T3

CO

*O lO \£> 01 w *->· H @0*"* •k «gj s as

n H O A O sssg • *> * * ro φ o Ό ( Wvrsy n^· e-oo ΗΌ (0 oi •k · * «k oi oi nt-

01 Λ eo ^ · ·. n o~.a * I >-* \o CIO Ol o O 'Mu Ik Ol fO

Tabulka 2 - Sloučeniny obecného vzorce Va (pokračováni)

1 A· <1 H j ft- ·%-· M -Γ * Ol ΟΙΛβ.Οΐ ϊ 1 οιο σνοι » 1 e i 9 i oieonH i 01 oiOr^H COt— VO Ol i i O G0C*líl Ol OlOlHH I 1 01 Ol Η Ή 0- OJ VO jo ν' r 1 #* #· ft * i ·*·*''<% λ et H £ !; flOC^C^t-H ΐ OflQHO 1 in ηη® o » Ol ιΗΦ'+νΟ^ 9 ! -1— najc-řinco i molHH 4 i -1- ίΙΟΟΌ 0101 01 Oloi H HVO «%

e +* c •H o H Φ U

*** ,ΗλΟ Ol irMTkO O Ol o\o H Ol Ό Π krf \/ m hon.) Η -Φ H •O *H H ^ 01 rt> λ H- Q · *Q » *Q λλΟ + •'“'HO \Q Η 3ΗΛ^ι·ΰ jl. WWW»» φ > -ΦηΟΟΙ 1 V> 1 O <Λ 00 CO O ΗΟΌΗ 1 vo VO CO LO ΓΟΗ C3 _1. 0101Η H i η οι h HHO o -H o . * * t epl táni Ol O ’Φ H . A í O 1 c-I H . +> fc í o ca 01 o < h c i o f* v u > o a n o . { Ol · 1 O I 1 I Ή *G Ol 1 Ol : a n . i a trs | c • Ol co 1 -+ LO l H 'i •W 0) Ol fO ' X rn 1 Ol ^ 1 X - 1 3 rn O co -*· Η H i no 1 Ol 'Λ tn & O rO i o ro t CO a H C Φ >o a o μ c a> 3 +* co jo r-l 3 t _«J—C5-| Ί· *ť CD n H -01" n oi 0 01 •Φ CDŤ X «

Ol 03 I H Ol -«—«—I ci—w' _<0_ w -2*8- 6Jtfj

Tabulka 2 - pokračování

- 24b -

Tabulka 2 - pokračování

, - Hifi

ve kterém R má význam uvedený v'nároku 1, na vzniklou sloučeninu obecného vzorce V

se'působí zásadou, získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R společně s R znamenají oxosfcupinu á čárkovaná čára znamená dvojnou vazbu, se hydrogenuje v inertním rozpouštědle popřípadě v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém v polohách 4 a 5 jsou methylenové skupiny a atomy vodíku v polohách 4a a 12a jsou navzájem orientovány v polohách cis, a/nebo se zredukuje ve sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze

^ C symbolů R nebo R znamená hvdroxvskupinu, a/nebo se tato sloučenina obecného vzorce I alkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém- jeden ze symbolů R^ a znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě se jedna z takto získaných sloučenin obecného vzorce I převede působením kyseliny nebo. zásady ve farmaceuticky vhodnou sůl. , ÍJMtríétt 4Farmaceutický prostřědeiyobsahuj*©*^alespoň jednu slou-c^ -ceninu obecného vzorce Ij^Jjodlo nároků 1 nebo 2, popřípadě její sůl, .popřípadě společné s farmaceuticky vhodným nosičem a/nebo pomocnými látkami. ního oběhu.

FoužiAí/alespoc jedné ze sloučcnM obecného vzorce I či Ia poule bodů^l\nebo 2 k léčení srdečních7 omenocnění a poruch krev n cd e

H^tOĎOO ♦ O h '♦co αο'ο h cm t~vo CO *»·*·· ·* ' «* »*R H tA OVR Q vOtA^HCMcMCMROv ΟΙΜΙΛΗΗγΙΗΗ^Ι

Tabulka 3 - Nenasycené sloučeniny obecného vzorce Ia - pokračováni

ΐ »♦ -xtA ΕΠ ·® ♦ CM w «* 8 »♦ V*r*-s.O tS * RRR vo. - ** 3J 8 <M v//*. C\m ^ HR ·> *M0 CM.CMx* <HA H w ·Ό« CM C^X-rH « «*ρτ* O «Φ 3} H wirMM “ ·» ÉWM ^ 01 OJ oj P--M· · ♦ *» ♦ řj * CO * **,Ω ~r3 *>♦ a **Ό« * cm r--*h o*

JO H

& O 8

» ·» OV Π D Ό+* +»

n o\ r O

vorrO H vo ^ ^ ► » ·» * * O CO CA R R (7v fH IA «· fc »H <M O# R CO OOCOtrlHrlHH r^ia - «» ·***·*«* A Λ -"w-th"·-© Ή Ό (9 OS ® 4·* Cf+* vy •JA * i t^OO /\0 *Λ M | ♦ ♦ tc »<n ac ® j *'·».(“ *R%*CM ** o | CM R CM í * » S ti 1 ·> ·> *CM H 8 HA <D W.Q 1 <-**. «ν'·» c-1—♦ oo ia 'V/ i κ M) · »>o ítí w R I H ffi VO * «f— t*- m CMRRÓQ ♦© I »*R »ΙΛχ Q\<^ .. VO » ♦ ·ίΜ ·: 1 Ό · a W » » ffi 8φ 8 ’ af» A | Ό β w *H »H f\is><^n i ov i - *·* ^áa jtí ·* i a ιλ 1 hK OnHK ® ©VO CM KTv * i vo cm n cvl * »» * CM R »*“* ♦>/> i σν cv ·* * h Ό Ό <*f4 . m «Ο M®Wg CM(Mv*<M :Rh H CM t CMCUO' ‘ RcM ♦t^ OvvO^Ov CM R ri t* fl M ^ »

vOflQ

♦ VO σ\νο -*t = OIHH · *» % *► . t-t>0 O*

<jvo\rO CM 0Q lf\ Q0

ROJH

<·χ<30 VO

8iP\ OD Ov ' H ΙΛΗΗ *—♦

H CM%> >IA

-CQCD ** »H <—>H O + -^♦Ό SÍCOCMCM * H 'jw . *»CM ·* IA''·''·-' ♦ ΛΛΠιΗ O OOOVO Η'-'γΙ VO CM (Μ o»cm wO\

8 ♦CM CMC'!· t~- cm tAC- Rc-tACMvo HtMHH * νθ H RQOIAO\CM^ + ’ R O t-IfW H'-'O* S\,rrcm cm cm · ν/φ « M * * *1 ♦· · CM . νΟΠίΛΗΛΙνΟΌΟΟΗΗ ♦ R CM ♦ vO CM CM ' C~~ {Ό H^tyfUWS/W W>^ o •P C •rtVx ·* *5* >

OJ

♦ o n od ♦ O ΓΟΗ O C-M3 ♦♦o r~ R Η R ΠΠ CM CM CM ό-H x* * ta h ®H 1 o 1 o 1 aHDÍ H *0 Ή OÍí 1 1 I 1 I 1 t 1 Qt Ot ft 1 | H 1 - H 1 1 ♦ 0- 1 1 <a n 1 ® 1 s t r ® 1 CM 1 CM ? t ♦ o > 1 H 1 H t t t H 0 » 1 1 I O > 1 a 1 ® i ta atí f ♦ 1 ♦ I ♦ o +> 1 " 1 1 1 i - Φ 0) 1 1 1 u o 1 1 o c 1 1 i o N +» 1 • °. 1 CM > O o t cvl 1 & a 1 CM 1 £ 1 (h V4 JP C o r 1 ÍS O Q\ Ό f ř*l i t- o H • CQ t t- 8 U Jsi 1 CM 1 H n » H CM 1í 1 1 w CO ♦v O 1 w 1 Γ- ♦ ! ^ «% IA 3 O I H 00 1 r4 00 í H ♦ ta G í O CM i ° CM 1 O

® i 1 c i 1 00 ι oo 1 CD •h a i ř- Η m 1 H H ι σ\ fO C +» 1 Φ *rt I H δ δ 1 ♦ Λ GH i cn 1 W δ >o +> 1 © 1 o II I o 3 ® >> t η ιι 1 ϊψ tl i S II U OXJ4-» 1 I » T 1 1 H 3 C 1 H 2 8 1 H CM © 1 H tM O 5) ® ® i W « w m « K I *» ffi K i

l—J—' V/V# +» 4> +» Ό « Ό Ό - - ί-ιΙΛ ť- t-co ό eo <M <fl t-o

COHO t'lH'tHrí« - -Mí t— <M« ·* — — — LA CO — — ·ΟΐΛνθ f* —O <*>00 Η<*ΛΙ CMíMCM CM"-O HH COM-VO Η HH H O * » — — —Ol OJ — — — — — Ό Ό to Λ.ΐΟ.ρΗ OJ JQ. +*+* +* wOw'w^> .ΗγΟ<Λ 00 Η ^ CAPALO ίΜίΛΓΟΟΟΠΟΟίΛ γΌ 0- ΙΑ — —: — — —oj — — - « —CM Ο ΙΑ Ό CQ «Μ·^ αο βο ρ-η οι ο» cm οι Ό η η ΟΙ^ΙΛγΙΗΗ ΗΗοΗΗ

Tabulka .3 - Nenasycené sloučeniny obecného vzorce Ia - pokračování

a a CM ro cnO «ΙΛ "vnwOino* #*CM λ pfcjfía -oo -co a a h ttí -ffi — IQ O co fOcM rl\o · ^ — — Ooi h — OJ *IQ M A kJO CM t" <μ8*8 ® ΙΑ —ΙΑ —-\(7ν—C0 — Ο —CM —*gy c01 ’ — *ot —οο a — '«Ο ^ tA ís -a — a o3<*ÝcM(*>e-H a —. - -í-J a . ,; *00 - —Ό ’ :¾ . a I <Q Π CM Η CM A O * O ** —O Ό f, *-P — tfl — —jo CNÍ^rOwt-pt-'-'

I .'« Stí I I" . eor-cMcocMcor-cr* cm m -*>Μ* —OV CMCQ . — —-Η Λ op d * « CM CM 'j-ro ^_íVC r= CO ^ J Η l 1a í O 1 O - w I H i (t 1 a i CM OOIAO ntMVOH OWOM-ÍM : CM Η Η H — — — — O C-lAP-CO M1 O CM CO CA \ '♦CQtA-M-t- nOJHrl 1 CM C"f 00 1 OOIACMH 1 COP-tA-M-l CM CM H C— 1 | — — — — 1 1 OOCAtAOX 1 rcicoO-^vo 1 f*> CM Η H * . 1 o i /^f-ÍÍÍO'* +» » O Μ) ΓΟΗ Ό 1 #-fO—.ro C l O CM'-'CM CM ,: 1 NrincM r t· •Η 1 H ^ - | p-CJwCM ; - e •CJ —Q\ — —ΙΑ ΙΛ + CT* (Μ n h o\ 3h -m- cmmí. ia -^CMVOO ! fH W J> + AOvoirlrtHHQ SOťMH O * *. n »h Φ ,ax 1 1 y*"s ' %Ň*· VO H HiAlAgO O\C0 H<M CMOO CM CM'-'CM ->HO\ I CM^HÍAHNC*^ l •MCPI^iAHCM^HH I OjAotM^^wOx o 0 U <1>H 1 1 O i o ftH Λ 1 •rt ό vt 1 1 1 | *4 O >ř< H i H 1 C· O· PU 1 OJM) • * <0 I co aařj Ol í 1 CM ¥ O ΌΛ 1 rl 1 H HON 1 1 I | O > CO 1 <0 t to Ρ.Ό ?> 1 -Λ— 1 'M- o -P Φ 0Ϊ u o o c N +> o

OJ a 1 1 CM vo vt X! 1 00 1 £5 <J\ C O I O co 1 . CM n U M 1 CM r> 1 CM + HO Φ i ta — • ta — β H 1 00 vo i m CM 3 O 1 H 1 CM Tfr to a 1 o CM 1 U cn fO CM

co c | I eo •h a i -M· c -μ i -M- 0) Ή 1 o -μ ι O 3 ta >> i & OX>+) I 1 H 3 C j H co ta ® i OJ n pa 8 8 CM <D M W

II o í

H OJ o ta ta » a cm eo 05 05 - 2Ya - o Λ c a"g« O « C5 CJ Q +J — (_) N x λ ** i

Ct

CL II 1 o. O NHO-C/l co i^Mq 2 Ή ftN|-

»Q >N(0 r—I O CJ " jj a o tj u o N --- > r-> o x ** e Σ Pi □. II Z yl C

o · X -5 - - - - * ri í-> “ C1 í-> /-> /-> ' ' · . K. X = X X X X X X X M CD —-n H CM C\J CSJ CM ri · .i - TJ^^CUJC/JOIE C/l -□ OJ rlICDinCMCMCODDCDrv co PjCocnOO-inojO-cji rHCMOJCMCOCOCDr-.r-.CD -P „ -P JJ ·..... 3 § ”ťí "ca 2 2 ' §g g G — — —' — (£, rl rlrlDHMCM-O pjCMococ-e -cr-c o .

OJ

X rH

c X X X X F X «1 —-co OJ OJ OJ rH wJGwMtnínsden.a l _ ._y u ' .—. wy cm r·- o i rianco i ocn ^ ^ Ί7 rl r- lil ^ CD Ol H CM CM Cl Cl O I-. Γ-. CD

CD

ri I

JO

E O

fn CD V

-P C

0) CO ÍH íř? co 'T co in *r cd in CD CD O" OJ C\J Η H rl

CD 00 CO OJ O Π Π ΊΤ CM CO Γ— Lfl CD rl CO CM rl rl CO

0 CM CD O CM CM cDr-comcDO- 01 CO Γ- CO "O" OJ CNJ CM OJ rH rH rH

O N Lil O CO CD h a o- q mn cm CO CD CO Γ-. lil CM rH CO OJ CM CM rH rH CD IDO o-CO rH rf r- CM —’ rH CD CD CD - - CO — - OJ O + r-CM rl λγΙ rl ΞΙ OJ OJ CM lil

Tabulka 3 - Nenasycené sloučeniny obecného vzorce Ia 0)

Sh <L h ftH X υιΌή>Fh O >Ph p, a ex

C >1 το ΧΙΟ « 5> (Z

CJ I to CM rH I CO <3- - r- y—. ΓΟ , cm co oj co -q- T- O CM O X O lil rl CO rl COCO—CMn — — — 0 1 rl CO CM rH I CO T- t > o a>

+> O ejc

o CM 2 •q- OJ X a OJ CJ

CD CM 'Ο Χ O X

o CM Z X CD lil OJ T- x rl OJ CM OJ CJ CO

•P c ω 3 -P *H -P

c/i _Q 3 CO

CO x ο χ qr x co x OJ x rH X

a K) r ω O c i—1 •H (fi C π 5 x~ X* x" έ H x" CO lil Ό- CJ 3 I I—I m ϋΓ x_ X* 3

-P

X CD r- til o to

Tabulka 3 - Nenasycené sloučeniny obecného Ε'Ο - 27c - +j +j σ σ-ο ra c

Hi O m X O m Q n® ϋ □ w{j t3 " tr ^ ^ o ε -ť, ε z ftg;" O 1-).--01 οι >ř^ko ^ Η CL 5- «Q « «Ϊ (H O vo Cd Ci O ™ <£,0« — ** O £E * E 2: · O. II 2= a a 1 VJ.1-'to

>0 M

E O fH ca

P c tH to (U u ai CD -H • 4 <V Ar-lM O •Η Ό v) u 0>w 0 CL CL CL N ~ > -3 Kil C >3 Γ3ΧΙ C N OJ >

Tabulka 3 - Nenasycené sloučeniny obecného

yC c H o >ClO o <ti u o Cd > O to- c 0) z> X H U Cl "o Ol

X.....r-. - -Ή eXXIXXrHIX c/i '-ή n w μ π -η H _.....x * - h g k m 1/1 u «υΡΌΐι cm iLO^rcJHíinoixxx ^coo^iocnr^ocMO tvcsinnnntDNMD o o x x ο- x m- -M- x 01 r^. O co CD Γ0 OJ co o neví η η h 01 π r-. co 'j t\i n ri n - O n co N n 01 CJ tn m Nin o o co O C\l CM H r) rl •N CD O ^C0 - -^- -- X Ol rH O- —‘(7) O) O CM WC\I ^rl O) □ c\l n — rn —- rH - Ol - CO - -y—m «a) -co· + O) CM 00 rH rH Ol '-'Ol X Ή OJ Ή H σι y— y—. ► y-i XrHOLÍlXX—CMX CDC0r(CVIrUnrsCMe (M (\1 ^CVI '-'rl —' rH ' " CD CM tr-H CD Ό cnriHnio to 'tr ή cm οι (/)(/1(/1(/)(/1 ..... H CO (C H d) · · · ' oi^rxxxxgggg -P CT +J-JJ cr μι u)' in v> m winmncMOffiffigm σιηοη'ί 'T cotncMcnT-(3c3r?Q§ PJ^lOlOlOrinrlrln X - -...... M . . y—·, y X . , .y—. yyy. , . y~v N eXXXXXXXXI '-'ncviojcMcnncoHe fft 0) « .05 w « m tn co CO OJ t (ΰ ίο σι n s o in in n geoncoffimamo cjcMnnnnnfÍDcn

[s t\l fs CO O) rl <? Ol Cl ^ N H O) O) CD CD II) Ol H XX CM CM rH rH rH rH 01 CO x 0 X X MDin - x o- X X Ifl -On X X CM X Í-N. Lfl 'T CM X 0 Ol CM co rl Η H rH X #—% - in /-s tn 0 * — CM ’ΪΓ X rH rH .f"K. X 0 X X CM CD 0 rH •w' rH - -O " . - ^ ro .r-s - CVJ + X rH rH CM y— CM CM Σ rH X CM «Ϊ ri Ή . 'W* *—K CO rH x γ-n 0 J*^s X X líi 'cr X Φ rl N X X CM X Cl CM '-y rH rH

.rt \ ‘ Ψ

+> o B .C

ω cc ο χ X Ol X CM X rH X

t a JO •3 O c H •H cn C

CM O CM X CM O On CM Ol X X CO

rH CJ

Ol CM

γ- Ό O CMx inco 3 1 M Ol

(0 CM rH CD 'í o CM X "M" CM X a CM o in CM O" CO Lil Ol čf5- a x X. LO Lil X —y I M Ol

Tabulka 3 - Nenasycené 3lpučeniny obecného

abulka 3 — Nenasycené sloučeniny obecného a c π · · <-4 O CJ □ (Π Q o+J .....B.S* - a —' “ o r * e Z · Q. II i a a ^ a ^ · " ' . ""Ψί-^ΐΒ 4J+J+Jp_____ ^ ”5? τΓ 'ΰΐ'ϋ) 00 Třlf) iH " 1 '' ' " O t-l O O..... CMCOLnco^gg£j£j 5555333333 cnriri^-coQCOdigg) iHOJCOI^^R§E\3§88 h"8 O n (D1-, Ω O +* U U N P O C* £ e: o a n z ο,α i ΖΪ,'-'υ) 0.91 (t,3H), 1.55 (m,2H), 2.25-2.50 (m,6H), 3.09 (s,2H), ‘ 3.44 (s,2H) , 3.57 (s,2H),. 7.06-7.44 (m,3H), 7.70 (d,1H), 9.07 (br.s.lH) <f O O 00 C\J O 00 m n i-ι cm n cd n | o CO oo o- ID <í CM E nCJNCMrlHH U XJ—- cd ώ cci cd r*. co ó οιηΝίοηππη coaioor-cDincoia· íz CDCMCMCMr-li-li-lr- -P c j·**·. fH 0) (Λ U > •Σ. (U E • 0 ^ 0-Ή ftH M •rlOyl >M O >ÍH a a a 5J 'ťu x: c tn O νί·χ) H0« ι * 0 > c co &fl > ^ · ··.,· o G>- ’ . u +» O O ·* N B , o CM > x: Z 01 , CM Ol - « * CM CO £ r-+ X 3 O Ol lí cd x ι-l Ol O CM 00 ' f>S 00 ΟΙ * P a c r- O a X o o· P QC Ή' CO p a m (.1 CM « ' a a X D tH co, a X 1 CM .Oi CO KJ cn 3 OJ co O c 5* Η Ή 1 ff\ r? M

* 28 - 28 - OJ Ό a 01 a a a ·>Ό Ό a) CQt +J Ό 0*+*0 01 ΟΜΛηνο o c^· n a nOj G t-VOOH ΠίΟ+Ά

HOICO ΟΟ**'»'*' b «b «* "♦"b-vo οιοιη Η Η H

P Ό -P -P*w www lA O QQ IA Tb ΙΛ·Μ\0 b-b- « · ncMb-O* at*- CQ A A A Af—i CM CM SQ 011ΛΠΗΗΗ CMOWUNH

CM r-4 CMVO ► «b Ψ* ΓΟ n"> 0Υ<Λ Η H

001ΛΌ ΙΛ CO "ΜΉ ·* > fb *b · «h #b Ovonrt oioino* Η Η Η H .Omam λλλλΌ Ό Ό <Ů (0 +> O+J+Jww^>v>.^» σ\ ^¢00 goq NOVOb · m #b, m ό H tr\nn Nfl^lArl

cr-μ ό cr-p no\ncQ

tAroQt-^HiíMACO

'tflťnfOO A A A A

A A A A o b“OA M

HHbOHMtMMO OJ nr> M-vo H HH H

«O n Η H S CO

wwr^ WWWf>j w wg ^ . lA co CO 'M’ ·<* aCJ\ h 0*01 Ό σ\ Ό H a a A A (0 A A aO - A aO CO H CM^OÍ Ol Oi ^t- b^ww. é> 4- CM CM 4mí Ό cil ÓOO b- O nniíYb-CMH no-O AaAAAAAAAAK H CM CM CM CM CM nb- b-b-O*

CM OJ íffiffiol ř--H CM aa^asascaa 'Wf-jww

ttí ttí A CM O* /><-* * * D3 35

A A A A-,a-s ATI H a s w — •—asSH3.v VO Q a — 4o ΟΛΟ a a«0 Ό aJL( ^

AAQ) © *ď0 Ό,Ω jO HDwwwwwww Λμ> Η tfWVO O*C-0* OO^n-^CMHCM-M-b- fl

HHCM 0|MbI>b CO

Tabulka 4 - Naaycené sloučeniny obecného vzorce Ia H *a JG O H w u 8

8omacj\ \o co n CQ ΙΛ ^O CMHH «b «* «b «b CM O Ol l> OJ CO ΓΟ -φ (ΛΌ ΙΛ“*♦ CM H H H

r* CO θ' ηηνοσ* ο\λο -** b-CM H H «b «b- «b #b Snnb-oo n-M-nb-in·^ n CM H H • —f--- 1 - -¢... ,,,., —„ 1 *b —-4 1 -p i i ^ c f ^ i a\ l •H 1 b- * 1 CM I 0 1 Ό a-v | * 1 WHo | · | AAa*>0 l a <»<& 1 + 0M>O 1 + rtCftO 1 h 1 SHMrl i aoinn 1 w> | wwww 1 1 Φ 1 COOO^O | (OflriOV 1 Ol '♦C VO . "N 1 tOMHOv 1 a . 1 CM Η H I Ol Η H ::;* | 0 Η VI 1 1 -M· 1 o : i 1 a o 1 CO 1 H 1 1 ΦΌ>0 1 H 1 Ol : -p -μ | _i O -P l I 1 I I Φ (D I 1 1 P O 1 1 1 o c N -P 1 I l > O i O 1 O 1 a 1 Ol l CM 1 Ή jC 1 s, CO \ 7Z 't 1 C 9 1 O ir\ i oi co 1 řn M l οι n i οι n 1 Ό3 C.’ a h ! 1- «Γ l W i 00 OJ ; 1 1 3 O φ a 1 H vo 1 O CM 1 H CO | O Ol 1

(0 c i •H 3 c -P Φ <H >o -P 2 <n on H 3 ® CO p c Φ

o lAno 5 CO

CMK --1 1 o\ 1 b- n 1 n 1 1 I o 55 M II | OJ J CO K 1

p Ό σ*ρ ir*

O f- <M<TV rit- -CO CO

P Ό UW '♦CM — — vo cm CM CO

p ino ^ '-'HO O O - -otrv O C-COITV - ·> t-OHCMCOr-*> »rl ΗίΟΙΛ VO Η HH 4*/· *v O « a*0 T3 '—.''—Ό Ό Ό co nj P +> vv/wK- -M-t-O OH Η Ό CM -<Mf\ tf\C-5y O * » * * * - -WMfvt--'♦’ί'Ο m + OHcM coov 'HftHHH HH

A A | tf\C-0 ΙΛΗ OJ CO Ό O ČO Ό - - — —: ηο®ο<ο^λ ^ — — — —H CM CM CO ΗΟΟΌΗΗΗΗΗ rOCO^M) A A A A O A A A do Ό ;á to co P Ό P P v''-/ v-»w

ΙΛ Η ΙΛΙΓΜΓν ΗΐΛ^ ·<ΚΜ1ΛΛ ^- tV Γ0 CM CO Ο ** * * — « » * ·> —COpO 00 ΉΓΟ vo Ol líS -«4· η CM CM POC? CMCO^UOHH HH H

MPCQ C--«ťHvĎvS -ΜΙΑ ^ CO (JO ·— * · i» νλρ-c^ -cQt-roro - - - «ΌΗ CMCO01 Ht^vO irtwHHHn roro-M-tAH -

P Ό P p P Ό Oí OÍ Ul MHO Τ' CM w H 00 O 'M-CO 1Λ tOCOHrl - - -• - - *00 '♦Η ^ vo CM tn Η H CMfOlfY CMCO*^iΛΌΗΗΗΗ } * *

Tabulka 4 - Nasycené sloučeniny obecného vzorce Ia - pokračování a a

ΦΟ <7V o • — H CO I I H-OO ΙΛΟν I A A

.:-3 c-g a -CM « -Ό ΙΛ fn co Ό -O I cmm> tnirv fOH^H a» — — 3 — —H’ a Bí-sec-h»® η» «>* QpVO * o 3vTV '•'fQ ~Ό — — —DO *0 Ό Φ Ό jD Η * as a .·„ A. *ftí ·· Λ Φ* ' A. Py-Jn a βορο-ήβ T— CO c — VO — * τν O -Ό -ΗΌ U - -CO Ό 00 o*OjO H CO t I I '00 Γ irv

HH £MfOU)3\ 1 I Λ . . co Op CM 00 O CM ΙΛΗ voTV CIHtOM-COO AA AA*AAA Η H CM (Of-1— t—Λ V· r^CM.HCOMOOvH Λ (ACMOOCJVtMOO Η H CM (OCOVQ t-QO 4* 1 A -)-:- • 1 W<M H i O roO 1 CM νΟ Ά H 1 HM5 t- i rorovo | £MCMVO fO > l ovvo M· i TV vo ^ \ A vo -M-O a I <M H H * 1 CM Η H 1 CM Η H 00 o 1 „ t . 50 w 1 A A I A A A I A A A A H 1 ITVQ ΙΛ-Μ- 1 O λ V 1 03 LT.rO H 1 OVQ CM TV | o<T\ (01 TV v 1 CO t-CM H rn 1 CM CO lAt- t fOC-tf\t- 1 CMt-lACM » 3 1 ΓΟ CM 1 H i ro cm h 1 l POCMH H 0 1 1 1 * ro cM VO P c

s3®& &> . O I ^ I CD I t-1 í + 'Μι SH I w ·—» I I vo CQ I C0-A I CM H -I--— 8

H tí\H

O vó HOv H 5 ro i;

O 'ΜΗ * rOH cM H

+ *H CM 8 a fMtni H i *8SS I NHH '.

o HH ft CO O S5JD P P P co

I 8

1 <M l· I

ro CM

VO H CM

u O 1 l 1 O G 1 l o 1 Μ P 1 o cm r 1 CM 1 > O 1 CM * 1 3 o a r 2; u 00 1 JM H Xi 1 fA co 1 s ro 1 3 -t C · U M í 1 a\ H Μ Η i 1 H Hrv CM 1 1 Ol CM a 'CO 03 1 tu m 1 a •h PS a h 1 c- VO r 1 t- c- 1 co 5? v O 0 t H co 1 H M 1 H co a J I o CM » 1 o ro ......: t O CM 1 c 1 I ov ;7V ' I 1 TV \ ro «Η 3 1 1 (H I (JV ' 1 -* S G P 'Iť I Η U 1 M· O O -H KJ P 1 1 o IA i 1 C5 S 1 ( O o 3 n =? a i r? M 1 ti O JO P 1 1 f 1 f 1 CM H 3 C i H cm i H CM 1 H m w cj 1 co Λ 1 CO K W W

Tabulka 4 - Nasycené sloučeniny obecného vzorce Ia

$

Tabulka 4 - Nasycené sloučeniny obecného vzorce Ia

n

CD +» N

- 29b - O CT\ 1 ΓΟ fn Φ w CD OJ * % 4 * r~l s 00 o f A 00 n • • « Ό CN VI CN cn H Ό in tr rH rH řH VI rH m *— Ν’ co Oh l CTi «. «1 * κτ -V in v CN στ CJí 4^. CN- Λ0 • · · T3 »< X) o VI P * Ό * -P m in * CN ' Φ ·—* rH CN ^r n r-í r* rH cn m θ' OJ TT CN CN O- rH H5 n N σ\ κ o • w * • » • • o 10 -S. P Γ- p P <N (Λ CN VI m to CN m ν' U"> rH1 rH --- rH *“* P .S •o s V co rH 33 33 * CN σ\ m • KW 0^ É E íNÓCOH — — ^ · m \ů o - o BC Γ*» · · 1 σι η· n r— r- od —. 11 n 0N O w w * » (/) r-. s κ K rH tQ O rH ΓΊ X r-% -r-- w Σ, n t l rH 23 X 33 ω P H ^TOCN κ rH r—| r—1 ♦ cg. 0 (co mfl. »Λ - P (-» Γ1 • < ·Ό xJ Ό ω .Λ . * rH CN (N —^ 1 1—'

v v ·· ·· n m h co η σι m in cn Γ' V£t 1T MÍNHH - * * - t h o od , O HfCO OJ o m co r- lcd o fO CN (N rH CO 1 rH - •H W >—s 'CNOJrMO M —. onooino · tP CO ΓΊ rH rH rH QJ P N.' '•W — N C-k CNf 'T UD O 1 e 4¾ ^ O 2 (OH H (O _O ’— rH 1 Η ΠΡ •Η X3 vl >H O P-, c. a HVI a, c o C. O3 o

£i -P •O a-

U 4-> o o M S > J= 1 _ ♦

co . *pT r0 -P <3· d ctí (1) -2 M P 05 d cn ω c3 0 H (Λ Cí

i c KJ rj a ’ O c •H jň C

00 00 CN r· rH Lí> rH K $ w « ro w lD - o Κ Ψ CN >—. ω é * ^ » rH ω ro V) 'T V) rH Ό in ffrt Ό O rH •ν' rH m — ^3· w v£) w rH CN O w CN co *. ,o. ,.*· rH _· w LO CO. rr m ^ Γ- —. λ * w * VI * P • Ό » ♦ 4J • TS 1—1 CN CN w CN — VO -- rH ^ CN ΓΊ OD ΓΊ CA rH ΓΊ rH m r—í CN rH rH 10 m ,cn Φ - co - O - rH K • w • K » r-b + .«··» · A * Lfl m KD P r~ P τ P 00 P CN ω w CN *—' Γ0 ^ LD rH rH 33 ac · μ Oí n Γ— *. OD O CO (N — · CO (Ti iH χιο. · mo ud m vo ld od Λ θ' Ctí - - 23 * * CO ----- H - ^ ΓΊ rH cn — 23 ~ ~ - I 1 HP3ES « Η (O Η í(N Η H ‘ M?i M fl - *· «. ÍH • · · Ό tro « Λ f—I i—I 03 —Γ —^ ' -- e e

□ I 00 o ΓΝ o CM z rH o cn rH re r- rH u LO o co . · OJ o n *

tn oo ro r~ lo rH h (N Γ- Cl Ol M(1 (N H NNHHH

o cn r- ro oo CO íj Η Ό L/l cn co lo -cr cn Π (N rH i—1 t—I

r- - - N Cl Γ' O f HNO S--- H (M Íf O i—I t ' ψ—I LO m i—i <—1 ctl

rO CN CM cT CN 23 rH O Γ-ΓΗ co X · CO OH rH i-H u n cn

oo CJD m n o

n /It ns w 33. X X K a

s 33 X

W , CN V0g I H U) CN DO • in

I H C/J f/\

>čh

X X cm σ •s <fc É £ 0-1 ^se s - 29c - O. n m co o-

TO LA 3· la r-, m n* 0ία . t£> — OJ fA σ lA «. * VO 4~> Ol — —. σ Ό w JJ Ά Ή 'T CTi σ» σ' * ^ * o jj n ca — la o-o * ^·> γα — — ή to+J H — ·. -í T· LD O TO * . — O <—l OJ «Ρ1Η O <· ♦ «I r- LA —, Cro ό *r VO » r- CM Ή ,

Ch Ά cn CD Ν' n la « ·w co 10 ’ϊ Γθ fT\ o « · »—i n i i m νϋ σ» m CN ca rH vO o * X CŮ Γ" ca" cn" Γ —Γ ~33 r—í ·» κ roO Ό • TO Ό 04'—— CO rH CN O » * σν - (*1 /*s ^ £ X CO i—I I—I ' ' ' P P TO ,Ω ao ~ ΙΑ ΓΑ ID Ol ~ CO o O CO M Xj f- lA CA OJ CN lN CN rH Γ-t rH O-

σ> M· O O CA

θ' O m tA vd cn σ> (ovjv no rH H

CN -rr CA σ σν θ' tn . tA M1 » rHsa

Ν' O- co n LA Γ' m «r Γ0 » * f X tA h· rH σ» CN co í** * * • *«* co W ro TT to rH OlA σ vD hJ *H t/í fO in y lA % Ol » m - rH <Th σ O »»» O- ,Λ, σν X * -to. * to +J T3 • HJ • CN LA *—1' rH — VD *—1* o w rH in n Tř vD rH o\ Pí vo r—1 n r- Ol O CM «Η r- o ^OJ σν « » ♦ • » ^ * * MD * OJ -P co +J rn cr —1 O ΓΜ ro tn σ» OJ •rrfA m \D rH Ή rH

* —.θ' 3 X X · CN σ co M. ___ V x. Γ" w X E E - co O 04 iH • σι o tel 33 ca • LA cn o~ om ΓΗ LA » mo - « P t • UJ H \o Λ rH nw’ 33 —r «ν' 1 1 H X 33 X fA O'Ά w ΓΟ fA m σ\ VD CTvfA TO v * ·* * σι é 1 Ό « w cn * rH rH Ol 'w CO OJ r-lA ^S(j2n m 04 CN rH ^ H, 9 9 r*“i r—i r-Π i—1 i—1 * COPi ^ O? σ 03 o" * oo od5 noho oj a df -P q .: •H >

r-. —, o o- o CO 00 N M O m fA θ' O O Λ iO Ol Ό rl Ό CN -fN i—I rtm

1/1 2o 2->®o I C-H Ή CO CA OS '-'““-H m §N0 O LA O 5¾ Ξθ0 OJ O rH LO 'ΐ! ^ CN OJ OJ rH OV cjou o w> U C) H ftriJd ‘ďOM 'M 0>rt ftí P. Ctí

Q I H Q 1

Tabulka 4 - Nasycené sloučeniny obecného « H YH a cp 'CO £H H-> lA lA Ή p CL· U -P OJ c o O « E OJ > r Z 00 O) 00 Ol fA 0 « s É 9 Ώ co co rH <Tí W 2 U oi CO ctí ^cT ÍP N· q ctí (LI -3 p P a H v ·P cm w ctíe h ω ctí .

<L KJ 3 03 o C H H CO C

co o CN

N" o OJ z ui OJ X 0 CA 01 LA U CA

CA 33 CA X 8

CA CO LA s I H W ffi. m ro m rPg

θ' oo LA

I MCA <2 to « P.I Ol . <o ! n

r-i I

20 H OJ (LI +J.' Jn C I E ^ 1

dP ffi —. rH CN ffi · * on co E - r- on or — g *ω σ\ (N 00 —"λ * * * Ch x VD VO Γ"· * ΓΊ iH «· * v t 1 W Λ Λ j-S m cm E K Sl· K VD i π Η Η n • 00 ΓΠ **.*. η σι η Ό Ό Ό tJ —, · > Ό Ό Ό Ό * rH <N — — — — oj r> o o η σ ΊΟΝιηΗΟίΊ σ co ιπ η· μ η σ Μ (Ν rl Η Η Η Γ'

Ol rl OJ h Ο Η Η1 η μ oni τ σι μ η σ φ ^ Ν ÍD 04 ι—i rH rH

CO - 29 d - v - VO —. ÍN Pí 33 · όση ·· L cn onEE ΌΌ b-' '-' .-. · t E Φ r*

O

rH i—I

ΓΜ Η m Γ- VD • f- Ον * κ » • w LD W *^Γ «, fc. <Ν ND m ΓΜ ι^> » Λ « rH Ό CN w CD tn Ρ ο- -U cn 4J *“Η rH Ν m ID —' Γ~ (N fc- rr σ1 C0 *. (Η VD CO r*% ’ΤΓ __. __, * tn * w • tn # Ό • σ * •wT σ\ ^-1' rH •b> *^· ο ο ιη ο rH m VD 00 η Νθ ι—1 co rH VD rH « σ\ •Η Ο rH' n CF> CD h. CO OJ Η. • •Η • • • 04 « _ • Ο m CD CN 4-1 rd Ό 4-1 rH Ό CM M m tn σ> + η ^Η rH rH rH io σι co ?? "§§§§§ o in o - - -rH io on co Ό Tl . . * Ό 4-> H rH M —— 38 to 33 — Π <N 33 · » ON ÍN g *> CN — E - rr ro co r- r— — r- ín · ro on on 3: · r- • r- co ro r- r— — rH O r *· ffi | * CO r - r ř-H Ν' Π — — 33 rr. — - CD ( ffi r-1 ffi 33 tn r- N* ÍO r rH rH · r—| ON rH r ^ r 1-| — · · tn TJ TJ T) -Q * H <N — — — — — N· co r- h. bi ^ b» CO CO ÍN ÍN 00 »·i/ioininovo o ÍO ID 'f o co CO CN rH rH rH Γ—

O 1C 00 o O Φ ÍN CO 00 CO 00 VD o σ r- Φ o ín O (Ί (Ί Η Η H

O ND i rul +s~

r-> f~ f" O lil VO Η Ό1 O —' rH

% ro oo o ro co UJ On CO CD NO N* xi r- ID ID ΊΤ (N

o CO CN CD

r—CNCQCNr— N· iD ID CO O ID oo φ to cr σ o CN Η Η Η H O Ή

ON T

. - — >c σ o ' C0 Φ φ HNO σ H m 9 μ· ΦΗ o 0. Η Μ' o ad νΗ μ >μ ο>μ o 0Λ αα N > o rH VI CL C O O,!'OJ O ř-i

Tabučca 4 - Nasycené sloučeniny obecného o <13 . h +> O o N S > £ *1 · ω co Pí "oT řD -+J <ř C pí <y ' O m 4-> pí χ! (n O Pí § H cn o;

I φ kj .ΰ <0 .ο C γΗ •Η ω C η1 σοΦ o CO O rH N· rl Φ N N ÍN rH rH σ in CN -m-

r- cn rp r- o ON CO ID CO H <D ÍN CN (N rH rH ON U"l

CO CO <N

(N O ÍN 3 rH O CD cn co 33 · r- o· H CO U <N cn B 33 ffi «b ffi rH Γ ΙΟ I H ΙΛ

ID

co co CN

CN o <N . 3 H O CD cn ro 33 r— τ H CO u CN co q K o

tD 04 ID I H cn

Q I

(N ID

<N O CD a CD CN 33 ON ID rH CN U CD D" rH ’Τ Γ0 K v n: V EII re d· o Ό? H cn - 39e -·

Tabulka 4 - Nasycené sloučeniny obecného vzorce la

- 29f - >nh P*

Ol •o cm

P ^ -P

r- o o co cm r·· cm rM

CO rH rH · • CM CD rH sl· rH

4J Ό -P -P

li -P Ό -P -P

(M CO oi o

co CM r-

U cm a u

KS H O O O l/l » co n jd_m X X <7 CM ta ta e e oi τ CO 'T 4 · rH CM I I m· co οι oi ΪΓ Ol Γ~ CO *** in

—~ *7 —. rM Ό (Μ Ό Π Dl --—' iH '—' rH_ — CM crl - CO cm .—, μ* — μ· .—. - .‘O -'· co - < οο Or'«'O'-' CM CM cm HOrlOOHl/l’ σι-ςτΡ' O fM Ό CM co CM Cfl Ol — rH —-J — rH X co kta V ~X rH Ol ' 0 'O Ό co —* 1 \0 x cm

rH CM fCL «. * i/>. — o B X · rH CN Ol ta ta ššj; X Ví CO H r. CM M1 ·> X • * Ό rH r-- Γ" ^ - i i cn co co o O CM P~ P · Δ Γ-, l-ta tatatatatata- rr M/1 CM CM h Lfl c- O Cl c- o o O Cl Ol Γ> Cf) Μ1 M1 CM CM CM CM Ή rH Γ-

ajoincMcinc· CM CM CM CM CO CM; CM cl O Ol CO CO lil Cl n Cl CM CM rl rl H

Ol Ol rH m O rH cm cm

'T · o o . CM rH rH VO cr -p ό -p

5ř CO O -cr CM CO rH- CM CO rH U"l Ol

I ta lD rta CD X · CM rH

CM o * m I o o CM X 00 CM 01 - ε Í~1 — —. v u — CM LD rH 00 CM 00-rH jn L/l CM » cm *. X rH rH v ε <n cm p-• [— · i r-<t i o σι • CM Γ- r- —ta Ό —* CO —* Ό cm ni o w *w‘r rH rH ’w' l/> ta Γ' ta co Ol. —. MP.— čita cn · cn · O — θ' — cm CM CM OI rH CN rH CM rH Ol O — "C —ta tM —ta ΐ CM Ό η m O i/l pta O ta ta pta Ol X -ta rH X ta rH Ό ~ ό ε x x cn CM rH · ta ta p ΕΌΛ CO CO CM O O Ml Ol O Ί1 Cl Cl co Ol X' 00 pta Lf) CM CM CM CM CM CM rH Γ—I p-

01 O CC Ό CO H p rH CM Pta pr CM CO CM , CM Ol CO Ρ» CO Ί3" CM CM CM CM CM rH rH rH CO H OJ υ U o N ř> U' fi. •H n m P —ta — · dP 0) P V. C > ε r»“ ®rí Oif-i O. P, O tatatatatatatatata ^ΓΜΓΜηΡο'ί.ΟΜ'Ι’ΙΟ+ HCNCMHTCMCNr- CMOΣ--------—1 <w*trnOOocomcioi/i UlCMrHOCOCOirurcl rH CD CM CC1 ΓΜ rH_j—I rH —1 r-!_j 0 *. *· fc > ^ H íp 00 O —ta o + τ cn cm in in o --hh CD Γ' CM 00 ^ 01 CO r~- CM CM CO 00 Γ11 Cl rl Η Η ΙΌ m «Η · 1 o b 'Φ c υ 0) b o .ΗΉ ft C a oj ÉH +» O o

L/l CO

<* CM xr O.1

Tabulka 4 - Nasycené sloučeniny

u · O b to o > 6 . JE

pr

>> Έ & OJ s 3 m -P- c; •H «1 P CM cn cx ň < 3 ř-t X X

t Φ Ki 2 co o c Η Ή CO C °CM S CM CO CM'

H CM X CO M1 rH m U CM

CM CM M1 ¥ H X Λ O CM Z ir CM X' · in

Ol CO rH Ol CJ CM P X I -c X ta

X

CM CM * l/l 2 I H CO - 29* - Příklad 5 Příprava semitartrátové sole sloučeniny. SMfO 350, získané ve stupni 0 přikladu í

Do roztoku 100 mg (2 smoly) kyseliny U+)vinné v 50 ml de-mineralizované vody ae vmíchá 1071 mg (4 moly) sloučeniny SI-WO 350 a zahřátía na teplotu 35 °C ae rozpustí za vzniku čirého roztoku, který ae přefiltruje a lyofillzuje. Získá se čisté bílé amorfní sůl* Příklad 6 Příprava l,3,4,4e,5,7,12,12a-oktahydro-10-hydroxy-2-»ethyl-2H-^ridc[3%4';4,5jéyfcioheptCi,2-b]iDdol-6-ontt (SI-WG 571) ♦ Příprava se provádí standardní methodou (vis na př. Β·Κ· Qeracka, B. Borer a A. Brossi, Salv· Ohio· Acta 22 (1976), str* 2551 až 2557) deaethylaeí příslušné methoxy sloučeniny.

Te 26,8 ml besvodého dichlormethanu ae rozpustí i),4 g (1,34 smolu) sloučeniny SI-WO 449, připravené podle příkladu 1, stupen~l>« 7 atmosféře argonu ae při teploté O °C přikape za míchání magneto* vyB íitícbedleia 2,68 ml bromidu boritého. Po 5 minutách ae reakčnl smés zahřeje na teplotu místnosti, při níž se míchá 2,5 hodiny. Za chlazení v ledové lázni se přikape směs 26,8 ml dichlormethanu a 26,8 ml methanoluo Pak ae reakčnl směs odpaří na rotační odparce do sucha, zbytek as vyjma aethpnoleaa znovu odpaří do sucha· Zby-. ték se pak vyjme vodou, hydroxidem amonným upraví na pH 8,5 až 9 e extrahuje chloroformy. Chloroformová fáze ae vyauSÍ bexvodym síranem sodným·

Zbytek se chromátografléky přečistí na silikagelu aa použití směsi methylenchloridu s methanolem (1 t 1) a přečištěná frakce se nechá vykrystalovat z acetonitrllu. Výtěžek: 38,1 mg, teplota tání 266 až 268 °C·

Obdobným postupem se ze sloučeniny 3I-W0 583 deaethylaeí připraví sloučenina SI-WO 625· V»

Galenické příklady Tablety * 1) SI-WG 350oHCl 10,00 kg 2) Avicel PH 102 * #40,00 kg 3) laktoza· 1 H2p . 12,85 kg 4) kukuřičný Škrob 16,00 kg 5) kukuřičný škrob 0,50 kg 6) stearót hořečnatý 0,25 kg 80,00 kg

Zpracování se provádí promísenim látek 1), 2), 3) a 4) po dobu 20 minut v kombinovaném hnětacím a granulačním zařizení· Pak a a přidá 10 litrů 5 &iLho vodného roztoku kukuřičného, škrobu (látka 5) a směs se mísí dalších 30 minuto Pak se saěs prošije, vysuší a znovu prošije· K získanému granulátu se pak přidá látka 6) a ve výše uvedeném zařízení se směs mísí 30 minut. Ze vzniklé hmoty se pak lisují tablety o průměru například 6 mm a hmotnosti 80 mg· '

Ampule 1( SI-WG 350.HC1 2) monohydrát kyseliny citrónové 3) dihydrát citranu trojsodného 4 4) chlorid sodný 5) voda pro injekční účely dc

0,100 kg 0,470 kg 0,530 kg 0,625 kg 100 litrů , - 31 -

Složky 1),.2), 3) a 4) se rozpust! ve složce 5) ve vhodné aádobě. Roztok se sterilně ^filtruje k a jeho 1 ml podíly se naplní ampule, která se pak sterilizují vodní parou, n — jak pro tablety, tak i pro ampule lze místo složky 1.) použít i sloučeniny obecného vzorce I jakož i obecného vzorce V*

Farmakologické testy

Bylo zjištěno, že uvedené látky mění v různém rozsahu měrné veličiny funkce krevního oběhu, Použitý biologický test je mezi jiným popsán v i Staff of tne Department of Pharmacoiogy, University -of Edinburgh, a v pojednáni od L,J, McLeodF(l 70): Pharma-cological Experimente on Intact Preparations, str, 62, nakl, Chur-chill Livingstone, Edinburgh, London and New íork.

Krysám ve skupinách o 6 až 8 zvířatech se intravenóznř aplikuje vždy.až 10 mg kg"1 sloučeniny podle vynálezu v podobě pole v · ' ' vínnanuo Jako rozpouštědla pro tyto sloučeniny se pouz i je 0t9 ífaíhc roztoku chloridu sodného. Jako kontrolní látka se injikuje 0,£ %mí roztok chloridu sodného. Před zahájením testu a po jeho skončení se. odeberou vzorky krve a stanoví koncentrace plynu v krvi·.

Po aplikaci sloučenin narkotisovanýa krysám seCdcbu 2 hodin sledují změny krevního tisku a frekvence srdečního tepu a stanoví se maximum učinku, Výsledky jsou uvedeny v tabulce I. -J2 - Z výsledků je zřejmé* Se sloučeniny vyrobené způsobem podle,vynálezu vyvolávají na krysách snížení frekvence srdečního tepu a krevního tlaku v závislosti na dávce·

Kromě toho byl tento účinek sloučenin podle vynálezu, zejména sloučeniny SI-WG 350 zjištěn i po jiném způsobu aplikace a na jiných druzích pokusných zviřat« Tak činí dolní účl&ná dávka při intraduodenální aplikaci u kočky a u krysy 1 mg.kg"1. f Sloučeniny podle vynálezu neovlivňují v kardiovasku- lárně účinném rozsahu dávkování ani spontánní chování ani apontán- * " ," »·* ' % , 4» stAÍ ní motilitu, ani nejsou analgeticky účinné, jak bylo prokázáno pří-služnými testy prováděnými obvyklými methodami. - '. '.3 I po dešpinalizaci vyvolala sloučenina SI-WG 350 jakož i jiné sloučeniny podle vynálezu u krysy jak snížení krevního tlaku, tak i pokles frekvence srdečního tepu·

Tyto výsledky jakož i pokusy s izolovanou spontánně bijící pravou resp« 1 Hž stimulovanou levou srdeční komorou morčete potvrzují, že sloučeniny podle vynálezu se vyznačují mechanismem T i ' ,·· přímého působení na srdce· Použitá testovací methoda je m#j. popsána v i Staff of the Department of Pharmacology, University of Edin- .'·· · · '· , burgh (1970); Pharmacological Experiments on Isolated Preparetion3, str. 112, nakl· Churchill Livingstone, Sdinburgh, London and ÍTew York. - 33 -

Použije ae -zvířat o tělesné hmotnosti přibližně 500 g, která se rozdělí do skupin po 4 zvířatecho Testované sloučeniny 3e rozpustí ve směsi (50 : 50, obj./obj·) roztoku Tyrodeova a roztoku chloridu sodného tak, aby se dosáhlo požadované koncentrace slou- ' a ~ i. .·'* — · -·*!"-"· — * · čeniny v kapalině tvořící lázeň. Testy se provádějí známým postu·* . · . 1 1 pem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II·

Obvyklými testy na narkotizobaných krysách bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu nevstupují v žádnou interakci ' o/' a histaminergníml nebo chlinergníml mechanismy. Rovněž nemají žádný účinek blokující β-adrenoreceptory, takže byly provedeny pokusy týkající se možného ovlivnění a-adrenoreceptorů. Éř-antagonistická účinnost byla zkoumána na psiáfcft . rasy Beagle o tělesné hmotnosti přibližně 15 kg. Testované sloučeniny v podobě polovinnanu se rozpustí v Tyrodeove roztoku, jako referenční látka (referenční antagonist) slouží phentolamin. Jako kontroly se použije samotného Tyrodeova roztoku· Referenčním anta-gonístem je hydrochlorid DL-noradrenalinUi á

Preparování Silních partií a další provádění pokusu se provádí známým postupem. Kvantitativní vyhodnocení a výpočet seJ provádí methodou podle J«M· van Rossuma (Arch. int· Pharmacodyn·, . 143 (3-4), 295-330 (1963) a Hepe:Schilda (Pharaacol. Rev. $,242, (1957))· Výsledky jsou příkladmo sestaveny v následující tabulces - 34 *

Sloučenina pA2 í 8 SI-WG 350 * 6,88 ± 0,73 SI-WG 357 6,88 í 0,27 phentolamin 7,1 í 0,68

Testy ke zjištění vázání sloučenin podle vyi álezu na 1 f-.· receptory resp* jejich zapuzování jimi potvrdily místo specifické pro c^-adrenoreceptory, na němž tyto sloučeniny zasahují, při kterýchžto testech bylo pro sloučeninu SI-WG 350 zjištěno 50 %ní za- « puzení značeného ligandu %-prazoinu při-koncentraci 3,3 x 10“^ M (phentolsmin = 1,8 x 10**® M) · Nebyla shledána žádná interference na a2“receP^oreCil v konkurenci s ^í^prazoinem· Obdobné ·’ 1 * testy 3 příslušnými lignady prokázaly chybějící konkurenci o β-re-ceptory a o místa vázání specifická pro draslík a sodík. 4

T9bulka I

Sloučenina Dávka SI-WG 350 1 ffig/kg ÍoV. - Z iag/kg ío Vo - - . 5 mg/kg Í.Vo - Z mg/kg i*d· _ 5 mg/kg i v. do - SI-WG 357 5 mg/kg iíiv. . . 10 mg/kg Í o V# mm SI-WG 334a 2 mg/kg ie v« 5 mg/kg ioV· - Λ· ’ 10 mg/kg ioV. - SI-WG 360 2 mg/kg i.v. 5 mg/kg Í o V * - i. 10 mg/kg ioV· - SI-WG 331 5 mg/kg i O 7 0 20 mg/kg Í o V * - 50 mg/kg i.v. mm SI-WG 379 5 mg/kg Ϊ e v o 10 mg/kg IoV. - SI-WG 399 2 mg/kg i a T ,> o 5 mg/kg 1 · V o 10· mg/kg ioV, - SI-WG .415 -2 mg/kg X· V o 5 mg/kg i i 7 · 10 mg/kg 1 .Vo - SI-WG „449 2 mg/kg Í · V o 1 * 5 mg/kg Í o V · - 10 mg/kg i.V, - ía frekvence ;čního tepu p ftř\ . Změna krevního tlaku (střední tlak) (%) (%) 14,5 - 15,8 21,9 -16,5 28,4 - 31,5 7,2 - 19,2 21,0 - 25,7 6,1 - 11,6 5,5 - 22,5 21,2 - 17,2 19,6 - 25,9 20,8 - 30,1 10,7 - 10,3 14,3 - 23,0 22,2 - 34,2 9,7 "18,4 19,3 - 29,1 . 17,4 - 19,2 23,9 - 22,0 6,6 t z 12,1 •7 C — ltJ - 10,6 12,1 - 21,4 22,8 - 26,7 — - 16,0 12,0 - 10,0 17,0 - 22,0

Tabulka I - pokračování

Sloučenina dávka Změna frekvence . srdečního tepu

Změna krevního tlaku (střední tlak) (%) SI-WG 604 5 mg/kg i.v. 10 mg/kg i.v. 20 mg/kg i.v. -10,7 -15,6 SI-WG 600 2 mg/kg i.v. - + 9,5 ---- ......- 5 mg./kg „i. v. - 8/9 - 6,0 10 mg/kg i.v. - 9/4 - 4,8 SI-WG 422 5 mg/kg i.v. - - 10 mg/kg i.v.*. -12,8 - 20 mg/kg i.v. “19,5 i 21,8 SI-WG 533 5 mg/kg i.v. - 9/7 -2.0,1 10 mg/kg i.v. -17,9 -22,7 20 mg/kg, i.v. CO ·*. r—1 1 -37,4 - 35a -

Dávka

Tabulka I - pokračování-'

Sloučenina 2měna frekvence 'brněna krevního srdečního tepu tlaku (střední (¾) tlak) (%) SI-WG 454 1 t "· 2 5 mg/kg mg/kg mg/kg i .v. i. v. i. v. - 7'6 - 9,0 -20,3 - 4,8 - 6,8 - 7,4 SI-WG 578 ; í mg/kg i. v. '7. - 2 mg/kg i. v. - 6,2 - 5 mg/kg i. v. -10,2 + 2,0 SI-WG 562 2 mg/kg i. v. - - 3,4 5 mg/kg i.v. - - 9,4 10 mg/kg i. v. - 6,0 -12,4 SI-WG 583 2 mg/kg i.v. - 3,4 + 2,3 5 mg/kg i. v. -10,0 -11,7 10 mg/kg i.v. -11,2 -12,0 SI-WG 587 2 mg/kg i.v. - - ’ 5 mg/kg i.v. - + 12,2 .v. • io mg/kg i. v.. - 4,8 +11,6 SI-WG 571 2 mg/kg i.v. -.1,4 - 5 mg/kg i.v. - - 10 mg/kg i.-v. -11,6 -14,1 SI-WG 625 1 mg/kg i.v. - 2 mg/kg i.v. - - 5 mg/kg i.v. - 8,4 - 9,4

Tabulka Π

Maximální účinky v % výchozí hodnoty sloučenina dávka C/Ug/ml) levá předsíň inotropně pravá předsíň chronotropně 3I-WG 350 2,0 , + 16 25 10,0 ' 17 ·*- 31 20,0 + 23 M 47 3I-WG 331 "2,0 + 6 *4 7 10,0 + 14 Ml 12 20,0 + 31 23 SMG 334a ' *2,0 + 26 14 10,0 + 25 4 29 20,0 + 33 ** 43 SHG 357 2,0 + 17 g . 10,0 + 32 Mi 19 20,0 + 24 - 19 3I-WG 360 2,0 + 17 10 10,0' + 39 29 20,0 ’ + 50 mm 41 SI-v/G 319 0,5 + 8 _ 14 2,0 + 24 mm 35 4,0 + 24 ' - 46 10,0 * 23 - 81 SI-WG 393 0,5 * ± "5 tm 22 2,0 . + 25 - 43 4,0 + 13 - 66 10,0 * 5 mm 83 SHG 419 0,5 + 6 18 2,0 + 6 30 .4,0 m* 7 - 42 10,0 - 27 - 80 31—V/G 449 2,0 + ló 19 10,0 + 23 mm 40 20,0 20 57 , bony +++ » dostavení se kontrakcí před uplynutím'trvání pokusu

r Tabulka II .- pokracování-

36a

Maxímální účinky v % výchozí hodnoty

Sloučenina Koncentrace (y-ug/ml) levá předsíň • .inotropně _ s.= * pravá předsíň chronotropně SI-WG 454 2 / 0 ' “ 7,9 -26,4 O O ' -11,4 “-65,1* ’> 20,0 -33,3 -72,7* SI-WG 578 * o n tm f \J - 3,6 -19,4 4,0 -12,1 -28,1 10,0 -10,9 -52,9* SI-WG 562 2,0 - 4,1 -11,3 4,0 • - 6,0 ™ “15,7 10,0 - 7,4 -31,8 SI-WG 583 2,0 n " -16,1 . * 4,0 - 5,1 -23,7 10,0 -14,9 , V -30,3 SI-WG 587 r 4,0 / +14,9 " -10,4 .,‘10.0 ^ +29,4 + - 1 *5 Π — " - * X J | J 20,0 + 31,8 -19,8 SI-WG 571 2,0 ' “ - 3,1 4,0 - 3,9 8,4 10,0 -11,4 - 9/1 SI-WG 625 2,0 - -13,8 4,0 - 4,7 .-17,4 ' 10,0 - 8,9 -26,3

,- ''Λν-Tfr - 36b

Tabulka II - pokračování Maximální účinky v % výchozí hodnoty I Sl.oučenina ! Koncentrace ug/ml levá' přpdsí n inotropná pravá předaln cbronotropn SI-WG 600 2,0 , 12,4 -25,2 4,0 23,0 -32,7 10,0 . 30,0 -49,1 SI-WG 604 ' 10,0 9,8 -10,2 20,0 8,2 -15,6 60,0 13,8 -24,7 SI-WG 422 0,5 - 4,2 - 6,7 2,0 -12,2 -19,3 4,0 -14,9 -36,1 SI-WG 591 2,0. ' 11,8 -20.,0 4,0- 12,0 -31,9 1 ’ ··· - 10,0 27,4 -43,9. SI-WG 533' 2,0 11,1 ' -15,9 • . 4,0 , 18,1-.· -26,0 "> 10,0*. 17,0 -34,1

t^· :=^ ·': :<' >·. - 35b -

S®S í

Tabulka I - pokračování

Sloučenina dávka Změna frekvence ZmČna krevního' srdečního tepu tlaku (střpdní c* · tlak) (%) SI-WG 604 5 mg/kg i.v. 3.0 mg/kg i,v. 20 mg/kg i.v. - -10,7 :-15,6 SI-WG 600 2 mg/kg i.v. - + 9,5 5 mg/kg i.v. - 8,9 - 6,0 10 mg/kg i.v. - 9,4 - 4,8 SI-WG 422 ' 5 mg/kg i.v. — — 10 mg/kg i.v. -12,8 - 20 mg/kg i.v. -15,5 21,8 SI-WG 533 5 mg/kg i.v. - 9,7 -20,1. 10 mg/kg i.v. -17,9 ' -22,7 20 mg/kg i.v. -19,8 -37,4'

A

Snášenlivost

Snášenlivost sloučenin vyrobených způsobem podle vy- r. nálezu je velmi dobrá· Měřená akutní toxicita při perorální apli-kaci u myši je v rozmezí 150 aÍ225 mg/kg· Při intravenózní aplikaci je u myši v rozmezí 24,0 až34,0 mg/kg·

Se zřetelm ke zjištěným hodnotám DL^0 a k therapeu- tické dávce u lidí vykazují sloučeniny podle vynálezu velmi dobrou *- ♦ - therapeutickou šíři·

Claims (3)

1. *%*

   ?Y 143T-S9 lna 04 PRAHA 1, Žiíná 25 ~ 1 -

   i. Deriváty pyrido f3',; 4,ó] cykloheptj 1,Q-b]indolu obecného vzorce,! v- r - -

   (i), ve kterém každý ze symbolů ΓΤ, ΙΓ, E3 a které jsou -tejné nebo různé, znanéna ston vodíku nebo atom halogenu, C, , 3ikýlovou skupinu, halogen-methylovou skupinu 3 1 až 3 atory halogenu, C λ al-Iiouvskupinu, hy·.] 1;ozvaku~.inu τ-ϊ r,r f *. ^ ''Ί-40^}'3-) aninoskupinu, C, ^ a 1 ky i s ul í o nanic! o s kup i sulfonamidoskuzinu, C, r- , / . * * 1-3 - 4 - ..niuoskd^inu, acylovou skupinu, acylosyskupinu, kyzneskupinu, karbosyskupinu, Cj , alkosykar- ,-o.v „1.... >-1.. o. -1,,ií-·»·., ^.ui.r-y,Tondioxyskup. 1 n.a nebo oíhylenuicxyskupinu, ΙΪ a ΓΪ společná znamenají osb3kupinu>ebo jeden 2 nich znamená aic:n vonia: · ln:i:ý znamená hydro::yskupinu nebo C,_it alkoxyskupinu, ze oil a které jsou stejné nebo různé·, znamená atom vodíku, C, , r. Triovou '--•r-·i«... . - - 1 · · ř ν'- IuíOIí o iplul. ne i O Uj · a cárkovand čáre mezi atomy uhlíku v polohách ··. Ι-a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, jukoz i jejich Γα:.. a o aut i-! y vhudnl -ule.

   ncy! čivou k .kupiru, 4 a d". a 3 nebo 4

   ^Toítk^lJL· Ί
2. 2* Oloučoniria vzorce- Ia H

   ✓^ll3 fla) ‘riválů r.yridoíu
3. 3. Zpflsch výroby de ndolu obecného vzorce. I, ve kter ΛιλΙ íra mají význam uvedený v dícuiu T, jakož i jejich V / · _t f e urkované coliticky vhodných solí, v y'z n a - sloučenina obecného vzorce II Cí ,1 ^2 E. :i,·;;c;-:.!c: 3 r>4 -r^O TjO ΤΊ / 73 > ** > f j. ui u j i c i s e t í ni ze se -1

   i n J. -t - J *l > a Π1 nají význam.uvedený v nároku 1, nechá —d ime tily i-re t hy lenamoniunha 1 ose ni d i na vzniklou siou- v t; tř.h. i tý iu i* reagovat s V V Λ u ** í euiuu ohe.cnélio vzorce III

   - ITT - o na vzniklou sloučeninu ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, obecného vzorce V

   se působí zásadou, získaná sloučenina obecného vzorce I, ýe kterém H společné s R znamenají" oxoskupinu a čárkovaná Čárá znamená dvojnou vazbu, se hydrogo nu je v inertním rozpouštědle popřípadě v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny, obecného vzorce' I, ve kterém v polohách 4 a 5 jsou- methylenové skupiny a, atomy vodíku v polohách 4a a 12a jsou navzájem orientovány v polohách cis, a/nebo se zredukuje ve sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden zc symbolů R nebo^E znamená hydroxyskupinu, a/nebo se tato sloučenina obecného vzorce I 3lkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzor- 'c Λ ce x., ve kterém· jeden zc symbolů E’ a R znamená alkosyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě se jedna z takto získaných sloučenin obecného vzorce I

   * %» Foužiytí/alcspon jedné ze sloučeními obecného vzorce I či Ia podle bodů /l\nebo 2 k léčení srdečních' cteonocnční a poruch krevního oběhu, ' ,